KR20020079882A - 아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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베르나르 크리스토프 발람
로버트 이안 도웰
니콜라스 존 뉴컴
하워드 터커
데이비드 워터슨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

금속단백질분해효소 억제제, 특히 MMP13의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>

Description

아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소 억제제로서의 그의 용도{Arylpiperazines and Arylpiperidines and Their Use as Metalloproteinase Inhibiting Agents}
본 발명은 금속단백질분해효소의 억제에 유용한 화합물 및 특히 이를 포함하는 제약학적 조성물, 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 금속단백질분해효소의 억제제이다. 금속단백질분해효소는 최근들어 그 수가 급속히 늘고 있는 단백질분해효소(효소)의 상과(superfamily)이다. 구조적 및 기능적 고려사항을 기초로 하여, 문헌 [N.M.Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이 이 효소들은 과 및 아과(subfamily)로 분류된다. 금속단백질분해효소의 예는 세포간질 금속단백질분해효소(MMP), 예컨대 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 마트릴리신(MMP7), 메탈로엘라스타제(MMP12), 에나멜리신(MMP19), MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소(ADAM10 및 TACE)와 같은 분비효소(secretase) 및 절단효소(sheddase)를 포함한 레프롤리신 또는 아다말리신 또는 MDC 과; 프로콜라겐 프로세싱 단백질분해효소(PCP)와 같은 효소를 포함한 아스타신 과; 및 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소 과 및 안기오텐신 전환 효소 과와 같은 기타 금속단백질분해효소를 포함한다.
금속단백질분해효소는, 배아 발생, 골 형성 및 월경 동안의 자궁 재형성(remodelling)과 같이 조직 재형성이 관련된 많은 생리학적 질병 과정에서 중요한 것으로 생각된다. 이것은 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 세포간질 기질을 분해시키는 금속단백질분해효소의 능력을 기초로 하고 있다. 또한, 금속단백질분해효소는 생물학적으로 중요한 세포 매개인자, 예컨대 종양괴사인자(TNF)의 프로세싱 또는 분비에서; 그리고 생물학적으로 중요한 막 단백질, 예컨대 저친화력 IgE 수용체 CD23 (더욱 자세한 목록은 문헌 [N.M.Hooper 등, (1997) Biochem. J. 321:265-279])를 참조한다)의 번역후 단백질분해 프로세싱 또는 절단에서 중요한 것으로 생각된다.
금속단백질분해효소는 많은 질병 상태와 관련되어 있다. 하나 이상의 금속단백질분해효소의 활성을 억제하는 것은 예를 들어, 관절의 염증 (특히, 류머티스양 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진, 피부염)과 같은 각종 염증성 및 알레르기성 질환; 종양 전이 또는 침습; 골관절염과 같이 세포외 간질의 제어되지 않는 분해와 연관된 질병; 골 흡수 질병 (예컨대, 골다공증 및 파제트병); 맥관형성 이상과 연관된 질병; 당뇨병, 치근막병 (예컨대, 치은염), 각막 궤양화, 피부 궤양화, 수술후 상태 (예컨대 결장문합) 및 피부 손상 치유와 관련된 증가된 콜라겐 재형성; 중추 및 말초 신경계의 수초탈락 질병 (예컨대 다발성 경화증); 알쯔하이머병; 재발협착증 및 아테롬성경화증과 같은 심혈관 질환에서 관찰되는 세포외 간질 재형성; 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 즉 COPD (예를 들어, MMP12와 같은 MMP의역할은 문헌 [Anderson & Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1(1): 29-38]에 논의되어 있다)에서 유익할 수 있다.
다수의 금속단백질분해효소 억제제가 공지되어 있다; 상이한 부류의 화합물은 다양한 금속단백질분해효소를 억제하기 위해 상이한 정도의 효력 및 선택성을 가질 수 있다. 본 발명자들은 금속단백질분해효소의 억제제이고, 특히 MMP-9 뿐만 아니라 MMP-13을 억제하는 데 중요한 새로운 부류의 화합물을 알아내었다. 본 발명의 화합물은 유리한 효력 및/또는 약력학적 성질을 갖는다.
MMP13, 또는 콜라게나제 3은 유방 종양에서 유래된 cDNA 라이브러리로부터 처음으로 클론화되었다 [J.M.P.Freije 등 (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]. 다양한 조직에서 유래한 RNA를 PCR-RNA 분석한 결과, MMP13 발현이 유방 섬유선종, 정상 또는 휴지 상태 유선, 태반, 간, 난소, 자궁, 전립선 또는 이하선, 또는 유방암 세포주 (T47-D, MCF-7 및 ZR 75-1)에서는 발견되지 않으므로, MMP13 발현은 유방암종에만 한정되는 것으로 나타났다. 이 연구에 이어서, 형질전환된 표피 각질세포 [N.Johansson등 (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], 인상세포암종 [N.Johansson 등, (1997), Am.J.Pathol.151(2):499-508] 및 표피 종양 [K.Airola등, (1997) J.Invest.Dermatol. 109(2):225-231]에서 MMP13이 검출되었다. 이러한 결과는, MMP13이 형질전환된 상피세포에 의해 분비되고, 특히 침습성 유방암 병변 및 피부 발암현상에서의 악성 상피 성장에서 관찰되는 것과 같은 전이와 관련된 세포외 간질 분해 및 세포-간질 상호작용에 관련되어 있을 가능성을 시사하는 것이다.
최근 발표된 데이타는, MMP13이 다른 연결조직의 대사회전에서 중요한 역할을 한다는 것을 암시하고 있다. 예를 들어, MMP13의 기질 특이성 및 유형 II 콜라겐 분해에 대한 선호성[P.G.Mitchell 등 (1996) J.Clin.Invest. 97(3):761-768:V.Knauper 등 (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]과 일치하여, MMP13은 1차 골화 및 골격 재형성 과정에서 [M.Stahle-Backdahl 등 (1997) Lab.Invest.76(5):717-728; N.Johansson 등 (1997) Dev.Dyn. 208(3):387-397]; 류머티스양 관절염 및 골관절염과 같은 파괴성 관절 질환에서 [D.Wernickle등 (1996) J.Rheumatol. 23:590-595; P.G.Mitchell등 (1996) J.Clin.Invest. 97(3):761-768; O.Lindy 등 (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; 그리고 고관절 복위의 무균성 이완 과정에서 [S.Imai 등, (1998) J.Bone Joint Surg.Br. 80(4):701-710] 모종의 역할을 하는 것으로 가정되었다. 또한, MMP13은 만성적으로 염증이 생긴 인체 점막 치은 조직의 상피에 집중되어 있었으므로 만성 성인 치근막염에 관련된다고 여겨졌고 [V.J.Uitto 등 (1998) Am.J.Pathol 152(6):1489-1499], 만성적인 상처에서 콜라겐성 간질의 재형성에 관련된 것으로 여겨졌다 [M.Vaalano 등 (1997) J.Invest.Dermatol. 109(1):96-101].
MMP9 (젤라티나제 B; 92kDa 유형 IV 콜라게나제; 92kDa 젤라티나제)는, 1989년 (S.M.Wilhelm 등 (1989) J.Biol. Chem. 264(29):17213-17221. Published erratum in J.Biol.Chem. (1990) 265(36):22570)에 처음으로 정제된 다음 클론화되고 서열결정된, 분비 단백질이다. MMP9에 관한 최근의 고찰은 이 단백질분해효소에 대한 상세한 정보와 참고문헌의 출처를 제공한다: T.H.Vu & Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases, 1998, W.C.Parks & R.P.Mecham 편저, pp115-148, Academic Press, ISBN 0-12-545090-7). 하기 요점은 상기 고찰 문헌 [T.H.Vu & Z, Werb (1998))으로부터 얻어진 것이다.
MMP9의 발현은 보통 영양세포, 파골세포, 호중구 및 대식세포를 포함한 몇몇 세포 유형으로 한정된다. 그러나 세포를 성장인자 또는 사이토카인에 노출시키는 것을 포함한 몇 가지 매개인자에 의하여, 그의 발현이 상기한 세포 및 다른 세포 유형에서 유도될 수 있다. 이들은 종종 염증 반응을 개시하는 데 관련된 것으로 여겨지는 매개인자이기도 하다. 다른 분비된 MMP들과 같이, MMP9는 불활성 전-효소로서 방출되며 이후 분해되어 효소적으로 활성인 효소를 형성한다. 생체내에서의 이러한 활성화를 위해 필요한 단백질분해효소는 알려져 있지 않다. 활성 MMP9 대 불활성 효소의 균형은 천연-발생 단백질인 TIMP-1 (금속단백질분해효소-1의 조직 억제제)과의 상호작용에 의해 생체내에서 더욱 조절된다. TIMP-1은 MMP9의 C-말단 영역에 결합하여, MMP9의 촉매 도메인이 억제되도록 한다. 특정 국소 부위에 존재하는 촉매 활성 MMP9의 양은, ProMMP9의 유도된 발현과 활성 MMP9로의 전효소 분해의 균형 및 TIMP-1의 존재가 함께 결정한다. 단백질분해 활성 MMP9는 젤라틴, 엘라스틴 및 천연 유형 IV 및 유형 V 콜라겐을 포함한 기질을 공격하며; 천연 유형 I 콜라겐, 프로테오글리칸 또는 라미닌에 대해서는 활성을 갖지 않는다.
각종 생리학적, 병리학적 과정에서 MMP9의 역할이 있음을 시사하는 데이타가 점점 쌓여왔다. 생리학적 역할은 배아 착상의 초기 단계에서 자궁 상피를 통한 배아 영양 세포의 침습; 골의 성장 및 발생에서의 모종의 역할; 및 맥관계로부터 조직으로의 염증 세포 이동을 포함한다. MMP9 발현 증가가 특정한 병리학적 상태에서 관찰되었으며, 이것은 관절염, 종양 전이, 알쯔하이머병, 다발성 경화증 및 심근 경색과 같은 급성 관상 동맥 질환을 유발하는 아테롬성경화증에서의 플라크 파열과 같은 질병 진행에 MMP9가 관련된다는 것을 시사한다.
WO-98/05635호는 MMP 및 TNF 억제 활성을 갖는 것으로서 화학식 B-X-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COY의 화합물을 청구하고 있다.
본 발명자들은 강력한 MMP13 억제제이고 바람직한 활성 프로파일을 갖는 화합물을 알아내었다.
본 발명은 첫번째 측면에서 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서, B는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 3- 또는 4-위치에서 일치환되거나 할로겐(동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 3- 및 4-위치에서 이치환된 페닐기를 나타내거나; 또는 B는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 C1-4알킬에 의해 4-, 5- 또는 6-위치에서 일치환된 2-피리딜 또는 2-피리딜옥시기를 나타내거나; 또는 B는 할로겐 또는 C1-4알킬에 의해 6-위치에서 임의로 치환된 4-피리미디닐기를 나타내며;
X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
R1은 트리메틸-1-히단토인 C2-4알킬 또는 트리메틸-3-히단토인 C2-4알킬기; 할로겐, 트리플루오로메틸, 티오 또는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에 의해 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐 또는 C2-4알킬페닐; 페닐-SO2NHC2-4알킬; 2-피리딜 또는 2-피리딜 C2-4알킬; 3-피리딜 또는 3-피리딜 C2-4알킬; 2-피리미딘-SCH2CH2; 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 2-피라지닐 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2-피라지닐 C2-4알킬 중의 하나로 임의로 일치환되는 2- 또는 4-피리미디닐 C2-4알킬을 나타내고;
상기 제시된 임의의 알킬기는 직쇄일 수도, 분지쇄일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하나 이상의 하기 조건이 적용된 화합물이다.
B는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 4-트리플루오로페닐; 4- 또는 5-위치에서 일치환된 2-피리딜 또는 2-피리딜옥시, 예컨대 5-클로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-시아노-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜; 특히 4-플루오로페닐, 5-클로로-2-피리딜 또는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜을 나타내고;
X는 질소 원자를 나타내고;
R1은 페닐메틸(또는 벤질), 페닐에틸(또는 펜에틸), 페닐프로필, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-피리딜, 2-피리딜프로필, 2- 또는 4-피리미디닐에틸 (불소로 임의로 일치환됨), 2- 또는 4-피리미디닐프로필, 2-(2-피리미디닐)프로필 (불소로 임의로 일치환됨), 특히 페닐메틸, 페닐에틸, 2-피리미디닐프로필, 2-(2-피리미디닐)프로필 (불소로 임의로 일치환됨) 또는 5-플루오로-2-피리미디닐에틸이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, 특정한 아군은 B가 3- 또는 4-위치에서 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 일치환되거나 3- 및 4-위치에서 할로겐 (동일하거나 상이할 수 있음)으로 이치환된 페닐기이거나; 또는 B가 5- 또는 6-위치에서 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 일치환된 2-피리딜 또는 2-피리딜옥시기이거나; 또는 B가 할로겐 또는 C1-4알킬로 6-위치에서 임의로 치환된 4-피리미디닐기이고; X가 탄소 또는 질소 원자이고; R1이 트리메틸-1-히단토인 C2-4알킬 또는 트리메틸-3-히단토인 C2-4알킬기이거나; 또는 R1이 3- 또는 4-위치에서 할로겐, 트리플루오로메틸, 티오 또는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 일치환된 페닐 또는 C2-4알킬페닐이거나; 또는 R1이 페닐-SO2NHC2-4알킬이거나; 또는 R1이 2-피리딜 또는 2-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1이 3-피리딜 또는 3-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1이 2-피리미딘-SCH2CH2이거나; 또는 R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 2-피라지닐 또는 2-피라지닐 C2-4알킬 중의 하나로 임의로 일치환된 2- 또는 4-피리미디닐 C2-4알킬이고; 임의의 알킬기는 직쇄일 수도, 분지쇄일 수도 있는 화합물로 표시된다.
B 및/또는 R1 상의 구체적인 치환기 및 치환기의 수는 입체적으로 바람직하지 못한 조합을 피하도록 선택된다.
각각의 예시된 화합물은 본 발명의 특정하고 독립적인 측면을 나타낸다.
화학식 I의 화합물에 광학 활성 중심이 존재하는 경우에, 본 발명자들은 발명의 각각의 특정한 구현양태로서 모든 각각의 광학 활성 형태 및 이들의 조합, 뿐만 아니라 그들의 상응하는 라세미체를 개시하고 있다. 라세미체는, 예를 들어 알맞은 광학 활성 보조 종을 가진 부분입체이성질체 유도체를 형성하고 이어서 분리한 다음 보조 종을 절단해내는 것을 포함한, 공지된 절차(참조, Advanced Organic Chemistry: 제3판, 저자 J March, p104-107)를 사용하여 각각의 광학 활성 형태로 분리될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 중심이 존재하는 것은 입체이성질체를 유발할 수 있으며, 각각의 경우에 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 모든 입체이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함한 혼합물에 까지 확대되는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물에 호변이성질체가 존재하는 경우에, 본 발명자들은 본 발명의 각각의 특정한 구현양태로서 모든 각각의 호변이성질체 형태 및 이들의 조합을 개시하고 있다.
앞서 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 금속단백질분해효소 억제제이고, 특히 MMP13의 억제제이다. 화학식 I의 화합물이 효과적인 것으로 기재한 상기 각각의 금속단백질분해효소는 본 발명의 독립적이고 특정한 구현양태를 나타낸다. 이론적 고려사항에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 본 발명의 화합물은 MMP1 억제 활성에 비해 상기 나타낸 금속단백질분해효소에 대해 선택적 억제를 나타내는 것으로 생각되며, 비제한적인 예로서 본 발명의 화합물은 MMP1 억제 활성에 비해 100 내지 1000배의 선택성을 나타낼 수도 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 특히 아그레카나제 억제제, 다시말해서 아그레칸 분해의 억제제로서 용도를 갖는다. 본 발명의 특정한 화합물은 특히 MMP9 및/또는 MMP12의 억제제로서 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수도 있다. 이들은 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염, 및 인산 및 황산과 함께 형성된 염을 포함한다. 다른 측면에서, 적절한 염은 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민 염과 같은 기본 염이다.
이들은 생체내에서 가수분해가능한 에스테르로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해되어 모화합물을 생성하는 제약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는 시험 화합물을 시험 동물에 정맥내 등으로 투여하고, 이어서 시험 동물의 체액을 검사함으로써 동정될 수 있다. 카르복시에 대해 적절한생체내 가수분해가능한 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고 히드록시에 대해 적절한 생체내 가수분해가능한 에스테르는 포르밀 및 아세틸, 특히 아세틸을 포함한다.
치료적 처치 (예방적 처치 포함)를 위해 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 사용하기 위해서는 화합물을 통상 표준 제약 관행에 따라 제약학적 조성물로 제형화한다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 치료를 원하는 질병 상태를 위해 표준 방식으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 협측, 비내, 질내 또는 직장내 투여에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 화합물은 당 기술분야에 공지된 수단에 의해 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 비 분무액, 좌약, 흡입을 위한 미분 분말 또는 에어로졸의 형태로 제형화될 수도 있고, 비경구적 사용 (정맥내, 근육내 또는 주입)을 위해 살균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 살균 에멀젼으로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 화합물에 추가로, 본 발명의 제약학적 조성물은 상기 언급된 하나 이상의 질병 상태를 치료하는데 가치가 있는 하나 이상의 약리학적 약제를 함유하거나, 이와 함께 (동시 또는 연속) 공동 투여될 수도 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 통상 예를 들어 0.5 내지 75mg/kg 체중 (바람직하게는 0.5 내지 30 mg/kg 체중)의 1일 용량을 투여받도록 인간에게 투여될 수도있다. 이러한 1일 용량은 필요에 따라 분할된 용량으로 제공될 수도 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 치료를 받는 환자의 체중, 연령 및 성별과, 당 기술분야에 공지된 원리에 따라 치료되는 특정한 질병 상태에 의존된다.
전형적으로, 단위 투여 형태는 약 1 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 제공한다. 특히, 본 발명자들은 MMP13 및/또는 아그레카나제 및/또는 MMP9 및/또는 MMP12에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 치료에서의 용도를 개시하고 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 금속단백질분해효소 매개 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 금속단백질분해효소 매개 질병 상태는 관절염 (예컨대 골관절염), 아테롬성동맥경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화합물 II (식 중, Y는 CONHOH의 전구체 또는 보호된 형태이다)를 전환시키는 것을 포함한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 화합물 II는:
a) 화합물 III을, 화합물 V로부터 편리하게 수득되는 화합물 IV과 반응시키거나;
b) 화합물 VII과 화합물 VIII을 반응시킴으로써 편리하게 수득되는 화합물 VI을 환원시키거나;
c) 화합물 VII을 화합물 IX(식중, Z은 적절한 이탈기이다)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
관련된 많은 출발 물질들은 통상적으로 구입가능하거나 또는 과학 문헌에서찾아볼 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 분석으로 평가될 수 있다.
단리된 효소 분석
MMP13 등을 포함한 세포간질 금속단백질분해효소과
재조합 인간 proMMP13은 문헌 [V.Knauper 등 (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]에 기재된 바와 같이 발현시키고 정제할 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 효소활성 억제제를 검사하기 위해 사용될 수 있다: 정제된 proMMP13을 1mM 아미노페닐수은산 (APMA)을 사용하여 21℃에서 20시간 활성화시키고; 활성화된 MMP13 (1 분석당 11.25ng)을 분석 완충액 (0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.02mM ZnCl 및 0.05% (w/v) Brij 35을 함유하는 0.1M 트리스-HCl, pH 7.5)중에서 합성 기질인 7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐.Ala.Arg.NH2를 사용하여 억제제의 존재 또는 부재하에 35℃에서 4 내지 5시간동안 배양하였다. λex328nm 및 λem393nm에서 형광을 측정함으로써 활성을 결정하였다. %억제율은 다음과 같이 계산된다:
% 억제율 = [형광억제제 첨가-형광배경] / [형광억제제 부재-형광배경]
예를 들어 문헌 [C.Graham Knight 등 (1992) FEBS Lett.296(3):263-266]에 기재된 것과 같이, 특정한 MMP에 대한 최적의 완충액 조건 및 기질을 사용하여 발현되고 정제된 기타 proMMP를 위해 유사한 프로토콜을 사용할 수 있다.
TNF 전환효소 등을 포함한 아다말리신과
부분적으로 정제되고 단리된 효소 분석을 이용하여, proTNFα 전환효소를 억제하는 화합물의 능력을 평가할 수 있으며, 효소는 문헌 [K.M.Mohler 등 (1994) Nature 370:218-220]에 기재된 것과 같이 THP-1의 막으로부터 얻어진다. 분석 완충액 (0.1%(w/v) 트리톤X-100 및 2mM CaCl2을 함유하는 50mM 트리스 HCl, pH7.4)중에서 26℃에서 18시간동안 기질로 4',5'-디메톡시-플루오레세이닐 Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-숙신이미드-1-일)-플루오레세인)-NH2를 사용하여 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 부분 정제된 효소를 배양함으로써 정제된 효소 활성 및 그의 억제를 측정한다. λex490nm 및 λem530nm를 사용하는 것 이외에는 MMP13에서와 같이 하여 억제 정도를 결정한다. 기질을 다음과 같이 합성하였다. 결합제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 Fmoc-아미노산을 적어도 4 또는 5배 과량의 Fmoc-아미노산 및 HBTU로 사용하는 것을 포함한 표준 방법에 의해, 수작업으로 또는 자동화 펩티드 합성장치에서 Fmoc-NH-Rink-MBHA-폴리스티렌 수지 위에 기질의 펩티드 부분을 조립하였다. Ser1및 Pro2가 이중 커플링되었다. 다음과 같은 측쇄 보호 방법이 사용되었다: Ser1(But), Gln5(트리틸), Arg8,12(Pmc 또는 Pbf), Ser9,10,11(트리틸), Cys13(트리틸). 조립 후에, Fmoc-펩티딜-수지를 DMF 중에서 처리함으로써 N-말단 Fmoc-보호기를 제거하였다. 이렇게 수득된 아미노-펩티딜-수지를, 70℃에서 1.5∼2 당량의 4',5'-디메톡시-플루오레세인-4(5)-카르복실산[문헌[Khanna & Ullman (1980) Anal Biochem. 108:156-161), DMF 중의 디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 미리 활성화됨]으로 1.5 내지 2시간 동안 처리함으로써 아실화하였다. 이어서, 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를, 각각 5%의 물 및 트리에틸실란을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 동시에 탈보호하고 수지로부터 절단하였다. 증발에 의해 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를 단리하고, 디에틸에테르로 분쇄하고 여과하였다. 단리된 펩티드를 디이소프로필에틸아민을 함유하는 DMF 중에서 4-(N-말레이미도)-플루오레세인과 반응시켰으며, 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하고, 마지막으로 수성 아세트산으로부터 동결건조시킴으로써 단리하였다. 생성물을 MALDI-TOF MS 및 아미노산 분석에 의해 파악하였다.
천연 기질
예를 들어 문헌 [E.C.Arner등, (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601]의 개시내용을 기초로 한 방법 및 거기에 기재된 항체를 사용하여, 아그레칸 분해 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성을 분석할 수 있다. 콜라게나제에 대한 억제제로서 작용하는 화합물의 효력은 문헌 [T.Cawston and A.Barrett (1979) Anal.Biochem. 99:340-345]에 기재된 것과 같이 측정할 수 있다.
세포/조직 기본 활성에서 금속단백질분해효소 활성의 억제
TNF 전환효소와 같은 막 절단효소를 억제하는 약제로서의 시험
TNFα 생성의 세포내 과정을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은, 문헌[K.M.Mohler 등 (1994) Nature 370:218-220]에 기재된 것과 같이, 방출된 TNF를 검출하기 위해 ELISA를 사용하여 THP-1 세포내에서 평가될 수 있다. 유사한 방식으로, 적절한 세포주를 사용하고 절단된 단백질을 검출하기 위해 적절한 항체를 사용하여, 문헌 [N.M.Hooper 등 (1997) Biochem.J.321: 265-279]에 기재된 것과 같은 기타 막 분자의 프로세싱 또는 절단을 시험할 수 있다.
세포 기본 침습을 억제하기 위한 약제로서의 시험
문헌 [A.Albini 등 (1987) Cander Research 47:3239-3245]에 기재된 것과 같이, 침습 분석에서 세포의 이동을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정할 수 있다.
전혈 TNF 절단효소 활성을 억제하기 위한 약제로서의 시험
TNFα 생성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 TNFα의 방출을 자극하기 위해 LPS가 사용되는 인간 전혈 분석에서 평가한다. 지원자로부터 얻어진 헤파린처리 (10유닛/ml) 인간 혈액을 매질 (RPMI 1640 + 중탄산염, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민)로 1:5 희석하고, 20㎕ LPS (이.콜리 0111:B4, 최종 농도 10㎍/ml)를 첨가하기에 앞서 가습(5% CO2/95% 공기)배양기 내에서 37℃에서 30분동안 DMSO 또는 적절한 부형제 중에서 20㎕의 시험 화합물 (3배)과 함께 배양하였다 (160㎕). 각각의 분석은 매질 단독 (6웰/플레이트)으로, 또는 표준으로서 공지된 TNFα억제제와 함께 배양된 희석 혈액을 대조용으로 포함한다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 6시간동안 배양하고 (가습 배양기), 원심분리하고 (2000rpm, 10분; 4℃), 혈장을 수집하고 (50∼100㎕), ELISA에 의해 TNFα농도를 분석하기 전에 -70℃에서 96웰 플레이트에 보관한다.
시험관내 연골 분해를 억제하기 위한 약제로서의 시험
주로 문헌[K.M.Bottomley등 (1997) Biochem. J. 323:483-488]에 기재된 것과 같이, 연골의 아그레칸 또는 콜라겐 성분의 분해를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 평가할 수 있다.
약동학적 시험
본 발명의 화합물의 소실 특성 및 생체이용성을 평가하기 위하여, 상기 합성 기질 분석 또는 대안적으로 HPLC 또는 질량 분광측정 분석을 이용하는 생체외 약동학적 시험을 사용한다. 이것은 넓은 범위의 종에 걸쳐 화합물의 소실 속도를 측정하기 위해 사용될 수 있는 포괄적 시험이다. 동물 (예, 쥐, 마모셋)에 화합물의 가용성 제제 (예컨대 20% w/v DMSO, 60% w/v PEG400)를 정맥내 또는 경구 투여하고, 이후의 시점 (예, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220분)에서 적절한 혈관으로부터 혈액 시료를 10U 헤파린 내에 취하였다. 원심분리 후에 혈장 분획을 수득하고, 아세토니트릴로 혈장 단백질을 침전시켰다 (80%w/v 최종 농도). -20℃에서 30분후에, 원심분리에 의해 혈장 단백질을 침강시키고, 사반트 진공증발기(Savant speed vac.)를 사용하여 상층액 분획을 증발 건조시켰다. 침강물을 분석 완충액에 재구성한 다음, 합성 기질 분석을 사용하여 화합물 함량에 대해 분석하였다. 간략하게, 평가를 받는 화합물에 대해 화합물 농도-반응 곡선을 구성하였다. 재구성된 혈장 추출물의 연속 희석액의 활성을 평가하고, 전체 혈장희석 계수를 고려해 농도-반응 곡선을 사용하여 원래의 혈장 시료중에 존재하는 화합물의 양을 계산한다.
생체내 평가
항-TNF 약제로서의 시험
생체외 TNFα억제제로서의 본 발명의 화합물의 능력을 쥐에서 평가한다. 요약하면, 적절한 경로, 예를 들어 경구 (p.o.), 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 경로로 화합물 (6마리 쥐) 또는 약물 부형제 (10마리 쥐)를 수컷 위스터 알더리 파크(Alderley Park; AP) 쥐 (180∼210g) 집단에 투여하였다. 90분 후에, 증가하는 농도의 CO2를 사용하여 쥐를 희생시키고, 뒤 대정맥을 통해 혈액 1ml당 5유닛의 소듐 헤파린내로 방혈시켰다. 혈액 시료를 즉시 얼음 위에 놓고, 4℃에서 10분간 2000rpm으로 원심분리하고, 이후에 LPS-자극 인간 혈액에 의해 TNFα생성에 미치는 효과를 분석하기 위하여 수거된 혈장을 -20℃에서 동결시켰다. 쥐 혈장 시료를 해동하고, 175㎕의 각각의 시료를 96U 웰 플레이트에서 세트 형식 패턴에 첨가하였다. 50㎕의 헤파린처리 인간 혈액을 각각의 웰에 첨가하고, 혼합하고, 플레이트를 37℃에서 30분간 배양하였다 (가습 배양기). LPS(25㎕; 최종 농도 10㎍/ml)를 웰에 첨가하고, 추가로 5.5 시간동안 배양을 계속하였다. 대조용 웰은 25㎕의 매질만을 가하여 배양하였다. 이어서, 플레이트를 2000rpm에서 10분간 원심분리하고, 200㎕의 상층액을 96웰 플레이트에 옮기고, ELISA에 의해 TNF 농도를 분석하기 위해 -20℃에서 동결하였다.
전용 프로그램에 의한 데이타 분석에서 각각의 화합물/투여량에 대해 다음이 계산된다.
TNFα의 %억제율 = {평균TNFα(대조)-평균TNFα(처리)}×100 / 평균TNFα(대조)
항관절염 약제로서의 시험
문헌 [D.E.Trentham 등 (1997).J.Exp.Med. 146:857]에 정의된 콜라겐-유도 관절염(CIA)에서 항-관절염 약제로서의 화합물의 활성을 시험한다. 이 모델에서, 산 가용성 천연 유형 II 콜라겐은 프로인트 불완전 보조액에 녹여 투여하면 쥐에서 다발성관절염을 일으킨다. 생쥐 및 영장류에서 관절염을 일으키기 위해 유사한 조건이 사용될 수 있다.
항암제로서의 시험
문헌[I.J.Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399-439]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 B16 세포주 (문헌 [B.Hibner 등, Abstract 283 p75, 제10회 NCI-EORTC 심포지움, 암스테르담 1998년 6월 16일-19일]에 기재됨)를 사용하여 항암제로서의 화합물의 활성을 평가할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예증되지만 이것으로 한정되지는 않는다.
실시예 1
N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페리딘-1-일술포닐]-2-벤질프로피온아미드
10% 탄소상 팔라듐 (8mg)을 함유하는 에탄올 (2ml)중의 3-[4-플루오로페닐피페리딘-1-일술포닐]-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드 (75mg)의 용액을 수소 충진된 풍선하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트와 이소헥산(1:1)의 혼합물로 용출시키면서 본드-일루트(Bond-elute) 컬럼을 통해 잔류물을 통과시켜, 백색 포말로서의 표제 화합물 29mg을 수득하였다. M+H=421.1H nmr (300MHz. d6-DMSO+d3AcOD) d1.45-1.65 (m,2H); 1.7-1.8(m,2H); 2.5-2.6 (m [용매에 의해 부분적으로 보이지 않음], 2H); 2.65-2.9(m,5H); 3.4-3.5 (m,1H); 3.5-3.6(m, 2H); 7.1(dd,2H); 7.2-7.3(m,7H).
3-[4-플루오로페닐피페리딘-1-일술포닐]-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드
염화메틸렌 (2ml)중의 3-클로로술포닐-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드 (720mg)의 용액을, 염화메틸렌 (6ml)중의 4-플루오로페닐피페리딘 (320mg) 및 트리에틸아민 (306㎕)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 14 시간동안 교반하고, 물로 세척하고, 상 분리 종이를 통해 여과시키고, 증발 건조시켰다. 용리제로서 에틸아세테이트와 이소헥산의 혼합물(1:4)을 사용하여 본드-일루트 컬럼을 통한 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였으며, 백색 고체로서의 75mg의 표제 화합물을 수득하였다. M+H=511.1H nmr (300MHz. CDCl3) d 1.65-1.85 (2x m,4H); 2.45-2.6(m,1H); 2.65-3.1 (m,6H); 3.6(dd,1H); 3.75-3.85 (m,2H); 4.5(Abq, 0.5H); 4.65-4.8(m, 0.5H); 4.8(Abq, 0.5H); 4.95-5.1(m, 0.5H); 6.9-7.0(m,2H); 7.1-7.15(m, 2H); 7.15-7.2(m,2H); 7.3-7.4(m,8H).
3-클로로술포닐-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드
10℃에서 염화메틸렌(5ml)과 물(5ml)중의 3-아세틸티오-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드(750mg)의 격렬히 교반된 혼합물에 염소를 통과시켰다. 반응 혼합물이 황색이 되었을 때 염소 유동을 멈추고 교반을 14 시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 정화시키고, 염화메틸렌 (3×10ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 용매 제거시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 725mg을 수득하였다. 이것을 추가의 특징화없이 사용하였다.
3-아세틸티오-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드
N-벤질옥시-2-벤질아크릴아미드(0.61g) 및 티올아세트산(0.32ml)의 혼합물을 교반하고, 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 톨루엔(5ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 증발 건조시켜 고무로서의 표제 화합물을 수득하였으며 (M+H=344), 이것을 추가의 특징화없이 사용하였다.
N-벤질옥시-2-벤질아크릴아미드
염화메틸렌(5ml)중의 2-벤질아크릴산(0.4g) (CAS No5669-19-2) 및 옥살릴 클로라이드 (0.22ml)의 혼합물에 1방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 용매를 제거하고 염화메틸렌(5ml)을 첨가하였으며, 이것을 다시 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(2ml)에 용해시켰으며, 이것을 염화메틸렌중의 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(0.39g) 및 트리에틸아민(0.69ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 물(2×10ml)로 세척하고 건조시켰다. 용매의 제거시에 수득된 잔류물을 본드-일루트 컬럼 아래로 통과시키면서 먼저 염화메틸렌으로 용출시킨 다음 에틸아세테이트와의 구배 (10%이하의 에틸아세테이트/염화메틸렌)로 용출시켜, 고무로서의 표제 화합물 420mg을 수득하였다. M+H=268.1H-NMR (CDCl3): 3.6 (s,2H); 4.83(s,2H); 5.25 (s,1H); 5.58(s,1H); 7.1-7.37(m,10H), 8.1(s,1H).
실시예 2
N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피온아미드
10% 탄소상 팔라듐 (30mg)을 함유하는 메탄올 중의 3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드 (234 mg)의 용액을 수소로 충진된 풍선 하에서 3.5 시간동안 수소화반응시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물 165mg을 수득하였다. M+H=422.1H-NMR (CDCl3): 2.8-3.6 (m,14H); 6.8(dd,2H); 6.9 (t. 2H); 7.4-7.9 (m,5H).
3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-벤질-N-벤질옥시프로피온아미드
염화메틸렌 (5ml)중의 3-[N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피온산 (203mg), 사브롬화탄소 (182mg), 트리에틸아민 (0.209ml), O-벤질히드록실아민 (76mg) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (500mg)의 혼합물을 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (10ml)으로 희석하고, 아미노메틸화 폴리스티렌 (1g)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 교반하고, 염화메틸렌으로 세척되는 실리카 (2g)를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고, 이소헥산중에서 증가하는 부피의 에틸 아세테이트 (처음 5%로부터 50%로 증가)로 용출시키면서 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 237mg의 표제 화합물이 투명 고무로서 수득되었다. M-H=510.1H-NMR (CDCl3): 2.75 (b,1H), 2.95(m,3H), 3.1 (b. 4H), 3.35(b,4H), 3.6 (m,1H), 4.6(d,1H), 4.8(d,1H), 6.85(q,2H), 6.95(t,2H), 7.15-7.35(m,10H), 8.0(b,1H).
3-[N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피온산
THF (20ml)중의 에틸 3-[N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피오네이트(1g)의 용액에 수산화리튬 (14ml의 1M 수용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염산 (10ml의 1.5M)으로 pH1까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×25ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 건조시켰다. 증발 건조시켜 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 219mg을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3): 2.9 (dd,1H), 3.0(dd,1H), 3.1 (t. 1H), 3.15(dd,1H), 3.25 (m,1H), 3.35(m,2H), 3.45(dd,1H), 6.85(dd,2H), 6.95(t,2H), 7.2-7.25(m,5H).
에틸 3-[N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피오네이트
염화메틸렌 (150ml)중의 N-(4-플루오로페닐)-피페라진 (9.01g) 및 트리에틸아민 (7.0ml)의 혼합물을, 내부 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로, 염화메틸렌 (75ml)중의 2-에톡시카르보닐-3-페닐프로판술포닐 클로라이드 (15.0g)의 빙냉(-15℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하고, 묽은 HCl (15ml의 1.5M)로 반응을 중지시키고, 물 (2× 100ml) 및 염수 (50ml)로 세척하였다. 수성 추출물을 염화메틸렌 (100ml)으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다. 용매의 제거시에 수득된 잔류물을, 에틸 아세테이트와 이소헥산의 혼합물 (1:5)로 용출시키면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 그 결과 표제 화합물 12.02g을 수득하였다. M+H=435(434).1H-NMR (CDCl3): 1.2(t,3H), 2.85-3.0(b,2H), 3.0-3.2(b, 5H), 3.25(dd,1H), 3.35 (b,2H), 3.45(dd,1H), 4.15(q,2H), 6.85(b,2H), 7.0(b,2H), 7.15-7.4(m,5H).
2-에톡시카르보닐-3-페닐프로판술포닐 클로라이드
반응 혼합물이 황색이 될 때까지 에틸-2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오네이트(16g)의 현탁액에 염소 가스를 기포발생시켰다. 반응 혼합물을 질소로 정화시키고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 (2×200ml)으로 추출하고, 염수 (50ml)로 세척하고 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 15.0g을 수득하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다.1H-NMR (CDCl3): 1.2(t,3H), 2.95(dd,1H), 3.2 (dd. 1H), 3.45(q,1H), 3.65 (dd,1H), 4.2(m,3H), 7.1-7.4(m,5H).
에틸-2-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오네이트
에틸 2-벤질아크릴레이트 (CAS No.20593-63-9) (20g) 및 티올아세트산 (14.2g)의 혼합물을 70℃에서 14 시간동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물 (1:9)로 용출시키면서 실리카 (50g)을 통해 잔류물을 통과시켜, 황색오일로서의 표제 화합물 31g을 수득하였다.1H-NMR (CDCl3): 1.15(t,3H), 2.3(s,3H), 2.8-3.2(m,5H), 4.1(q,2H), 7.1-7.3(m,5H).
실시예 3
[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-N-히드록시카르복사미드-4-페닐부탄
[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-카르복실산-4-페닐부탄 (490mg)을 디클로로메탄 (5ml)중에 현탁시키고, 5℃로 냉각시키고, 온도를 5∼7℃로 유지시키는 속도로 DMF(2㎕)를 첨가한 다음 옥살릴 클로라이드(0.43ml)를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 후에, 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔으로 공비시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 (5ml)에 용해시키고, 5℃에서 THF (10ml)중의 50% 수성 히드록실아민 (0.3ml)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 10분후에, 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 증발 건조시켰다. 에테르로 분쇄시켜 고형물로서의 [(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐술포닐)]-2-N-히드록시카르복사미드-4-페닐부탄 (300mg)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) d 7.3-6.8(m,9H); 3.5(m,1H); 3.1(m,4H); 3.3 (m,4H); 2.8-2.5(m,4H); 1.9-2.2(br,2H).
질량 스펙트럼 MH+ 436
[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-카르복실산-4-페닐부탄
[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페닐부탄 (1.7g)을 THF (25ml) 및 물 (8ml)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (190mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간동안 교반한 다음, 거의 증발 건조시켰다. 1.0M 수산화리튬 용액 (200ml)을 첨가하고 용액을 에테르 (100ml)로 추출하였다. 수성상을 시트르산으로 pH4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 [(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐) ]-2-카르복실산-4-페닐부탄 (540mg)을 수득하였다.
NMR DMSO d 7.3-6.8(m,9H); 3.6(m,1H); 3.5(m,1H); 3.4 (m,4H); 3.15(m,4H); 2.8(m,2H); 2.7(m,2H); 1.9-2.2(br,2H).
질량 스펙트럼 MH+ 421
[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페닐부탄
E-[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페닐부트-1-엔 (10g, 0.022M)을 30 내지 35℃에서 테트라히드로푸란 (50ml) 및 에탄올 (500ml)에 용해시켰다. 붕수소화나트륨 (2.09g, 0.055M)을 소량씩 첨가하고, 온도를 35℃미만으로 유지시켰다. 혼합물을 15 분동안 교반하고, 물 (100ml)을 첨가하고, 1M 시트르산 용액으로 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 증발 건조시켰다. 이소헥산/에틸 아세테이트 3:1로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고형물로서의 [(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페닐부탄(1.9g)을 수득하였다.
NMR d 7.3-6.8(m,9H); 4.2(m,2H); 3.5(m,1H); 3.4 (m,4H); 3.15(m,4H); 3.0(m,2H); 2.7(m,2H); 2.2-2.1(br,2H); 1.3(t,3H).
MS MH+ 449
E-[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페닐부트-1-엔
N-[(4-플루오로페닐)-N'-(메탄술포닐)피페라진 (12.9g. 0.05M)을 무수 테트라히드로푸란 (500ml)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 -10℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (100ml, 0.1M)중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 -10℃에서 적가하고, 30분동안 교반한 다음, 온도를 -10℃로 유지하면서 클로로트리메틸 실란 (5.45g, 6.36ml, 0.05M)을 첨가하였다. -10℃에서 추가로 30분동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란(20ml)중의 에틸-2-옥소-페닐부티레이트 (10.3g, 9.5ml, 0.05M)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 1시간동안 교반한 후에, 염화암모늄 포화 용액으로 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 수집하고 건조시키고 증발건조시켰다. E 및 Z 이성질체의 혼합물인 잔류 오일을, 이소헥산/에틸 아세테이트 3:1로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 극성이 낮은 이성질체로서 E-[(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-에톡시카르보닐-4-페틸부트-1-엔(6.6g)을 수득하였다.
NMR d 7.3-6.6(m,9H); 5.8(s,1H); 4.2(m,2H); 3.0 (m,4H); 2.9(m,4H); 2.7(m,2H); 2.55(m,2H); 1.15(t,3H).
MS MH+ 447, M+Na 469, MH- 445
N-(4-플루오로페닐)-N'-(메탄술포닐)피페라진
0℃에서 무수 디클로로메탄 (200ml)중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (35g, 194밀리몰) 및 피리딘 (17.5ml)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (20ml, 258 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 디클로로메탄 (2×100ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 분쇄하고 메탄올로 세척하여 백색 결정으로서 1-(4-플루오로페닐)-4-(메탄술포닐)피페라진 (39.35g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3): 7.00(m,2H), 6.90(m,2H), 3.40(m,4H), 3.20 (m,4H), 2.83(s,3H).
실시예 4
3-{[4-(5-클로로피리드-2-일)피페라지노]술포닐}-N-히드록시-2-페닐프로판아미드
DMF(1방울)와 DCM(3.5ml)중의 3-{[4-(5-클로로피리드-2-일)피페라지노]술포닐}-2-페닐프로판산 (416mg, 1.02밀리몰)의 용액을 아르곤 블랭킷하에 0℃에서 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.266ml, 3.05 밀리몰)을 적가하고, 반응을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 톨루엔으로 공비시켰다. 얻어진 황색 오일을 DCM (2.5ml)에 취하고, 0℃에서 THF(2.5ml)중의 히드록실아민 (50% 수용액, 0.333ml)의 용액에 적가하였다. 고무로 진공하에 증발시키기 전에 5℃에서 30분동안 교반하였다. 잔류물을 물(×2)로 세척하기 전에 EtOAc내에 취한 다음, Na2SO4위에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 담황색 포말(0.250g)을 수득하였다.1H-NMR (DMSO): 10.85(s,1H), 8.92(s,1H), 8.10 (d. 1H), 7.62(dd,1H), 7.40-7.18 (m,5H), 6.90(d,1H), 4.40-3.80(m,2H), 3.56(m,3H), 3.48(m,1H), 3.25(m,1H), 3.20(m,3H); MS(ES+):425.2(MH+).
출발 물질은 다음과 같이 제조되었다.
2-(N-메탄술포닐피페라진)-5-클로로피리딘 (1.0g, 3.63밀리몰)을 아르곤하에서 무수 THF (50ml)내에 취하고, Li(TMSA) (THF 중의 1.0M 용액 3.8ml, 3.81 밀리몰)을 첨가하기 전에 -10℃로 냉각하였다. 미리 제조된 용액 [아르곤하에 -10℃에서 THF(40ml)중의 Li(TMSA) (THF 중의 1.0M 용액 6.1ml, 6.10밀리몰)로 처리된 →-브로모페닐아세트산 (1.24g, 5.81밀리몰)]을 적가하기 전에 -10℃에서 10분동안 혼합물을 교반하였다. 현탁 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 수성 염화암모늄으로 반응을 중지시키고 진한 HCl으로 pH2로 산성화한 후 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 황색 고무를 수득하였다. 고무를 소량의 EtOAc에 용해시키고, Et2O로 침전시켰다. Et2O로 여과하고 세척하여 백색 고형물 (0.522g)을 수득하였다.1H-NMR (DMSO): 7.95(d,1H), 7.45(dd,1H), 7.22-7.08 (m,5H), 6.75(d,1H), 3.82-3.74(m,2H), 3.38(m,4H), 3.23(m,1H), 3.04(m,4H), 2.50(m,1H);MS(ES+):410.4(MH+).
2-(N-메탄술포닐피페라진)-5-클로로피리딘
5-클로로-2-피페라지노피리딘 (95.1g, 0.48M)을 CH2Cl2(1000ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (67.6ml, 0.48M)을 첨가하였다. 0∼5℃로 냉각하고, CH2Cl2(50ml)중의 메탄술포닐 클로라이드 (37.4ml, 0.48M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (300ml)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고 증발건조시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 에탄올 (500ml)중에서 60℃에서 교반하였다. 냉각하고 백색 고형물을 수집하였다. 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 수득량 97.3g.
NMR (CDCl3) d8.1, d 1H; 7.4, dd 1H; 6.6, d 1H; 3.7, m 4H; 3.3, m 4H; 2.8, s 3H. MS 실측치 MH+ 276.
5-클로로-2-피페라지노피리딘
2,5-디클로로피리딘 (148g, 1.0M)을 무수 디메틸아세트아미드 (1000ml)에 용해시키고, 무수 피페라진 (258g, 3.0M)을 첨가하였다. 120℃에서 4 시간동안 교반하였다. 냉각하고 고 진공하에 찬가락 부취(cold-finger buchi)상에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3000ml)중에서 교반하였다. 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트(500ml)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 여액을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 수득량 182.5g.
NMR (CDCl3) d8.1, d 1H; 7.4, dd 1H; 6.6, d 1H; 3.5, m 4H; 3.0, m 1H.
MS 실측치 MH+ 198.
실시예 5
(R,S)-N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-[(R,S)-2-페닐프로필]프로피온아미드
실시예 1에 주어진 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 중간체 및 최종생성물을 하기에 기재한다.
실시예 6
실시예 4에 주어진 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
R1 M+H
4-Cl-PhCH2473/475
Ph(CH2)2453/455
4-Cl-Ph 459/461
3,4-디클로로-Ph 493/495
2-피리미디닐(CH2)3469
실시예 7
실시예 4에 주어진 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
R1 M+H
Ph(CH2)2468/470

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    B는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 3- 또는 4-위치에서 일치환되거나 할로겐(동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 3- 및 4-위치에서 이치환된 페닐기를 나타내거나; 또는 B는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 C1-4알킬에 의해 4-, 5- 또는 6-위치에서 일치환된 2-피리딜 또는 2-피리딜옥시기를 나타내거나; 또는 B는 할로겐 또는 C1-4알킬에 의해 6-위치에서 임의로 치환된 4-피리미디닐기를 나타내며;
    X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
    R1은 트리메틸-1-히단토인 C2-4알킬 또는 트리메틸-3-히단토인 C2-4알킬기이거나; 또는 R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 티오 또는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에의해 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐 또는 C2-4알킬페닐이거나; 또는 R1은 페닐-SO2NHC2-4알킬이거나; 또는 R1은 2-피리딜 또는 2-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1은 3-피리딜 또는 3-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1은 2-피리미딘-SCH2CH2이거나; 또는 R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 할로겐으로 임의로 치환된 2-피라지닐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 2-피라지닐 C2-4알킬 중의 하나로 임의로 일치환되는 2- 또는 4-피리미디닐 C2-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    B가 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 3- 또는 4-위치에서 일치환되거나 할로겐(동일하거나 상이할 수도 있음)에 의해 3- 및 4-위치에서 이치환된 페닐기를 나타내거나; 또는 B가 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 5- 또는 6-위치에서 일치환된 2-피리딜 또는 2-피리딜옥시기를 나타내거나; 또는 B가 할로겐 또는 C1-4알킬에 의해 6-위치에서 임의로 치환된 4-피리미디닐기를 나타내며;
    X가 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
    R1이 트리메틸-1-히단토인 C2-4알킬 또는 트리메틸-3-히단토인 C2-4알킬기이거나; 또는 R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, 티오 또는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에 의해 3- 또는 4-위치에서 일치환된 페닐 또는 C2-4알킬페닐이거나; 또는 R1이페닐-SO2NHC2-4알킬이거나; 또는 R1이 2-피리딜 또는 2-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1이 3-피리딜 또는 3-피리딜 C2-4알킬이거나; 또는 R1이 2-피리미딘-SCH2CH2이거나; 또는 R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 2-피라지닐 또는 2-피라지닐 C2-4알킬 중의 하나로 임의로 일치환되는 2- 또는 4-피리미디닐 C2-4알킬인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, B가 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-트리플루오로페닐, 5-클로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-시아노-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  4. 제3항에 있어서, B가 4-플루오로페닐, 5-클로로-2-피리딜 또는 5-트리플루오로메틸-2-피리딜인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 질소 원자인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-피리딜, 2-피리딜프로필, 2- 또는 4-피리미디닐에틸 (불소로 임의로 일치환됨), 2- 또는 4-피리미디닐프로필, 2-(2-피리미디닐)프로필 (불소로 임의로 일치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  7. 제6항에 있어서, R1이 페닐메틸, 페닐에틸, 2-피리미디닐프로필, 2-(2-피리미디닐)프로필 (불소로 임의로 일치환됨) 또는 5-플루오로-2-피리미디닐에틸인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 상세한 설명에 예시된 것과 같은 것인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 (R,S)-N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-[(R,S)-2-페닐프로필]프로피온아미드, 3-{[4-(5-클로로피리드-2-일)피페라지노]술포닐}-N-히드록시-2-페닐프로판아미드, [(4-플루오로페닐)-4-(피페라지닐술포닐)]-2-N-히드록시카르복사미드-4-페닐부탄, N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페라진-1-일술포닐]-2-벤질프로피온아미드, N-히드록시-3-[4-플루오로페닐피페리딘-1-일술포닐]-2-벤질프로피온아미드로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  10. 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 인간 또는 동물 신체의 치료적 처치 방법에서 사용하기 위한 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  12. 치료제로서 사용하기 위한 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르.
  13. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 금속단백질분해효소 매개 질병 상태의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 효소 MMP13, 아그레카나제, MMP9, MMP12 중 하나 이상에의해 매개되는 질병 상태를 치료하는 것을 포함하는, 금속단백질분해효소 매개 질병 상태의 치료 방법.
  15. 하나 이상의 금속단백질분해효소에 의해 매개되는 질병 상태의 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 전구체의 용도.
  16. 관절염 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 전구체의 용도.
  17. 아테롬성경화증 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 전구체의 용도.
  18. 만성 폐쇄성 폐 질환 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 전구체의 용도.
  19. 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라 그 후에 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해가능한 그의 에스테르의 제조 방법.
    상기 식에서,
    Y는 CONHOH의 전구체 또는 보호된 형태이다.
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