JP2004523582A - メタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
メタロプロテイナーゼ阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤として有用な式Ｉ[式中、Ｒ５は単環式の基である]の化合物。
Description
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらの化合物を含む医薬組成物と、その使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞の媒介物の加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；侵入性血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。
【０００５】
ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム性硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日 タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラーク Kangavari において、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解において、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に一致して [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築の間に [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；および人工股関節の無菌状態の緩和の間に [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼ Ｂ；９２ｋＤａ タイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａ ゼラチナーゼ)は、始めに単離され、クローン化され、１９８９年に配列決定された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221、訂正の発表 J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570)。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の、優れた情報源である：T.H. Vu and Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases (1998) W.C. Parks and R.P. Mecham 編 pp115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
【００１０】
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
【００１１】
ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えばＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状、例えば心筋梗塞などを引き起こすアテローム性硬化症におけるプラーク破裂、のような疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。
【００１２】
ＭＭＰ−８(コラゲナーゼー２、好中球コラゲナーゼ)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素であり、好中球において優先的に発現される。近年の研究では、ＭＭＰ−８が、他の細胞、例えば骨関節炎の軟骨細胞においても発現されることが示されている [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]。好中球によって生産されるＭＭＰは、組織の再構成を引き起こし得、従って、ＭＭＰ−８をブロックすることは、例えば肺などの繊維性疾患において、また肺気腫のような破壊性疾患において、有益な効果を有する。ＭＭＰ−８はまた、骨関節炎において、増大するように制御されることが見出されており、このことは、ＭＭＰ−８をブロックすることが、該疾患において有益であり得ることも示している。
【００１３】
ＭＭＰ−３(ストロメライシン−１)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素である。ＭＭＰ−３の活性は、炎症性歯肉から摘出された腺維芽細胞において、示されており [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424]、酵素のレベルが歯肉疾患の重症度に関連している [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res., 22:81-88]。ＭＭＰ−３はまた、様々な慢性の潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生産されている [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest., 94:79-88]。ＭＭＰ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、増殖しつつある表皮部位に当たる損傷末端から遠位で、基底ケラチノサイトの近くで検出された。ＭＭＰ−３は、従って、表皮の治療を妨げる。数人の研究者が、リウマチ性および骨関節炎の患者から得た滑液中で、コントロールに比べ、ＭＭＰ−３が一貫して高いことを示してる [Walakovits L. A. et al, (1992) Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol., 20:693-697]。これらの研究は、ＭＭＰ−３の阻害剤が、細胞外マトリックスの分解を伴う疾患、リンパ球の浸潤による炎症を引き起こす疾患、または組織の機能に必要な構造的完全性を損なう疾患を処置すると考える基礎を提供する。
【００１４】
メタロプロテイナーゼ阻害剤の幾つかは既知である(例えば Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。化合物の異なるクラスによって、様々なメタロプロテイナーゼを阻害するための活性と選択性の程度が異なり得る。
【００１５】
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) は、広範囲の既知のＭＭＰ阻害剤化合物をレビューしている。彼らは、有効なＭＭＰ阻害剤が、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛イオン(II)にキレートし得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用する少なくとも１つの官能基、および酵素のサブサイトと有効な van der Waals 相互作用を行う１もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、カルボン酸基、ヒドロキサム酸基、スルフヒドリル、またはメルカプトなどを含む。例えば、Whittaker M. et al らは、下記のＭＭＰ阻害剤を検討している：
【化１】
上記の化合物は、臨床的な開発に入った。該化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基、Ｐ１の位置でのトリメチルヒダントイニルエチル基、およびロイシニル−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル バックボーンを有する。
【００１６】
【化２】
上記の化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基と、Ｐ１の位置にイミド基を有する。
【００１７】
【化３】
上記の化合物は、関節炎の処置のために開発された。該化合物は、非ペプチド性サクシニル ヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１の位置にトリメチルヒダントイニルエチル基を有する。
【００１８】
【化４】
上記の化合物は、コラゲナーゼを阻害するフタルイミド誘導体である。該化合物は、非ペプチド性スクシニル ヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１に環状イミド基を有する。Whittaker M. et al はまた、Ｐ１に環状イミド基を、そして様々な亜鉛結合基(スクシニルヒドロキサメート、カルボン酸、チオール基、リンをベースとした基)を有する別のＭＭＰ阻害剤を検討している。
【００１９】
【化５】
上記の化合物は、ＭＭＰ８およびＭＭＰ９のよい阻害剤であることが分かっている(国際特許出願 WO9858925, WO9858915)。これらは、ピリミジン−２,３,４−トリオン亜鉛結合基を有する。
【００２０】
下記の化合物は、ＭＭＰ阻害剤として既知ではない。
日本特許第 5097814 号(1993) は、抗生物質の製造のための中間体として有用な化合物の製造方法を記載しており、該化合物は、式：
【化６】
を有している。
【００２１】
Morton et al (1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152) は、殺真菌性活性を有する化合物の製造を記載しており、該化合物は、式：
【化７】
を有する。
【００２２】
Dalgatov, D et al (1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5:908-909) は、使用を提案することなく下記の化合物の合成を記載している。
【化８】
【００２３】
Crooks, P et al (1989, J. Heterocyclic Chem. 26(4):1113-17) は、マウスにおいて、抗痙攣活性を試験された下記の化合物の合成を記載している。
【化９】
【００２４】
Gramain, J.C et al (1990) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 109:325-331) は、下記の化合物の合成を記載している。
【化１０】
【００２５】
日本特許第 63079879 号(1988) は、重要なアミノ酸の合成の途中の中間体の合成方法を記載している。下記の化合物を出発物質として用いられている。
【化１１】
【００２６】
Wolfe, J et al (1971, Synthesis 6:310-311) は、使用を提案することなく、
【化１２】
の化合物の合成を記載している。
【００２７】
Moharram et al(1983, Egypt J. Chem. 26:301-11)は、下記の化合物を記載している。
【化１３】
【００２８】
ハンガリー特許第 26403 号(1983) は、下記の化合物の合成および食品添加物としての使用を記載している。
【化１４】
【００２９】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ類、例えばＭＭＰ−１２の阻害に特に興味深い新しいクラスの化合物を見出している。該化合物は、既知のメタロプロテイナーゼ阻害剤では見られない金属結合基を有するメタロプロテイナーゼ阻害剤である。特に、我々は、強力なＭＭＰ１２阻害剤であり、かつ望ましい活性プロフィールを有する化合物を見出している。本発明の化合物は有益な活性、選択性、および／または薬物動態学的特性を有する。
【００３０】
本発明のメタロプロテイナーゼ阻害化合物は、金属結合基および１個もしくはそれ以上の別の官能基もしくは側鎖を含む。該化合物は、金属結合基が、式(ｋ)：
【化１５】
[式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
上記の何れのアルキルも、直鎖もしくは分枝であり得；
上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルである] を有することを特徴とする。
【００３１】
メタロプロテイナーゼ阻害化合物は、メタロプロテイナーゼ(例えばＭＭＰの１つ)の活性を阻害する化合物である。非限定的な実施例によって、阻害化合物は、in vitro において、０.１−１００００nMの範囲のＩＣ５０を示し得、好ましくは０.１−１０００nMのＩＣ５０を示し得る。
【００３２】
金属結合基は、酵素の活性部位中の金属イオンに結合し得る官能基である。例えば、金属結合基は、ＭＭＰ阻害剤中の亜鉛結合基であり、活性部位の亜鉛(II)イオンに結合する。式(ｋ)の金属結合基は、５員環構造をベースとし、好ましくはヒダントイン基であり、最も好ましくは、５位で置換された１−Ｈ,３−Ｈ−イミダゾリジン−２,４−ジオンである。
【００３３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化１６】
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている(Ｃ１−６)ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン(好ましくは Ｆ)、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、シクロアルキル、または３から７個の環原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル(Ｎ−アルキル)アミノ、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル(Ｎ−アルキル)アミド、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１,１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、３から７個の環原子を含む単環式の基であり、独立に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、ハロアルキル スルホン、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該置換基中の何れのアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得；
上記の何れのヘテロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基(ヘテロ基は、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子群である)を含む、ヘテロ原子で置換されたアルキルであり；
上記の何れのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基を含み；
上記の何れのアルキル、アルケニル、またはアルキニルも、直鎖または分枝鎖であり得；
別記しない限り、上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルであるものとし；
ここで、
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５は、フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、またはピリジンではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がフェニルである場合、Ｒ５がフェニルではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、またはフランではなく；
ＸがＯであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３が塩化メチルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではない]の化合物を提供する。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、下記：
ＸはＮＲ１である；
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯである；
特にＹ１およびＹ２の両方がＯである；
ＺはＯである；
ｍは０である；
Ａは直接結合である；
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−３)アルキル、または(Ｃ１−３)ハロアルキルである；
特にＲ１はＨまたは(Ｃ１−３)アルキルである；
最も特定的にはＲ１はＨである；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
特にＲ３はＨ、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ１−６)ハロアルキルであり；
最も特定的にはＲ３はＨである；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
特にＲ４は、Ｈ、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ１−６)ハロアルキルであり；
最も特定的にはＲ４はＨである；
Ｒ５は、任意に置換された５員環もしくは６員環であり、該環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；
特にＲ５は、５員環もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールであり；
特にＲ６は、アルキル、アミノアルキル、またはヘテロアリール−アルキルである；
の何れか１つもしくはそれ以上を満足する化合物である。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、式 II：
【化１７】
Ａｒは、５員環もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであって、該基は、任意に、ハロゲン、アミノ、ニトロ、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、または(Ｃ１−６)ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アリール、または(Ｃ１−６)アルキルから選択され、かつＲ６は、任意に、ヒドロキシ、チオアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジル、またはカルバメートから選択される基によって置換される]の化合物を含む。
【００３６】
式 II の好ましい化合物は、下記：
Ａｒは、フェニルまたは置換されたフェニルであり、特に１個もしくは２個のハロゲンによって置換されたフェニルであるか、またはＡｒは、ＯおよびＮから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール環である；
Ｒ６は、フェニル、あるいはハロゲン、メチレン ピリジン、または、任意にヒドロキシ、チオメチル、またはベンジル カルバメートで置換された(Ｃ１−３)アルキルで置換されたフェニルである；
の何れか１つもしくはそれ以上を適用した化合物である。
【００３７】
式Ｉの化合物中のＲ５に適切な基は、
【化１８】
を含む。
【００３８】
式Ｉ または II の化合物中のＲ６に適切な基は、下記：
【化１９】
を含む。
【００３９】
式Ｉまたは式 II の化合物における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様である。
【００４０】
式Ｉまたは式 II の化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性形と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：第３版：著者 J. March, p104-107 参照)、例えば、便宜な光学活性補助分子種を有するジアステレオマー誘導体を形成した後、分離し、さらに該補助分子種を切断することを含む方法を用いて個々の光学活性形に分離され得る。
【００４１】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉまたは式 II の化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むその混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００４２】
式Ｉまたは式 II の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００４３】
前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤である。式Ｉまたは式 II の化合物における上記の適応症は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、特にＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／またはＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３の阻害剤として使用する化合物である。本発明の特定の化合物は、アグリカナーゼ阻害剤、すなわちアグリカン分解の阻害剤としての特別の用途の化合物である。
【００４５】
本発明の化合物は、望ましい選択的なプロフィールを示す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００４６】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００４７】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００４８】
メタロプロテイナーゼ阻害剤である本発明の化合物(式Ｉまたは II の化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤される。
【００４９】
従って、別の態様において、我々は、本発明の化合物(式Ｉまたは式 II の化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投薬による、または吸入による等の、標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって処方され得る。
【００５１】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量、０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、投与を受けた本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別に依存し、かつ処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００５３】
従って、さらなる態様において、我々は、ヒトもしくは動物の体の治療的処置方法において使用するための、または治療薬として使用するための、式Ｉまたは式 II の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。我々は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。特に、我々は、ＭＭＰ１２ および／または ＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／または ＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３ および／または アグリカナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；特にＭＭＰ１２またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；最も特別にはＭＭＰ１２が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。
【００５４】
さらなる態様において、我々は、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法を提供する。我々はまた、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための、医薬の製造における、式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を開示する。
【００５５】
メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎や骨関節炎)、アテローム性硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を伴う疾患、人工股関節の弛み、歯周病、繊維性疾患、梗塞および心臓病、肝臓繊維症および腎臓繊維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの破壊に関する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症(ＭＳ)など、および血液疾患を含む。
【００５６】
本発明の製造
別の態様において、本発明は、下記の(ａ)から(ｇ)に記載のように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法を提供する(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、ｍ、Ａ、およびＲ１−Ｒ６は、式Ｉの化合物で定義した通りである)。
【００５７】
(ａ)式Ｉの化合物は、既知の方法によって、塩、特に薬学的に許容される塩に変換され得、またはその逆も行い得る。式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩は、既知の方法によって、別の塩、特に薬学的に許容される塩に変え得る。
【００５８】
(ｂ)式中、Ｚ＝Ｏ、そしてＲ４＝Ｈである、式Ｉの化合物は、式 IIa の化合物を、式 IIIa の化合物、または適切に保護された形態の式 IIIa の化合物(スキーム１に示されている)と反応させることによって製造され得、そして、任意に、その後 その薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成し得る。
【化２０】
【００５９】
式 IIa のアルデヒドもしくはケトン、および式 IIIa の化合物は、適切な溶媒中で、好ましくは環境温度から還流温度の範囲の温度で、塩基で処理される。好ましい塩基と溶媒の組み合わせは、
脂肪族アミン、例えばトリメチルアミン、ピロリジン、またはピペリジンなどと、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒(試薬を溶解するのに必要であれば水を添加する)(Phillips, AP and Murphy, JG, 1951, J. Org. Chem. 16)；または
ヘキサメチルジシラザン リチウムと、テトラヒドロフラン(Mio, S et al, 1991, Tetrahedron 47:2121-2132)；または
水酸化バリウム六水和物と、イソプロパノール−水(Ajinomoto KK, 1993, 日本特許第 05097814 号)；
を含む。
【００６０】
好ましくは、該方法によって式Ｉの化合物を製造する場合、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６が、さらなる官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ハロゲン化された基、または当業者に周知の 結合形成反応に影響を与えるもしくは競合する、または該反応を阻害する可能性がある何れかの別の基を含まない。
【００６１】
関連する出発物質の多くは、市販されているか、または購入以外の方法で利用し得るか、または既知の方法によって合成され得るか、または科学文献中で見出され得ることが理解されるであろう。
【００６２】
一般式 IIIa [式中、Ｒ６は上記の通りである]の化合物を製造するために、当業者に周知の方法によって、式 IIIa [式中、Ｒ６はＨである]の化合物を、適切なアルデヒドもしくはケトンと反応させ、次に脱水し、続いて得られた二重結合を還元し得る。
【００６３】
(ｃ)式Ｉ[式中、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝Ｈ、そしてＸ＝Ｎ、またはＮＲ１である]の化合物,特にその特定の立体異性体は、下記のスキーム２および３において、４個の可能な立体異性体の２つについて記載した通りに製造され得る。
【化２１】
【００６４】
式 IV のプロペン酸誘導体から出発し、式 VIa または式 VIb のジオールを経て、非対称的にエポキシ化し、次に水でレジオ選択的に開環するか、または非対称的にジヒドロキシル化する。エポキシ化またはジヒドロキシル化におけるキラル補助基に依存して、式 VIa または式 VIb のジオールの 示された立体異性体もしくはそのエナンチオマーの何れかが得られる (例えば Ogino, Y. et al, 1991, Tetrahedron Lett. 32 (41):5761-5764; Jacobsen, E. N. et al, 1994, Tetrahedron, 50(15):4323-4334; Song, C. E. et al, 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8 (6):841-844)。有機塩基および塩化チオニルでの処理、および続く四酸化ルテニウムを触媒とした酸化によって、式 VIIa または VIIb の環状のスルフェートが得られる。
【００６５】
式 VIIa および式 VIIb の環状のスルフェートは、ジメチルホルムアミド中においてアジ化ナトリウムで処理し、次にヘミスルフェート中間体の注意深い加水分解の後、水性の後処理を行うことによって、式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジド(スキーム３)に変換される (Gao, Sharpless, 1988, J.Am.Chem.Soc., 110:7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett., 30:655)。式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジドを加水分解し、そしてβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸(スキーム３に示さず)に還元し、好ましくはＴＨＦ中ＬｉＯＨで加水分解した後、メタノール中硫化水素、マグネシウムで、またはStaudinger法によって有機ホスフィンで還元する。β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を水性媒体中シアネートと酸で処理すると式 Ia の化合物が得られる。
【００６６】
(ｄ)式Ｉ[Ｚ＝Ｏ、かつＲ４はＨではない]の化合物、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３における４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載されたように製造され得る。該化合物は、スキーム２における式Ｖのエポキシドを、式：Ｒ４−ＯＨのアルコールと反応させ、式 VIa のアルコールを得ることによって製造される。次のホスホアジデートによるアジドへの変換(Thompson, A. S. et al, 1993, J. Org. Chem. 58(22):5886-5888) は、スキーム３における式 VIIIa のアジドエステルのエーテルアナログを与える。後者は、段階(ｃ)で記載したように、最終生成物に到達する。式：Ｒ４−ＯＨのアルコールにおけるＲ４、およびＲ３、Ｒ５、およびＲ６は、適切に保護され得る。保護基は、式Ｉのヒダントインへの変換後に最終段階として除去され得る。
【００６７】
(ｅ)式Ｉ[式中、ＺはＳまたはＮＲ２であり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである]の化合物、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つに記載された通りに製造され得る。本化合物は、式：Ｒ４−ＳＨのチオールもしくは式：Ｒ４−ＮＨ２のアミンによって、式Ｖのエポキシド(スキーム２)を開環し、そしてスキーム３において式 VIIIa および式 VIIIb のアルコールについて記載したものと類似の変換を行うことによって合成され得る。Ｒ４−ＮＨ２のアミンを用いた場合,特にＲ４がｎ−アルキルである場合は、中間体のアミノアルコールをＮ−保護する必要があり得る。
【００６８】
(ｆ)式Ｉ[式中、ＸはＳであり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである]の化合物、特にその特定の立体異性体もまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載された通りに製造され得る。該化合物は、式 VIIa または式 VIIb の環状スルフェートを、または式 VIa のα−ヒドロキシエステルをそれらのスルホネートエステルに変換して、チオウレアおよび酸と反応させることによって製造され得る(1997, 日本特許第 09025273 号)。
式 IV のプロペン酸誘導体は、広く入手可能で、例えばアルデヒドおよび酢酸のホスホニウムもしくはホスホネート誘導体から、Wittig 反応 または Horner-Emmons 反応を経由して入手され得る(例えば、van Heerden, P. S. et al, 1997, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(8):141-1146)。
【００６９】
(ｇ)式Ｉ[式中、Ｘ＝ＮＲ１、およびＲ１＝Ｈ]の化合物は、適切に置換された式 IId のアルデヒドまたはケトンを、水性アルコール中で炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと、５０−１００℃で、密封反応器中で、４−２４時間反応させることによって製造され得る。
【化２２】
本発明の化合物は、例えば下記のアッセイによって評価され得る。
【００７０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１２、１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現し、精製し得る。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに用い得る：
ＭＭＰ１２(５０ng/ml 最終濃度)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０４０ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.３))中で、合成基質：Ｍａｃ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、室温で、３０分間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
【００７１】
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００７２】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００７３】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００７４】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００７５】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００７６】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００７７】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００７８】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００７９】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００８０】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数１】
【００８１】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００８２】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【００８３】
抗肺気腫薬としてのテスト
化合物の抗肺気腫薬としての活性は、本質的に Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002 に記載された通りに評価され得る。
【００８４】
本発明は、下記の実施例で例示されるが、これらは制限的ではない。
出発物質の製造
下記のスキーム４によって、ヒダントイン５を、一般的なアミノ酸３から中間体４の単離を伴って、２段階で製造した。
【化２３】
表１は、合成された出発物質５の幾つかをリストにしている。一般的な製造方法は、以下の通りである。水(７５ml)中のアミノ酸３(２５mmol)と、シアン化カリウム(５.１ｇ, ６３mmol)のスラリーを、８０℃で約１時間加熱した。透明な溶液を０℃まで冷却し、濃塩酸(ａｑ.)で約ｐＨ １まで酸性にした。得られた白色の沈殿４を、０.５−１時間還流し、氷上で冷却した。いくつかの例において、１時間の加熱では、完全な変換に達しない。これらの場合において、粗生成物を同じプロトコルで再度処理した。白色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳで分析した。
【００８５】
表 1 ：出発物質
【表１】
【実施例】
【００８６】
実施例１
５ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２４】
４-ヨード-ベンズアルデヒド(9.280 g, 40.0 mmol)、５-メチル-ヒダントイン(4.564 g, 40.0 mmol)および４５％トリメチルアミン(6.40 ml, 40.0 mmol)水溶液を、１気圧窒素下、２０時間、エタノール(60 ml)および水(40 ml)において還流で加熱した。白色沈殿物を形成した。室温で約１５分冷却後、沈殿物を濾過により回収し、順番にエタノール(50%, 50 ml)、水(50 ml)そしてジエチルエーテル(50 ml)で洗浄した。吸引により乾燥させ、表題化合物(7.968 g, 23.0 mol)を、５７.５％の収率で、白色固体として、純粋なジアステレオマーの形態で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz); 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz); 5.98 (1H, d, J = 4.5 Hz); 4.57 (1H, d, J = 4.3 Hz); 1.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346.9 [MH＋].
【００８７】
クロマトグラフィーによる分割 :
ジアステレオマーとして純粋な５-(ヒドロキシ-(４-ヨードフェニル)-メチル)-５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオン(0.158 g)の一部を、無水エタノール/イソヘキサン (50:50) (205 mL)に溶解させ、０.４５μmナイロンフィルターを通して濾過した。５.０mLづつの容積を、ＵＶ-検出器(254 nm)およびフラクションコレクターと連結したキラルカラム(Chiralpak AD-H (2 cm ID x 25 cm L))に繰返し注入した。分離は、無水エタノール/イソヘキサン(50:50)を溶出液として、６.０ｍＬ/分の流量で行い、純粋なエナンチオマーを溶出した。同じエナンチオマーを含有する画分を合わせて濃縮し、キラルクロマトグラフィーにより光学純度を評価した(下記参照)。
【００８８】
エナンチオマーＡ(「早期」画分)
収率: ０.０６８ｇ、白色フレーク状
キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L) 、0.43 mL/分、無水エタノール/イソヘキサン (50:50))
保持時間: １０.５ 分
光学純度: ９９.９％ e.e (エナンチオマーＢを示さなかった)
【００８９】
エナンチオマーＢ(「遅延」画分)
収率: ０.０７１ g、白色フレーク状
キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L)、0.43 mL/分 無水エタノール/イソヘキサン (50:50))
保持時間: １２.２ 分
光学純度: ９９.６％ e.e (0.24%のエナンチオマーＢを示す)
【００９０】
純粋なエナンチオマーのＮＭＲスペクトルは、純粋なジアステレオマーのスペクトルと一致した。下記の実施例を、実施例１の方法に従って調製した。別途指示がなければ、最終化合物は４つのステレオアイソマーの混合物を示す。カラムクロマトグラフィーを、最終精製またはジアステレエオマーの分離に使用した。
【００９１】
実施例２
５ -[( ４ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル )]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２５】
ジアステレオマーＡ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.32 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 5.94 (1H, d, J = 3.9 Hz); 4.92 (1H, t, J = 3.2 Hz); 4.35 (1H, dd, J = 3.1,1.0Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 173.00; 157.36; 138.41; 131.98; 128.86; 127.52;
71.65; 63.88.
APCI-MS m/z: 241 [MH＋].
【００９２】
ジアステレオマーＢ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.53 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.4２-7-37 (4H, m); 5.83 (1H, d, J = 5.6 Hz); 4.91 (1H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz); 4.23 (1H, dd, J = 2.6,1.5 Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 173.97; 158.04; 140.62; 131.67; 128.15; 127.89; 70.08; 63.93.
APCI-MS m/z: 241 [MH＋].
【００９３】
実施例３
５ -[( ４ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - フェニル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２６】
APCI-MS m/z: 317.1 [MH＋].
【００９４】
実施例４
５ -[( ４ - シアノ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - イソブチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２７】
APCI-MS m/z: 288.1 [MH＋].
【００９５】
実施例５
５ -[( ４ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２８】
APCI-MS m/z: 275.1 [MH＋].
【００９６】
実施例６
５ -[( ３ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２９】
APCI-MS m/z: 275.2 [MH＋].
【００９７】
実施例７
５ -[( ２ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３０】
APCI-MS m/z: 275.1 [MH＋].
【００９８】
実施例８
５ -[( ４ - トリフルオロメトキシ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３１】
APCI-MS m/z: 291.3 [MH＋].
【００９９】
実施例９
５ -[( ３ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３２】
APCI-MS m/z: 241.0 [MH＋].
【０１００】
実施例１０
５ -[( ２ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３３】
APCI-MS m/z: 241.0 [MH＋].
【０１０１】
実施例１１
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３４】
APCI-MS m/z: 259.0 [MH＋].
【０１０２】
実施例１２
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３５】
APCI-MS m/z: 272.9 [MH＋].
【０１０３】
実施例１３
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - イソブチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３６】
APCI-MS m/z: 315.9 [MH＋].
【０１０４】
実施例１４
５ -( １ - ヒドロキシ - ３ - フェニル - アリル )- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (1H, s); 7.88 (1H, s); 7.38-7.22 (5H, m); 6.54 (1H, d , J = 16.1 Hz); 6.22 (1H, dd, J = 7.3, 7.6 Hz); 5.56 (1H, d, J = 4.5 Hz);4.09 (1H, d, J = 3.6, 4.5 Hz); 1.27 (3H, s).
APCI-MS m/z: 247.1 [MH＋].
【０１０５】
実施例１５
５ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３８】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.66 (2H, d, J = 8.1 Hz); 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz); 5.91 (1H, d, J = 3.9 Hz); 4.87 (1H, t, J = 2.7 Hz); 4.34 (1H, d, J = 2.5 Hz).
APCI-MS m/z: 333.1 [MH＋].
【０１０６】
実施例１６
( ３ -{ ４ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- ２ , ５ - ジオキソ - イミダゾリジン - ４ - イル }- プロピル )- カルバミン酸ベンジルエステル
【化３９】
APCI-MS m/z: 524.1 [MH＋].
【０１０７】
実施例１７
５ -[( ４ - ブロモフェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.46 (2H, d, J=8.4Hz); 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz); 5.99 (1H, d, J=4.4 Hz); 4.59 (1H, d, 3.81 Hz); 1.39 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.9 [MH＋].
【０１０８】
実施例１８
５ -[( ３ , ５ - ジメチル - イソキサゾール - ４ - イル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-カルバルデヒドと５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４１】
APCI-MS m/z: 240 [MH＋].
【０１０９】
実施例１９
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチルスルファニルメチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４２】
APCI-MS m/z: 347.1 [MH＋].
【０１１０】
実施例２０
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ -( ２ - ヒドロキシ - エチル )- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-(２-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４３】
APCI-MS m/z: 311.2 [MH＋ -H2O].
【０１１１】
実施例２１
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ -( ４ - クロロ - ベンジル )- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-(４-クロロ-ベンジル)-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４４】
APCI-MS m/z: 411 [MH＋].
【０１１２】
実施例２２
５ -[( ４ - ブロモフェニル ) ヒドロキシ - メチル ]- ５ - ピリジン - ２ - イル - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-ピリジン-４-イル-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４５】
APCI-MS m/z: 378.1 [MH＋].
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらの化合物を含む医薬組成物と、その使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞の媒介物の加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；侵入性血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。
【０００５】
ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム性硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日 タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラーク Kangavari において、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解において、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に一致して [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築の間に [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；および人工股関節の無菌状態の緩和の間に [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼ Ｂ；９２ｋＤａ タイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａ ゼラチナーゼ)は、始めに単離され、クローン化され、１９８９年に配列決定された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221、訂正の発表 J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570)。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の、優れた情報源である：T.H. Vu and Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases (1998) W.C. Parks and R.P. Mecham 編 pp115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
【００１０】
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
【００１１】
ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えばＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状、例えば心筋梗塞などを引き起こすアテローム性硬化症におけるプラーク破裂、のような疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。
【００１２】
ＭＭＰ−８(コラゲナーゼー２、好中球コラゲナーゼ)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素であり、好中球において優先的に発現される。近年の研究では、ＭＭＰ−８が、他の細胞、例えば骨関節炎の軟骨細胞においても発現されることが示されている [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]。好中球によって生産されるＭＭＰは、組織の再構成を引き起こし得、従って、ＭＭＰ−８をブロックすることは、例えば肺などの繊維性疾患において、また肺気腫のような破壊性疾患において、有益な効果を有する。ＭＭＰ−８はまた、骨関節炎において、増大するように制御されることが見出されており、このことは、ＭＭＰ−８をブロックすることが、該疾患において有益であり得ることも示している。
【００１３】
ＭＭＰ−３(ストロメライシン−１)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素である。ＭＭＰ−３の活性は、炎症性歯肉から摘出された腺維芽細胞において、示されており [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424]、酵素のレベルが歯肉疾患の重症度に関連している [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res., 22:81-88]。ＭＭＰ−３はまた、様々な慢性の潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生産されている [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest., 94:79-88]。ＭＭＰ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、増殖しつつある表皮部位に当たる損傷末端から遠位で、基底ケラチノサイトの近くで検出された。ＭＭＰ−３は、従って、表皮の治療を妨げる。数人の研究者が、リウマチ性および骨関節炎の患者から得た滑液中で、コントロールに比べ、ＭＭＰ−３が一貫して高いことを示してる [Walakovits L. A. et al, (1992) Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol., 20:693-697]。これらの研究は、ＭＭＰ−３の阻害剤が、細胞外マトリックスの分解を伴う疾患、リンパ球の浸潤による炎症を引き起こす疾患、または組織の機能に必要な構造的完全性を損なう疾患を処置すると考える基礎を提供する。
【００１４】
メタロプロテイナーゼ阻害剤の幾つかは既知である(例えば Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。化合物の異なるクラスによって、様々なメタロプロテイナーゼを阻害するための活性と選択性の程度が異なり得る。
【００１５】
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) は、広範囲の既知のＭＭＰ阻害剤化合物をレビューしている。彼らは、有効なＭＭＰ阻害剤が、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛イオン(II)にキレートし得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用する少なくとも１つの官能基、および酵素のサブサイトと有効な van der Waals 相互作用を行う１もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、カルボン酸基、ヒドロキサム酸基、スルフヒドリル、またはメルカプトなどを含む。例えば、Whittaker M. et al らは、下記のＭＭＰ阻害剤を検討している：
【化１】
【００１６】
【化２】
【００１７】
【化３】
【００１８】
【化４】
【００１９】
【化５】
【００２０】
下記の化合物は、ＭＭＰ阻害剤として既知ではない。
日本特許第 5097814 号(1993) は、抗生物質の製造のための中間体として有用な化合物の製造方法を記載しており、該化合物は、式：
【化６】
【００２１】
Morton et al (1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152) は、殺真菌性活性を有する化合物の製造を記載しており、該化合物は、式：
【化７】
【００２２】
Dalgatov, D et al (1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5:908-909) は、使用を提案することなく下記の化合物の合成を記載している。
【化８】
Crooks, P et al (1989, J. Heterocyclic Chem. 26(4):1113-17) は、マウスにおいて、抗痙攣活性を試験された下記の化合物の合成を記載している。
【化９】
Gramain, J.C et al (1990) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 109:325-331) は、下記の化合物の合成を記載している。
【化１０】
日本特許第 63079879 号(1988) は、重要なアミノ酸の合成の途中の中間体の合成方法を記載している。下記の化合物を出発物質として用いられている。
【化１１】
Wolfe, J et al (1971, Synthesis 6:310-311) は、使用を提案することなく、
【化１２】
【００２７】
Moharram et al(1983, Egypt J. Chem. 26:301-11)は、下記の化合物を記載している。
【化１３】
ハンガリー特許第 26403 号(1983) は、下記の化合物の合成および食品添加物としての使用を記載している。
【化１４】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ類、例えばＭＭＰ−１２の阻害に特に興味深い新しいクラスの化合物を見出している。該化合物は、既知のメタロプロテイナーゼ阻害剤では見られない金属結合基を有するメタロプロテイナーゼ阻害剤である。特に、我々は、強力なＭＭＰ１２阻害剤であり、かつ望ましい活性プロフィールを有する化合物を見出している。本発明の化合物は有益な活性、選択性、および／または薬物動態学的特性を有する。
【００３０】
本発明のメタロプロテイナーゼ阻害化合物は、金属結合基および１個もしくはそれ以上の別の官能基もしくは側鎖を含む。該化合物は、金属結合基が、式(ｋ)：
【化１５】
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
上記の何れのアルキルも、直鎖もしくは分枝であり得；
上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルである] を有することを特徴とする。
【００３１】
メタロプロテイナーゼ阻害化合物は、メタロプロテイナーゼ(例えばＭＭＰの１つ)の活性を阻害する化合物である。非限定的な実施例によって、阻害化合物は、in vitro において、０.１−１００００nMの範囲のＩＣ５０を示し得、好ましくは０.１−１０００nMのＩＣ５０を示し得る。
【００３２】
金属結合基は、酵素の活性部位中の金属イオンに結合し得る官能基である。例えば、金属結合基は、ＭＭＰ阻害剤中の亜鉛結合基であり、活性部位の亜鉛(II)イオンに結合する。式(ｋ)の金属結合基は、５員環構造をベースとし、好ましくはヒダントイン基であり、最も好ましくは、５位で置換された１−Ｈ,３−Ｈ−イミダゾリジン−２,４−ジオンである。
【００３３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化１６】
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている(Ｃ１−６)ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン(好ましくは Ｆ)、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、シクロアルキル、または３から７個の環原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル(Ｎ−アルキル)アミノ、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル(Ｎ−アルキル)アミド、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１,１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、３から７個の環原子を含む単環式の基であり、独立に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、ハロアルキル スルホン、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該置換基中の何れのアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得；
上記の何れのヘテロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基(ヘテロ基は、ヘテロ原子もしくはヘテロ原子群である)を含む、ヘテロ原子で置換されたアルキルであり；
上記の何れのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基を含み；
上記の何れのアルキル、アルケニル、またはアルキニルも、直鎖または分枝鎖であり得；
別記しない限り、上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルであるものとし；
ここで、
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５は、フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、またはピリジンではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がフェニルである場合、Ｒ５がフェニルではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、またはフランではなく；
ＸがＯであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３が塩化メチルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではない]の化合物を提供する。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、下記：
ＸはＮＲ１である；
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯである；
特にＹ１およびＹ２の両方がＯである；
ＺはＯである；
ｍは０である；
Ａは直接結合である；
Ｒ１はＨ、(Ｃ１−３)アルキル、または(Ｃ１−３)ハロアルキルである；
特にＲ１はＨまたは(Ｃ１−３)アルキルである；
最も特定的にはＲ１はＨである；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
特にＲ３はＨ、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ１−６)ハロアルキルであり；
最も特定的にはＲ３はＨである；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
特にＲ４は、Ｈ、(Ｃ１−６)アルキル、または(Ｃ１−６)ハロアルキルであり；
最も特定的にはＲ４はＨである；
Ｒ５は、任意に置換された５員環もしくは６員環であり、該環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；
特にＲ５は、５員環もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールであり；
特にＲ６は、アルキル、アミノアルキル、またはヘテロアリール−アルキルである；
の何れか１つもしくはそれ以上を満足する化合物である。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、式 II：
【化１７】
Ｒ６は、Ｈ、アリール、または(Ｃ１−６)アルキルから選択され、かつＲ６は、任意に、ヒドロキシ、チオアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジル、またはカルバメートから選択される基によって置換される]の化合物を含む。
【００３６】
式 II の好ましい化合物は、下記：
Ａｒは、フェニルまたは置換されたフェニルであり、特に１個もしくは２個のハロゲンによって置換されたフェニルであるか、またはＡｒは、ＯおよびＮから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール環である；
Ｒ６は、フェニル、あるいはハロゲン、メチレン ピリジン、または、任意にヒドロキシ、チオメチル、またはベンジル カルバメートで置換された(Ｃ１−３)アルキルで置換されたフェニルである；
の何れか１つもしくはそれ以上を適用した化合物である。
【００３７】
式Ｉの化合物中のＲ５に適切な基は、
【化１８】
【００３８】
式Ｉ または II の化合物中のＲ６に適切な基は、下記：
【化１９】
【００３９】
式Ｉまたは式 II の化合物における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様である。
【００４０】
式Ｉまたは式 II の化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性形と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：第３版：著者 J. March, p104-107 参照)、例えば、便宜な光学活性補助分子種を有するジアステレオマー誘導体を形成した後、分離し、さらに該補助分子種を切断することを含む方法を用いて個々の光学活性形に分離され得る。
【００４１】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉまたは式 II の化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むその混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００４２】
式Ｉまたは式 II の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００４３】
前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤である。式Ｉまたは式 II の化合物における上記の適応症は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、特にＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／またはＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３の阻害剤として使用する化合物である。本発明の特定の化合物は、アグリカナーゼ阻害剤、すなわちアグリカン分解の阻害剤としての特別の用途の化合物である。
【００４５】
本発明の化合物は、望ましい選択的なプロフィールを示す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００４６】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００４７】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００４８】
メタロプロテイナーゼ阻害剤である本発明の化合物(式Ｉまたは II の化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤される。
【００４９】
従って、別の態様において、我々は、本発明の化合物(式Ｉまたは式 II の化合物)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投薬による、または吸入による等の、標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって処方され得る。
【００５１】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量、０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、投与を受けた本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別に依存し、かつ処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００５３】
従って、さらなる態様において、我々は、ヒトもしくは動物の体の治療的処置方法において使用するための、または治療薬として使用するための、式Ｉまたは式 II の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。我々は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。特に、我々は、ＭＭＰ１２ および／または ＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／または ＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３ および／または アグリカナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；特にＭＭＰ１２またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；最も特別にはＭＭＰ１２が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。
【００５４】
さらなる態様において、我々は、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法を提供する。我々はまた、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための、医薬の製造における、式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を開示する。
【００５５】
メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎や骨関節炎)、アテローム性硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を伴う疾患、人工股関節の弛み、歯周病、繊維性疾患、梗塞および心臓病、肝臓繊維症および腎臓繊維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの破壊に関する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症(ＭＳ)など、および血液疾患を含む。
【００５６】
本発明の製造
別の態様において、本発明は、下記の(ａ)から(ｇ)に記載のように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法を提供する(Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、ｍ、Ａ、およびＲ１−Ｒ６は、式Ｉの化合物で定義した通りである)。
【００５７】
(ａ)式Ｉの化合物は、既知の方法によって、塩、特に薬学的に許容される塩に変換され得、またはその逆も行い得る。式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩は、既知の方法によって、別の塩、特に薬学的に許容される塩に変え得る。
【００５８】
(ｂ)式中、Ｚ＝Ｏ、そしてＲ４＝Ｈである、式Ｉの化合物は、式 IIa の化合物を、式 IIIa の化合物、または適切に保護された形態の式 IIIa の化合物(スキーム１に示されている)と反応させることによって製造され得、そして、任意に、その後 その薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成し得る。
【化２０】
式 IIa のアルデヒドもしくはケトン、および式 IIIa の化合物は、適切な溶媒中で、好ましくは環境温度から還流温度の範囲の温度で、塩基で処理される。好ましい塩基と溶媒の組み合わせは、
脂肪族アミン、例えばトリメチルアミン、ピロリジン、またはピペリジンなどと、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒(試薬を溶解するのに必要であれば水を添加する)(Phillips, AP and Murphy, JG, 1951, J. Org. Chem. 16)；または
ヘキサメチルジシラザン リチウムと、テトラヒドロフラン(Mio, S et al, 1991, Tetrahedron 47:2121-2132)；または
水酸化バリウム六水和物と、イソプロパノール−水(Ajinomoto KK, 1993, 日本特許第 05097814 号)；
を含む。
【００６０】
好ましくは、該方法によって式Ｉの化合物を製造する場合、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６が、さらなる官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ハロゲン化された基、または当業者に周知の 結合形成反応に影響を与えるもしくは競合する、または該反応を阻害する可能性がある何れかの別の基を含まない。
【００６１】
関連する出発物質の多くは、市販されているか、または購入以外の方法で利用し得るか、または既知の方法によって合成され得るか、または科学文献中で見出され得ることが理解されるであろう。
【００６２】
一般式 IIIa [式中、Ｒ６は上記の通りである]の化合物を製造するために、当業者に周知の方法によって、式 IIIa [式中、Ｒ６はＨである]の化合物を、適切なアルデヒドもしくはケトンと反応させ、次に脱水し、続いて得られた二重結合を還元し得る。
【００６３】
(ｃ)式Ｉ[式中、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝Ｈ、そしてＸ＝Ｎ、またはＮＲ１である]の化合物,特にその特定の立体異性体は、下記のスキーム２および３において、４個の可能な立体異性体の２つについて記載した通りに製造され得る。
【化２１】
式 IV のプロペン酸誘導体から出発し、式 VIa または式 VIb のジオールを経て、非対称的にエポキシ化し、次に水でレジオ選択的に開環するか、または非対称的にジヒドロキシル化する。エポキシ化またはジヒドロキシル化におけるキラル補助基に依存して、式 VIa または式 VIb のジオールの 示された立体異性体もしくはそのエナンチオマーの何れかが得られる (例えば Ogino, Y. et al, 1991, Tetrahedron Lett. 32 (41):5761-5764; Jacobsen, E. N. et al, 1994, Tetrahedron, 50(15):4323-4334; Song, C. E. et al, 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8 (6):841-844)。有機塩基および塩化チオニルでの処理、および続く四酸化ルテニウムを触媒とした酸化によって、式 VIIa または VIIb の環状のスルフェートが得られる。
【００６５】
式 VIIa および式 VIIb の環状のスルフェートは、ジメチルホルムアミド中においてアジ化ナトリウムで処理し、次にヘミスルフェート中間体の注意深い加水分解の後、水性の後処理を行うことによって、式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジド(スキーム３)に変換される (Gao, Sharpless, 1988, J.Am.Chem.Soc., 110:7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett., 30:655)。式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジドを加水分解し、そしてβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸(スキーム３に示さず)に還元し、好ましくはＴＨＦ中ＬｉＯＨで加水分解した後、メタノール中硫化水素、マグネシウムで、またはStaudinger法によって有機ホスフィンで還元する。β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を水性媒体中シアネートと酸で処理すると式 Ia の化合物が得られる。
【００６６】
(ｄ)式Ｉ[Ｚ＝Ｏ、かつＲ４はＨではない]の化合物、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３における４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載されたように製造され得る。該化合物は、スキーム２における式Ｖのエポキシドを、式：Ｒ４−ＯＨのアルコールと反応させ、式 VIa のアルコールを得ることによって製造される。次のホスホアジデートによるアジドへの変換(Thompson, A. S. et al, 1993, J. Org. Chem. 58(22):5886-5888) は、スキーム３における式 VIIIa のアジドエステルのエーテルアナログを与える。後者は、段階(ｃ)で記載したように、最終生成物に到達する。式：Ｒ４−ＯＨのアルコールにおけるＲ４、およびＲ３、Ｒ５、およびＲ６は、適切に保護され得る。保護基は、式Ｉのヒダントインへの変換後に最終段階として除去され得る。
【００６７】
(ｅ)式Ｉ[式中、ＺはＳまたはＮＲ２であり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである]の化合物、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つに記載された通りに製造され得る。本化合物は、式：Ｒ４−ＳＨのチオールもしくは式：Ｒ４−ＮＨ２のアミンによって、式Ｖのエポキシド(スキーム２)を開環し、そしてスキーム３において式 VIIIa および式 VIIIb のアルコールについて記載したものと類似の変換を行うことによって合成され得る。Ｒ４−ＮＨ２のアミンを用いた場合,特にＲ４がｎ−アルキルである場合は、中間体のアミノアルコールをＮ−保護する必要があり得る。
【００６８】
(ｆ)式Ｉ[式中、ＸはＳであり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである]の化合物、特にその特定の立体異性体もまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載された通りに製造され得る。該化合物は、式 VIIa または式 VIIb の環状スルフェートを、または式 VIa のα−ヒドロキシエステルをそれらのスルホネートエステルに変換して、チオウレアおよび酸と反応させることによって製造され得る(1997, 日本特許第 09025273 号)。
式 IV のプロペン酸誘導体は、広く入手可能で、例えばアルデヒドおよび酢酸のホスホニウムもしくはホスホネート誘導体から、Wittig 反応 または Horner-Emmons 反応を経由して入手され得る(例えば、van Heerden, P. S. et al, 1997, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(8):141-1146)。
【００６９】
(ｇ)式Ｉ[式中、Ｘ＝ＮＲ１、およびＲ１＝Ｈ]の化合物は、適切に置換された式 IId のアルデヒドまたはケトンを、水性アルコール中で炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと、５０−１００℃で、密封反応器中で、４−２４時間反応させることによって製造され得る。
【化２２】
【００７０】
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１２、１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現し、精製し得る。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに用い得る：
ＭＭＰ１２(５０ng/ml 最終濃度)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０４０ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.３))中で、合成基質：Ｍａｃ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、室温で、３０分間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
【００７１】
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００７２】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００７３】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００７４】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００７５】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００７６】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００７７】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００７８】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００７９】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００８０】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数１】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００８２】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【００８３】
抗肺気腫薬としてのテスト
化合物の抗肺気腫薬としての活性は、本質的に Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002 に記載された通りに評価され得る。
【００８４】
本発明は、下記の実施例で例示されるが、これらは制限的ではない。
出発物質の製造
下記のスキーム４によって、ヒダントイン５を、一般的なアミノ酸３から中間体４の単離を伴って、２段階で製造した。
【化２３】
【００８５】
表 1 ：出発物質
【表１】
【００８６】
実施例１
５ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz); 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz); 5.98 (1H, d, J = 4.5 Hz); 4.57 (1H, d, J = 4.3 Hz); 1.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346.9 [MH＋].
【００８７】
クロマトグラフィーによる分割 :
ジアステレオマーとして純粋な５-(ヒドロキシ-(４-ヨードフェニル)-メチル)-５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオン(0.158 g)の一部を、無水エタノール/イソヘキサン (50:50) (205 mL)に溶解させ、０.４５μmナイロンフィルターを通して濾過した。５.０mLづつの容積を、ＵＶ-検出器(254 nm)およびフラクションコレクターと連結したキラルカラム(Chiralpak AD-H (2 cm ID x 25 cm L))に繰返し注入した。分離は、無水エタノール/イソヘキサン(50:50)を溶出液として、６.０ｍＬ/分の流量で行い、純粋なエナンチオマーを溶出した。同じエナンチオマーを含有する画分を合わせて濃縮し、キラルクロマトグラフィーにより光学純度を評価した(下記参照)。
【００８８】
エナンチオマーＡ(「早期」画分)
収率: ０.０６８ｇ、白色フレーク状
キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L) 、0.43 mL/分、無水エタノール/イソヘキサン (50:50))
保持時間: １０.５ 分
光学純度: ９９.９％ e.e (エナンチオマーＢを示さなかった)
【００８９】
エナンチオマーＢ(「遅延」画分)
収率: ０.０７１ g、白色フレーク状
キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L)、0.43 mL/分 無水エタノール/イソヘキサン (50:50))
保持時間: １２.２ 分
光学純度: ９９.６％ e.e (0.24%のエナンチオマーＢを示す)
【００９０】
純粋なエナンチオマーのＮＭＲスペクトルは、純粋なジアステレオマーのスペクトルと一致した。下記の実施例を、実施例１の方法に従って調製した。別途指示がなければ、最終化合物は４つのステレオアイソマーの混合物を示す。カラムクロマトグラフィーを、最終精製またはジアステレエオマーの分離に使用した。
【００９１】
実施例２
５ -[( ４ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル )]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.32 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 5.94 (1H, d, J = 3.9 Hz); 4.92 (1H, t, J = 3.2 Hz); 4.35 (1H, dd, J = 3.1,1.0Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 173.00; 157.36; 138.41; 131.98; 128.86; 127.52;
71.65; 63.88.
APCI-MS m/z: 241 [MH＋].
【００９２】
ジアステレオマーＢ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.53 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.4２-7-37 (4H, m); 5.83 (1H, d, J = 5.6 Hz); 4.91 (1H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz); 4.23 (1H, dd, J = 2.6,1.5 Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 173.97; 158.04; 140.62; 131.67; 128.15; 127.89; 70.08; 63.93.
APCI-MS m/z: 241 [MH＋].
【００９３】
実施例３
５ -[( ４ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - フェニル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２６】
【００９４】
実施例４
５ -[( ４ - シアノ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - イソブチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２７】
【００９５】
実施例５
５ -[( ４ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２８】
【００９６】
実施例６
５ -[( ３ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化２９】
【００９７】
実施例７
５ -[( ２ - トリフルオロメチル - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３０】
【００９８】
実施例８
５ -[( ４ - トリフルオロメトキシ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３１】
【００９９】
実施例９
５ -[( ３ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３２】
【０１００】
実施例１０
５ -[( ２ - クロロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３３】
【０１０１】
実施例１１
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３４】
【０１０２】
実施例１２
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３５】
【０１０３】
実施例１３
５ -[( ４ - クロロ - ３ - フルオロ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - イソブチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３６】
【０１０４】
実施例１４
５ -( １ - ヒドロキシ - ３ - フェニル - アリル )- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３７】
APCI-MS m/z: 247.1 [MH＋].
【０１０５】
実施例１５
５ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
【化３８】
APCI-MS m/z: 333.1 [MH＋].
【０１０６】
実施例１６
( ３ -{ ４ -[ ヒドロキシ -( ４ - ヨード - フェニル )- メチル ]- ２ , ５ - ジオキソ - イミダゾリジン - ４ - イル }- プロピル )- カルバミン酸ベンジルエステル
【化３９】
【０１０７】
実施例１７
５ -[( ４ - ブロモフェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４０】
APCI-MS m/z: 298.9 [MH＋].
【０１０８】
実施例１８
５ -[( ３ , ５ - ジメチル - イソキサゾール - ４ - イル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-カルバルデヒドと５-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４１】
【０１０９】
実施例１９
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ - メチルスルファニルメチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４２】
【０１１０】
実施例２０
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ -( ２ - ヒドロキシ - エチル )- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-(２-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４３】
【０１１１】
実施例２１
５ -[( ４ - ブロモ - フェニル )- ヒドロキシ - メチル ]- ５ -( ４ - クロロ - ベンジル )- イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-(４-クロロ-ベンジル)-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４４】
【０１１２】
実施例２２
５ -[( ４ - ブロモフェニル ) ヒドロキシ - メチル ]- ５ - ピリジン - ２ - イル - メチル - イミダゾリジン - ２ , ４ - ジオン
４-ブロモ-ベンズアルデヒドと５-ピリジン-４-イル-メチル-イミダゾリジン-２,４-ジオンのアルドール縮合により製造した。
【化４５】
Claims (12)
- 式Ｉ：
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルケニル、(Ｃ１−６)ハロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか、もしくはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２つの炭素原子によって隔てられている(Ｃ１−６)ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン(好ましくは Ｆ)、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、シクロアルキル、または３から７個の環原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル(Ｎ−アルキル)アミノ、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル(Ｎ−アルキル)アミド、アルキル(Ｎ,Ｎ−ジアルキル)アミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１,１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、３から７個の環原子を含む単環式の基であり、独立に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、それぞれは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、ハロアルキル スルホン、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該置換基中の何れのアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから選択される、１個もしくはそれ以上の基で置換され得るものとし；
ここで、
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５は、フェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、またはピリジンではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がフェニルである場合、Ｒ５がフェニルではなく；
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、またはフランではなく；
ＸがＯであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３が塩化メチルであり、Ｒ４がＨであり、かつＲ６がＨである場合、Ｒ５はフェニルではない]の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 式中、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたは(Ｃ１−３)アルキルであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、かつＡが直接結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、請求項１または２の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ５が任意に置換された５員環もしくは６員環であって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される、請求項１から３の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールである、請求項１から４の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式 II：
Ｒ６は、Ｈ、アリール、または(Ｃ１−６)アルキルから選択され、かつＲ６は、任意に、ヒドロキシ、チオアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジル、またはカルバメートから選択される基によって置換される]の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。 - 式中、Ａｒがフェニルまたは置換されたフェニルであるか、またはＡｒがＯおよびＮから独立に選択される、２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール環である、請求項６に記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 式中、Ｒ６がフェニル、またはハロゲン、メチレン ピリジン、もしくは任意にヒドロキシ、チオメチル、またはベンジル カルバメートで置換された(Ｃ１−３)アルキルで置換されたフェニルである、請求項６または７の何れかに記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項６に記載の式 II の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法。
- １もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉもしくは式 II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
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