WO2006051937A1 - ヘテロ５員環誘導体 - Google Patents

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WO2006051937A1
WO2006051937A1 PCT/JP2005/020791 JP2005020791W WO2006051937A1 WO 2006051937 A1 WO2006051937 A1 WO 2006051937A1 JP 2005020791 W JP2005020791 W JP 2005020791W WO 2006051937 A1 WO2006051937 A1 WO 2006051937A1
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Akira Kugimiya
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a hetero 5-membered ring derivative and a pharmaceutical composition containing the same, particularly an antibody production inhibitor, and a Z or dihydrorotate dehydrogenase inhibitor.
  • immunosuppressive agents such as azathioprine, corticoids, cyclosporin A and tacrolimus have been developed and put into practical use and are used for the prevention and treatment of organ- or tissue-transplant rejection and graft-to-host reactions caused by bone marrow transplantation. However, these are not always satisfactory in terms of effects and side effects.
  • allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, and allergic conjunctivitis have been increasing worldwide in recent years and have become major problems.
  • Conventional anti-allergic agents are inhibitors of the release of chemical mediators from mast cells, receptor inhibitors of released chemical mediators, or inhibitors of allergic inflammatory reactions. Is also a symptomatic treatment and is not a treatment for fundamental allergic diseases.
  • DHODH Dihydrorotate dehydrogenase
  • Rapid cell growth requires DNA and RNA synthesis, protein glycosylation, membrane lipid biosynthesis, and new pyrimidine biosynthesis for nucleic acid chain repair DHODH-catalyzed step Is the rate-limiting step of pyrimidine biosynthesis.
  • DHODH is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, uveitis, myasthenia gravis, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, virus infection, bacterial infection, bacteria Infectious disease, parasitic infection, cancer, rejection in transplantation It is known that it is related to graft-versus-host disease, and DHODH inhibitors are useful for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases (see Non-Patent Documents 1 to 5).
  • Patent Documents 1 to 6 disclose biphenyl compounds having thiazolidine or oxazolidine rings having anti-inflammatory action, anti-allergic action and the like.
  • Patent Documents 1 to 4 describe compounds in which the position corresponding to the W group of the compound represented by the formula (I) which is the compound of the present invention is hydrogen, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy or the like. All the groups corresponding to I ⁇ to R 4 are hydrogen, and the compounds of the present invention are not disclosed.
  • Patent Document 5 specifically discloses a compound in which the substituent corresponding to ring A of the compound of the present invention is tetrahydronaphthyl, but does not disclose the compound of the present invention.
  • Patent Document 6 describes a compound having a lower alkoxy at a position corresponding to the W group of the compound of the present invention. However, both are 4-oxo-2-thioxazolidine derivatives, and the compound of the present invention is disclosed. Not.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-62864
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004Z024061
  • Patent Document 3 US Patent Application Publication No. 2003Z0134885
  • Patent Document 4 Special Table 2004-505958 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z016123 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 03Z043998 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Immunopharmacology 2000, 47th, p. 63 -83
  • Non-Patent Document 2 Immunopharmacology 2000, 47th, p. 27 3-289
  • Non-Patent Document 3 Cancer Research 1986, 46th, p. 5014-50 19
  • Non-patent literature 4 Biochemistry 1994, 33rd pp. 5268-5274
  • Non-patent literature 5 Biochemical Pharmacology 2000, 60th pp. 339-342) Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel hetero 5-membered ring derivative, a pharmaceutical composition containing the same, an antibody production inhibitor, and a DHODH inhibitor.
  • the present invention provides:
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted.
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally having substituent, lower alkoxy, having substituent! /,
  • R 6 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted V ⁇ cycloalkyl,
  • X 3 is 0, S or NR 13 ,
  • X 4 is CR 7 or N
  • X 5 is CR 8 or N
  • X 6 is CR 9 or N
  • X 7 is CR 1G or N
  • at least one of X 4 to X 7 is N and at least one other is not N
  • R 7 to R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxycarbol or aryl lower alkyl;
  • W is hydrogen, NR 15 R 16 , SR 17 , COR 18 , CONR 19 R 2 , OR 21 or a lower alkyl which may have a substituent.
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, It may have a substituent, but it may be rubamoyl, it may have a substituent! /!
  • Y 2 is CR 22 R 23 , S, O or NR 24 ,
  • Y 3 is 0, S or H
  • R 22 and R 23 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • R 24 may be hydrogen, substituted, or may be lower alkyl or substituted.
  • V ⁇ cycloalkyl V ⁇ cycloalkyl
  • X 1 is CR 2
  • X 2 is N or CR 4
  • W is hydrogen
  • W is OR 21 ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
  • W is NR 15 R lt3 , the compound according to the above (1) or (2), its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
  • R 15 and R 16 are each lower alkyl, heterocyclic lower alkyl, lower grade Aruke - a le or cycloalkyl, (3) compounds according, or a pharmaceutically acceptable salt or Their solvates.
  • a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (11) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Is to provide.
  • the present application is characterized by administering compound (I), a method for suppressing an immune reaction, a method for suppressing antibody production, and a method for treating and preventing Z or tumor of allergic diseases and Z or tumors Provide a method.
  • Yet another embodiment provides the use of Compound (I) for the manufacture of a medicament for the suppression and immune production of antibodies, suppression of antibody production, and treatment and Z or prevention of allergic diseases and Z or tumors.
  • the compound of the present invention exhibits a strong antibody production inhibitory action and a Z or DHODH inhibitory action.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, n-pro Pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n —Nole and n-decyl are listed.
  • the substituent of "lower alkyl having a substituent” may be halogen; hydroxy; lower alkoxy; lower alkyloxy; lower alkylthio; lower alkyloxy; lower alkyl- Carboxy; lower alkoxy carb; mercapto; lower alkylthio; amino; lower alkylamino; isylamino; Forced rubamoyl; thiocarbamoyl; lower alkylthio-powered rubamoyl; arylylthio-powered rubamoyl; substituted with lower alkyl or lower alkoxy!
  • Cycloalkyl substituted with lower alkyl or lower alkoxy; cycloalkyl alkenyl; cyano; nitro; lower alkyl sulfoxy; aryl sulfonyloxy; norogen, hydroxy, lower alkyl, lower Alkoxy, acyl, carbo Xyl and lower alkoxy carbonates
  • a phenyl optionally substituted with one or more selected groups; a nonogen, a hydroxy, a lower alkyl, a lower alkoxy, an acyl, a carboxyl and a lower alkoxy carbo
  • a hetero ring which may be substituted with one or more groups and may be condensed with a benzene ring (particularly a furan ring, a thiophene ring, a tetrahydropyran ring, a dioxane ring, etc.) and the like, preferably a halogen; Hydroxy; acyl; carboxy; lower alk
  • the lower alkyl part of “lower alkyl”, “lower alkoxy lower alkyl” and “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkyl”.
  • the substituent of “-l” is the same as the substituent of the above-mentioned “lower alkyl having a substituent”.
  • the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, probe, isoprobe, butur, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexenore, isohexenyl, hexagenyl, heptenyl, octenyl , Nonenyl, decenyl and the like.
  • “Lower alkynyl” includes linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples include ethur, propininole, butyninole, pentinore, hexininore, heptininore, octininore, nonininore and decynyl. These have one or more triple bonds at any position, and may further have a double bond.
  • lower alkyl part of “lower alkyloxy” and “lower alkylthio” is the same as the above “lower alkyl”.
  • Asil means a linear or branched chain aliphatic acyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, 4 to 9 carbon atoms, preferably Includes cycloaliphatic asilyl and aroyl having 4 to 7 carbon atoms.
  • the substituent of “has a substituent” may be the same as the substituent of the above-mentioned “has a substituent, may be lower / lower alkyl”, and further, aroyl is a lower alkyl. May be substituted as a substituent. Unsubstituted acyl is preferred.
  • acyl portion of “acylamino” and “acyloxy” is the same as the above “acyl”.
  • “Cycloalkyl” is a carbocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. To do.
  • Examples of the substituent of “may have a substituent and cycloalkyl” include the lower alkyl and the same substituents as those of the above-mentioned “having a substituent and may be lower alkyl”. And one or more arbitrary positions may be substituted. Preferred are lower alkyl, halogen, hydroxy and the like.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyloxy” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • “Cycloalkenyl” includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, And cyclohexenol, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexagel and the like.
  • Substituents of “optionally substituted amino” include: hydroxy; lower alkyl; lower alkenyl; lower alkynyl; asil; cycloalkyl; strength rubamoyl; lower alkylcarbamoyl; sulfamoyl; Famoyl, lower alkoxy carb; lower alkyl sulphone; and cyano; having a substituent!
  • the “optionally substituted rubamoyl” includes alkamoyl optionally substituted with lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, and the like.
  • the "aryl” includes a film, naphthyl, anthryl, phenanthryl, indul and the like, and a file is particularly preferable.
  • Substituents of “having a substituent, may be aryl” include halogen; hydroxy; lower alkyl which may be substituted with one or more groups each selected from the following substituent group a force Kill, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkenyl, lower alkenyloxy, lower alkenylthio, lower alkynyl, lower alkynyloxy, lower alkynylthio, cycloalkyl, cycloalkyloxy, asil, acyloxy, lower alkoxy groups , Lower alkoxycarbol, acyl, ami-substituted lower alkylsulfol, lower alkylsulfoloxy; carboxy; amidino; guazino; nitro; substituent group a force one or more groups
  • the substituent group ⁇ is a group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, carboxy, lower alkoxy carbo- yl, cycloalkyl and phenyl.
  • aryl part of “aryl reel”, “aryl reel lower alkyl”, “aryl reel rumoyl” and “aryl reel ruber moyl” is the same as the above “aryl”.
  • the substituent of “may have a substituent or arylaryl” is the same as that of the above “V having a substituent or may be aryl”.
  • Heterocycle includes a 5-membered or 6-membered heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from 0, S and N, specifically a pyrrole ring, imidazole Ring, pyrazole ring, pyridine ring (4 pyridyl, etc.), pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazole ring, tetrazole ring, triazine ring, isoxazole ring, oxazole ring, oxadiazole ring, isothiazole ring, thiazole ring , Thiadiazole rings, furan rings (such as 2 furyl and 3-furyl) and thiophene rings (such as 3-chenyl) Mouth ring, tetrahydropyran ring, dihydropyridine ring (1,2-dihydropyridyl, etc.), dihydropyridazine ring (2,3-d
  • the substituent of “having a substituent may be a heterocycle” is the same as the above-mentioned “having a substituent and may be a aryl”, and preferably a lower alkyl, a lower alkoxy or a lower alkyl. Or carboxy or the like.
  • heterocyclic portion of “heterocyclic lower alkyl” is the same as the above “heterocycle”.
  • “compound (I)” is also included, and in this case, a pharmaceutically acceptable salt of each compound that can be produced is also included.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, quenate, fumar Salts of organic acids such as acid, maleic acid and succinic acid; Salts of organic bases such as ammonia, trimethylammonium and triethylammonium; Salts of alkali metals such as sodium and potassium or calcium and magnesium And alkaline earth metal salts.
  • the compounds of the present invention include solvates (preferably hydrates) thereof.
  • Solvates include organic solvents and solvates with Z or water. When forming hydrates, you can coordinate with any number of water molecules.
  • the compounds of the present invention include all isomers thereof (ketenols isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.).
  • Hal is halogen
  • L and Z are one of dihydroxyboryl, dilower alkylboryl or dilower alkoxyboryl and the other is halogen or OSO (C F
  • a formyl group is introduced into a known compound or a compound (VI) obtained from a known compound by a conventional method.
  • alkyl lithium for example, n -butyl lithium, tert-butyl lithium, sec butyl lithium, etc.
  • lithium diisopropylamide Lithium hexamethyldisilazide and the like
  • the target compound (V) is obtained by reacting with an aldehyde compound such as N, N-dimethylformamide, N-methylformaldehyde or the like.
  • Obtained compound (V) from a known compound or a known compound in a suitable solvent eg, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • a suitable solvent eg, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • the target compound ( ⁇ a) is obtained.
  • reaction may be performed in the presence of sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, t-butoxysodium, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • compound (IIIa) is reacted with compound (II) to obtain the compound (Ia) of the present invention.
  • a suitable solvent eg, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol or methanol
  • Palladium catalyst for example, Pd (PPh), PdCl (P
  • Basic conditions bases such as KPO, NaHCO, NaOEt, NaCO, KCO
  • the compound of the present invention (Ia) is obtained by reacting at room temperature to about 180 ° C. for about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 0.5 hours to about 18 hours.
  • One of the substituents L and Z in the compound to be reacted with each other is a Suzuki reaction (Chemical Communication 1979, 866, Journal of Organic Synthesis, 1993, 51st, No. 11, pages 91 to 100). Any boryl group that can be applied to (p.) May be used, and dihydroxyboryl is preferred.
  • the other can be any leaving group applicable to the Suzuki reaction, such as halogen or OSO (C F) (where q is an integer from 1 to 4), etc.
  • halogen, trifluoromethanesulfonyloxy and the like are preferable, and bromine, iodine or OTf is most preferable.
  • Substituents other than L and Z may be any groups other than groups that do not adversely affect the Suzuki reaction, such as halogen and OSO (C F) (where q is an integer of 1 to 4).
  • the target compound of the present invention is the compound (Ib) whose broken line is a single bond
  • it can be obtained by reducing the compound (Ia) obtained by the above-mentioned step by a conventional method.
  • a transition metal catalyst such as noradium carbon, noradium black, Raney nickel, acid platinum, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate, etc.
  • a solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, dichloromethane, ethyl acetate, etc.
  • the reaction may be reduced by reaction for about 0.5 hours to about 2 hours. If necessary, it can be carried out in the presence of a deoxidizer (triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, etc.).
  • lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyhydrogen hydride, tin chloride, magnesium Z ethanol, triphenylphosphine, sodium Z ethanol, sodium cyanoborohydride Z trisalt ⁇ titanium, borane Z Reduction can be performed in a suitable solvent (tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) using a commonly used reducing agent such as trifluoroacetic acid, diisobutylaluminum, and idride. is there.
  • the compounds of the present invention thus obtained all have high activity and are useful as pharmaceuticals, but the following compounds are particularly preferred.
  • X 1 is CR 2
  • X 2 is CR 4 and R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 each independently have hydrogen, halogen, substituent, and may be lower alkyl or A compound having a substituent, which is lower alkyloxy (hereinafter, X is X-1) (hereinafter, X is X-1)
  • X 1 is CR 2
  • X 2 is CR 4
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, Selected from R 2 , R 3 and R 4
  • R 6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, carboxy lower alkyl or cycloalkyl (hereinafter, R 6 is R 6 — 1), R 6 is hydrogen or lower alkyl ( In the following, R 6 is assumed to be R 6 —2, and the compound, ring A is
  • ring A is A-2
  • ring A is A-3
  • ring A is A-4
  • R 1 & and R lb are each independently hydrogen, lower alkyl, furyl lower alkyl, lower alkyl or cycloalkyl, and other symbols are as defined in 1) above) (hereinafter, A compound wherein ring A is A-5),
  • Y 1 is SO, Y 2 is CH, Y 3 is H (hereinafter, Y is Y-4)
  • the dashed line is a double bond
  • R 5 is hydrogen
  • X 1 , X 2 A compound in which the combination of Y 2 and Y 3 (X, R 6 , A, Y) is as follows.
  • the compound of the present invention has an antibody production inhibitory action, particularly an IgE production inhibitory action, such as rejection of organ or tissue transplantation, transplantation immunity (acute or chronic GVHD), autoimmune disease (especially organ nonspecific autoimmunity). Disease), mixed connective tissue disease (MCTD), ischemia-reperfusion injury, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis, generalized progressive scleroderma, rheumatoid arthritis, interstitial Cystitis, Hashimoto's disease, Graves' disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia purpura, Goodpastiia syndrome, atrophic gastritis, aplastic anemia, Addison's disease, pemphigus, pemphigoid, lens uveitis , Sympathetic ophthalmitis, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis, Jujuren's
  • immunosuppressants can be used as a treatment for chronic renal failure induced by non-immunological mechanisms (Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510). —1519, Kidney International vol.55 (199 9), pp. 945-955), the compound of the present invention can also be a therapeutic agent for nonimmune chronic renal failure.
  • the compound of the present invention has a DHODH inhibitory action
  • diseases associated with the action of DHODH such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lens uveitis, severe muscle Asthenia, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, viral infection, bacterial infection, bacterial infection, parasitic infection, transplant rejection, graft-versus-host disease, cancer (e.g., myeloma , Myeloma), lymphoma, leukemia, etc.).
  • diseases associated with the action of DHODH such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lens uveitis, severe muscle Asthenia, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, viral infection, bacterial infection, bacterial infection, parasit
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as an antibody production inhibitor, DHODH inhibitor, antiallergic agent, immunosuppressive agent or anticancer agent, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and applied to a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals, or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, and inhalants can be suitably administered.
  • oral administration is preferred.
  • отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to prepare a preparation.
  • an excipient lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose is used as a binder.
  • Is methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin or polybutylpyrrolidone, and disintegrators are carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, starch, sodium alginate, agar powder, sodium lauryl sulfate, etc. Examples include talc, magnesium stearate or macrogol. As a suppository base, cacao butter, macrogol or methyl cell mouth can be used.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.
  • the dose of the compound of the present invention as an antibody production inhibitor, a DHODH inhibitor, an antiallergic agent, an immunosuppressive agent or an anticancer agent takes into account the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. Although it is desirable to set the above, it is usually 0.05 to: LOOmgZkgZ ⁇ , preferably 0.1 to LOmgZkgZ ⁇ when orally administered to an adult.
  • the force varies greatly depending on the route of administration, usually 0.005 to 10 mgZkgZ days, and preferably within the range of 0.01 to lmgZkgZ days. This should be administered once to several times a day.
  • Human histiocytic lymphoma cell line was disrupted by ultrasound in homogenizing buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail), and then 1,200 X Cell debris were removed by centrifugation at 4 ° C for 15 minutes at g. Furthermore, ultracentrifugation was performed twice at 120,000 Xg for 60 minutes and at 4 ° C to prepare a mitochondrial / microsomal fraction. The obtained fraction was subjected to protein quantification, adjusted to 10 mg / ml and measured. Stored frozen at -40 ° C until time.
  • Reaction solution 50 mM Tris-HC1, pH 7.4, containing 0.1% Triton X—100, 1 mM KCN, 100 ⁇ M coenzyme Q10, 200 ⁇ M DCIP
  • a 0.2 mg mitochondrial / microsomal fraction was added and preincubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • a substrate 5 mM DHO solution 201 final concentration 500 ⁇ was added and incubated at 37 ° C for 120 minutes, and then the absorbance at a measurement wavelength of 620 nm was measured.
  • the inhibition rate of the compound at each concentration with respect to the change in absorbance due to the enzyme reaction was determined, and the concentration showing 50% inhibition (IC50 value) was calculated to evaluate the inhibitory activity of the compound. The results are shown in the table below.
  • mice male, 8-10 weeks old
  • Wistar rats male, 8-10 weeks old
  • Japan SLC Japan SLC (Shizuoka) used.
  • OVA ovalbumin
  • lmg aluminum hydroxide gel
  • the compound of the present invention was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at 0.1 ml per mouse (dose 40 mgZkg). Administration was carried out for 10 consecutive days until the day before blood collection.
  • mice serum was diluted with physiological saline to prepare a 2-fold dilution series, and this was injected into the back skin of Wistar rats that had been pre-treated with hair IJ 50 1 by one.
  • a physiological saline solution containing OVAlmg and 5 mg of Evans blue dye was intravenously injected to induce passive skin anaphylactic reaction (PCA).
  • PCA passive skin anaphylactic reaction
  • mice 2 was the PCA titer.
  • the anti-OVA IgE antibody titer of mice was 7 if the PCA reaction positive there serum is up to two 7-fold dilution. The results are shown in Table 5.
  • the compounds of the present invention are useful as antibody production inhibitors, DHODH inhibitors, antiallergic agents, immunosuppressive agents, and Z or anticancer agents.

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Description

明 細 書
ヘテロ 5員環誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ヘテロ 5員環誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特に抗体産生 抑制剤、および Zまたはジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
背景技術
[0002] 近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術 後の移植部分を排斥しょうとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を 成功させる上で非常に重要となって 、る。
ァザチォプリン、コルチコイド、シクロスポリン Aやタクロリムス等種々の免疫抑制剤 が開発'実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起 こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や 副作用の点で必ずしも満足できるものではな 、。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等 のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従 来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化 学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、こ れらは 、ずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となって 、な い。
[0003] ジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ（以下、 DHODH)は、ピリミジン生合成の第 4番 目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である。急速な細胞増殖のためには 、 DNAや RNAの合成、タンパク質のグリコシレーシヨン、膜脂質の生合成、核酸鎖 の修復のための新たなピリミジン生合成が必要である力 DHODHが触媒するステツ プは、ピリミジン生合成の律速段階である。
DHODHは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性 腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウィル ス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反 応、移植片対宿主病に関連していることが知られており、 DHODH阻害剤は上記の 疾患の治療または予防に有用である (非特許文献 1〜5参照)。
特許文献 1〜6には、抗炎症作用、抗アレルギー作用等を有するチアゾリジンまた はォキサゾリジン環を有するビフエ二ルイ匕合物が開示されている。
しかし、特許文献 1〜4には、本発明化合物である式 (I)で表される化合物の W基 に対応する位置が水素、低級アルコキシまたはハロゲノ低級アルコキシ等である化合 物が記載されている力 いずれも I^〜R4に対応する基は全て水素であり、本発明化 合物は開示されていない。
特許文献 5には、本発明化合物の環 Aに対応する置換基がテトラヒドロナフチルで ある化合物が具体的に開示されているが、本発明化合物は開示されていない。
特許文献 6には、本発明化合物の W基に対応する位置に低級アルコキシを有する 化合物が記載されて 、るが、 、ずれも 4 -ォキソ 2 チォキソ ォキサゾリジン誘 導体であり、本発明化合物は開示されていない。
特許文献 1：特開平 2— 62864号公報
特許文献 2：国際公開第 2004Z024061号パンフレット
特許文献 3 :米国特許出願公開第 2003Z0134885号明細書
特許文献 4：特表 2004— 505958号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 01Z016123号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03Z043998号パンフレット
非特許文献 1 :ィムノファーマコロジー（Immunopharmacology) 2000年、第 47卷、 p. 63 -83
非特許文献 2 :ィムノファーマコロジー（Immunopharmacology) 2000年、第 47卷、 p. 27 3-289
非特許文献 3 :キャンサー リサーチ（Cancer Research) 1986年、第 46卷、 p. 5014-50 19
非特許文献 4 :バイオケミストリー（Biochemistry) 1994年、第 33卷、 p. 5268-5274 非特許文献 5 :バイオケミカルファーマコロジー（Biochemical Pharmacology) 2000年 、第 60卷、 p. 339-342) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は新規へテロ 5員環誘導体およびそれを含有する医薬組成物、抗体 産生抑制剤および DHODH阻害剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 X1は Nまたは CR2であり、 ΧΊま Nまたは CR4であり、
R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァ シル、カルボキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシカルボ-ルであり、 破線は単結合または二重結合であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を 有して 、てもよ 、低級アルコキシ、置換基を有して!/、てもよ ヽァミノまたはシァノであり 、 R6は水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよ Vヽシクロアルキルであり、
環 Aは
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(Al) (A3)
Figure imgf000006_0002
(A5) (A6) (A7) であり、
X3は 0、 Sまたは NR13であり、
X4は CR7または Nであり、 X5は CR8または Nであり、 X6は CR9または Nであり、 X7は C R1Gまたは Nであり、 X4〜X7の少なくとも 1個は Nであり、かつ残りの少なくとも 1個は N 以外であり、
R7〜R12は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ァルケ-ル
、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、 置換基を有して 、てもよ ヽァミノ、低級アルキルスルホ-ルォキシまたはァリールスル ホニノレオキシであり、
R13および R14は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ルまた はァリール低級アルキルであり、
Wは水素、 NR15R16、 SR17、 COR18, CONR19R2、 OR21または置換基を有していて もよ 、低級アルキルであり
R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置 換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスル ホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環であり、 R17、 R18、 R19、 R2°および R21は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシ クロアルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、へ テロ環であり、
Y1は c = oまたは SOであり、
2
Y2は CR22R23、 S、 Oまたは NR24であり、
Y3は 0、 Sまたは Hであり、
2
R22および R23は各々独立して水素または低級アルキルであり、
R24は水素、置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ
Vヽシクロアルキルである。
ただし、 X1が CR2であり、 X2が Nまたは CR4であり、 〜 が全て水素であり、かつ W が水素、 OR21または置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物、および Y1が C = 0であり、 Y2および Y3が共に Sであり、かつ Wが OR21である化合物を除く） で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2)破線が二重結合であり、 R5が水素である、上記（1)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3)環 Aが
[化 3]
Figure imgf000007_0001
であり、 Wが NR15Rlt3である、上記（1)または (2)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
(4) R15および R16が各々独立して水素、低級アルキル、ヘテロ環低級アルキル、低 級ァルケ-ルまたはシクロアルキルである、上記（3)記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)環 Aが
[化 4]
Figure imgf000008_0001
である、上記（1)または（2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
(δ)Χ1が CR2であり、 X2力 SCR4である、上記（1)〜（5)のいずれかに記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7) R2、 R3および R4が各々独立して水素または低級アルキルである、上記（6) 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8)丫1が。=0でぁり、 Y2が Sまたは Oであり、 Y3が Oである、上記（1)〜（7)のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(Θ)Υ1が C = 0であり、 Y2が CHであり、 Y3が Oまたは Hである、上記（1)〜（7)のい
2 2
ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(ΙΟ)Υ1が SOであり、 Y2が CHであり、 Y3が Hである、上記（1)〜（7)のいずれか
2 2 2
に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(11) R6が水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボ- ル低級アルキルまたはシクロアルキルである、上記（1)〜（10)の!、ずれかに記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(12)上記（1)〜（11)の 、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。 を提供するものである。
[0008] 別の態様として、本願は化合物 (I)を投与することを特徴とする、免疫反応の抑制 方法、抗体産生抑制方法、並びにアレルギー性疾患および Zまたは腫瘍の治療方 法および Zまたは予防方法を提供する。
さらに別の態様として免疫反応の抑制、抗体産生の抑制、並びにアレルギー性疾 患および Zまたは腫瘍の治療および Zまたは予防のための医薬を製造するための、 化合物 (I)の使用を提供する。
発明の効果
[0009] 本発明化合物は強い抗体産生抑制作用および Zまたは DHODH阻害作用を示し
、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および Zまたは抗腫瘍剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する
。特にフッ素または塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n—プロ ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへ プチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノ-ルおよび n—デシル等が挙げられる。
[0011] 「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ； 低級アルコキシ；低級ァルケ-ルォキシ；低級アルケ-ルチオ；低級アルキ-ルォキ シ；低級アルキ-ルチオ；ァシル；ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボ- ル；メルカプト；低級アルキルチオ；ァミノ；低級アルキルアミノ；ァシルァミノ；低級アル コキシカルボニルァミノ；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；ィミノ；力ルバモイル；低級アルキ ルカルバモイル；ァリール力ルバモイル；チォカルバモイル；低級アルキルチオ力ルバ モイル；ァリールチオ力ルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換され て！、てもよ 、シクロアルキル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されて 、て もよ ヽシクロアルケ-ル；シァノ；ニトロ；低級アルキルスルホ-ルォキシ；ァリールスル ホ-ルォキシ；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、カルボ キシおよび低級アルコキシカルボ-ルカ 選択される 1以上の基で置換されて ヽても よいフエ-ル；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、カルボ キシおよび低級アルコキシカルボ-ルカ 選択される 1以上の基で置換されて ヽても よぐベンゼン環と縮合していてもよいへテロ環 (特にフラン環、チォフェン環、テトラヒ ドロピラン環、ジォキサン環等）等が挙げられ、好ましくはハロゲン;ヒドロキシ;ァシル ；カルボキシ；低級アルコキシカルボ-ル；ァミノ；ァシルァミノ；低級アルコキシカルボ -ルァミノ；ヒドロキシアミジノ；低級アルキル力ルバモイル；シクロアルキル；シァノ；ヒド 口キシで置換されて 、てもよ 、フエ-ル；低級アルキルで置換されて!、てもよ 、ヘテロ 環である。任意の位置が 1以上のこれらの置換基で置換されて 、てもよ!/、。
[0012] 「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボ-ル」、「カルボキシ低級アルキル」、「 低級アルコキシカルボ-ル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボ-ルァミノ」、「低 級アルキルスルホ -ル」、「低級アルキルスルホ -ルォキシ」、「低級アルキルチオ」、 「低級アルキルァミノ」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモ ィル」、「低級アルキルスルファモイル」、「ァリール低級アルキル」、「ヘテロ環低級ァ ルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」および「低級アルキレンジォキシ」の低級ァ ルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アル コキシカルボ-ル」および「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル」の置 換基は上記「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様である。
[0013] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-ル」の置換基は上記「置換基を有して ヽ てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好まし 、。
「低級アルケニルォキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルォキシ力 ルポニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
[0014] 「低級アルキニル」とは、炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは 炭素数 3〜6の直鎖状または分枝状のアルキ-ルを包含し、具体的には、ェチュル、 プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ およびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有して おり、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキ-ルォキシ」、「低級アルキ-ルチオ」の低級アルキ-ル部分も上記「 低級アルキ-ル」と同様である。
[0015] 「ァシル」とは炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜4 の直鎖または分枝の鎖状脂肪族ァシル、炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7の環 状脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含し、好ましくはァ セチノレである。
「置換基を有して 、てもよ 、ァシル」の置換基は上記「置換基を有して 、てもよ！/、低 級アルキル」の置換基と同様であり、さらにァロイルは低級アルキルを置換基として有 して 、てもよ 、。好ましくは非置換のァシルである。
「ァシルァミノ」および「ァシルォキシ」のァシル部分は上記「ァシル」と同様である。
[0016] 「シクロアルキル」とは炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6の炭素環であり、例えば シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよ びシクロォクチル等を包含する。
「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基としては、低級アルキルおよ び上記「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ 、 1以上の任意の位置が置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲンま たはヒドロキシ等である。
「シクロアルキルォキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様であ る。 「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シク 口ペンテニル、シクロへキセニノレ、シクロへプチニル、シクロォクチニルおよびシクロ へキサジェ-ル等が挙げられる。
[0017] 「置換基を有していてもよいァミノ」の置換基としては、ヒドロキシ;低級アルキル;低 級アルケニル；低級アルキニル；ァシル；シクロアルキル；力ルバモイル；低級アルキ ルカルバモイル；スルファモイル；低級アルキルスルファモイル、低級アルコキシカル ボ-ル；低級アルキルスルホ-ル；およびシァノ；置換基を有して!/、てもよ 、ァリール ( ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ ルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルォキシ、低級アルケニルチオ、低級アルキ -ル、低級アルキ-ルォキシ、低級アルキ-ルチオ、シクロアルキル、シクロアルキル ォキシ、ァシル、ァシルォキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級ァルケ-ルォキシ カルボ-ル、ァシル、アミ入低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルスルホ-ルォキ シ、カルボキシ、アミジノ、グァ-ジノ、ニトロおよび zまたは低級アルキレンジォキシ） ；および置換基を有していてもよいへテロ環ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニル ォキシ、低級ァルケ-ルチオ、低級アルキ-ル、低級アルキ-ルォキシ、低級アルキ 二ルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、低級アル コキシカルボ-ル、低級アルケ-ルォキシカルボ-ル、ァシル、アミ入低級アルキル スルホニル、低級アルキルスルホ -ルォキシ、カルボキシ、アミジノ、グァ-ジノ、 -ト 口および/または低級アルキレンジォキシ)等が挙げられる。好ましくは低級アルキル 、ァシル、力ルバモイル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、フエ -ル等である。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケ-ル、 低級アルキ-ル、シクロアルキル、ァリール等で置換されていてもよい力ルバモイル 等を包含する。
[0018] 「ァリール」とは、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリルおよびインデュル等 を包含し、特にフエ-ルが好ましい。 「置換基を有して 、てもよ ヽァリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；それ ぞれ後述の置換基群 a力 選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルォキシ 、低級アルケニルチオ、低級アルキニル、低級アルキニルォキシ、低級アルキニルチ ォ、シクロアルキル、シクロアルキルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、低級アルケ-ルォキシカルボ-ル、ァシル、アミ入低級アルキルスルホ- ル、低級アルキルスルホ-ルォキシ；カルボキシ；アミジノ；グァ -ジノ；ニトロ；置換基 群 a力 選択される 1以上の基および/または低級アルキルで置換されていてもよい ァリールスルホニル;置換基群 a力 選択される 1以上の基および Zまたは低級アル キルで置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルォキシ；置換基群 aから選択される 1 以上の基および/または低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァリール；置換基群 α力 選択される 1以上の基および Zまたは低級アルキルで置換されていてもよいへ テロ環；または低級アルキレンジォキシ等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれら の置換基で置換されて 、てもよ 、。好ましくは無置換フエ-ルまたはァミノフエ-ルで ある。
ここで置換基群 αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァシル、カルボキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、シクロアルキルおよびフエ-ルからなる群である。
「ァリールスルホ-ル」、 「ァリールスルホ-ルォキシ」、 「ァリール低級アルキル」、 「 ァリール力ルバモイル」および「ァリールチオ力ルバモイル」のァリール部分も上記「ァ リール」と同様である。
「置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」の置換基も上記「置換基を有して V、てもよ ヽァリール」のものと同様である。
「ヘテロ環」とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有 する 5員または 6員のへテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピ ラゾール環、ピリジン環（4 ピリジル等）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリ ァゾール環、テトラゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、ォキサゾール環、ォキ サジァゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環（2 フリルおよび 3—フリル等）およびチォフェン環（3—チェニル等)等の芳香族へテ 口環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環（1, 2—ジヒドロピリジル等）、ジヒドロピリ ダジン環（2, 3—ジヒドロピリダジ -ル等）、ジヒドロピラジン環（1, 2—ジヒドロピラジュ ル等）、ジォキサン環、ォキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダ ゾリジン環、イミダゾリン環、ビラゾリジン環、ピラゾリン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環 およびモルホリン環等の脂環式へテロ環等が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有して 、てもよ ぃァリール」と同様であり、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルま たはカルボキシ等である。
「ヘテロ環低級アルキル」のへテロ環部分は上記「ヘテロ環」と同様である。
[0020] 本明細書中にぉ 、て「化合物 (I)」と!、う場合には、生成可能な、各々の化合物の 製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸 、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩;ギ酸、酢酸、酒石酸、乳 酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリ メチルアンモ-ゥム、トリェチルアンモ -ゥム等の有機塩基の塩;ナトリウム、カリウム等 のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を 挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物 (好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては 有機溶媒および Zまたは水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、 任意の数の水分子と配位して 、てもよ 、。
本発明化合物はその全ての異性体 (ケトーェノール異性体、ジァステレオ異性体、 光学異性体、回転異性体等)を包含する。
[0021] 以下に化合物 (I)の製造方法を説明する。
[化 5]
Figure imgf000015_0001
(V) (Ilia)
Figure imgf000015_0002
(式中、 Halはハロゲンであり、 Lおよび Zは一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキ ルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは OSO (C F
2 q 2
) (qは 1〜4の整数)であり、その他の記号は前記と同義である）
q+ l
(第 1工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得られる化合物 (VI)にホルミル基を 導入する。
具体的には、適当な溶媒 (例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、ベンゼン等）中、アルキルリチウム（例えば n—ブチルリチウム、 tーブ チルリチウム、 sec ブチルリチウム等）またはリチウムジイソプロピルアミド、リチウム へキサメチルジシラジド等と約 80°C〜約 100°C、好ましくは約 80°C〜約 30°C で約 5分〜約 24時間、好ましくは約 5分〜約 2時間反応させ、その後 N, N ジメチ ルホルムアミド、 N メチルホルムァ -リド等のアルデヒド化合物を反応させることによ り、 目的化合物 (V)が得られる。
また、 Reimer— Tiemann反応、 Gatterman— Koch反応等の公知の方法により アルデヒド基を導入することも可能である。
(第 2工程）
得られたィ匕合物 (V)を適当な溶媒 (例えば N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中で公知化合物または公知化合物から 常法により得られる化合物 (IV)と約 80°C〜約 200°C、好ましくは約 20°C〜約 1 00°Cで約 5分〜約 24時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 6時間と反応させることにより 、目的化合物 (ΠΙ— a)が得られる。
尚、必要に応じて水素化ナトリウム、水素化カリウム、 t—ブトキシカリウム、 t—ブトキシ ナトリウム、酢酸、塩酸、硫酸、 p トルエンスルホン酸等の存在下で反応を行えばよ い。
(第 3工程）
得られた化合物 (III a)を化合物 (II)と反応させ、本発明化合物 (I a)を得る。 本反応は通常の鈴木反応の条件に従って反応させればよい。例えば、化合物 (III — a)およびィ匕合物（Π)を適当な溶媒 (例えばベンゼン、トルエン、 N, N ジメチルホ ルムアミド、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エタノールまたはメタノー ル等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒 (例えば Pd(PPh ) , PdCl (P
3 4 2
Ph ) 、 PdCl (OAc)または PdCl (CH CN)等、好ましくは Pd(PPh ) )の存在下
3 2 2 2 2 3 2 3 4
、塩基性条件（塩基としては例えば K PO、 NaHCO、 NaOEt、 Na CO、 K CO
3 4 3 2 3 2 3
、 Ba (OH) 、 Cs CO、 CsF、 NaOHまたは Ag CO等）で 0°C〜加熱下、好ましくは
2 2 3 2 3
室温〜約 180°Cで約 5分〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 18時間反応させ て本発明化合物 (I a)を得る。
互いに反応させる化合物における置換基 Lおよび Zの一方は、鈴木反応（Chemic al Communication 1979, 866、有機合成ィ匕学協会誌、 1993年、第 51卷、第 1 1号、第 91頁〜第 100頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよぐ好ましく はジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればい ずれでもよぐ例えばハロゲンまたは OSO (C F ) (ここで qは 1〜4の整数）等
2 q 2q+l
を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルォロメタンスルホニルォキシ等が好 ましぐ最も好ましくは臭素、ヨウ素または OTfである。
Lおよび Z以外の置換基は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよ び OSO (C F ) (ここで qは 1〜4の整数）以外の基であればいずれでもよい。
2 q 2q+l
Lおよび Z以外の置換基がハロゲンであっても、置換基 Lの置換基 Zとの反応性が それらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。 また、 Lおよび Z以外の置換基力ヒドロキシであっても上記反応は可能である力 そ の場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基 (例えばメトキシメチル、ベン ジル、 tーブチルジメチルシリル、メタンスルホ-ルまたは p—トルエンスルホ-ル等） で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
(第 4工程）
目的とする本発明化合物が、破線が単結合である化合物 (I b)である場合、上記 工程により得られた化合物 (I— a)を常法により還元することにより得ることができる。 例えば、ノ ラジウム炭素、ノ ラジウム黒、ラネーニッケル、酸ィ匕白金、白金黒、ロジゥ ム—酸化アルミニウム、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウム、パラジウム—硫酸バリ ゥム等の遷移金属触媒を用い、適当な溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジクロロメタン、酢酸ェチル等）中で約 0°C〜約 10 0°C、好ましくは室温〜約 60°Cで約 5分〜約 24時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 2時 間反応させて接触還元すればよい。必要であれば脱酸剤（トリエチルァミン、ピリジン 、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等)の存在下で行うことができる。 また、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム、塩化スズ、マグネシウム Zエタノール、トリフエ-ルホスフィン、ナトリウ ム Zエタノール、水素化シァノホウ素ナトリウム Z三塩ィ匕チタン、ボラン Zトリフルォロ 酢酸、ジイソブチルアルミニウムノ、イドライド等の通常使用される還元剤を用い、適当 な溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジ クロロメタン、クロ口ホルム等）中で還元することも可能である。
こうして得られた本発明化合物はいずれも高い活性を有しており、医薬として有用 であるが、特に以下の化合物が好ましい。
X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 R\ R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲ ン、置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級ァ ルコキシである（以下、 Xが X—1であるとする）化合物（以下、 Xが X—1であるとする）
X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲ ン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Figure imgf000017_0001
R2、 R3および R4カゝら選択される 少なくとも 1以上が水素以外の基である（以下、 Xが X— 2であるとする）化合物、 X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 R\ R2、 R3および R4は各々独立して水素または低 級アルキルであり、 R\ R2、 R3および R4カゝら選択される少なくとも 1以上が低級アルキ ルである（以下、 Xが X— 3であるとする）化合物、
R6が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシ低 級アルキルまたはシクロアルキルである（以下、 R6が R6— 1であるとする）化合物、 R6が水素または低級アルキルである（以下、 R6が R6— 2であるとする）化合物、 環 Aが
[化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、各記号は上記 1)と同義）
である（以下、環 Αが A—1であるとする)化合物、
環 Aが
[化 7]
Figure imgf000018_0002
(式中、各記号は上記 1)と同義）
である（以下、環 Aが A— 2であるとする)化合物、
環 Aが
[化 8] R9 ¾ NR15R16 、 、R人 N人 NR15R16 、
Figure imgf000019_0001
(式中、各記号は上記 1)と同義）
である（以下、環 Aが A— 3であるとする)化合物、
環 Aが
[化 9]
Figure imgf000019_0002
(式中、各記号は上記 1)と同義）
である（以下、環 Aが A— 4であるとする)化合物、
環 Aが
[化 10]
Figure imgf000019_0003
(式中、 R1&および Rlbは各々独立して水素、低級アルキル、フリル低級アルキル、低 級ァルケ-ルまたはシクロアルキルであり、その他の各記号は上記 1)と同義） である（以下、環 Aが A— 5であるとする)化合物、
Y1が C = 0であり、 Y2が Sまたは Oであり、 Y3が Oである（以下、 Yが Y— 1であるとす る）化合物、
Y1が C = 0であり、 Y2が CHであり、 Y3が Oである（以下、 Yが Y— 2であるとする）ィ匕
2
合物、
Y1が C = 0であり、 Y2が CHであり、 Y3が Hである（以下、 Yが Y— 3であるとする）ィ匕 合物、
Y1が SOであり、 Y2が CHであり、 Y3が Hである（以下、 Yが Y— 4であるとする）ィ匕
2 2 2
合物、
破線が二重結合であり、 R5が水素であり、 X1、 X2、
Figure imgf000020_0001
Y2 および Y3の組合わせ (X、 R6、 A、 Y)が以下のものである化合物。
(X, R6, A, YHX-1, R6-1, A-l, Y-1), (X-1, R6- 1, A- 1, Y- 2), (X-1, R6- 1, A- 1, Y- 3), (X-1, R6-1, A-l, Y-4), (X-1, R6- 1, A- 2, Y-1), (X-1, R6- 1, A- 2, Y- 2), (X-1, R 6-1, A-2, Y-3), (X-1, R6-1, A- 2, Y-4), (X-1, R6- 1, A- 3, Y-1), (X-1, R6- 1, A- 3, Y-2), (X-1, R6-1, A- 3, Y-3), (X-1, R6- 1, A- 3, Y-4), (X-1, R6- 1, A- 4, Y-1), (X-1 , R6-1, A-4, Y-2), (X-1, R6- 1, A- 4, Y-3), (X-1, R6- 1, A- 4, Y-4), (X-1, R6- 1, A- 5 , Y-1), (X-1, R6-1, A- 5, Y-2), (X-1, R6- 1, A- 5, Y-3), (X-1, R6- 1, A- 5, Y-4), ( X-1, R6-2, A-l, Y-1), (X-1, R6- 2, A-l, Y-2), (X-1, R6- 2, A-l, Y-3), (X-1, R6- 2, A-l, Y-4), (X-1, R6-2, A-2, Y-1), (X-1, R6- 2, A-2, Y-2), (X-1, R6- 2, A-2, Y-3) , (X-1, R6-2, A-2, Y -4), (X-1, R6- 2, A- 3, Y-1), (X-1, R6- 2, A- 3, Y-2), (X-1, R6 -2, A- 3, Y-3), (X-1, R6-2, A- 3, Y-4), (X-1, R6- 2, A-4, Y-1), (X-1, R6- 2, A-4, Y -2), (X-1, R6-2, A-4, Y-3), (X-1, R6- 2, A-4, Y-4), (X-1, R6- 2, A- 5, Y-1), (X-1, R6-2, A-5, Y-2), (X-1, R6- 2, A- 5, Y-3) , (X-1, R6- 2, A- 5, Y-4), (X-2, R6- 1, A- 1 , Y-1), (X-2, R6-1, A-l, Y-2), (X-2, R6- 1, A-l, Y-3), (X-2, R6- 1, A-l, Y-4), (X-
2, R6-1, A-2, Y-1), (X-2, R6— 1, A-2, Y-2), (X-2, R6— 1, A-2, Y-3), (X-2, R6— 1, A -2, Y-4), (X-2, R6-1, A— 3, Y-1), (X-2, R6— 1, A— 3, Y-2), ( X-2, R6— 1, A— 3, Y-3), (X-2, R6-1, A- 3, Y-4), (X-2, R6- 1, A-4, Y-1), (X-2, R6- 1, A-4, Y-2), (X-2, R6- 1 , A-4, Y-3), (X-2, R6-1, A-4, Y-4), (X-2, R6— 1, A-5, Y-1), (X-2, R6— 1, A-5, Y-2 ), (X-2, R6-1, A-5, Y-3), (X-2, R6- 1, A-5, Y-4), (X-2, R6- 2, A-l, Y-1), (X-2 , R 6-2, A-l, Y-2), (X-2, R6-2, A-l, Y-3), (X-2, R6— 2, A-l, Y-4), (X-2, R6— 2, A-2, Y-1), (X-2, R6-2, A-2, Y-2), (X-2, R6- 2, A-2, Y-3), (X-2, R6- 2, A-2, Y-4), (X-2 , R6-2, A- 3, Y-1), (X-2, R6- 2, A- 3, Y-2), (X-2, R6- 2, A- 3, Y-3), (X-2, R6- 2, A-
3, Y-4), (X-2, R 6-2, A-4, Y-1), (X-2, R6- 2, A-4, Y-2), (X-2, R6- 2, A-4, Y-3), ( X-2, R6-2, A-4, Y-4), (X-2, R6— 2, A-5, Y-1), (X-2, R6— 2, A-5, Y-2), (X-2, R6— 2, A- 5, Y-3), (X-2, R6-2, A- 5, Y- 4), (X-3, R6- 1, A- 1, Y- 1), (X-3, R6- 1, A- 1, Y-2) , (X-3, R6-1, A- 1, Y-3), (X-3, R6- 1 , A- 1, Y- 4), (X-3, R6- 1, A-2, Y- 1), (X-3, R6 -1, A-2, Y-2), (X-3, R6-1, A-2, Y-3), (X-3, R6— 1, A-2, Y— 4), (X-3, R6— 1, A— 3, Y -1), (X-3, R6-1, A-3, Y-2), (X-3, R6- 1, A- 3, Y-3), (X-3, R6- 1, A- 3, Y- 4), (X-3, R6-1, A-4, Y-l), (X-3, R6- 1, A- 4, Y-2), (X-3, R6- 1, A -4, Y-3), (X-3, R6- 1, A- 4 , Y-4), (X-3, R6-1, A- 5, Y-l), (X-3, R6- 1, A- 5, Y-2), (X-3, R6- 1, A- 5, Y-3), (X- 3, R6-1, A- 5, Y-4), (X-3, R6- 2, A- 1, Y-l), (X-3, R6- 2, A- 1, Y-2), (X-3, R6- 2, A -1, Y-3), (X-3, R6-2, A- 1, Y-4), (X-3, R6- 2, A-2, Y-l), (X-3, R6- 2, A-2, Y-2), (X-3, R6-2, A-2, Y-3), (X-3, R6- 2, A-2, Y-4), (X-3, R6- 2, A-3, Y-l), (X-3, R6- 2 , A-3, Y-2), (X-3, R6-2, A-3, Y-3), (X-3, R6- 2, A-3, Y-4), (X-3, R6- 2, A-4, Y-l ), (X-3, R6-2, A-4, Y-2), (X-3, R6- 2, A-4, Y-3), (X-3, R6- 2, A-4, Y-4), (X-3, R6 -2, A-5, Y- 1), (X-3, R6-2, A-5, Y-2), (X-3, R6-2, A-5, Y-3)または（X-3, R6-2, A— 5, Y— 4)。
本発明化合物は抗体産生抑制作用、特に IgE産生抑制作用を有し、例えば臓器ま たは組織移植に対する拒絶反応、移植免疫 (急性または慢性 GVHD)、自己免疫疾 患 (特に臓器非特異的自己免疫疾患)、混合型結合組織病 (MCTD)、虚血再灌流 における傷害、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマト一デス、重症筋無力症、全身性進行 性強皮症、慢性関節リウマチ、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶 血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病、グッドパスチヤ一症候群、萎縮性胃炎、悪 性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎、交感性眼炎、原発性胆 汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シユーダレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節 性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎 (ループス腎炎、 IgA腎症、膜性腎症等） 、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患 (例えば気管支喘息、アレルギ—性 鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蓴麻疹、食物アレルギ 一等）、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等)等の予防また は治療に有用であると考えられる。さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金 となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており（ Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510—1519、 Kidney International vol.55 (199 9), pp. 945-955)、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
また、本発明化合物は DHODH阻害作用を有しているため、 DHODHの作用に 関連する疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、 炎症性腸疾患、水晶体ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎 、乾癬、ウィルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、移植にお ける拒絶反応、移植片対宿主病、癌 (骨髄腫 (例えば多発性骨髄腫)、リンパ腫、白 血病等)等の予防または治療に有用であると考えられる。
本発明化合物を抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制 剤または抗癌剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与す ることができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、 液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投 与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、 経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することがで きる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑 沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることが できる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ルもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。 [0028] 本発明化合物の抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制 剤または抗癌剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経 路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜： LOOmgZkgZ曰であり、好ましくは 0. 1〜： LOmgZkgZ曰の範囲内である。非 経口投与の場合には投与経路により大きく異なる力 通常 0. 005〜10mgZkgZ日 であり、好ましくは 0. 01〜lmgZkgZ日の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に 分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
実施例
[0029] 化合物 I 2の合成
[化 11]
Figure imgf000023_0001
(第 1工程)化合物 (b)の合成
1, 4 ジブ口モー 2, 5 ジメチルベンゼン（a) 5. 28g (20mmol)を 100mlのテトラ ヒドロフランに溶解した。反応液を— 78°Cに冷却後、プチルリチウム（1. 6M) 14ml( 22mmol)を滴下した。 78°Cで 0. 5時間反応後、 N, N—ジメチルホルムアミド 7. 8 ml (lOOmmol)をカ卩えた。室温まで昇温後、 2molZL塩酸 50mlをカ卩ぇ反応を停止 させた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 8： 1)で精製 することにより化合物 (b) (3. 9g ;収率 92%)を得た。 (第 2工程)ィ匕合物 (c)の合成
ィ匕合物（b)426mg(2. Ommol)を 5mlのトルエンに溶解し、 2, 4 チアゾリジンジ オン 234mg(2. Ommol)、ピペリジン 30 1(0.3mmol)および安息香酸 32mg(0. 26mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 2時間加熱脱水還流した。冷却後、析出した 結晶を濾過し、水洗後、乾燥させて化合物 (c) (540mg;収率 87%)を得た。
(第 3工程)化合物 (d)の合成
化合物（c)200mg(0.64mmol)を 6mlのジメチルホルムアミドに溶解し、 2mlの水 を加えた。さらに炭酸カリウム 0.55g(4. Ommol)と 4 ァミノフエ-ルボロン酸 180m g(0.96mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジ ゥム 36mg(0.032mmol)を加えた。この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下、 100°C で 4時間加熱した。冷却後、水を加え析出した結晶を濾過し、水洗後、乾燥させ化合 物（d) (120mg;収率 58%)を得た。
(第 5工程)化合物 (I 2)の合成
化合物（d)lOOmg(O.3mmol)を 15mlのジクロロメタンに溶解し、 0.23mlのァセ トン（3. Ommol)、 0.18mlの酢酸（3. Ommol)をカ卩えた。さらにナトリウムトリァセトキ シボロハイドライド 130mg(0.60mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応液に水を加え 、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 2:1)で精製することによりィ匕合物 (1-2) (85mg;収率 76%)を得た。
[0030] その他の化合物 (I)についても同様に合成する。以下に構造式を示す。
[0031] [表 1]
[z κεοο]
Figure imgf000025_0001
l6Z.0Z0/S00Zdf/X3d S3 Z.£6TS0/900Z OAV
] [εεοο]
Figure imgf000026_0001
T6.0J0/S00Zdf/X3d z Z.C6TS0/900Z OAV [ o]
Figure imgf000027_0001
T6.0Z0/S00Zdf/X3d 93 6蘭 900Ζ OAV
Figure imgf000028_0001
試験例 1 ジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害試験方法
ヒト U- 937糸田胞 (human histiocytic lymphoma cell line)を homogenizing buffer (20 m M Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail)中にて 超音波で破砕した後、 1 ,200 X gで 15分間、 4一 Cで遠心して cell debrisを除去した。 さらに 120,000 X gで 60分間、 4一 Cで超遠心を 2回行い、 mitochondrial / microsomal 画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、 10 mg/mlに調製し測定 時まで- 40°C庫で冷凍保存した。反応液（50 mM Tris- HC1, pH 7.4, containing 0.1 % Triton X— 100, 1 mM KCN, 100 μ M coenzyme Q10, 200 μ M DCIP) 150 μ 1にィ匕 合物の希釈列 10 μ 1および mitochondrial / microsomal画分 0.2 mgを添カ卩して、 37°C で 30分間プレインキュペートした。次に基質である 5 mM DHO溶液 20 1 (終濃度 500 Μ)を添カ卩して 37°Cで 120分間インキュベートした後、測定波長 620 nmにおける吸 光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率 を求め、 50 %阻害を示す濃度 (IC50値)を算出して、化合物の阻害活性を評価した。 結果を下記表に示す。
[0036] [表 5]
Figure imgf000029_0001
[0037] 試験例 2 抗卵白アルブミン (OVA)に対する IgE抗体産生抑制効果
1)動物
日本チヤ一ルス ·リバ一 (神奈 J 11)より購入した BALBZcマウス (雌、 8〜 10週令）お よび日本エスエルシー（静岡）より購入した Wistar系ラット (雌、 8〜10週令）を使用し た。
2)免疫方法
BALBZcマウスに卵白アルブミン（OVA) 2 μ gと水酸化アルミニウムゲル（lmg) を生理食塩水に懸濁させた溶液 0. 2mlを腹腔内に注射して免疫した。その 10日後 心臓より採血し、血清を分離し、 IgE抗体価を測定した。
3)化合物
本発明化合物は 0. 5%メチルセルロースに懸濁し，マウス一匹当たり 0. 1ml経口 投与した (用量 40mgZkg)。投与は免疫した日力も採血の前日まで連続 10日間行 つた o
4)抗 OVA IgE抗体価 (PCA力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて 2倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛 メ IJりした Wistar系ラットの背部皮内に 50 1ずつ注射した。 24時間後に OVAlmgと エバンスブルー色素 5mgを含む生理食塩水溶液 0. 5mlを静脈内に注射して受動 皮膚アナフィラキシー反応 (PCA)を惹起した。その 30分後に、色素斑が直径 5mm 以上の PCA反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率の Log
2 を PCA力価とした。例えばある血清が 27倍希釈まで PCA反応陽性となればそのマウ スの抗 OVA IgE抗体価は 7とした。結果を表 5に示す。
[表 6]
Figure imgf000030_0001
製剤例 1 錠剤
本発明化合物 I 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg 結晶性セノレロース 19mg
ポリビュルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な 大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とし た。
産業上の利用可能性
上記試験例より明らかな通り、本発明化合物は抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤 、抗アレルギー剤、免疫抑制剤および Zまたは抗癌剤として有用である。

Claims

Figure imgf000032_0001
(式中、 X1は Nまたは CR2であり、 X2は Nまたは CR4であり、
R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァ シル、カルボキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシカルボ-ルであり、 破線は単結合または二重結合であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を 有して 、てもよ 、低級アルコキシ、置換基を有して!/、てもよ ヽァミノまたはシァノであり 、 R6は水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよ Vヽシクロアルキルであり、
環 Aは
[化 2]
Figure imgf000033_0001
(Al) (A2) (A3) (A4)
Figure imgf000033_0002
(A5) (A6) (A7 であり、
X3は 0、 Sまたは NR13であり、
X4は CR7または Nであり、 X5は CR8または Nであり、 X6は CR9または Nであり、 X7は C R1Gまたは Nであり、 X4〜X7の少なくとも 1個は Nであり、かつ残りの少なくとも 1個は N 以外であり、
R7〜R12は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ァルケ-ル
、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、 置換基を有して 、てもよ ヽァミノ、低級アルキルスルホ-ルォキシまたはァリールスル ホニノレオキシであり、
R13および R14は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ルまた はァリール低級アルキルであり、
Wは水素、 NR15R16、 SR17、 COR18, CONR19R2、 OR21または置換基を有していて もよ 、低級アルキルであり
R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置 換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスル ホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよいァ リールまたは置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環であり、 R17、 R18、 R19、 R2°および R21は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシ クロアルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、へ テロ環であり、
Y1は c = oまたは SOであり、
2
Y2は CR22R23、 S、 Oまたは NR24であり、
Y3は 0、 Sまたは Hであり、
2
R22および R23は各々独立して水素または低級アルキルであり、
R24は水素、置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ
Vヽシクロアルキルである。
ただし、 X1が CR2であり、 X2が Nまたは CR4であり、 〜 が全て水素であり、かつ W が水素、 OR21または置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物、および Y1が C = 0であり、 Y2および Y3が共に Sであり、かつ Wが OR21である化合物を除く） で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] 破線が二重結合であり、 R5が水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] 環 Aが
[化 3]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
であり、 Wが NR15Rlbである、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R15および R16が各々独立して水素、低級アルキル、ヘテロ環低級アルキル、低級ァ ルケニルまたはシクロアルキルである、請求項 3記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 環 Aが
[化 4]
Figure imgf000035_0001
である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[6] X1が CR2であり、 X2が CR4である、請求項 1 5のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7] R3および R4が各々独立して水素または低級アルキルである、請求項 6記載 の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8] Y1が C = 0であり、 Y2が Sまたは Oであり、 Y3が Oである、請求項 1 7のいずれかに 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] Y1が C = 0であり、 Y2が CHであり、 Y3が Oまたは Hである、請求項 1 7のいずれ
2 2
力に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10] Y1が SOであり、 Y2が CHであり、 Y3が Hである、請求項 1 7のいずれかに記載の
2 2 2
化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] R6が水素、低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低 級アルキルまたはシクロアルキルである、請求項 1 10の!、ずれかに記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12] 請求項 1 11のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
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