KR20230142739A - 피리미딘 유도체 - Google Patents
피리미딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230142739A KR20230142739A KR1020237028335A KR20237028335A KR20230142739A KR 20230142739 A KR20230142739 A KR 20230142739A KR 1020237028335 A KR1020237028335 A KR 1020237028335A KR 20237028335 A KR20237028335 A KR 20237028335A KR 20230142739 A KR20230142739 A KR 20230142739A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- general formula
- salt
- compound
- mpges
- compound represented
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 12
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 101710096361 Prostaglandin E synthase Proteins 0.000 claims abstract 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 22
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 description 3
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 3
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- PMWGIVRHUIAIII-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanoic acid Chemical compound CC(F)(F)C(O)=O PMWGIVRHUIAIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDOWZQRNZLBOY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(F)C(O)=O NZDOWZQRNZLBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 108010009551 Alamethicin Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VXDSIVBPVZHBFP-UHFFFAOYSA-N CC(C(NCC(C=CC(C(F)(F)F)=C1C(N2)=NC(C3=NC=C(C(F)(F)F)C=C3)=CC2=O)=C1F)=O)(F)F Chemical compound CC(C(NCC(C=CC(C(F)(F)F)=C1C(N2)=NC(C3=NC=C(C(F)(F)F)C=C3)=CC2=O)=C1F)=O)(F)F VXDSIVBPVZHBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUMXZLPEJOISY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(NCC(C=CC(C(F)(F)F)=C1C(N2)=NC(C3=NC=C(C(F)(F)F)C=C3)=CC2=O)=C1F)=O)F Chemical compound CC(C)(C(NCC(C=CC(C(F)(F)F)=C1C(N2)=NC(C3=NC=C(C(F)(F)F)C=C3)=CC2=O)=C1F)=O)F QGUMXZLPEJOISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 101001135391 Homo sapiens Prostaglandin E synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004226 Prostaglandin-E Synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000748 Prostaglandin-E Synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- LGHSQOCGTJHDIL-UTXLBGCNSA-N alamethicin Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(C)(C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)(C)NC(C)=O LGHSQOCGTJHDIL-UTXLBGCNSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 102000047789 human PTGES Human genes 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000034540 ligamentous ossification Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025005 lumbar spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
mPGES-1 저해 작용을 갖고, 염증, 동통, 또는 류머티즘 등의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 (R 은 메틸기 또는 불소 원자를 나타낸다).
Description
본 발명은, 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, mPGES-1 저해 작용을 갖고, 염증, 동통 및 류머티즘 등의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2 (PGE2) 는, PGE 수용체를 통하여 염증, 동통 및 발열 등에 관여하고 있으며, PGE2 산생을 억제함으로써 염증을 억제할 수 있다. 비스테로이드계 항염증약 (NSAID) 은, 프로스타글란딘 생합성 경로의 상류에 있어서 시클로옥시게나아제 (COX) 를 저해함으로써 항염증 작용을 발휘하는데, 프로스타글란딘 생합성 경로에 있어서 COX 가 관여하는 프로스타노이드 산생보다 하류의 생합성 경로를 모두 억제해 버리기 때문에, 위 점액의 분비나 위 점막 혈류의 억제에 의한 위 점막 장해가 부작용으로서 발생한다.
COX 에는, COX-1 과 COX-2 의 2 개의 아이소자임이 존재한다. 이 중, COX-2 는 다양한 염증 촉진성의 자극 (예를 들면, interleukin-1β 등의 사이토카인) 에 의해 염증 조직에 있어서 발현 유도된다. 이 COX-2 를 선택적으로 저해하는 약제에 있어서는, 혈관 확장 작용이나 혈소판 응집 작용을 갖는 PGI2 의 산생을 억제하지만, 한편으로 COX-1 이 촉매하여 혈관 수축·혈소판 응집을 일으키는 트롬복산 A2 (TXA2) 산생을 저해하지 않기 때문에 혈전증의 리스크를 높이고, 나아가 심혈관 이벤트를 증대시키는 것으로 생각되고 있다.
PGE2 의 생합성 경로의 하류에 있어서, PGE2 는 PGH2 으로부터 프로스타글란딘 E 합성 효소 (PGE Synthase, PGES) 에 의해 생합성되고 있다. PGES 에는 mPGES-1 (microsomal prostaglandin E2 synthase-1), mPGES-2 (microsomal prostaglandin E2 synthase-2) 및 cPGES (cytosolic PGE Synthase) 의 3 종류의 효소가 존재하고 있는데, 이들 중, mPGES-1 은 염증 자극에 의해 발현이 상승하는 3 량체의 유도형 효소이며 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, pp.7220-7225, 1999), 암이나 염증, 동통, 발열, 조직 수복 등에 관여하는 것으로 알려져 있다.
mPGES-1 의 저해제는, 염증 부위에 있어서 PGE2 의 생합성 경로의 최종 단계를 선택적으로 억제할 수 있기 때문에 (Pharmacol. Rev., 59, pp.207-224, 2007; J. Biol. Chem., 279, pp.33684-33695, 2004), 비스테로이드계 항염증제와 같은 위 점막 장해를 일으키지 않는 항염증제로서 기대되고 있다. 또한, mPGES-1 저해제는, 동통, 류머티즘, 변형성 관절증, 발열, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동맥 경화, 녹내장 등의 고안압증, 허혈성 망막 질환, 전신성 강피증, 대장암 등의 악성 종양, 또는 PGE2 산생 억제가 유효성을 나타내는 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 유효성이 기대되고 있다 (PGE2, PGES, 및 mPGES-1, 그리고 mPGES-1 저해제의 용도 등에 대해서는 국제 공개 WO2015/125842 를 참조할 것). 또한, mPGES-1 저해제는, PGE2 산생 억제에 수반하여 다른 프로스타노이드 산생을 증가시키는 것도 알려져 있다 (J. Biol. Chem., 280, pp.16579-16585, 2005).
mPGES-1 저해제로는, 일본 특허 제5601422호에 개시된 복소고리 유도체, 국제 공개 WO2015/59618에 개시된 치환 피리미딘 화합물, 및 국제 공개 WO2015/125842에 개시된 트리아진 화합물 등이 알려져 있다. 국제 공개 WO2015/59618 에는, p-트리플루오로메틸페닐기 및 2-클로로-5-이소부틸아미드벤질기로 치환된 피리미딘 화합물 (실시예 2) 이 개시되어 있으며, 국제 공개 WO2015/125842 에는, p-트리플루오로메틸페닐기 및 2-클로로-5-이소부틸아미드벤질기로 치환된 트리아진 화합물이 개시되어 있다 (실시예 1-28).
또한, 국제 공개 WO2017/73709 에는 m-페닐렌기로 치환된 mPGES-1 저해 작용을 갖는 피리미딘 유도체가 개시되어 있고, 국제 공개 WO2019/44868 에는 헤테로 고리로 치환된 mPGES-1 저해 작용을 갖는 피리미딘 유도체가 개시되어 있다.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, pp.7220-7225, 1999
Pharmacol. Rev., 59, pp.207-224, 2007
J. Biol. Chem., 279, pp.33684-33695, 2004
J. Biol. Chem., 280, pp.16579-16585, 2005
본 발명의 과제는, mPGES-1 저해 작용을 갖고, 염증, 동통, 또는 류머티즘 등의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시하여, m-페닐렌기로 치환된 피리미딘 유도체에 대해 다양한 평가를 실시하고 있었는데, 하기 일반식 (I) 로 나타내는 피리미딘 유도체가 mPGES-1 에 대해 강한 저해 작용을 갖고 있어, 염증, 동통, 또는 류머티즘 등의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것, 및 그 피리미딘 유도체가 높은 용해성을 갖고 있어, 경구 투여에 있어서 신속하게 높은 혈중 농도를 제공하여, 확실한 약효의 발현을 달성할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 국제 공개 WO2017/73709 에는 하기 식으로 나타내는 피리미딘 유도체는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
즉, 본 발명에 의해, 하기의 일반식 (I) :
[화학식 1]
(식 중, R 은 메틸기 또는 불소 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 제공된다.
상기 발명의 바람직한 양태에 의하면, R 이 메틸기인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 제공된다.
다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 mPGES-1 저해제 ; 및 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 PGE2 생합성 저해제가 제공된다.
또 다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다. 상기 의약은, 예를 들어, 염증, 동통, 류머티즘, 변형성 관절증, 발열, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동맥 경화, 녹내장 등의 고안압증, 허혈성 망막 질환, 전신성 강피증, 대장암 등의 악성 종양, 혹은 PGE2 산생 억제가 유효성을 나타내는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 상기 mPGES-1 저해제, 상기 PGE2 생합성 저해제, 또는 상기 의약의 제조를 위한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 사용 ; 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 mPGES-1 을 저해하는 방법으로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법 ; 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 PGE2 의 생합성을 저해하는 방법으로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법 ; 및 인간을 포함하는 포유류 동물의 생체 내에 있어서 PGE2 의 생합성을 저해함으로써 다른 프로스타노이드의 산생을 촉진하는 방법으로서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, mPGES-1 에 대해 강한 저해 작용을 발휘하여, PGE2 의 생합성을 저해할 수 있다. 또한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은 높은 용해성을 갖고 있고, 경구 투여에 의해 빠르게 흡수되어 단시간에 높은 혈중 농도를 제공하여, 생물학적 이용능이 우수하다는 특징이 있다. 또한, 대사 안정성 (시토크롬 P450 : CYP 또는 UDP-글루쿠론산 전이 효소 : UGT 에 대한 안정성) 이 우수하다는 특징이 있다.
따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 예를 들어, 염증, 동통, 류머티즘, 변형성 관절증, 발열, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동맥 경화, 녹내장 등의 고안압증, 허혈성 망막 질환, 전신성 강피증, 대장암 등의 악성 종양, 또는 PGE2 산생 억제가 유효성을 나타내는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
도 1 은, 본 발명의 예 1 의 화합물 (□) 과 국제 공개 WO2017/73709 에 개시된 실시예 182 의 화합물 (◇) 을 수컷 모르모트에게 경구 투여한 후의 혈장 중 미변화체 농도 추이를 나타낸 도면이다.
상기 일반식 (I) 에 있어서, R 은 메틸기 또는 불소 원자를 나타내지만, R 은 메틸기인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 국제 공개 WO2017/73709 에 개시되어 있는 피리미딘 유도체의 합성 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 본 명세서의 실시예에는 본 발명의 화합물의 합성 방법이 구체적으로 나타나 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 염의 상태여도 된다. 염으로는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염 ; 메틸아민, 에틸아민, 디에탄올아민 등의 유기 아민염 등, 혹은 염산염, 황산염, 질산염 등의 광산염, p-톨루엔술폰산염이나 말레산염, 타르타르산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 수화물 또는 용매화물의 상태로서 존재하고 있어도 된다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 에탄올, 아세트산에틸, 아세톤 등을 예시할 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 mPGES-1 저해 작용을 가지고 있고, 그 저해 작용에 기초하여 PGE2 생합성을 저해할 수 있다. 따라서, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 의약은, mPGES-1 저해 작용에 기초하여, 예를 들어, 염증, 동통, 류머티즘, 변형성 관절증, 발열, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동맥 경화, 녹내장 등의 고안압증, 허혈성 망막 질환, 전신성 강피증, 대장암 등의 악성 종양, 혹은 PGE2 산생 억제가 유효성을 나타내는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 의약은, 예를 들면, 염증성 대장염, 과민성 장증후군, 편두통, 두통, 요통, 요부 척주관 협착증, 추간판 헤르니아, 악관절증, 경견완 증후군, 경추증, 자궁내막증, 자궁선근증, 조산, 절박 조산, 월경 곤란증, 과활동 방광, 전립선 비대에 수산되는 배뇨 장애, 야간 빈뇨, 요실금, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 방광통 증후군, 요로 결석, 전립선 비대증, 만성 전립선염, 골반내 동통 증후군, 발기 장애, 인지 장애, 신경 변성 질환, 알츠하이머병, 폐 고혈압증, 건선, 관절 류머티즘, 류머티즘열, 섬유근통, 신경통, 복합 국소 동통 증후군, 근막 장애, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 바이러스 감염증, 세균성 감염증, 진균 감염증, 화상, 수술 후, 외상 후 및 발치 후의 염증·통증, 악성 종양, 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 색전증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 뇌졸중, 통풍, 관절염, 변형성 관절증, 청년성 관절염, 강직성 척추염, 건초염, 인대 골화증, 전신성 엘리테마토데스, 맥관염, 췌장염, 신장염, 결막염, 홍채염, 강막염, 포도막염, 창상 치료, 피부염, 습진, 골다공증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 폐 섬유증, 알레르기성 질환, 가족성 대장선종증, 강피증, 활액 포염, 자궁근종 또는 암에 있어서의 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용할 수 있다. mPGES-1 저해 작용과 의약 용도의 관련에 대해서는, 예를 들어, 국제 공개 WO2015/125842 를 참조할 수 있다. 상기 국제 공개의 개시 및 거기에 인용된 문헌의 모두를 참조에 의해 본 명세서의 개시에 포함한다.
본 발명의 의약으로는, 유효 성분인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 투여해도 되지만, 바람직하게는 당업자에게 주지된 방법에 의해 경구용 또는 비경구용의 의약 조성물을 조제하여 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 의약용 조성물로는, 예를 들어, 정제, 산제, 캡슐제, 세립제, 액제, 과립제, 및 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로는, 예를 들어, 정맥내 주사제나 근육내 주사제 등의 주사제, 점적제, 흡입제, 점안제, 점비제, 좌제, 경피 흡수제, 경점막 흡수제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 의약 조성물은, 당업계에서 의약 조성물의 조제에 범용되는 제제용 첨가물을 사용하여 당업자에게 주지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 제제용 첨가물은 특별히 한정되지 않고, 의약 조성물의 형태나 서방성의 부여 등의 목적에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 계면 활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 희석제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 예방 또는 치료해야 할 질환의 종류, 예방 또는 치료의 목적, 유효 성분의 종류, 환자의 체중이나 연령, 증상, 투여 경로 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들면, 경구 투여의 경우에는 성인 1 일당 유효 성분의 중량으로서 0.01 ∼ 500 mg 정도의 범위에서 사용할 수 있다. 무엇보다 투여량은 당업자에게 적절히 선택 가능하며, 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 : 2-[3-(아미노메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4(3H)-온
[화학식 2]
N-(2-플루오로-3-{6-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤질)이소부틸아미드 8 g 의 진한 염산 40 mL 용액을 봉관하에, 130 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응을 한번 멈추고, 다음날 다시 동일 조건하, 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 50 mL 넣은 후, 빙랭하, 수산화나트륨 17.9 g 의 물 120 mL 용액을 적하하여 잠시 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취하여 수세하였다. 다시 t-부틸메틸에테르 130 mL 에 현탁시키고, 1 시간 가열 환류 후, 30 분 실온에서 교반시킨 후, 현탁시킨 고체를 여과 채취하여 표제 화합물을 얻었다.
예 1 : 2-플루오로-N-(2-플루오로-3-{6-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸프로판아미드
[화학식 3]
2-[3-(아미노메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4(3H)-온 170 mg 의 N,N 디메틸포름아미드 3 mL, 테트라하이드로푸란 3 mL 혼합 용액에, 2-플루오로이소부티르산 45 μL, 트리에틸아민 109 μL, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 164 mg 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수의 순으로 1 회씩 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. t-부틸메틸에테르로 현탁시키고 여과 채취하여, 표제 화합물 119 mg 을 얻었다.
예 2 : 2,2-디플루오로-N-(2-플루오로-3-{6-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,6-디하이드로피리미딘-2-일}-4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드
[화학식 4]
2-[3-(아미노메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피리미딘-4(3H)-온 170 mg 의 N,N 디메틸포름아미드 3 mL, 테트라하이드로푸란 3 mL 혼합 용액에, 2,2-디플루오로프로피온산 40 μL, 트리에틸아민 109 μL, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 164 mg 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수의 순으로 1 회씩 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. t-부틸메틸에테르, 헥산의 혼합 용매로 현탁시키고 여과 채취하여, 표제 화합물 173 mg 을 얻었다.
시험예 1 : mPGES-1 저해 활성 시험
인간 mPGES-1 cDNA 를 코드하는 플라스미드를 일과성으로 트랙스펙트한 COS-1 세포로부터 마이크로솜을 조제하여, mPGES-1 효소로서 사용하였다. mPGES-1 효소를 환원형 글루타티온 (2.5 mM) 및 EDTA (1 mM) 를 함유한 인산나트륨 완충액 (pH 7.2) 으로 희석하고, DMSO 또는 시험 화합물의 DMSO 용액 (DMSO 의 최종 농도 1 ％) 을 첨가하여 4 ℃ 에서 15 분간 프리인큐베이트하였다. 그 다음에, 기질인 PGH2 를 최종 농도 1 μΜ 이 되도록 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 4 ℃ 에서 4 분간 인큐베이트한 후, 염화제2철 (25 mM) 및 시트르산 (50 mM) 용액을 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 생성된 PGE2 를 Prostaglandin E2 Express EIA kit (Cayman Chemical) 를 사용하여 측정하였다. 표준적인 방법을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
그 결과, 예 1 의 화합물의 IC50 값은 1.8 nM 이었다. 비교를 위해 국제 공개 WO2017/73709 에 개시되어 있는 피리미딘 유도체 (표 1-11 에 기재된 실시예 182 의 화합물) 의 IC50 값을 동일하게 측정한 결과 1.2 nM 이었다.
시험예 2 : 혈중 농도
예 1 의 화합물 및 국제 공개 WO2017/73709 에 개시된 실시예 182 의 화합물을 10 mg/kg 의 용량으로 10 mg 칭량하여 취하고, 마노제 유발로 각각 약 30 초간 미세화하였다. 0.5 ％ Methyl cellulose 400 용액 (후지 필름 와코 순약 (주) 제조) 을 소량씩 첨가하여 현탁화하고, 마지막으로 소량의 0.5 ％ MC400 용액으로 유발을 세정하고 전체량을 10 mL 로 하였다. 약 1 분간 초음파 처리하여, 1 mg/mL 의 투여액으로 하였다. 2 마리의 암컷 모르모트에 플렉시블 경구 존데 (닛폰 클레아, RZ-1) 를 사용하여 10 mL/kg 의 용량으로 투여하고, 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 10 및 24 시간에 혈액을 채취하여, 원심 분리에 의해 혈장을 얻었다. LC-MS/MS (액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석) 법에 의해, 혈장 중의 농도를 측정하였다. 약물 동태학적 파라미터를 이하의 표 1 에 나타낸다.
혈장 중의 미변화체 농도 추이를 도 1 에 나타낸다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 비교 화합물에 비해 경구 투여시의 생물학적 이용성이 우수한 것이 분명하다.
시험예 3 : 대사 안정성 시험 (UGT)
예 1 의 화합물에 DMSO 를 첨가하여 용해 후, 아세토니트릴 및 물을 첨가하여 시험 화합물 용액 (10 μΜ) 을 조제하였다. 빙랭하에 시험 화합물 용액 (최종 농도 1 μΜ), MgCl2 (9 mM) 및 alamethicin (25 μg/mL) 를 함유한 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 과 래트 및 모르모트 간장 또는 소장 마이크로솜 현탁액을 혼합하였다 (최종 농도 0.5 mg protein/mL). 교반하면서 37 ℃ 에서 5 분간 프리인큐베이션한 후, UDPGA 용액 (최종 농도 2 mM) 을 첨가하여 반응을 개시하였다. 교반하면서 37 ℃ 에서 5 분간 인큐베이션한 후, 3 배용의 아세토니트릴을 첨가, 교반하여 효소 반응을 정지시켰다. 반응액을 원심 분리 (1500×g, 10 분, 4 ℃) 후, 상청을 내부 표준 용액과 혼합하여 측정 시료로 하였다. LC-MS/MS 로 시료 중 화합물 농도를 측정하였다. 별도로, 효소 미반응의 시료를 조제하여 초기값으로 하였다. 비교를 위해 국제 공개 WO2017/73709 에 개시된 실시예 182 의 화합물에 대해 동일하게 시험을 실시하였다. 대사 안정성의 결과를 이하의 표 2 에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 비교 화합물에 비해 대사 안정성이 우수한 것이 분명하다.
시험예 4 : 용해성 시험
예 1 의 화합물 10 mM DMSO 용액을 조제하고, JP2 액 (pH 6.8) 으로 50 배 희석하였다. 16 ∼ 24 시간 인큐베이션 후, 시험 용액을 필터 여과하고, HPLC-UV 또는 플레이트 리더로 여과액 중 농도를 측정하였다. 비교를 위해 국제 공개 WO2017/73709 에 개시된 실시예 182 의 화합물에 대해 동일하게 시험을 실시하였다. 용해성 시험의 결과를 이하의 표 3 에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 비교 화합물에 비해 용해성이 우수한 것이 분명하다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 mPGES-1 저해 작용을 갖고, 염증, 동통, 또는 류머티즘 등의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
Claims (6)
- 하기 일반식 (I) :
(식 중, R 은 메틸기 또는 불소 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염. - 제 1 항에 있어서,
R 이 메틸기인 화합물 또는 그 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 mPGES-1 저해제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 PGE2 생합성 저해제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 의약.
- 제 5 항에 있어서,
염증, 동통, 류머티즘, 변형성 관절증, 발열, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 동맥 경화, 고안압증, 허혈성 망막 질환, 전신성 강피증, 악성 종양, 과활동 방광, 전립선 비대에 수반되는 배뇨 장애, 야간 빈뇨, 요실금, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 방광통 증후군, 요로 결석, 전립선 비대증, 또는 PGE2 산생 억제가 유효성을 나타내는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021015164 | 2021-02-02 | ||
| JPJP-P-2021-015164 | 2021-02-02 | ||
| PCT/JP2022/003704 WO2022168808A1 (ja) | 2021-02-02 | 2022-02-01 | ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230142739A true KR20230142739A (ko) | 2023-10-11 |
Family
ID=82741402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237028335A KR20230142739A (ko) | 2021-02-02 | 2022-02-01 | 피리미딘 유도체 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240083867A1 (ko) |
| EP (1) | EP4289832A1 (ko) |
| JP (1) | JP7277676B2 (ko) |
| KR (1) | KR20230142739A (ko) |
| CN (1) | CN116867774A (ko) |
| AU (1) | AU2022217610A1 (ko) |
| CA (1) | CA3209656A1 (ko) |
| IL (1) | IL304801A (ko) |
| MX (1) | MX2023009064A (ko) |
| TW (1) | TW202245776A (ko) |
| WO (1) | WO2022168808A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024010015A1 (ja) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS561422U (ko) | 1979-06-19 | 1981-01-08 | ||
| WO2015059618A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
| WO2015125842A1 (ja) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | 日本たばこ産業株式会社 | トリアジン化合物及びその医薬用途 |
| WO2017073709A1 (ja) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO2019044868A1 (ja) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103857657B (zh) | 2011-08-18 | 2016-04-20 | 日本新药株式会社 | 杂环衍生物及医药 |
| TWI568722B (zh) * | 2012-06-15 | 2017-02-01 | 葛蘭馬克製藥公司 | 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物 |
| TW201444801A (zh) | 2013-03-04 | 2014-12-01 | Bayer Cropscience Ag | 新穎之經鹵素取代的化合物 |
-
2022
- 2022-02-01 JP JP2022579541A patent/JP7277676B2/ja active Active
- 2022-02-01 CA CA3209656A patent/CA3209656A1/en active Pending
- 2022-02-01 KR KR1020237028335A patent/KR20230142739A/ko unknown
- 2022-02-01 CN CN202280011568.6A patent/CN116867774A/zh active Pending
- 2022-02-01 US US18/274,290 patent/US20240083867A1/en active Pending
- 2022-02-01 AU AU2022217610A patent/AU2022217610A1/en active Pending
- 2022-02-01 EP EP22749680.9A patent/EP4289832A1/en active Pending
- 2022-02-01 MX MX2023009064A patent/MX2023009064A/es unknown
- 2022-02-01 WO PCT/JP2022/003704 patent/WO2022168808A1/ja active Application Filing
- 2022-02-07 TW TW111104353A patent/TW202245776A/zh unknown
-
2023
- 2023-07-27 IL IL304801A patent/IL304801A/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS561422U (ko) | 1979-06-19 | 1981-01-08 | ||
| WO2015059618A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS |
| WO2015125842A1 (ja) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | 日本たばこ産業株式会社 | トリアジン化合物及びその医薬用途 |
| WO2017073709A1 (ja) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO2019044868A1 (ja) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| J. Biol. Chem., 279, pp.33684-33695, 2004 |
| J. Biol. Chem., 280, pp.16579-16585, 2005 |
| Pharmacol. Rev., 59, pp.207-224, 2007 |
| Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, pp.7220-7225, 1999 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116867774A (zh) | 2023-10-10 |
| MX2023009064A (es) | 2023-08-14 |
| CA3209656A1 (en) | 2022-08-11 |
| AU2022217610A1 (en) | 2023-08-24 |
| JP7277676B2 (ja) | 2023-05-19 |
| EP4289832A1 (en) | 2023-12-13 |
| JPWO2022168808A1 (ko) | 2022-08-11 |
| TW202245776A (zh) | 2022-12-01 |
| IL304801A (en) | 2023-09-01 |
| US20240083867A1 (en) | 2024-03-14 |
| WO2022168808A1 (ja) | 2022-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2539518T3 (es) | Inhibidores de proteínas quinasas | |
| ES2294190T3 (es) | Derivados de amida como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3-beta. | |
| ES2704922T3 (es) | Compuesto de triazina y uso del mismo con fines médicos | |
| ES2369714T3 (es) | Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2. | |
| US8871777B2 (en) | Phenylpyrimidone compounds, the pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof | |
| KR20070026302A (ko) | 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물 | |
| ES2743402T3 (es) | Derivados de amidas como bloqueadores TTX-S | |
| JP2009543802A (ja) | 医学的疾患の治療のためのジアジン及びトリアジン構造を含むｃｘｃｒ４アンタゴニスト | |
| EA009743B1 (ru) | Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38 | |
| JP2010529134A (ja) | 複素環化合物およびその使用 | |
| TW201211033A (en) | 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds | |
| JP2019055953A (ja) | グルタルイミド誘導体を含む医薬組成物、及び好酸球性疾患を処置するためのその適用 | |
| JP4137378B2 (ja) | アリールアルカノイルピリダジン | |
| TW201100400A (en) | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase | |
| JP2020097631A (ja) | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 | |
| WO2019143860A1 (en) | 5-fluorouracil compounds | |
| JP2007015952A (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| TW200925154A (en) | Phenylacetic acid compound | |
| KR20230142739A (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| JP2020531574A (ja) | 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用 | |
| JPWO2019044868A1 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JPWO2008001929A1 (ja) | 炎症性腸疾患の処置剤 | |
| WO2006051937A1 (ja) | ヘテロ５員環誘導体 | |
| US20060106011A1 (en) | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation | |
| JP2022519764A (ja) | 二環式スルホンアミド |