WO2015125842A1 - トリアジン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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育生 三谷
山下　正樹
隆宏 堀田
祐一 中川
正俊 上田
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Definitions

  • the present invention relates to a triazine compound having a microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1) inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the triazine compound, a pharmaceutical use thereof, and the like.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E2 synthase-1
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are widely used in the treatment of diseases accompanied by inflammation, fever and pain, such as rheumatism, osteoarthritis, and headache.
  • NSAIDs exert anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects by inhibiting cyclooxygenase (COX) and inhibiting prostanoid production.
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 and COX-2 are enzymes that convert biomembrane-derived arachidonic acid into prostaglandin H2 (PGH2), which is a prostanoid precursor. Conversion from PGH2 to each prostanoid (prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2 ⁇ (PGF2 ⁇ ), prostaglandin I2 (PGI2), prostaglandin D2 (PGD2), thromboxane A2 (TXA2), etc.) Enzyme is responsible.
  • PGE2 is the most abundant prostaglandin in the living body, and is known to be strongly involved in inflammation, pain, and fever. Therefore, suppression of PGE2 production is considered to be the main mechanism of action of NSAIDs.
  • COX-1 or COX-2 suppresses all downstream prostanoid production. This is thought to be a cause of side effects of NSAIDs. NSAIDs that non-selectively inhibit COX also suppress PGE2 production by COX-1, and PGE2 protects against gastric mucosal damage, so NSAIDs suppress gastric mucus secretion and gastric mucosal blood flow, It is thought to increase the risk of bleeding.
  • the selective inhibitor of COX-2 suppresses the production of PGI2, which has vasodilatory action and platelet aggregation inhibitory action in vascular endothelial cells, but produces TXA2, a blood coagulation factor produced by platelet COX-1. Does not suppress. Therefore, it is thought that the balance of the blood coagulation system is lost and the risk of cardiovascular disorder is increased.
  • Microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1) is an enzyme that catalyzes the final stage of PGE2 biosynthesis, and belongs to the membrane-associated proteinin eicosanoid and glutathione metabolism family (MAPEG family).
  • MAPEG family membrane-associated proteinin eicosanoid and glutathione metabolism family
  • the human mPGES-1 gene was cloned in 1999 and shown to be constitutively expressed in the placenta, prostate, testis and mammary gland (Non-patent Document 1). In other organs, expression of human mPGES-1 is induced by various inflammatory stimuli coupled with COX-2.
  • inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and Tumor Necrosis Factor- ⁇ are synovial cells, osteoblasts, endothelial cells, orbital fibroblasts, gingival cells, chondrocytes, endothelial cells, cardiomyocytes, etc. Induces mPGES-1 expression.
  • IL-1 ⁇ and Tumor Necrosis Factor- ⁇ are synovial cells, osteoblasts, endothelial cells, orbital fibroblasts, gingival cells, chondrocytes, endothelial cells, cardiomyocytes, etc.
  • LPS Lipopolysaccharide
  • a bacterial endotoxin induces mPGES-1 expression in macrophages and smooth muscle.
  • mPGES-1 inhibitors selectively suppress PGE2 production only in inflammation or in tissues where mPGES-1 is expressed, but not prostanoids other than PGE2 (PGI2, PGD2, PGF2 ⁇ , TXA2, etc.) (Non-Patent Documents 2 and 3). Therefore, mPGES-1 inhibitors are considered to be drugs that have the same efficacy as NSAIDs but do not have side effects of NSAIDs due to decreased prostanoid production other than PGE2.
  • mPGES-1 inhibitor Pain In mPGES-1 knockout mice, the amount of intraperitoneal PGE2 production and the number of painful responses per unit time in the evaluation of painful responses by LPS stimulation, an acute inflammatory pain model, are significantly lower than in WT mice . Therefore, mPGES-1 inhibitor is considered to be an analgesic for acute inflammatory pain (Non-patent Documents 3 and 6).
  • Rheumatism There are several single nucleotide polymorphisms that increase the risk and severity of rheumatism in the Swedish female mPGES-1 gene.
  • Non-Patent Document 5 The synovial membrane of rheumatic patients with a single nucleotide polymorphism (Reference SNP ID number: rs23202821) that increases the severity of immunohistochemistry confirmed an increase in mPGES-1 expression compared to patients without the mutation.
  • Non-Patent Document 5 In mPGES-1 knockout mice, inflammatory cell infiltration, joint destruction and swelling of the limbs are significantly suppressed in the collagen-induced arthritis model, which is an animal model of rheumatism, compared to WT mice (non-patented). Reference 6). Therefore, mPGES-1 inhibitor is considered to be a therapeutic agent for rheumatism.
  • Osteoarthritis mPGES-1 mRNA expression is increased in meniscal chondrocytes of patients with osteoarthritis (Non-patent Document 7).
  • the mPGES-1 inhibitor reduces the pain response of the osteoarthritis model using monoiodoacetic acid as compared with WT mice (Patent Document 1). Therefore, mPGES-1 inhibitors are considered to be therapeutic agents for osteoarthritis.
  • mPGES-1 knockout mouse an increase in body temperature due to LPS stimulation is suppressed as compared with the WT mouse (Non-patent Document 8). Therefore, mPGES-1 inhibitors are considered to be antipyretic drugs.
  • Alzheimer's disease Long-term use of NSAIDs alleviates the onset and progression of Alzheimer's disease. In primary cultured brain neurons of mPGES-1 knockout mice, PGE2 production during amyloid ⁇ peptide treatment is suppressed and neuronal cell death does not occur as compared with brain neurons of WT mice (Non-patent Document 9). Therefore, mPGES-1 inhibitors are considered to be therapeutic agents for Alzheimer's disease.
  • (6) Multiple sclerosis There are several single nucleotide polymorphisms that increase the risk of onset in the EP4 gene of patients with multiple sclerosis (Reference SNP ID number: rs9292777, rs4613763, rs1044063, rs6896969).
  • mPGES-1 protein is confirmed in macrophages present in the demyelinating region around the ventricle of patients with multiple sclerosis.
  • PGE2 production in the spinal cord of experimental autoimmune encephalomyelitis model mice which are animal models of multiple sclerosis, is suppressed, and the progression of paralysis is suppressed compared to WT mice ( Non-patent document 10). Therefore, mPGES-1 inhibitor is considered to be a therapeutic agent for multiple sclerosis.
  • mPGES-1 knockout mice PGE2 production from vascular endothelial cells of high-fat diet-loaded low-density lipoprotein receptor-deficient mice, which is a model of atherosclerosis, is reduced compared to WT mice. , Atherogenesis is delayed. From vascular endothelial cells, production of PGI2, which is known to have an inhibitory effect on platelet function, increases (Non-patent Document 11). Therefore, mPGES-1 inhibitor is considered to be a preventive or therapeutic agent for arteriosclerosis.
  • Glaucoma and ocular hypertension Glaucoma is a disease that causes a characteristic change in the optic nerve and visual field, and this optic neuropathy can usually be improved or suppressed by sufficiently lowering the intraocular pressure. Glaucoma can be classified into open angle glaucoma and closed angle glaucoma.
  • the mPGES-1 gene is constantly highly expressed in the human conjunctiva (GEO accession No: GSE2513 (Gene Expression Omnibus: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)). In the retina of glaucoma patients, the expression of mPGES-1 is increased compared to healthy individuals.
  • mPGES-1 The expression of mPGES-1 is increased in the retina of high-intensity dogs and high-intensity mice, which are glaucoma models, compared to normal animals (GEO accession No: human GSE2378, dog GSE21879, mouse GSE3554).
  • PGE2 When PGE2 is instilled in healthy individuals, an increase in intraocular pressure with vasodilation is observed over 2 hours after instillation (Non-patent Document 12).
  • PGE2 When PGE2 is administered under the rabbit conjunctiva, intraocular pressure increases due to swelling of the ciliary body and increased production of aqueous humor (Non-patent Document 13).
  • PGF2 ⁇ and PGD2 which are prostaglandins that can increase when mPGES-1 is inhibited, reduce the intraocular pressure in rabbits (Non-patent Document 14).
  • the PGF2 ⁇ preparation is used as a glaucoma therapeutic agent that promotes aqueous humor drainage and reduces intraocular pressure.
  • PGI2 has no clear effect on rabbit intraocular pressure. That is, it is considered that the intraocular pressure decreases because PGE2 decrease due to mPGES-1 inhibition suppresses aqueous humor production and / or increase of PGD2 and PGF2 ⁇ by shunt promotes aqueous humor outflow.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Non-patent Document 15 Since VEGF produced in the retina is transferred to the anterior segment of the eye, angiogenesis occurs in the iris, and occlusion of the corners results in neovascular glaucoma that increases intraocular pressure. It is thought that it also shows an improvement / preventive effect. Furthermore, since anti-inflammatory action due to inhibition of PGE2 production is considered, it is considered to be applicable to patients with intraocular inflammation that are carefully administered with existing prostaglandin preparations (latanoprost etc.). Therefore, mPGES-1 inhibitor is considered to be an effective therapeutic agent for glaucoma having various background diseases.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • mPGES-1 is increased in the skin of a bleomycin-induced scleroderma model mouse, which is a systemic scleroderma model, compared to the skin of a normal mouse.
  • mPGES-1 knockout mice have decreased macrophage accumulation in the skin of the lesions of bleomycin-induced scleroderma model mice, increased epidermal thickening, extracellular matrix deposition, and increased collagen fiber content. It was reduced (Non-Patent Document 16). Therefore, mPGES-1 inhibitors are considered to be therapeutic agents for systemic scleroderma.
  • mPGES-1 inhibitors are considered to be anticancer drugs that suppress the growth and metastasis of cancers including colorectal cancer.
  • Inflammatory symptoms and / or pain associated with the condition where NSAIDs are effective include, for example, arthritis, gout, kidney stones, urinary calculus, headache, menstrual pain, Examples include toothache, low back pain, muscular pain, shoulder periarthritis, neck-shoulder arm syndrome, temporomandibular disorders, and inflammation / pain after surgery, after trauma and after extraction. Other examples include acute and chronic non-bacterial inflammation of the eye, such as uveitis, allergic conjunctivitis, and postoperative inflammation and eye pain in internal eye surgery. The main mechanism by which NSAIDs exert their effectiveness is thought to be by suppressing the production of PGE2, a pro-inflammatory substance. Since mPGES-1 inhibitors also have a PGE2 production inhibitory effect, they are considered to be therapeutic agents for these diseases.
  • mPGES-1 inhibitors include pain, rheumatism, osteoarthritis, fever, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, arteriosclerosis, glaucoma, ocular hypertension, ischemic retinal disease, systemic scleroderma, and colorectal cancer. It is considered useful for prevention or treatment of malignant tumors and diseases in which suppression of PGE2 production is effective.
  • JAKOBSSON PJ et al. Identification of human prostaglandin E synthase: a microsomal, glutathione-dependent, inducible enzyme, constituting a potential novel drug target. Proc Natl Acad Sci U S A.. pages 7220-7225.
  • SAMUELSSON B et al. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev. Sep 2007, Vol.59, No.3, pages207-224.
  • KAMEI D et al. Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J Biol Chem. Aug 6 2004, Vol.279, No.32, pages 33684-33695.
  • TREBINO CE et al. Redirection of eicosanoid metabolism in mPGES-1-deficient macrophages. J Biol Chem. Apr 29 2005, Vol.280, No.17, pages 16579-16585.
  • KOROTKOVA M et al. Variants of gene for microsomal prostaglandin E2 synthase show association with disease and severe inflammation in rheumatoid arthritis. Eur J Hum Genet. Aug 2011, No908 s.914 TREBINO, CE et al. Impaired inflammatory and pain responses in mice lacking an inducible prostaglandin E synthase. Proc Natl Acad Sci U S A.
  • MCCANN MR et al. MPGES-1 null mice are resistant to bleomycin-induced skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 2011, Vol.13, No.1, pages R6. SASAKI, Y et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is involved in multi steps of colon carcinogenesis. Oncogene. Jun 14 2012, Vol.31, No.24, pages 2943-2952.
  • An object of the present invention is to provide a triazine compound having mPGES-1 inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and the like.
  • target diseases include pain, rheumatism, osteoarthritis, fever, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, arteriosclerosis, glaucoma, ocular hypertension, ischemic retinal disease, systemic scleroderma, and colon cancer.
  • Examples include malignant tumors and diseases in which suppression of PGE2 production is effective.
  • the present inventors have found a triazine compound having mPGES-1 inhibitory activity represented by the following formula [I] and completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 is (1) Halogen, (2) C 1-6 alkyl, (3) Cyano or (4) halo C 1-4 alkyl
  • R 2 is (1) Halogen, (2) hydroxy, (3) Carboxy, (4) C 1-6 alkyl, (5) C 1-6 alkoxy, (6) Halo C 1-4 alkoxy, (7) Halo C 1-4 alkyl, (8) C 1-6 alkyl-carbonyl, (9) -C (O) NR a1 R a2 (R a1 and R a2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl), or (10)-(C n H 2n ) -R b (N is 1, 2, 3 or 4, and-(C n H 2n ) -may be either linear or branched
  • R b is (a) hydroxy, (b) carboxy, (c) C 1-6 alkoxy, (d) C 1-6 alkyl-carbonyloxy, (e) -C (O) NR b1 R b2 (R b)
  • R 3 is (1) Halogen, (2) hydroxy, (3) C 1-6 alkyl, or (4) -OR c ⁇ R c is C 1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of (a) to (f) below; (a) halogen, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkoxy, (d) -C (O) NR c1 R c2 (R c1 and R c2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl), (e) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl
  • heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • the heteroaryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • R 4 is (1) hydrogen, (2) Halogen, (3) C 1-6 alkyl, or (4) C 1-6 alkoxy.
  • R 5 is (1) Halogen, (2) hydroxy, (3) C 1-6 alkylsulfanyl, (4) C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 6-10 aryl and C 1-6 alkoxy) May be good), (5) C 3-7 cycloalkyl, (6) -OR d ⁇ R d is (a) C 2-6 alkynyl, (b) C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 C 1-6 alkyl, or (c) C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of the following (i) to (v); (i) halogen, (ii) C 6-10 aryl, (iii) C 1-6 alkoxy, (iv) C 3-7 cycloalkyl (said C 3-7 cycloalkyl is substituted with 1, 2
  • R e is (a) C 1-6 alkyl, (b) C 3-7 cycloalkyl, (c) a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, or (d) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) C 1-6 alkyl, (iii) Halo C 1-4 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkoxy. ).
  • ⁇ And m1 is 0, 1, 2 or 3, and when m1 is 2 or 3, each R 5 is independently selected.
  • 4,6-bis- (2,5-dimethyl-phenyl) -1,3,5-triazin-2-ol is excluded.
  • Ring Cy is the formula:
  • Ring Cy is the formula:
  • R 1 is (1) Chloro, (2) methyl, (3) Cyano or (4) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [01] to [05], which is trifluoromethyl.
  • R 2 is -(C n H 2n ) -R b (n is 1 or 2,-(C n H 2n ) -may be linear or branched
  • R b is (a) -C (O) NR b1 R b2 , (b) -NR b5 C (O) NR b6 R b7 , (c) -NR b10 S (O) 2 R b11 or (d) -NR b14 C (O) R b15 (R b1 , R b2 , R b5 , R b6 , R b7 , R b10 , R b11 , R b14 , and R b15 are as defined in [01]. .) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [01], [02], and [04] to [07].
  • R 3 is (1) Halogen, (2) hydroxy, (3) C 1-6 alkyl, or (4) —OR c ⁇ R c is C 1-6 alkyl which may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of the following (a) to (f).
  • halogen (a) halogen, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkoxy, (d) -C (O) NR c1 R c2 (R c1 and R c2 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl), (e) phenyl (the phenyl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • pyridyl (the pyridyl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl. ) ⁇ ,
  • pyridyl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • R e has the same definition as in [01]
  • R e has the same definition as in [01]
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [01] to [10].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [01] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An mPGES-1 inhibitor comprising the compound according to any one of [01] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic or prophylactic agent for glaucoma and ocular hypertension comprising a combination of the compound according to any one of [01] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other glaucoma therapeutic agents.
  • a method for inhibiting mPGES-1 comprising administering to a human a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of [01] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention includes pain, rheumatism, fever, osteoarthritis, arteriosclerosis, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, glaucoma, ocular hypertension, ischemic retinal disease, systemic scleroderma, and colon cancer. It is effective as a therapeutic or prophylactic agent for malignant tumors and diseases in which suppression of PGE2 production is effective.
  • FIG. 1 shows changes in intraocular pressure from immediately before administration when a test substance (compound of Example 2-98), a positive control substance (Xalatan (registered trademark)) or a vehicle (methylcellulose, MC) is administered to cynomolgus monkeys. Indicates the width.
  • Halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy means alkoxy in which the alkyl moiety is “C 1-6 alkyl” as defined above.
  • Halo C 1-4 alkyl means a straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, substituted with 1 to 9 “halogen” as defined above. When a plurality of halogens are substituted, each halogen may be the same or different.
  • HaloC 1-4 alkoxy means alkoxy wherein the alkyl moiety is “halo C 1-4 alkyl” as defined above.
  • “Hydroxy C 1-6 alkyl” means “C 1-6 alkyl” as defined above substituted with 1 or 2 hydroxys. For example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxy -2,2-dimethylbutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl means a carbonyl to which “C 1-6 alkyl” defined above is bound. Examples include acetyl, propionyl, 2,2-dimethylpropionyl, butyryl, 3-methylbutyryl, 2,2-dimethylbutyryl, pentanoyl, 4-methylpentanoyl, hexanoyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy means carbonyloxy to which “C 1-6 alkyl” defined above is bound. For example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, 2-methyl Examples include butylcarbonyloxy, 1,1-dimethylpropylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, 3,3-dimethylbutylcarbonyloxy, 1-ethylpropylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy and the like.
  • C 3-7 cycloalkyl means a 3 to 7 membered, monocyclic cycloalkyl. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • C 6-10 aryl means 6-10 membered aryl. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and among these, phenyl is preferable.
  • 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms means 1, 2 or selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms Means a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl having 3 heteroatoms;
  • “4-, 5- or 6-membered, saturated heterocyclyl containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms” is selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms, It means a 4, 5 or 6 membered monocyclic saturated heterocyclyl having 2 or 3 heteroatoms.
  • the carbon atom of the heterocyclyl may be substituted with oxo, and when the hetero atom contains a sulfur atom, the sulfur atom may be monooxidized or dioxidized.
  • the saturated heterocyclyl may be partially saturated, and examples thereof include imidazolinyl, oxazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl and the like. Of these, oxetanyl is preferred.
  • C 1-6 alkylsulfanyl means sulfanyl to which “C 1-6 alkyl” defined above is bound. For example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, pentylsulfanyl, 1,1-dimethylpropylsulfanyl, 2,2-dimethylpropylsulfanyl Hexylsulfanyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl means a hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms and having at least one triple bond in the form of a straight chain or branched chain.
  • ethynyl 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 3,3-dimethylbutynyl (ie, 3,3-dimethylbut-1-yl Inyl) and the like.
  • — (C n H 2n ) — means a linear or branched alkylene having n carbon atoms and 2n hydrogen atoms.
  • R b15 when R 2 is (10)-(C n H 2n ) -R b and R b is (k) -NR b14 C (O) R b15 '' Alkyl (wherein the C 1-8 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, halo C 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 6-10 aryl) "Is a substitutable position of" C 1-8 alkyl "as defined above, hydroxy,” halo C 1-4 alkyl “as defined above,” C 1-6 alkoxy "as defined above and C 1-8 alkyl substituted with the same or different 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of “C 6-10 aryl” as defined above, or unsubstituted C 1-8 alkyl Means.
  • R b include 2-ethoxy-3-methoxypropylcarbonylamino, 1-methyl-1-methoxy
  • R 2 is (10)-(C n H 2n ) -R b and R b is (k) -NR b14 C (O) R b15
  • ⁇ R b14 and R b15 are bonded to R b14 Together with the nitrogen atom to which R b15 is attached may form a 4-, 5- or 6-membered lactam, ”means that R b is 2-oxo-azetidin-1-yl, 2 It means -oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-piperidin-1-yl and the like.
  • the lactam may be substituted with 1, 2 or 3 C 1-6 alkyl and / or may form a condensed ring with a benzene ring”.
  • lactam (1) the lactam substitutable position is substituted with the same or different 1, 2 or 3 C 1-6 alkyl as defined above, (2) lactam condensable It means that one benzene ring is condensed at the position, and (3) one benzene ring is condensed at the condensable position of the lactam substituted with C 1-6 alkyl.
  • R b examples include 3,4-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl, 3,3-dimethyl-2-oxo-2 , 3-dihydro-indol-1-yl and the like.
  • R 1 is preferably chloro, methyl, cyano, or trifluoromethyl, more preferably chloro or trifluoromethyl, and even more preferably chloro.
  • R 2 is preferably (1) Halogen, (2) hydroxy, (3) Carboxy, (5) C 1-6 alkoxy, (6) Halo C 1-4 alkoxy, (7) Halo C 1-4 alkyl, (8) C 1-6 alkyl-carbonyl, (9) -C (O) NR a1 R a2 (R a1 and R a2 are as defined above), or (10)-(C n H 2n ) -R b (R b is as defined above), More preferably, (10)-(C n H 2n ) -R b (R b is as defined above).
  • R b is preferably (g) -NR b5 C (O) NR b6 R b7 (R b5 , R b6 and R b7 are as defined above), (h) -NR b8 R b9 (R b8 and R b9 are as defined above), (i) -NR b10 S (O) 2 R b11 (R b10 and R b11 are as defined above), (j) -NR b12 C (O) OR b13 (R b12 and R b13 are as defined above), or (k) -NR b14 C (O) R b15 (R b14 and R b15 are as defined above) And) More preferably, (k) -NR b14 C (O) R b15 (R b14 and R b15 are as defined above).
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • R b14 is preferably hydrogen or methyl, more preferably hydrogen.
  • R b15 is preferably (ii) C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy and phenyl) Or) (iv) C 3-7 cycloalkyl, wherein the C 3-7 cycloalkyl is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, halogen, hydroxy C 1-4 alkyl and trifluoromethyl; And may be substituted with 4 substituents).
  • 1 or two trifluoromethyl and C 1-4 which may be C 1-4 alkyl substituted by alkoxy, or one of trifluoromethyl with substituted optionally C 3-7 cycloalkyl
  • R 3 is preferably (3) C 1-6 alkyl, or (4) -OR c ⁇ R c is C 1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of (a) to (f) below; (a) halogen, (b) hydroxy, (c) C 1-6 alkoxy, (d) -C (O) NR c1 R c2 (R c1 and R c2 are as defined above), (e) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • the heteroaryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl. ) ⁇ It is.
  • R c is preferably methyl optionally substituted with one or two substituents selected from the following (e) and (f): (e) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms
  • the heteroaryl is (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl.
  • pyridyl (i) halogen, (ii) hydroxy, (iii) C 1-6 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkyl. ).
  • R 4 is preferably hydrogen, fluoro, chloro, or methyl, more preferably hydrogen.
  • R 5 is preferably (1) Halogen, (4) C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 6-10 aryl and C 1-6 alkoxy) May be good), (5) C 3-7 cycloalkyl, (6) -OR d ⁇ R d is (a) C 2-6 alkynyl, (b) C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 C 1-6 alkyl, or (c) C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of the following (i) to (v); (i) halogen, (ii) C 6-10 aryl, (iii) C 1-6 alkoxy, (iv) C 3-7 cycloalkyl (said C 3-7 cycloalkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alky
  • R e is (a) C 1-6 alkyl, (b) C 3-7 cycloalkyl, (c) a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, or (d) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) C 1-6 alkyl, (iii) Halo C 1-4 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkoxy. ). ⁇ It is.
  • R d is preferably C 1-8 alkyl (wherein the C 1-8 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of (i) to (v) below) May be; (i) halogen, (ii) C 6-10 aryl, (iii) C 1-6 alkoxy, (iv) C 3-7 cycloalkyl (said C 3-7 cycloalkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and halo C 1-4 alkyl And) (v) 4, 5 or 6 membered saturated heterocyclyl containing one oxygen atom, wherein the saturated heterocyclyl is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and halo C 1-4 alkyl May be substituted with one substituent).
  • R e is preferably (b) C 3-7 cycloalkyl, (c) a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, or (d) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) C 1-6 alkyl, (iii) Halo C 1-4 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkoxy. ).
  • M1 is preferably 0, 1 or 2, more preferably 1 or 2.
  • R 4 and R 5 are not substituted with carbon atoms on which hydrogen atoms are represented; X, R 1 , R 2 and R 4 are the same as defined in the above formula [I],
  • R 5 is (1) Halogen, (4) C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 6-10 aryl and C 1-6 alkoxy) May be good), (5) C 3-7 cycloalkyl, or (6) -OR d ⁇ R d is (a) C 2-6 alkynyl, or (c) C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of the following (i) to (v); (i) halogen, (ii) C 6-10 aryl, (iii) C 1-6 alkoxy, (iv) C 3-7 cycloalkyl (said C 3-7 cycloalkyl is
  • R 4 and R 5 are not substituted with carbon atoms on which hydrogen atoms are represented; X, R 3 and R 4 are as defined in the above formula [I], R 1 is chloro or trifluoromethyl; R 5 is (4) C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C 6-10 aryl and C 1-6 alkoxy) May be good), (6) -OR d ⁇ R d is C 1-8 alkyl (wherein the C 1-8 alkyl may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of (i) to (iv) below): (i) halogen, (ii) C 6-10 aryl, (iii) C 1-6 alkoxy, and (iv) C 3-7 cycloalkyl, wherein the C 3-7 cycloalkyl is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and halo C 1-4 al
  • R e is (b) C 3-7 cycloalkyl, or (d) C 6-10 aryl (the C 6-10 aryl is (i) halogen, (ii) C 1-6 alkyl, (iii) Halo C 1-4 alkyl, (iv) C 1-6 alkoxy and (v) may be substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of haloC 1-4 alkoxy. ) ⁇ m7 is 0, 1 or 2, and when m7 is 2, each R 5 is independently selected. ] It is a compound represented by these.
  • R b15 is (ii) C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 or 2 substituents selected from trifluoromethyl and methoxy), or (iv) C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted with trifluoromethyl, R 5a (1) Fluoro, (4) methyl (the methyl may be substituted with 3 fluoro), or (6) -OR d ⁇ R d is (a) C 2-4 alkynyl, or (c) one C 3-7 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted with cycloalkyl (said C 3-7 cycloalkyl may be substituted with one trifluoromethyl.) be a ⁇ , R 5b is (1) Halogen, (4) C 1-4 alkyl, or (5) cyclopropyl, m8 is 0 or 1. ] It is a compound represented by these.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula [I] may be any salt as long as it forms a nontoxic salt with the compound of the present invention. Examples thereof include a salt with an acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an amino acid.
  • Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references. (a) Berge et al., J. Pharm.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • salts with organic acids for example, oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • a salt with an organic acid for example, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, calcium edetate, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, edetic acid, ethane -1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, glycolylarsanilic acid, hexylresorcinic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, hydroxy-naphthoic acid, 2- Hydroxy-1-ethanesulfonic acid, lactobionic acid, mandelic acid, methylsulfuric acid, methylnitric acid, methylenebis (salicylic acid), galactaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 2-naphthoic acid,
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like. Furthermore, examples of the salt with an inorganic base include a salt with aluminum, barium, bismuth, lithium, or zinc.
  • Examples of salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • examples of the salt with an organic base include salts with arecoline, betaine, clemizole, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, or tris (hydroxymethyl) methylamine.
  • examples of the salt with amino acid include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • preferred is a salt with hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Each salt can be obtained by reacting the compound represented by the formula [I] with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid, or amino acid according to a known method.
  • the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • a “solvate” is a compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof coordinated with a solvent molecule, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate.
  • a hydrate, ethanol hydrate, dimethyl sulfoxide hydrate, etc. of the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mentioned.
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of the compound represented by the formula [I], or 1 of the sodium salt of the compound represented by the formula [I] Examples thereof include hydrates or 2/3 ethanol hydrates of dihydrochloride.
  • the solvate can be obtained according to a known method.
  • the compound represented by the formula [I] may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the compound of the present invention may exist as a tautomer.
  • the compounds of the invention may exist as individual tautomers or mixtures of tautomers.
  • the compound represented by the formula [I] includes the following tautomers.
  • the compound of the present invention may have a carbon double bond.
  • the compound of the present invention may exist as E-form, Z-form, or a mixture of E-form and Z-form.
  • the compound of the present invention may have a stereoisomer to be recognized as a cis / trans isomer.
  • the compound of the present invention may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric carbons.
  • the compound of the present invention may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • the compounds of the present invention may exist as atropisomers. In that case, the compounds of the invention may exist as individual atropisomers or as a mixture of atropisomers.
  • the compound of the present invention may contain a plurality of structural features that give rise to the above isomers simultaneously. In addition, the compound of the present invention can contain the above isomers in any ratio.
  • the diastereomeric mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization.
  • Each diastereomer can also be made by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • each enantiomer from a mixture of enantiomers can be accomplished by methods well known in the art.
  • a mixture of diastereomers can be prepared by reacting a mixture of enantiomers with a compound that is a substantially pure enantiomer and is known as a chiral auxiliary.
  • the diastereomeric mixture can be separated into the respective diastereomers as described above.
  • the separated diastereomer can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by cleavage.
  • a mixture of enantiomers of a compound can be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases, well known in the art.
  • stereoselective synthesis of either enantiomer of a compound by using a substantially pure optically active starting material or by using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst for a prochiral intermediate It can also be obtained by carrying out (asymmetric induction).
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystallographic analysis of crystalline products or intermediates. At that time, if necessary, a crystalline product or an intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known may be used.
  • the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially purified compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is a compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof purified to a purity of 80% or more.
  • Examples of the “pharmaceutical composition” include tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, external preparations, suppositories, injections, eye drops, and nasal preparations. And parenteral agents such as transpulmonary agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one or more pharmacological compounds of the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof according to a method known per se in the technical field of pharmaceutical preparations. It is produced by mixing an appropriate amount of the above-accepted carrier and the like as appropriate.
  • the content of the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc. To 100% by weight.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants and the like in solid preparations.
  • a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, a surfactant, a pH adjusting agent, a thickening agent and the like in a liquid preparation can be mentioned.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropyl
  • examples include cellulose and gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • surfactant examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, alkyl diaminoethyl glycine, alkyl benzene sulfonate, benzethonium chloride and the like.
  • pH adjuster examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine and the like.
  • viscous agent examples include polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyethylene glycol, dextran, and the like.
  • preservative examples include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • colorant examples include food dyes (eg, food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used orally or parenterally to humans as well as mammals other than humans (eg, hamsters, guinea pigs, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.). (Eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.).
  • the dose varies depending on the subject of administration, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • the dose for oral administration to an adult patient is as the compound of the present invention as an active ingredient.
  • body weight body weight: about 60 kg
  • these amounts can be administered in one to several divided doses.
  • the compound represented by the above formula [I], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is converted into one or a plurality of other drugs (hereinafter referred to as “a drug”) by a general method performed in the pharmaceutical field. (Also referred to as a concomitant drug).
  • the administration time of the compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a concomitant drug is not limited, and these may be administered to a subject to be administered as a combination drug. Alternatively, both preparations may be administered simultaneously or at regular intervals. Moreover, you may use as a pharmaceutical characterized by being a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof and the concomitant drug are combined.
  • concomitant drugs include prostaglandin preparations, beta blockers, alpha receptor agonists, sympathomimetics, alpha blockers, carbonic anhydrase inhibitors, anticholinesterase agents, Rho kinase inhibitors, and other glaucoma treatment agents. It is done.
  • prostaglandin preparations include isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, tafluprost, bimatoprost and the like.
  • ⁇ -blocker include timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, nipradilol, levobunolol hydrochloride, and the like.
  • Examples of the ⁇ receptor agonist include brimonidine tartrate.
  • sympathomimetic agents examples include dipivefrin hydrochloride and pilocarpine hydrochloride.
  • ⁇ blockers examples include bunazosin hydrochloride.
  • carbonic anhydrase inhibitors examples include dorzolamide hydrochloride and brinzolamide.
  • anticholinesterase agent examples include distigmine bromide.
  • Rho kinase inhibitors include, for example, ripaspil hydrochloride hydrate.
  • drugs include, for example, one drug selected from latanoprost, travoprost, tafluprost, timolol maleate, dorzolamide hydrochloride, and brinzolamide, a compound represented by the above formula [I], or a pharmaceutically acceptable salt thereof Examples include an acceptable salt or a combination with a solvate thereof.
  • the manufacturing method of this invention compound or its pharmacologically acceptable salt is not limited to these. Even if there is no description in the following production method, a protective group is introduced into the functional group as necessary, and deprotection is performed in a post-process; each production method and the order of the steps are changed; exemplified to promote the progress of the reaction Efficient production may be performed by appropriately using a reagent other than the reagent. In each step, post-reaction treatment may be performed by a commonly performed method, and isolation and purification may be performed as necessary by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel column chromatography, preparative HPLC.
  • a commonly used method such as the above may be appropriately selected and combined.
  • the next step can be performed without isolation and purification.
  • an intermediate capable of forming a salt may be obtained as a salt, or may be used in the reaction as a salt.
  • An example of such a salt is an intermediate hydrochloride having an amino group.
  • Hal 1 is chloro or bromo;
  • R 6 is C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl or benzyl;
  • Z is —B (OH) 2 , —B (OR 7 ) 2 (wherein R 7 is C 1-4 alkyl or one R 7 may be bonded to the other R 7 to form a ring), -BF 3 , formula
  • the compound [3] can be obtained by the Suzuki coupling reaction of the compound [1] and the compound [2].
  • compound [3] can be obtained by reacting compound [1] with compound [2] in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent under heating.
  • a ligand may be added as necessary.
  • Examples of the palladium catalyst used in the reaction include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • Examples of the base used in the reaction include inorganic bases such as alkali metal salts such as potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, sodium acetate and cesium fluoride, and organic bases such as triethylamine.
  • the ligands used in the reaction are triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl And organic phosphorus-based ligands.
  • the solvent used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol.
  • Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and hexane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile; mixed solvents thereof and mixed solvents of water and water Can be mentioned.
  • Compound [1] may be a commercially available product such as 2,4-dichloro-6-methoxy-1,3,5-triazine, or obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art. It may be a thing.
  • Suzuki coupling reaction for example, the following review is known (SUZUKI, A et al. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chem Rev. 1995, Vol.95, pages 2457-2483. ).
  • the compound [5] can be obtained by the Suzuki coupling reaction of the compound [3] and the compound [4].
  • compound [5] can be obtained by reacting compound [3] with compound [4] in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent under heating.
  • a ligand may be added as necessary.
  • the palladium catalyst used in the reaction include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • Examples of the base used in the reaction include inorganic bases such as alkali metal salts such as potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, sodium acetate and cesium fluoride, and organic bases such as triethylamine.
  • the ligands used in the reaction are triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl And organic phosphorus-based ligands.
  • solvent used in the reaction examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol. Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and hexane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile; mixed solvents thereof and mixed solvents of water and water Can be mentioned.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol.
  • Step 1-1-3 Compound [I] can be obtained by converting alkoxy of compound [5] to hydroxy by hydrolysis.
  • R 6 is C 1-6 alkyl
  • compound [5] is reacted in a solvent in the presence of a base at room temperature under heating, and then the resulting solution is neutralized to give compound [I ] Can be obtained.
  • the base used for the reaction include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and the like.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and water
  • 1,4-dioxane 1, tetrahydrofuran
  • diethyl ether 1,2-dimethoxyethane
  • a mixed solvent with an ether solvent such as cyclopentyl methyl ether.
  • L 1 is a leaving group such as bromo, iodo, trifluoromethanesulfonyloxy, etc .
  • X, R 5 and m1 have the same definition as in formula [I], and Z has the same definition as in production method 1-1.
  • Step 1-2 Compound [2] can be obtained by boronating compound [6].
  • compound [2] can be obtained by reacting compound [6] with a boron reagent in the presence of a base and a palladium catalyst under heating. A ligand may be added as necessary.
  • boron reagent used in the reaction 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl-2,2′-bi-1,3,2-dioxaborolane, 5,5,5 Examples include ', 5'-tetramethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinane, tetrahydroxydiboron, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane, etc. .
  • Examples of the palladium catalyst used in the reaction include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • Examples of the base used in the reaction include inorganic bases such as alkali metal salts such as potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium acetate, sodium acetate and cesium fluoride, and organic bases such as triethylamine.
  • the ligands used in the reaction are triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl And organic phosphorus-based ligands.
  • the solvent used in the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol.
  • Hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and hexane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile; mixed solvents thereof and mixed solvents of water and water Can be mentioned.
  • compound [6] can be obtained by adding an organometallic reagent in a solvent at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and then reacting the product with a boron compound at ⁇ 78 ° C. at room temperature. be able to.
  • organometallic reagent used for the reaction examples include n-butyllithium, tert-butyllithium, isopropylmagnesium chloride and the like.
  • boron reagent used in the reaction examples include trimethyl borate, triisopropyl borate, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, hexane, and mixtures thereof A solvent is mentioned.
  • Compound [6] may be a commercially available product as shown below as an example, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Compound [2] may be a commercially available product as shown below as an example, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 1-3 Compound [4] is compound [8a] or [8b].
  • Compound [8a] or [8b] that is, compound [4] can be obtained by boronating compound [7a] or [7b] in the same manner as in step 1-2 of production method 1-2.
  • Compound [7a] or [7b] may be a commercially available product such as 2-bromo-4-methylbenzonitrile or 2-bromo-3-methylphenol, or the commercially available product may be appropriately converted by a method well known to those skilled in the art. It may be obtained by conversion.
  • Compound [4] may be a commercially available product as shown below as an example, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • C 1-6 Alkyl is C 1-6 alkyl; t is 0, 1, 2 or 3, and-(C t H 2t ) -may be either linear or branched; Hal 2 is bromo or iodo; P v is a hydroxy-protecting group such as methoxymethyl; P w is an amino-protecting group such as tert-butoxycarbonyl; L 2 is a leaving group such as halogen such as chloro and bromo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy; R 1 , R 4 , R 6 , R b15 , n are as defined in the formula [I], and Z is as defined in the production method 1-1. )
  • Step 2-1-1 Compound [10] can be obtained by converting the ester of compound [9] to carboxy by hydrolysis.
  • compound [10] can be obtained by reacting compound [9] in a solvent in the presence of a base at room temperature and under heating, and then neutralizing the resulting solution.
  • the base used for the reaction include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and the like.
  • Compound [9] may be a commercially available product as shown below, for example, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 2-1-2 Compound [11] can be obtained by converting carboxy of compound [10] to hydroxy by reduction.
  • compound [11] can be obtained by reacting compound [10] with a reducing agent in a solvent under ice cooling to room temperature.
  • the reducing agent used in the reaction include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane-tetrahydrofuran complex.
  • solvent used in the reaction examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, toluene, xylene, hexane, and the like, and mixed solvents thereof.
  • Step 2-1-3 Compound [12] can be obtained by protecting the hydroxy group of compound [11].
  • the protection reaction may be performed by a known method according to the protecting group employed. For example, when Pv is methoxymethyl, in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentylmethyl ether, N, N-dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium hydride, from ice cooling to room temperature.
  • Compound [12] can be obtained by reacting compound [11] with chloromethyl methyl ether.
  • Step 2-1-4 Compound [13] can be obtained by boronating compound [12] in the same manner as in Step 1-2 of Production Method 1-2.
  • Step 2-1-5 Compound [14] can be obtained by Suzuki coupling reaction of compound [3] and compound [13] in the same manner as in Production Method 1-1, Step 1-1-2.
  • Step 2-1-6 Compound [15] can be obtained by removing Pv of compound [14] by a conventional hydroxy deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out by a known method according to the protecting group employed. For example, when Pv is methoxymethyl, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, ethyl acetate, ethanol, methanol, water, etc. alone or in a mixed solvent, What is necessary is just to process with acids, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid.
  • acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid.
  • Step 2-1-7 Compounds hydroxy [15] to give compound [16] by converting the leaving group L 2.
  • L 2 is methanesulfonyloxy
  • compound [16] can be obtained by reacting compound [15] with methanesulfonyl chloride in a solvent in the presence of a base at room temperature.
  • L 2 is bromo
  • compound [16] can be obtained by reacting compound [15] with carbon tetrabromide in a solvent in the presence of triphenylphosphine from ice cooling to room temperature.
  • the base used for the reaction include triethylamine and pyridine.
  • Solvents used for the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene; dichloromethane, chloroform, etc. And halogen solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like. Dimethyl sulfide can be used in place of the triphenylphosphine, and N-bromosuccinimide can be used in place of the carbon tetrabromide. Instead of the methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride can be used.
  • ether solvents such as 1,4-diox
  • Step 2-1-8 Compound [18] can be obtained by reacting compound [16] with compound [17] in a solvent in the presence of a base at room temperature to heating.
  • the protective group P w include, for example, tert- butoxycarbonyl.
  • the base used for the reaction include inorganic bases such as alkali metal salts such as cesium carbonate, potassium phosphate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the solvent used for the reaction include polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
  • Step 2-1-9 The protecting group P w of the compound [18], is removed by conventional methods of amine deprotection reaction to give compound [19].
  • the deprotection reaction may be carried out by a known method according to the protecting group employed. For example, if P w is tert- butoxycarbonyl, in a solvent, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, it may be the acid treatment such as methanesulfonic acid.
  • Solvents used for the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene; dichloromethane, chloroform, etc. Halogen-based solvents; ester solvents such as ethyl acetate; and alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene
  • dichloromethane chloroform, etc.
  • Halogen-based solvents such as toluene, hex
  • Step 2-1-10 In a conventional amide bond formation reaction, for example, compound [21] can be obtained by reacting compound [19] with compound [20] in a solvent in the presence of a condensing agent and an additive. A base may be added as necessary.
  • Condensation agents used in the reaction include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC / HCl), diisopropylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) , O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tri Examples include pyrrolidinophosphonium (PyBOP) and diphenylphosphoryl azide.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC / HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI 1,1'-carbon
  • Examples of the additive used for the reaction include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Solvents used for the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene; dichloromethane, chloroform, etc.
  • Compound [20] may be a commercially available product such as cyclopentanecarboxylic acid or 1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carboxylic acid, or a commercially available product may be appropriately converted by a method well known to those skilled in the art. It may be obtained.
  • Step 2-1-11 Compound [21] can be expressed as Compound [22].
  • compound [I-a1] can be obtained by converting alkoxy of compound [22] into hydroxy by hydrolysis.
  • R x is C 1-6 alkyl or chloro;
  • R 4 has the same definition as in Formula [I], and Hal 2 and t have the same definitions as in Production Method 2-1. )
  • Step 2-2 Compound [10a] can be obtained by halogenating compound [24].
  • compound [10a] can be obtained by reacting compound [24] with N-iodosuccinimide in an acid at room temperature.
  • the acid used for the reaction include concentrated sulfuric acid.
  • Compound [24] is 4-chlorophenylacetic acid, 3- (4-chlorophenyl) propionic acid, or 4- (4-chlorophenyl) butanoic acid, 4-methylphenylacetic acid, or 2- (4-methylphenyl) propionic acid.
  • a commercially available product may be used, or a commercially available product may be appropriately converted by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 2-3-1 Compound [26] can be obtained by boronating compound [25] in the same manner as in Step 1-2 of Production Method 1-2.
  • Compound [25] may be a commercial product such as 1- (3-bromo-4-chlorophenyl) propan-1-one or 1- (3-bromo-4-chlorophenyl) butan-1-one, or It may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 2-3-2 Compound [27] can be obtained by Suzuki coupling reaction of compound [3] and compound [26] in the same manner as in Production Method 1-1, Step 1-1-2.
  • Step 2-3-3 Compound [28] can be obtained by converting carboxy of compound [27] to hydroxy by reduction.
  • compound [28] can be obtained by reacting compound [27] with a reducing agent in a solvent under ice-cooling to room temperature.
  • the reducing agent used in the reaction include sodium borohydride.
  • the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, 2-propanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, and the like.
  • Step 2-3-4 Compound [29] can be obtained by converting hydroxy of compound [28] to leaving group L 2 in the same manner as in production method 2-1, step 2-1-7.
  • Step 2-3-5 Compound [30] can be obtained by reacting compound [29] with compound [17] in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-8.
  • Step 2-3-6 In a similar manner as in Step 2-1-9 of the manufacturing method 2-1, by removing the protecting group P w of the compound [30], to give compound [31].
  • Step 2-3-7 Compound [32] can be obtained by reacting compound [31] with compound [20] in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-10.
  • Step 2-3-8 Compound [32] can be expressed as Compound [22].
  • compound [I-a1] can be obtained by converting alkoxy of compound [22] into hydroxy by hydrolysis.
  • step 2-1-4 In production method 2-1, compound [9] is subjected to the reaction of step 2-1-4, step 2-1-5, and step 2-1-11, whereby ring Cy in formula [I] is represented by the formula
  • Step 2-1-11 the reaction of Step 2-1-11 is carried out using compound [15]. Thereafter, the product is reacted with a C 1-6 alkyl-carboxylic anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride to form a ring Cy in formula [I].
  • a C 1-6 alkyl-carboxylic anhydride such as acetic anhydride or propionic anhydride
  • R 1 , R 4 and n are as defined in the above formula [I], and C 1-6 Alkyl is as defined in the above production method 2-1. a5] can be obtained.
  • compound [16] contains sodium hydride and a compound
  • R 1 , R 4 , R b16 , m2, m3, m4 are as defined in the above formula [I], and C 1-6 Alkyl, L 2 , P v , t, Y are the above-mentioned production methods (It is synonymous with the definition in 2-1.)
  • Step 2-4-1) Compound [36] can be obtained by reacting compound [34] with compound [35] in the presence of a base in a solvent.
  • a base used for the reaction include bases such as lithium diisopropylamide and bis (trimethylsilyl) amidolithium.
  • the solvent used in the reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, and xylene, and mixed solvents thereof.
  • Compound [35] may be a commercially available product such as benzylchloromethyl ether, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 2-4-2 Compound [37] can be obtained by removing P v of compound [36] in the same manner as in Step 2-1-6 of Production Method 2-1.
  • Step 2-4-3 Compound [38] can be obtained by converting the ester of compound [37] to carboxy by hydrolysis in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-1.
  • Step 2-4-4 Compound [39] is reacted with compound [19] in the presence of a condensing agent and an additive in a solvent in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-10. Obtainable.
  • Step 2-4-5 Compound [40] can be obtained by cyclization by intramolecular Mitsunobu reaction of compound [39].
  • compound [39] is mixed with azodicarboxylic acid diester (for example, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate) in a solvent and phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • azodicarboxylic acid diester for example, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate
  • phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • Compound [40] can be obtained by reacting in the presence of.
  • Solvents used for the reaction include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, and the like. A mixture of seeds or more can be used.
  • Step 3-1-1 Compound [42] can be obtained by protecting the hydroxy group of compound [41] in the same manner as in production method 2-1, step 2-1-3.
  • Compound [41] may be a commercially available product such as 2-bromo-3-methylphenol, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 3-1-2 Compound [43] can be obtained by boronating compound [42] in the same manner as in Step 1-3 of Production Method 1-3.
  • Step 3-1-3 Compound [44] can be obtained by Suzuki coupling reaction of compound [3] and compound [43] in the same manner as in Production Method 1-1, Step 1-1-2.
  • Step 3-1-4 Compound [45] can be obtained by removing P v of compound [44] in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-6.
  • Step 3-1-5 Compound [47] can be obtained by Mitsunobu reaction between compound [45] and compound [46].
  • compound [45] is present in a solvent in the presence of an azodicarboxylic acid diester (eg, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate) and a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • azodicarboxylic acid diester eg, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate
  • a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • Solvents used for the reaction include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, and the like. A mixture of seeds or more can be used.
  • Compound [46] may be a commercially available product such as benzyl alcohol or 2-pyridinemethanol, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 3-1-6 In the same manner as in Step 1-1-3 of Production Method 1-1, compound [Ib1] can be obtained by converting alkoxy of compound [47] to hydroxy by hydrolysis.
  • R y is chloro or trifluoromethyl;
  • R 4 has the same definition as in Formula [I], Z has the same definition as in Production Method 1-1, and
  • P v has the same definition as in Production Method 2-1.
  • Step 3-2-1 Compound [49] can be obtained by protecting the hydroxy group of compound [48] in the same manner as in Production Method 2-1, Step 2-1-3.
  • Compound [48] may be a commercially available product as shown below as an example, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 3-2-2 Compound [43a] can be obtained by reacting compound [49] with a boron compound in a solvent in the presence of a base.
  • compound [43a] can be obtained by adding a base to compound [49] in a solvent at ⁇ 78 ° C. to room temperature and then reacting the product with a boron reagent at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the base used for the reaction include n-butyllithium and sec-butyllithium.
  • Examples of the boron reagent used in the reaction include 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane, trimethyl borate and the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, and the like.
  • L 3 is a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy; P x is a protecting group for a hydroxy group such as benzyl; R 5, R 6, R e , X, Cy has the same meaning as defined in the formula [I], Hal 1, Z is defined in the same manner as in the production method 1-1, m7 is the formula [I- It is synonymous with the definition in A]. )
  • Step 4-1 Compound [51] can be obtained by the Suzuki coupling reaction of compound [1] and compound [50] in the same manner as in Production Method 1-1, Step 1-1-1.
  • Compound [50] may be a commercially available product such as 4- (benzyloxy) phenylboronic acid, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Step 4-2 Compound [52] can be obtained by the Suzuki coupling reaction of compound [4] and compound [51] in the same manner as in Production Method 1-1, Step 1-1-2.
  • Step 4-3 By removing the phenol protecting group P X of the compound [52], to give compound [53].
  • the deprotection reaction may be carried out by a known method according to the protecting group employed. For example, if P X is benzyl, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethanol, methanol, alone or mixed solvent such as water, the presence of a catalyst such as palladium-carbon or platinum carbon, it is only necessary to hydrogenation reaction.
  • Step 4-4 Compound hydroxy- [53] by converting the leaving group L 3, to give compound [54].
  • compound [53] when the leaving group is trifluoromethanesulfonyloxy, compound [53] is trifluoromethanesulfonic anhydride or N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in a solvent in the presence of a base under ice cooling to room temperature.
  • Compound [54] can be obtained by reacting with the above.
  • the base used in the reaction include organic bases such as pyridine, 2,6-lutidine and triethylamine; inorganic bases of alkali metal salts such as cesium carbonate and sodium hydride.
  • Solvents used for the reaction include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene; dichloromethane, chloroform, etc. And halogen solvents such as: polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, etc., and these can be used alone or in admixture of two or more. .
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene
  • Step 4-5 Compound [56] can be obtained by Sonogashira reaction between compound [54] and compound [55].
  • compound [56] can be obtained by reacting compound [54] with compound [55] in the presence of a base, a palladium catalyst and a copper catalyst in a solvent, preferably under heating.
  • the palladium catalyst used in the reaction include tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • the copper catalyst used in the reaction include copper iodide and copper bromide.
  • Examples of the base used for the reaction include diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine and the like.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, xylene; N, N—
  • Examples include polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and pyridine, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • Compound [55] may be a commercially available product such as cyclohexylacetylene or 2-ethynylpyridine, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Sonogashira reaction for example, the following review is known (NAJERA, C et al. The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry. Chem Rev. 2007, Vol. 107, pages 874-922. ).
  • Step 4-6 In the same manner as in Step 1-1-3 of Production Method 1-1, compound [Ic1] can be obtained by converting alkoxy of compound [56] to hydroxy by hydrolysis.
  • Mitsunobu reaction is carried out in the same manner as in production method 3-1 step 3-1-5 using compound [53] and R d OH such as cyclohexylmethanol, and the product is produced in step 4-6.
  • R d OH such as cyclohexylmethanol
  • the olefin reduction reaction may be a hydrogenation reaction in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum carbon in a single or mixed solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethanol, methanol, water or the like.
  • the title compound is a single stereoisomer, but the relative configuration of the tert-butyl group is undetermined.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (0.062 g, yield 94%).
  • the title compound is a single stereoisomer, but the relative configuration of the tert-butyl group is undetermined.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4- [4-methoxy-6- (2-methoxymethoxy-6-trifluoromethylphenyl) -1,3,5-triazin-2-yl] phenyl ester
  • 6-methyl-2-pyridinemethanol 0.099 g, 0.80 mmol
  • triphenylphosphine 0.21 g, 0.80 mmol
  • bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate 0.19 g, 0.80 mmol
  • the reaction mixture was stirred for 10 minutes at room temperature.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and the phases were separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • sodium borohydride (0.30 g, 8.1 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was separated.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed with saturated brine. This organic layer was dried over sodium sulfate, and then sodium sulfate was removed by filtration, followed by concentration under reduced pressure.
  • biphenyl-2-yl-dicyclohexylphosphine (0.43 g, 1.2 mmol), palladium (II) acetate (0.070 g, 0.31 mmol), triethylamine (3.4 ml, 25 mmol) and 4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.7 ml, 18 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours. Under ice-cooling, water was added dropwise to the reaction mixture, and ethyl acetate was added. After liquid separation, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • N-chlorosuccinimide (0.91 g, 3.6 mmol) was added to a solution of 3- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -2-methyl-phenylamine (0.91 g, 3.6 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 ml) at room temperature. g, 3.6 mmol).
  • the mixture was stirred for 22 hours, n-hexane (10 ml) was added to the reaction mixture, and insoluble materials were removed by filtration.
  • a solution of this residue in N, N-dimethylformamide (2.0 ml) was added with ice-cooled di-tert-butyl iminodicarboxylate (0.140 g, 0.64 mmol) and sodium hydride (0.026 g, 60 wt% oil dispersion).
  • This reaction solution was added to a solution of di-tert-butyl iminodicarboxylate (0.32 g, 1.5 mmol) and cesium carbonate (1.2 g, 3.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (3.0 ml) at room temperature. Stir for hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying this organic layer with magnesium sulfate, the magnesium sulfate was removed by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • a solution of this residue in N, N-dimethylformamide (1.5 ml) was added with ice-cooled di-tert-butyl iminodicarboxylate (0.089 g, 0.41 mmol) and sodium hydride (0.016 g, 60 wt% oil dispersion).
  • N, N-dimethylformamide (15 ml) of 2-bromo-4-fluoro-1-trifluoromethylbenzene (1.5 g, 6.2 mmol) and sodium hydride (0.74 g, 60 wt% oil dispersion) under argon atmosphere )
  • benzyl alcohol (0.64 ml, 6.2 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 0.5 hour.
  • the reaction was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was separated, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • N, N-dimethylformamide (3.4 g, 14 mmol) of (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionate (3.4 g, 14 mmol) obtained in (1) above 40 ml)
  • sodium hydride (0.60 g, 60 wt% oil dispersion) was added to the solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • methyl iodide 1.3 ml, 20 mmol
  • Examples 1-1 to 1-267, Examples 2-1 to 2-130, and Examples 3-1 to 3-23 were obtained according to the above production method.
  • Tables 1-1 to 1-34, Tables 2-1 to 2-15, and Tables 3-1 to 3-3 show the structural formulas and physical property data of Example compounds. The annotations in the table represent the following contents.
  • Racemic compound D was reacted with pure enantiomeric compound E to give a diastereomeric mixture of compound F.
  • Mer compound F2 was obtained.
  • Compound F1 and Compound F2 are each a single stereoisomer, but the absolute configuration of the asymmetric carbon at the benzyl position has not been determined.
  • the compound of Example No. 1-188 was obtained by hydrolysis of Compound F1 in the same manner as in Production Example 1 (6). Similarly, the compound of Example No. 1-189 was obtained from the compound F2.
  • the compound of Example No. 1-188 and the compound of 1-189 are each a single stereoisomer, but the absolute configuration of the asymmetric carbon at the benzyl position has not been determined
  • Compound N was purified by silica gel column chromatography in the same manner as in Annotation 1, and developed in the same manner as in Production Example 1 (6), with low polarity diastereomeric compound N1 (Merck TLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates, developed)
  • the compound of Example No. 1-200 and the compound of 1-201 are each a single stereoisomer, but the absolute configuration of the asymmetric carbon at the benzyl position has not been determined.

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Abstract

　mPGES-1阻害活性を有し、疼痛、リウマチ、変形性関節症、発熱、アルツハイマー病、多発性硬化症、動脈硬化、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症及び大腸癌をはじめとする悪性腫瘍の予防又は治療のために有用な化合物を提供する。本発明は、式［Ｉ］ ［式中の各記号は明細書に記載のものと同義である。］の化合物又はその薬学上許容される塩に関する。

Description

トリアジン化合物及びその医薬用途
　本発明は、microsomal prostaglandin E2 synthase-1（mPGES-1）阻害活性を有するトリアジン化合物又はその薬学上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等に関する。
　非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs：Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）は、炎症、発熱及び疼痛を伴う疾患、例えば、リウマチ、変形性関節炎、頭痛等の治療に汎用されている。NSAIDsは、cyclooxygenase（COX）を阻害してプロスタノイド産生を阻害することにより、抗炎症作用、解熱作用及び鎮痛作用を発揮する。
　COXには、ユビキタスに分布し、恒常的に発現するCOX-1と、さまざまな炎症促進性刺激、例えばinterleukin-1β（IL-1β）等のサイトカインにより発現誘導されるCOX-2の2つのアイソフォームが存在する。COX-1及びCOX-2は、生体膜由来のアラキドン酸をプロスタノイドの前駆体であるprostaglandin H2（PGH2）へ変換する酵素である。PGH2から各プロスタノイド（prostaglandin E2（PGE2）、prostaglandin F2α（PGF2α）、prostaglandin I2（PGI2）、prostaglandin D2（PGD2）及びthromboxane A2（TXA2）等）への変換は、それぞれに特異的なプロスタノイド合成酵素が担っている。これらのプロスタノイドは様々な生理活性、例えば炎症誘発/抑制、血管拡張/収縮、気管支の拡張/収縮、催眠/覚醒及び発熱等を有している。PGE2は生体内に最も多く存在するプロスタグランジンであり、炎症、疼痛、発熱に強く関与することが知られている。このことから、PGE2産生を抑制することがNSAIDsの主な作用機序と考えられている。
　COX-1又はCOX-2の阻害は、その下流のすべてのプロスタノイド産生を抑制する。このことがNSAIDsの副作用の原因であると考えられている。COXを非選択的に阻害するNSAIDsはCOX-1によるPGE2産生も抑制し、PGE2は胃粘膜障害に保護的に働くため、NSAIDsは胃粘液の分泌や胃粘膜血流を抑制し、胃穿孔や出血等のリスクを増大させると考えられている。また、COX-2選択的阻害薬は、血管内皮細胞において血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用を有するPGI2の産生を抑制するが、血小板のCOX-1によって産生される血液凝固因子であるTXA2の産生は抑制しない。そのため、血液凝固系のバランスを崩して心血管障害リスクを増大させると考えられる。
　microsomal prostaglandin E2 synthase-1（mPGES-1）は、PGE2生合成の最終段階を触媒する酵素であり、membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolismファミリー（MAPEG family）に属する酵素である。ヒトmPGES-1遺伝子は、1999年にクローニングされ、胎盤、前立腺、精巣及び乳腺において恒常的に発現していることが示された（非特許文献１）。その他の臓器においては、さまざまな炎症性刺激により、COX-2と共役して、ヒトmPGES-1発現が誘導される。例えば、炎症性サイトカインであるIL-1βやTumor Necrosis Factor-α（TNFα）は、滑膜細胞、骨芽細胞、内皮細胞、眼窩線維芽細胞、歯肉細胞、軟骨細胞、内皮細胞、心筋細胞等のmPGES-1発現を誘導する。例えば、バクテリア内毒素であるLipopolysaccharide（LPS）はマクロファージ、平滑筋等のmPGES-1発現を誘導する。
　mPGES-1阻害剤は、炎症の局所もしくはmPGES-1が発現している組織においてのみPGE2産生を選択的に抑制し、PGE2以外のプロスタノイド（PGI2、PGD2、PGF2α、TXA2等）産生は抑制しないと考えられる（非特許文献２、３）。そこで、mPGES-1阻害剤はNSAIDsと同等の有効性を有するが、PGE2以外のプロスタノイド産生低下に起因するNSAIDsの副作用を有さない薬剤になると考えられる。
　また、アラキドン酸カスケードにおいてPGH2より下流の代謝経路の一部を遮断すると、PGH2が遮断された経路以外のプロスタノイドへと変換されること、すなわち、シャント（shunt）が起こることが知られている。LPSで刺激したmPGES-1ノックアウトマウス由来のマクロファージにおけるPGE2産生量は、LPSで刺激した野生型（WT）マウス由来のマクロファージにおけるPGE2産生量よりも低下するが、LPSで刺激したmPGES-1ノックアウトマウス由来のマクロファージにおけるTXB2、PGI2、PGD2及びPGF2α産生量はLPSで刺激したWTマウス由来のマクロファージにおけるそれぞれの産生量よりも増加することが知られている（非特許文献４）。mPGES-1阻害剤は、PGE2産生抑制に伴って他のプロスタノイド産生を増加させることから、NSAIDsとは異なる疾患でも有効性を示すと考えられる。
　以下、mPGES-1阻害剤の用途について述べる。
（1）疼痛
　mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、急性炎症性疼痛モデルであるLPS刺激による痛覚反応評価における腹腔内PGE2産生量及び単位時間当たりの痛覚反応回数が有意に低下する。したがって、mPGES-1阻害剤は急性炎症性疼痛に対する鎮痛薬になると考えられる（非特許文献３、６）。
（2）リウマチ
　スウェーデン人女性のmPGES-1遺伝子において、リウマチ発症リスクと重症度を上昇させるいくつかの一塩基多型が存在する。重症度を増加させる一塩基多型（Reference SNP ID number：rs23202821）を有するリウマチ患者の滑膜では、変異を有さない患者と比較してmPGES-1発現の増加が免疫組織学的に確認される（非特許文献５）。mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、リウマチの動物モデルであるコラーゲン誘発関節炎モデルにおける関節内への炎症性細胞浸潤、関節の破壊及び四肢の腫脹が顕著に抑制される（非特許文献６）。したがって、mPGES-1阻害剤はリウマチの治療薬になると考えられる。
（3）変形性関節症
　変形性関節炎症患者の半月板軟骨細胞ではmPGES-1のmRNA発現が増加している（非特許文献７）。mPGES-1阻害剤は、WTマウスと比較して、モノヨード酢酸を用いた変形性関節症モデルの痛覚反応を軽減させる（特許文献１）。したがって、mPGES-1阻害剤は変形性関節症の治療薬になると考えられる。
（4）発熱
　mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、LPS刺激による体温上昇が抑制される（非特許文献８）。したがって、mPGES-1阻害剤は解熱薬になると考えられる。
（5）アルツハイマー病
　NSAIDsを長期間使用するとアルツハイマー病の発症及び進行を緩和する。mPGES-1ノックアウトマウスの初代培養脳神経細胞では、WTマウスの脳神経細胞と比較して、アミロイドβペプチド処置時のPGE2産生が抑制され、神経細胞死が起こらない（非特許文献９）。したがって、mPGES-1阻害剤はアルツハイマー病の治療薬になると考えられる。
（6）多発性硬化症
　多発性硬化症患者のEP4遺伝子において、発症リスクを上昇させるいくつかの一塩基多型が存在する（Reference SNP ID number：rs9292777、rs4613763、rs1044063、rs6896969）。多発性硬化症患者脳室周囲の脱髄領域に存在するマクロファージでは、mPGES-1タンパクの発現が確認される。mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスの脊髄中PGE2産生が抑制され、麻痺の進行が抑制される（非特許文献１０）。したがって、mPGES-1阻害剤は多発性硬化症の治療薬になると考えられる。
（7）動脈硬化
　mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、アテローム性動脈硬化症モデルである高脂肪餌負荷低密度リポタンパク質受容体欠損マウスの血管内皮細胞からのPGE2産生が低下し、アテローム形成が遅延する。血管内皮細胞からは、血小板機能抑制作用が知られるPGI2の産生が増加する（非特許文献１１）。したがって、mPGES-1阻害剤は動脈硬化の予防又は治療薬になると考えらえる。
（8）緑内障、高眼圧症
　緑内障とは視神経と視野に特徴的変化を生じる疾患であり、この視神経障害は通常、眼圧を十分に下降させることにより改善もしくは抑制しうる。緑内障は開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障に分類することができる。
　mPGES-1遺伝子は、ヒト結膜において恒常的に高発現している（GEO accession No：GSE2513（Gene Expression Omnibus：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/））。緑内障患者の網膜では、健常人と比較してmPGES-1の発現が増加している。緑内障モデルである高眼圧イヌ及び高眼圧マウスの網膜では、正常動物と比較してmPGES-1の発現が増加している（GEO accession No：ヒトGSE2378、イヌGSE21879、マウスGSE3554）。
　健常人にPGE2を点眼すると、点眼後2時間にわたって血管拡張をともなう眼圧の上昇が認められる（非特許文献１２）。PGE2をウサギ結膜下に投与すると、毛様体の腫脹及び房水産生の増加により眼圧が上昇する（非特許文献１３）。mPGES-1阻害時に増加しうるプロスタグランジンであるPGF2αやPGD2はウサギの眼圧を低下させる（非特許文献１４）。PGF2α製剤は眼房水排出を促進し、眼圧を低下させる緑内障治療薬として使用されている。PGI2はウサギ眼圧に対して明確な作用を示さない。すなわち、mPGES-1阻害によるPGE2低下が房水産生を抑制するため、及び／又はシャントによるPGD2やPGF2αの増加は房水流出を促進するために、眼圧は低下すると考えられる。また、PGE2は網膜からの血管内皮細胞成長因子（VEGF）の発現を亢進させる（非特許文献１５）。網膜において産生されたVEGFが前眼部へ移行することで虹彩における血管新生が生じ、隅角を閉塞することで眼圧が上昇する血管新生緑内障を生じるため、mPGES-1阻害剤は血管新生緑内障に対しても改善・予防的効果を示すと考えられる。さらに、PGE2産生が阻害されることによる抗炎症作用が考えられるため、既存のプロスタグランジン製剤（ラタノプロスト等）では慎重投与とされる、眼内炎症を有する患者にも適応可能と考えられる。したがって、mPGES-1阻害剤は様々な背景疾患を有する緑内障にも有効な治療薬になると考えられる。
（9）虚血性網膜疾患
　糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症等の虚血性網膜疾患にはVEGFの過剰な分泌が中心的な役割を果たしている。PGE2はVEGFの発現を亢進させることから（非特許文献１５）、mPGES-1阻害剤がこれらの病態を改善すると考えられる。
（10）全身性強皮症
　全身性強皮症患者の皮膚では、健常人と比較してmPGES-1の発現が増加している。同様に、全身性強皮症モデルであるブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスの皮膚では、正常マウスの皮膚と比較してmPGES-1の発現が増加している。mPGES-1ノックアウトマウスは、WTマウスと比較して、ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスの病変部の皮膚におけるマクロファージの集積が低下し、表皮の肥厚、細胞外基質の沈着及び膠原繊維量の増加が軽減した（非特許文献１６）。したがって、mPGES-1阻害剤は全身性強皮症の治療薬になると考えられる。
（11）悪性腫瘍
　mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、大腸癌の動物モデルであるazoxymethane誘発大腸癌モデルマウスにおけるポリープ数及びサイズが著しく抑制された。mPGES-1ノックアウトマウスでは、WTマウスと比較して、大腸腫瘍組織におけるPGE2の産生が低下し、癌細胞の接着を阻害するPGI2やperoxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ）を介して細胞死を誘導するPGD2の産生量が増加した。mPGES-1ノックアウトマウスの脾臓に大腸癌又は肺癌細胞を移植したところ、WTマウスと比較して、移植後の脾臓腫瘍重量と肝臓への転移率の低下が認められた。mPGES-1ノックアウトマウスの骨髄由来マクロファージとのin vitro共培養系において肺癌細胞の増殖がWTマウスの骨髄由来マクロファージとの共培養系と比較して低下しており、宿主マクロファージ由来のPGE2が癌細胞の増殖に関与することが示された（非特許文献１７）。したがって、mPGES-1阻害剤は大腸癌をはじめとする癌の増殖及び転移を抑制する抗癌薬となると考えられる。
（12）PGE2産生抑制が有効性を示す疾患
　NSAIDsが有効性を示す炎症性症状及び/又はその状態と関連する痛みとして、例えば、関節炎、痛風、腎結石、尿路結石、頭痛、月経痛、歯痛、腰痛症、筋肉痛、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、顎関節症、及び手術後、外傷後並びに抜歯後の炎症・痛みが挙げられる。その他に、眼の急性及び慢性の非細菌性炎症が挙げられ、例えば、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎及び内眼部手術における術後の炎症・眼痛が挙げられる。
　NSAIDsが有効性を発揮する主な機序は、炎症促進性物質であるPGE2の産生抑制によると考えられている。mPGES-1阻害剤もPGE2の産生抑制作用を有することから、これらの疾患の治療薬になると考えられる。
　mPGES-1阻害剤は、疼痛、リウマチ、変形性関節症、発熱、アルツハイマー病、多発性硬化症、動脈硬化、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、大腸癌をはじめとする悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の予防又は治療に有益であると考えられる。
国際公開第２０１２／１６１９６５号
JAKOBSSON, PJ et al. Identification of human prostaglandin E synthase: a microsomal, glutathione-dependent, inducible enzyme, constituting a potential novel drug target. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 22 1999, Vol.96, No.13, pages 7220-7225. SAMUELSSON, B et al. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev. Sep 2007, Vol.59, No.3, pages 207-224. KAMEI, D et al. Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J Biol Chem. Aug 6 2004, Vol.279, No.32, pages 33684-33695. TREBINO, CE et al. Redirection of eicosanoid metabolism in mPGES-1-deficient macrophages. J Biol Chem. Apr 29 2005, Vol.280, No.17, pages 16579-16585. KOROTKOVA, M et al. Variants of gene for microsomal prostaglandin E2 synthase show association with disease and severe inflammation in rheumatoid arthritis. Eur J Hum Genet. Aug 2011, Vol.19, No.8, pages 908-914. TREBINO, CE et al. Impaired inflammatory and pain responses in mice lacking an inducible prostaglandin E synthase. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 22 2003, Vol.100, No.15, pages 9044-9049. SUN, Y et al. Analysis of meniscal degeneration and meniscal gene expression. BMC Musculoskelet Disord. 2010, Vol.11, pages 19. ENGBLOM, D et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is the central switch during immune-induced pyresis. Nat Neurosci. Nov 2003, Vol.6, No.11, pages 1137-1138. KUROKI, Y et al. Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1 protects neuronal cells from cytotoxic effects of beta-amyloid peptide fragment 31-35. Biochem Biophys Res Commun. Aug 3 2012, Vol.424, No.3, pages 409-413. KIHARA, Y et al. Targeted lipidomics reveals mPGES-1-PGE2 as a therapeutic target for multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. Dec 22 2009, Vol.106, No.51, pages 21807-21812. WANG, M et al. Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1 augments prostacyclin and retards atherogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 26 2006, Vol.103, No.39, pages 14507-14512. FLACH, AJ et al. Topical prostaglandin E2 effects on normal human intraocular pressure. J Ocul Pharmacol. Spring 1988, Vol.4, No.1, pages 13-18. NAKAJIMA, T et al. [Effects of prostaglandin E2 on intraocular pressure, anterior chamber depth and blood flow volume of the iris and the ciliary body in rabbit eyes]. Nihon Ganka Gakkai Zasshi. Apr 1992, Vol.96, No.4, pages 455-461. GOH, Y et al. Prostaglandin D2 reduces intraocular pressure. Br J Ophthalmol. Jun 1988, Vol.72, No.6, pages 461-464. YANNI, SE et al. The role of PGE2 receptor EP4 in pathologic ocular angiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. Nov 2009, Vol.50, No.11, pages 5479-5486. MCCANN, MR et al. mPGES-1 null mice are resistant to bleomycin-induced skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 2011, Vol.13, No.1, pages R6. SASAKI, Y et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is involved in multiple steps of colon carcinogenesis. Oncogene. Jun 14 2012, Vol.31, No.24, pages 2943-2952.
　本発明は、mPGES-1阻害活性を有するトリアジン化合物又はその薬学上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等を提供することを目的とする。対象とする疾患として、例えば、疼痛、リウマチ、変形性関節症、発熱、アルツハイマー病、多発性硬化症、動脈硬化、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、大腸癌をはじめとする悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患が挙げられる。
　本発明者らは、下記式[Ｉ]で表されるmPGES-1阻害活性を有するトリアジン化合物を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［０１］
　式［Ｉ］の化合物又はその薬学上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、
Xは、CH又はNであり、
環Cyは、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
又は、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
{式中、R1は、
　(1) ハロゲン、
　(2) C1-6アルキル、
　(3) シアノ、又は、
　(4) ハロC1-4アルキルであり、
　R2は、
　(1) ハロゲン、
　(2) ヒドロキシ、
　(3) カルボキシ、
　(4) C1-6アルキル、
　(5) C1-6アルコキシ、
　(6) ハロC1-4アルコキシ、
　(7) ハロC1-4アルキル、
　(8) C1-6アルキル-カルボニル、
　(9) -C(O)NRa1Ra2（Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、又は、
　(10) -(CnH2n)-Rb
　（nは、1、2、3又は4であり、-(CnH2n)-は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、
　　Rbは、
　　(a) ヒドロキシ、
　　(b) カルボキシ、
　　(c) C1-6アルコキシ、
　　(d) C1-6アルキル-カルボニルオキシ、
　　(e) -C(O)NRb1Rb2（Rb1及びRb2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
　　(f) -OC(O)NRb3Rb4（Rb3及びRb4は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。)、
　　(g) -NRb5C(O)NRb6Rb7（Rb5、Rb6及びRb7は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
　　(h) -NRb8Rb9（Rb8及びRb9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル又はハロC1-4アルキルである。）、
　　(i) -NRb10S(O)2Rb11（Rb10及びRb11は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。）、
　　(j) -NRb12C(O)ORb13（Rb12は、水素又はC1-6アルキルであり、Rb13は、C1-6アルキルである。）、
　　(k) -NRb14C(O)Rb15（Rb14は、水素又はC1-6アルキルであり、
　　　Rb15は、
　　　(i) C6-10アリール、
　　　(ii) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-6アルコキシ及びC6-10アリールからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
　　　(iii) アダマンチル、又は、
　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。）であるか、
　或いは、Rb14とRb15は、Rb14が結合する窒素原子及びRb15が結合する炭素原子と一緒になって4、5又は6員のラクタムを形成してもよい。（該ラクタムは1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。））、
　　(l) 式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（式中、m2及びm3は、それぞれ独立して、1、2又は3であり、m4は、0、1、2、3又は4であり、Rb16は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシであり、m4が2、3又は4のとき、各Rb16は独立して選ばれる。）、又は、
　　(m) 式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（式中、m5及びm6は、それぞれ独立して、1、2又は3であり、Rb17は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。）である。）
であり、
　R3は、
　(1) ハロゲン、
　(2) ヒドロキシ、
　(3) C1-6アルキル、又は、
　(4) -ORc｛Rcは、以下の(a)から(f)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである；
　　(a) ハロゲン、
　　(b) ヒドロキシ、
　　(c) C1-6アルコキシ、
　　(d) -C(O)NRc1Rc2（Rc1及びRc2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
　　(e) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　(f) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝
であり、
　R4は、
　(1) 水素、
　(2) ハロゲン、
　(3) C1-6アルキル、又は、
　(4) C1-6アルコキシである。｝
であり、
　R5は、
　(1) ハロゲン、
　(2) ヒドロキシ、
　(3) C1-6アルキルスルファニル、
　(4) C1-6アルキル（該C1-6アルキルは、ハロゲン、C6-10アリール及びC1-6アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
　(5) C3-7シクロアルキル、
　(6) -ORd｛Rdは、
　　(a) C2-6アルキニル、
　　(b) 1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよいC3-7シクロアルキル、又は、
　　(c) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(v)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C6-10アリール、
　　　(iii) C1-6アルコキシ、
　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　　(v) 4、5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む飽和ヘテロシクリル（該飽和ヘテロシクリルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。））である。｝、又は、
　(7) 式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
｛式中、Reは、
　(a) C1-6アルキル、
　(b) C3-7シクロアルキル、
　(c) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール、又は、
　(d) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　(i) ハロゲン、
　　(ii) C1-6アルキル、
　　(iii) ハロC1-4アルキル、
　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　(v) ハロC1-4アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）である。｝
であり、
m1は0、1、2又は3であり、m1が2又は3のとき、各R5は独立して選ばれる。］
ただし、4,6-ビス-(2,5-ジメチル-フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オールは除く。
［０２］
　環Cyが
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、R1、R2及びR4は［０１］における定義と同義である。）
である、［０１］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０３］
　環Cyが
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、R1、R3及びR4は［０１］における定義と同義である。）
である、［０１］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０４］
　XがCHである、［０１］から［０３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０５］
　XがNである、［０１］から［０３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０６］
　R1が、
　(1) クロロ、
　(2) メチル、
　(3) シアノ、又は、
　(4) トリフルオロメチルである、［０１］から［０５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０７］
　R4が水素である、［０１］から［０６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０８］
　R2が、
-(CnH2n)-Rb（nは、1又は2であり、-(CnH2n)-は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、Rbは、
　(a) -C(O)NRb1Rb2、
　(b) -NRb5C(O)NRb6Rb7、
　(c) -NRb10S(O)2Rb11、又は、
　(d) -NRb14C(O)Rb15（Rb1、Rb2、Rb5、Rb6、Rb7、Rb10、Rb11、Rb14、及びRb15は［０１］における定義と同義である。）である。）である、［０１］、［０２］、及び［０４］から［０７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［０９］
　R2が、-CH2-Rb（Rbは、［０８］における定義と同義である。）である、［０８］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１０］
　R3が、
　(1) ハロゲン、
　(2) ヒドロキシ、
　(3) C1-6アルキル、又は、
　(4) -ORc｛Rcは、以下の(a)から(f)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである。
　　(a) ハロゲン、
　　(b) ヒドロキシ、
　　(c) C1-6アルコキシ、
　　(d) -C(O)NRc1Rc2（Rc1及びRc2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
　　(e) フェニル（該フェニルは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　(f) ピリジル（該ピリジルは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝である、［０１］及び［０３］から［０９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１１］
　m1が1であり、かつ
R5が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Reは［０１］における定義と同義である。）である、［０１］から［１０］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［１２］
　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
から選ばれる化合物又はその薬学上許容される塩。
［１３］
　［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
［１４］
　［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、mPGES-1阻害剤。
［１５］
　［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の治療剤又は予防剤。
［１６］
　［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩、及び一種類以上の他の緑内障治療剤を組み合わせてなる緑内障及び高眼圧症の治療剤又は予防剤。
［１７］
　薬学上有効量の、［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩をヒトに投与することを含む、mPGES-1の阻害方法。
［１８］
　薬学上有効量の、［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩をヒトに投与することを含む、疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の治療方法又は予防方法。
［１９］
　薬学上有効量の、一種類以上の他の緑内障治療剤をさらにヒトに投与することを含む、［１８］記載の緑内障及び高眼圧症の治療方法又は予防方法。
［２０］
　mPGES-1阻害剤を製造するための［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
［２１］
　疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の治療剤又は予防剤を製造するための［０１］から［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
　本発明化合物は、疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、大腸癌をはじめとする悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患等の治療剤又は予防剤として有効である。
図１は、カニクイザルに被験物質（実施例2-98の化合物）、陽性対照物質（キサラタン（登録商標））又は媒体（メチルセルロース、MC）を投与したときの、投与直前値からの眼圧の変化幅を示す。
　本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。
　「C1-6アルキル」とは、炭素数1から6個を有する直鎖又は分枝鎖状のアルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。
　「C1-8アルキル」とは、炭素数1から8個を有する直鎖又は分枝鎖状のアルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチル-プロピル、1-メチル-1-エチル-プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチル-1-プロピル-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシ」とは、アルキル部分が上記定義の「C1-6アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1,2-ジメチルプロピルオキシ、1-エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1,2,2-トリメチルプロピルオキシ、1,1-ジメチルブチルオキシ、2,2-ジメチルブチルオキシ、3,3-ジメチルブチルオキシ、2-エチルブチルオキシ等が挙げられる。
　「ハロC1-4アルキル」とは、上記定義の「ハロゲン」で1から9個置換された、炭素数1から4個を有する直鎖又は分枝鎖状のアルキルを意味する。ハロゲンで複数個置換されている場合、各ハロゲンは同一であっても異なってもよい。例えば、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、1，1-ジフルオロエチル、1，1-ジフルオロプロピル、1，1-ジフルオロ-2-メチルプロピル、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチル、3，3，3-トリフルオロプロピル、4，4，4-トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル、2，2，2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エチル等が挙げられる。
　「ハロC1-4アルコキシ」とは、アルキル部分が上記定義の「ハロC1-4アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、1，1-ジフルオロエトキシ、2，2-ジフルオロエトキシ、1，1-ジフルオロプロポキシ、2，2-ジフルオロプロポキシ、3，3-ジフルオロプロポキシ、1，1-ジフルオロ-2-メチルプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2-トリフルオロエトキシ、3，3，3-トリフルオロプロポキシ、4，4，4-トリフルオロブトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2，2，2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチル-エトキシ等が挙げられる。
　「ヒドロキシC1-6アルキル」とは、1又は2個のヒドロキシで置換された上記定義の「C1-6アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1，2-ジヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシ-2，2-ジメチルプロピル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシ-2，2-ジメチルブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。
　「C1-6アルキル-カルボニル」とは、上記定義の「C1-6アルキル」が結合したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、2，2-ジメチルプロピオニル、ブチリル、3-メチルブチリル、2，2-ジメチルブチリル、ペンタノイル、4-メチルペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
　「C1-6アルキル-カルボニルオキシ」とは、上記定義の「C1-6アルキル」が結合したカルボニルオキシを意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、2-メチルブチルカルボニルオキシ、1，1-ジメチルプロピルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、3，3-ジメチルブチルカルボニルオキシ、1-エチルプロピルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「C3-7シクロアルキル」とは、3から7員の、単環のシクロアルキルを意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
　「C6-10アリール」とは、6から10員のアリールを意味する。例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられ、これらのうち好ましくはフェニルである。
　「5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、5又は6員の単環のヘテロアリールを意味する。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（1，2，5-オキサジアゾリル、1，3，4-オキサジアゾリル、1，2，4-オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（1，2，5-チアジアゾリル、1，3，4-チアジアゾリル、1，2，4-チアジアゾリル）、トリアゾリル（1，2，3-トリアゾリル、1，2，4-トリアゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル等が挙げられ、これらのうち好ましくはピリジルである。
　「4、5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む飽和ヘテロシクリル」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、4、5又は6員の単環の飽和ヘテロシクリルを意味する。該ヘテロシクリルの炭素原子はオキソで置換されていてもよく、ヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノオキシド化又はジオキシド化されていてもよい。例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジル（ピペリジノも含む）、モルホリニル（モルホリノも含む）、チオモルホリニル（チオモルホリノも含む）、ピペラジニル、1，1-ジオキシドイソチアゾリジニル、1，1-ジオキシドテトラヒドロチエニル、1，1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1，1-ジオキシドチオモルホリニル（1，1-ジオキシドチオモルホリノも含む）等が挙げられる。また、該飽和ヘテロシクリルは部分飽和であってもよく、例えば、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル等が挙げられる。これらのうち好ましくはオキセタニルである。
　「C1-6アルキルスルファニル」とは、上記定義の「C1-6アルキル」が結合したスルファニルを意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ-ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、sec-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、1，1-ジメチルプロピルスルファニル、2，2-ジメチルプロピルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　「C2-6アルキニル」とは、炭素数2から6個を有する直鎖又は分枝鎖状の少なくとも1つの三重結合を有する炭化水素を意味する。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、3，3-ジメチルブチニル（すなわち、3，3-ジメチルブト-1-インイル）等が挙げられる。
　「-(CnH2n)-」とは、炭素数n及び水素数2nの、直鎖上又は分枝鎖状のアルキレンを意味する。例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-等が挙げられる。
　R2が(10) -(CnH2n)-Rbであり、Rbが(k) -NRb14C(O)Rb15である場合のRb15中の「(ii) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-6アルコキシ及びC6-10アリールからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）」とは、上記定義の「C1-8アルキル」の置換可能な位置に、ヒドロキシ、上記定義の「ハロC1-4アルキル」、上記定義の「C1-6アルコキシ」及び上記定義の「C6-10アリール」からなるグループから選択される同一又は異なった1、2又は3個の置換基で置換されたC1-8アルキル、又は、無置換のC1-8アルキルを意味する。Rbの一例として、2-エトキシ-3-メトキシプロピルカルボニルアミノ、1-メチル-1-メトキシ-2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　R2が(10) -(CnH2n)-Rbであり、Rbが(k) -NRb14C(O)Rb15である場合のRb15中の「(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。）」とは、（1）上記定義の「C3-7シクロアルキル」の置換可能な位置に、上記定義の「C1-6アルキル」、上記定義の「ハロゲン」、上記定義の「ヒドロキシC1-6アルキル」及び上記定義の「ハロC1-4アルキル」からなるグループから選択される同一又は異なった1、2、3又は4個の置換基で置換されたC3-7シクロアルキル、（2）無置換のC3-7シクロアルキル、又は、（3）（1）又は（2）のC3-7シクロアルキルの縮合可能な位置で、1つのベンゼン環と縮合したC3-7シクロアルキルを意味する。Rbの一例として、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルボニルアミノ、2-メチル-インダン-2-イルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　R2が(10) -(CnH2n)-Rbであり、Rbが(k) -NRb14C(O)Rb15の場合で、「Rb14とRb15は、Rb14が結合する窒素原子及びRb15が結合する炭素原子と一緒になって4、5又は6員のラクタムを形成してもよい。」とは、Rbが、2-オキソ-アゼチジン-1-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イル等であることを意味する。
　またこの場合で、「該ラクタムは1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。」とは、上記の「ラクタム」に加え、(1)ラクタムの置換可能な位置に同一又は異なった1、2、又は3個の上記定義のC1-6アルキルで置換されている、(2)ラクタムの縮合可能な位置に、1つのベンゼン環が縮合している、及び(3)C1-6アルキルで置換されたラクタムの縮合可能な位置に、1つのベンゼン環が縮合していることを意味する。Rbの一例として、3,4-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル等が挙げられる。
　式［Ｉ］で表される化合物において、各基についての好適な態様は以下の通りである。
　R1は、好ましくはクロロ、メチル、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、より好ましくはクロロ、又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくはクロロである。
　R2は、好ましくは、
　　(1) ハロゲン、
　　(2) ヒドロキシ、
　　(3) カルボキシ、
　　(5) C1-6アルコキシ、
　　(6) ハロC1-4アルコキシ、
　　(7) ハロC1-4アルキル、
　　(8) C1-6アルキル-カルボニル、
　　(9) -C(O)NRa1Ra2（Ra1及びRa2は前記と同義である。）、又は、
　　(10) -(CnH2n)-Rb（Rbは前記と同義である。）であり、
より好ましくは、
　　(10) -(CnH2n)-Rb（Rbは前記と同義である。）である。
　　Rbは、好ましくは、
　　　(g) -NRb5C(O)NRb6Rb7（Rb5、Rb6及びRb7は前記と同義である。）、
　　　(h) -NRb8Rb9（Rb8及びRb9は前記と同義である。）、
　　　(i) -NRb10S(O)2Rb11（Rb10及びRb11は前記と同義である。）、
　　　(j) -NRb12C(O)ORb13（Rb12及びRb13は前記と同義である。）、又は
　　　(k) -NRb14C(O)Rb15（Rb14及びRb15は前記と同義である。）であり、
より好ましくは、
　　　(k) -NRb14C(O)Rb15（Rb14及びRb15は前記と同義である。）である。
　　nは、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
　　　Rb14は、好ましくは水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。
　　　Rb15は、好ましくは、
　　　　(ii) C1-4アルキル（該C1-4アルキルは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ及びフェニルからなるグループから選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
　　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-4アルキル及びトリフルオロメチルからなるグループから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されてもよい。）であり、
より好ましくは、1又は2個のトリフルオロメチル並びにC1-4アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、又は1個のトリフルオロメチルで置換されてもよいC3-7シクロアルキルであり、さらに好ましくは、tert-ブチル、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-トリフルオロメチルプロピル、又は1-トリフルオロメチルシクロプロピルである。
　R3は、好ましくは、
　　(3) C1-6アルキル、又は、
　　(4) -ORc｛Rcは、以下の(a)から(f)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである；
　　(a) ハロゲン、
　　(b) ヒドロキシ、
　　(c) C1-6アルコキシ、
　　(d) -C(O)NRc1Rc2（Rc1及びRc2は前記と同義である。）、
　　(e) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　(f) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝
である。
　　Rcは、好ましくは、以下の(e)及び(f)から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよいメチル；
　　　(e) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　　　(i) ハロゲン、
　　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　　(f) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
　　　　(i) ハロゲン、
　　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）であり、
より好ましくは、以下の(e1)及び(f1)から選択される1又は2個の置換基で置換されてもよいメチル；
　　　(e1) フェニル（該フェニルは、
　　　　(i) ハロゲン、
　　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　　(f1) ピリジル（該ピリジルは、
　　　　(i) ハロゲン、
　　　　(ii) ヒドロキシ、
　　　　(iii) C1-6アルキル、
　　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい。）である。
　R4は、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、より好ましくは水素である。
　R5は、好ましくは、
　　(1) ハロゲン、
　　(4) C1-6アルキル（該C1-6アルキルは、ハロゲン、C6-10アリール及びC1-6アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
　　(5) C3-7シクロアルキル、
　　(6) -ORd｛Rdは、
　　　(a) C2-6アルキニル、
　　　(b) 1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよいC3-7シクロアルキル、又は、
　　　(c) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(v)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
　　　　(i) ハロゲン、
　　　　(ii) C6-10アリール、
　　　　(iii) C1-6アルコキシ、
　　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　　　(v) 4、5又は6員の、1個の酸素原子を含む飽和ヘテロシクリル（該飽和ヘテロシクリルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。））である。｝、又は
　　(7) 式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
｛式中、Reは、
　(a) C1-6アルキル、
　(b) C3-7シクロアルキル、
　(c) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール、又は、
　(d) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　(i) ハロゲン、
　　(ii) C1-6アルキル、
　　(iii) ハロC1-4アルキル、
　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　(v) ハロC1-4アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）である。｝
である。
　　Rdは、好ましくは、C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(v)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C6-10アリール、
　　　(iii) C1-6アルコキシ、
　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
　　　(v) 4、5又は6員の、1個の酸素原子を含む飽和ヘテロシクリル（該飽和ヘテロシクリルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）である。
　Reは、好ましくは、
　　(b) C3-7シクロアルキル、
　　(c) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール、又は、
　　(d) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C1-6アルキル、
　　　(iii) ハロC1-4アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）である。
　m1は好ましくは0、1又は2であり、より好ましくは1又は2である。
　式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい態様の一つは、下記式［Ｉ－Ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中、R4及びR5は水素原子が表記された炭素原子には置換せず、
X、R1、R2、R4は前記式［Ｉ］における定義と同様であり、
R5は、
　(1) ハロゲン、
　(4) C1-6アルキル（該C1-6アルキルは、ハロゲン、C6-10アリール及びC1-6アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
　(5) C3-7シクロアルキル、又は
　(6) -ORd｛Rdは、
　　(a) C2-6アルキニル、又は、
　　(c) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(v)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C6-10アリール、
　　　(iii) C1-6アルコキシ、
　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び
　　　(v) 4、5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む飽和ヘテロシクリル（該飽和ヘテロシクリルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。））である。｝であり、
m7は0、1又は2であり、m7が2のとき、各R5は独立して選ばれる。］
で表される化合物である。
　式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい他の態様の一つは、下記式［Ｉ－Ｂ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、R4及びR5は水素原子が表記された炭素原子には置換せず、
X、R3、R4は前記式［Ｉ］における定義と同様であり、
R1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、
R5は、
　(4) C1-6アルキル（該C1-6アルキルは、ハロゲン、C6-10アリール及びC1-6アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
　(6) -ORd｛Rdは、
C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(iv)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C6-10アリール、
　　　(iii) C1-6アルコキシ、及び
　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝、又は
　(7) 式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
｛式中、Reは、
　　(b) C3-7シクロアルキル、又は
　　(d) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
　　　(i) ハロゲン、
　　　(ii) C1-6アルキル、
　　　(iii) ハロC1-4アルキル、
　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
　　　(v) ハロC1-4アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝であり、
m7は0、1又は2であり、m7が2のとき、各R5は独立して選ばれる。］
で表される化合物である。
　式［Ｉ］で表される化合物において、好ましい他の態様の一つは、下記式［Ｉ－Ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、
Xは、CH又はNであり、
Rb15は、
　　　(ii) C1-4アルキル（該C1-4アルキルは、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される1又は2個の置換基で置換されてもよい。）、又は、
　　　(iv) トリフルオロメチルで置換されてもよいC3-7シクロアルキル、であり、
R5aは、
　(1) フルオロ、
　(4) メチル（該メチルは、3個のフルオロで置換されてもよい。）、又は
　(6) -ORd｛Rdは、
　　(a) C2-4アルキニル、又は、
　　(c) 1個のC3-7シクロアルキルで置換されてもよいC1-4アルキル（該C3-7シクロアルキルは、1個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）｝であり、
R5bは、
　(1) ハロゲン、
　(4) C1-4アルキル、又は
　(5) シクロプロピルであり、
m8は0又は1である。］
で表される化合物である。
　式［Ｉ］で表される化合物（以下、本発明化合物ともいう）の薬学上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　様々な形態の薬学上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている。
(a) Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, p 1-19（1977）、
(b) Stahlら、「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら、J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　さらに、有機酸との塩として、例えば、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ-ナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、テオクル酸、チオシアン酸、またはウンデカン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、無機塩基との塩として、例えばアルミニウム、バリウム、ビスマス、リチウム、または亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　さらに、有機塩基との塩として、例えば、アレコリン、ベタイン、クレミゾール、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、または、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンとの塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　上記の塩のうち、好ましくは塩酸、硫酸又はｐ－トルエンスルホン酸との塩である。
　公知の方法に従って、式［Ｉ］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩は溶媒和物として存在することもある。「溶媒和物」とは、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、薬学上許容される溶媒和物が好ましい。例えば、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、式［Ｉ］で表される化合物の半水和物、1水和物、2水和物又は１エタノール和物、或いは式［Ｉ］で表される化合物のナトリウム塩の1水和物又は２塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。
　公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
　また、式［Ｉ］で表される化合物は、同位元素（例えば、2H, 3H, 14C, 35S等）で標識されていてもよい。
　本発明化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。例えば、式［Ｉ］で表される化合物には、下記に示す互変異性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
が存在し得るが、当該互変異性体も式［Ｉ］で表される化合物に包含される。
　本発明化合物は、炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物或いはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　本発明化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本発明化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本願明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、ジアステレオマー混合物は、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させることによって調製することができる。当該ジアステレオマー混合物は、前記の通りそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、化合物のエナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。
　或いは、化合物のどちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。
　式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩としては、実質的に精製された、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80%以上の純度に精製された、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩である。
　「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　本発明医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の薬学上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.00001から100重量％である。
　該「薬学上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、界面活性剤、pH調整剤、粘稠剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
　「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「界面活性剤」としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルベンゼンスルホン酸塩、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
　「pH調整剤」としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられる。
　「粘稠剤」としては、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン等が挙げられる。
　「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本発明医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約60ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、1日あたり、通常約0.1μｇから10gの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。
　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
　上記式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　併用薬剤としては、プロスタグランジン製剤、β遮断薬、α受容体作動薬、交感神経刺激剤、α遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、抗コリンエステラーゼ剤、Rhoキナーゼ阻害剤等の緑内障治療剤が挙げられる。
　プロスタグランジン製剤として、例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト等が挙げられる。
　β遮断薬として、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ニプラジロール、塩酸レボブノロール等が挙げられる。
　α受容体作動薬として、例えば、ブリモニジン酒石酸塩等が挙げられる。
　交感神経刺激剤として、例えば、塩酸ジピベフリン、塩酸ピロカルピン等が挙げられる。
　α遮断薬として、例えば、塩酸ブナゾシン等が挙げられる。
　炭酸脱水酵素阻害剤として、例えば、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド等が挙げられる。
　抗コリンエステラーゼ剤の例として、例えば、臭化ジスチグミン等が挙げられる。
　Rhoキナーゼ阻害剤の例として、例えば、リパスジル塩酸塩水和物等が挙げられる。
　具体的な薬剤の組み合わせとしては、例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、マレイン酸チモロール、塩酸ドルゾラミド、及びブリンゾラミドから選択される1の薬剤と、上記式［Ｉ］で表される化合物又はその薬学上許容される塩、或いはその溶媒和物との組み合わせが挙げられる。
　次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明化合物又はその薬学上許容される塩の製造方法はこれらに限定されるものではない。
　下記製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；各製法及び工程の順序を入れ替える；反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いる等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
　また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。場合によっては、単離精製せずに次の工程に進めることができる。
　また、塩を形成しうる中間体は塩として得てもよく、また塩として反応に用いてもよい。このような塩の例として、アミノ基を有する中間体の塩酸塩が挙げられる。
［製造方法１－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Hal1はクロロ又はブロモ；
R6はメチル、エチル等のC1-6アルキル又はベンジル；
Zは-B(OH)2、-B(OR7)2（ここでR7はC1-4アルキル又は一方のR7が他方のR7と結合して環を形成してもよい）、-BF3、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
等の鈴木カップリング反応に用いられるホウ素置換基；
X、Cy、R5、m1は前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
（工程１－１－１）
　化合物［１］と化合物［２］との鈴木カップリング反応により、化合物［３］を得ることができる。例えば、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［１］を化合物［２］と反応させることにより化合物［３］を得ることができる。必要に応じて配位子を添加しても良い。鈴木カップリング反応が二度進行することを防ぐため、化合物［２］に対して1.5当量以上の化合物［１］を用いることが好ましい。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
　反応に用いる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル等の有機リン系配位子等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；それらの混合溶媒、及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。
　化合物［１］は2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジンのような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
　鈴木カップリング反応については、例えば次のような総説が知られている（SUZUKI, A et al. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chem Rev. 1995, Vol.95, pages 2457-2483.）。
（工程１－１－２）
　化合物［３］と化合物［４］との鈴木カップリング反応により、化合物［５］を得ることができる。例えば、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［３］を化合物［４］と反応させることにより化合物［５］を得ることができる。必要に応じて配位子を添加しても良い。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
　反応に用いる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル等の有機リン系配位子等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；それらの混合溶媒、及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。
（工程１－１－３）
　化合物［５］のアルコキシを加水分解でヒドロキシに変換することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。例えば、R6がC1-6アルキルの場合、化合物［５］を溶媒中、塩基の存在下、室温から加熱下で反応させた後、得られた溶液を中性にすることにより化合物［Ｉ］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒；又はそれらと1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒との混合溶媒が挙げられる。
［製造方法１－２］
　化合物［２］は例えば製造方法１－２により得ることができる。
［製造方法１－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、L1はブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基；
X、R5、m1は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
（工程１－２）
　化合物［２］は化合物［６］をホウ素化することにより得ることができる。例えば、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［６］をホウ素試薬と反応させることにより化合物［２］を得ることができる。必要に応じて配位子を添加しても良い。
　反応に用いるホウ素試薬としては、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン、5,5,5',5'-テトラメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボリナン、テトラヒドロキシジボロン、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン等が挙げられる。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属塩等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
　反応に用いる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル等の有機リン系配位子等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；それらの混合溶媒、及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。
　また、化合物［６］を溶媒中、-78℃から室温下で有機金属試薬を加えた後、生成物を-78℃から室温下でホウ素化合物と反応させることによっても、化合物［２］を得ることができる。
　反応に用いる有機金属試薬としては、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
　反応に用いるホウ素試薬としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
　化合物［６］は、一例として以下に示すような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物［２］は、一例として以下に示すような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
［製造方法１－３］
　化合物［４］は例えば製造方法１－３により得ることができる。
［製造方法１－３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、R1、R2、R3、R4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、L1は前記製造方法１－２における定義と同義であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
（工程１－３）
　化合物［４］は化合物［８ａ］又は［８ｂ］である。製造方法１－２の工程１－２と同様の方法で、化合物［７ａ］又は［７ｂ］をホウ素化することにより化合物［８ａ］又は［８ｂ］、すなわち化合物［４］を得ることができる。
　化合物［７ａ］又は［７ｂ］は、2-ブロモ-4-メチルベンゾニトリルや2-ブロモ-3-メチルフェノールような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
　また化合物［４］は、一例として以下に示すような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
［製造方法２－１］又は［製造方法２－３］
　環Cyの置換基を適宜変換することによって、例えば式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、R1、R4、Rb15、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ１］を得ることができる。
　CnH2nが直鎖状の場合は製造方法２－１が好ましく、CnH2nが分岐鎖状の場合は製造方法２－３が好ましい。
［製造方法２－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、Yは式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、R5、R6、m1は前記式［Ｉ］における定義と同義である。）；
C1-6AlkylはC1-6アルキル；
tは0、1、2又は3であり、-(CtH2t)-は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく；
Hal2はブロモ又はヨード；
Pvはメトキシメチル等のヒドロキシ基の保護基；
Pwはtert-ブトキシカルボニル等のアミノ基の保護基；
L2はクロロ、ブロモ等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基；
R1、R4、R6、Rb15、nは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
（工程２－１－１）
　化合物［９］のエステルを加水分解でカルボキシに変換することにより、化合物［１０］を得ることができる。例えば、化合物［９］を溶媒中、塩基の存在下、室温から加熱下で反応させた後、得られた溶液を中性にすることにより化合物［１０］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒；又はそれらと1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒との混合溶媒が挙げられる。
　化合物［９］は例えば以下に示すような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（工程２－１－２）
　化合物［１０］のカルボキシを還元でヒドロキシに変換することにより、化合物［１１］を得ることができる。例えば、化合物［１０］を溶媒中、氷冷下から室温下で還元剤と反応させることにより化合物［１１］を得ることができる。
　反応に用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボラン-テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘキサン等及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
（工程２－１－３）
　化合物［１１］のヒドロキシ基を保護することにより、化合物［１２］を得ることができる。保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
　例えばPvがメトキシメチルである場合、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、氷冷から室温下で化合物［１１］をクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより、化合物［１２］を得ることができる。
（工程２－１－４）
　製造方法１－２の工程１－２と同様の方法で、化合物［１２］をホウ素化することにより化合物［１３］を得ることができる。
（工程２－１－５）
　製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［３］と化合物［１３］との鈴木カップリング反応により化合物［１４］を得ることができる。
（工程２－１－６）
　常法のヒドロキシ脱保護反応で、化合物［１４］のPvを除去することにより、化合物［１５］を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
　例えばPvがメトキシメチルである場合、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理をすればよい。
　また、製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［３］と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、R1及びR4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義であり、tは前記製造方法２－１における定義と同義である。）
で表される化合物［２３］との鈴木カップリング反応によっても、化合物［１５］を得ることができる。
（工程２－１－７）
　化合物［１５］のヒドロキシを脱離基L2に変換することにより化合物［１６］を得ることができる。例えば、L2がメタンスルホニルオキシである場合、化合物［１５］を溶媒中、塩基存在下で、室温下でメタンスルホニルクロライドと反応させることにより、化合物［１６］を得ることができる。L２がブロモである場合、化合物［１５］を溶媒中、トリフェニルホスフィン存在下で、氷冷から室温下で四臭化炭素と反応させることにより、化合物［１６］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。
　上記トリフェニルホスフィンに代えてジメチルスルフィドを用いることができ、上記四臭化炭素に代えてN-ブロモスクシンイミドを用いることができる。
　上記メタンスルホニルクロライドに代えて、p-トルエンスルホニルクロライドや、ベンゼンスルホニルクロライドを用いることができる。
（工程２－１－８）
　化合物［１６］を溶媒中、塩基の存在下、室温から加熱下で化合物［１７］と反応させることにより、化合物［１８］を得ることができる。保護基Pwとしては、例えばtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等の無機塩基が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。
（工程２－１－９）
　化合物［１８］の保護基Pwを、常法のアミン脱保護反応で除去することにより、化合物［１９］を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
　例えばPwがtert-ブトキシカルボニルである場合、溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理をすればよい。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
（工程２－１－１０）
　常法のアミド結合形成反応で、例えば、化合物［１９］を溶媒中、縮合剤及び添加剤の存在下、化合物［２０］と反応させることにより、化合物［２１］を得ることができる。必要に応じて塩基を添加しても良い。
　反応に用いる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（HATU）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）又はジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。
　反応に用いる添加剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu）、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
　化合物［２０］はシクロペンタンカルボン酸や1-（トリフルオロメチル）シクロプロパン-1-カルボン酸のような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程２－１－１１）
　化合物［２１］は化合物［２２］と表記することができる。製造方法１－１の工程１－１－３と同様に、化合物［２２］のアルコキシを加水分解でヒドロキシに変換することにより、化合物［Ｉ－ａ１］を得ることができる。
［製造方法２－２］
　化合物［１０］においてR1がC1-6アルキル又はクロロである化合物［１０ａ］を［製造方法２－２］によっても得ることができる。
［製造方法２－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、RxはC1-6アルキル又はクロロ；
R4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Hal2、tは前記製造方法２－１における定義と同義である。）
（工程２－２）
　化合物［２４］をハロゲン化することにより化合物［１０ａ］を得ることができる。例えば、Hal2がヨードである場合、化合物［２４］を酸中、室温下でN-ヨードスクシンイミドと反応させることにより、化合物［１０ａ］を得ることができる。
　反応に用いる酸としては、濃硫酸等が挙げられる。
　化合物［２４］は4-クロロフェニル酢酸、3-(4-クロロフェニル)プロピオン酸、又は4-(4-クロロフェニル)ブタン酸、4-メチルフェニル酢酸、又は2-(4-メチルフェニル)プロピオン酸のような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
［製造方法２－３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、j及びkはそれぞれ0、1、2又は3で、かつj+k=n-1であり；
R1、R4、R5、Rb15、nは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、
Zは前記製造方法１－１における定義と同義であり、
Hal2、Y、Pw、L2は前記製造方法２－１における定義と同義である。）
（工程２－３－１）
　製造方法１－２の工程１－２と同様の方法で、化合物［２５］をホウ素化することにより化合物［２６］を得ることができる。
　化合物［２５］は1-（3-ブロモ-4-クロロフェニル）プロパン-1-オンや1-（3-ブロモ-4-クロロフェニル）ブタン-1-オンのような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程２－３－２）
　製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［３］と化合物［２６］との鈴木カップリング反応により化合物［２７］を得ることができる。
（工程２－３－３）
　化合物［２７］のカルボキシを還元でヒドロキシに変換することにより、化合物［２８］を得ることができる。例えば、化合物［２７］を溶媒中、氷冷下から室温下で還元剤と反応させることにより化合物［２８］を得ることができる。
　反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
（工程２－３－４）
　製造方法２－１の工程２－１－７と同様の方法で、化合物［２８］のヒドロキシを脱離基L2に変換することにより化合物［２９］を得ることができる。
（工程２－３－５）
　製造方法２－１の工程２－１－８と同様の方法で、化合物［２９］を化合物［１７］と反応させることにより、化合物［３０］を得ることができる。
（工程２－３－６）
　製造方法２－１の工程２－１－９と同様の方法で、化合物［３０］の保護基Pwを除去することにより、化合物［３１］を得ることができる。
（工程２－３－７）
　製造方法２－１の工程２－１－１０と同様の方法で、化合物［３１］を化合物［２０］と反応させることにより、化合物［３２］を得ることができる。
（工程２－３－８）
　化合物［３２］は化合物［２２］と表記することができる。製造方法１－１の工程１－１－３と同様に、化合物［２２］のアルコキシを加水分解でヒドロキシに変換することにより、化合物［Ｉ－ａ１］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［９］を工程２－１－４、工程２－１－５、工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、R1、R4、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）である化合物［Ｉ－ａ２］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１０］にジメチルアミンやtert－ブチルアミン等のHNRb1Rb2を用いて工程２－１－１０と同様の方法でアミド結合形成反応を行う。その後、生成物を工程２－１－４、工程２－１－５、工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、R1、R4、Rb1、Rb2、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）である化合物［Ｉ－ａ３］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１５］を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、R1、R4、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ４］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１５］を用いて工程２－１－１１の反応を行う。その後、生成物を無水酢酸やプロピオン酸無水物等のC1-6アルキル-カルボン酸無水物と反応させることにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、R1、R4、nは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、C1-6 Alkylは前記製造方法２－１における定義と同義である。）である化合物［Ｉ－ａ５］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１５］に塩基の存在下ジメチルカルバモイルクロライドやジエチルカルバモイルクロライド等のClC(O)NRb3Rb4を反応させる。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中、R1、R4、Rb3、Rb4、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ６］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１５］に水素化ナトリウム及びC1-6アルキルハライドを用いてアルキル化反応を行う。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、R1、R4、nは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、C1-6 Alkylは前記製造方法２－１における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ７］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１６］にジメチルアミンやジエチルアミン等のHNRb8Rb9を用いてアミノ化反応を行う。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、R1、R4、Rb8、Rb9、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ８］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１６］に水素化ナトリウム、及びN-メチルアセトアミドや２－ピロリジノン等のHNRb14C(O)Rb15を用いて反応を行う。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、R1、R4、Rb14、Rb15、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ９］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１６］に水素化ナトリウム及び式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、Rb17、m5、m6は前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
で表される化合物［３３］を用いて反応を行う。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中、R1、R4、Rb17、n、m5、m6は前記式［Ｉ］における定義と同義である。）である化合物［Ｉ－ａ１０］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１９］に塩基の存在下、ジメチルカルバモイルクロライドやジエチルカルバモイルクロライド等のClC(O)NRb6Rb7を反応させる。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（式中、R1、R4、Rb6、Rb7、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ１１］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１９］に塩基の存在下、メタンスルホニルクロライド等のRb11S(O)2Clを反応させる。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（式中、R1、R4、Rb11、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ１２］を得ることができる。
　製造方法２－１において、化合物［１９］に塩基の存在下、エチルクロロホルメート等のRb13OC(O)Clを反応させる。その後、生成物を工程２－１－１１の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（式中、R1、R4、Rb13、nは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）である化合物［Ｉ－ａ１３］を得ることができる。
　製造方法２－３において、化合物［２７］を工程２－３－８の反応に付すことにより、式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中、R1、R4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、j、kは前記製造方法２－２における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ１４］を得ることができる。
　製造方法２－４により式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、R1、R4、Rb16、m2、m3、m4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、tは前記製造方法２－１における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ａ１５］を得ることができる。
［製造方法２－４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、R1、R4、Rb16、m2、m3、m4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、C1-6Alkyl、L2、Pv、t、Yは上記製造方法２－１における定義と同義である。）
（工程２－４－１）
　化合物［３４］を溶媒中、塩基の存在下、化合物［３５］と反応させることにより、化合物［３６］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム等の塩基が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
　化合物［３５］はベンジルクロロメチルエ－テルのような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程２－４－２）
　製造方法２－１の工程２－１－６と同様の方法で、化合物［３６］のPvを除去することにより、化合物［３７］を得ることができる。
（工程２－４－３）
　製造方法２－１の工程２－１－１と同様の方法で、化合物［３７］のエステルを加水分解でカルボキシに変換することにより、化合物［３８］を得ることができる。
（工程２－４－４）
　製造方法２－１の工程２－１－１０と同様の方法で、化合物［３８］を溶媒中、縮合剤及び添加剤の存在下、化合物［１９］と反応させることにより、化合物［３９］を得ることができる。
（工程２－４－５）
　化合物［３９］の分子内光延反応で環化を行うことにより、化合物［４０］を得ることができる。例えば、例えば化合物［３９］を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等）とトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン等のホスフィンの存在下と反応させることにより、化合物［４０］を得ることができる。
　反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
［製造方法３－１］
　環Cyの置換基を適宜変換する他の方法として、例えば式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、R1、R4、Rcは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ｂ１］を得る製造方法３－１を挙げることができる。
［製造方法３－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中、R1、R4、R5、Rc、m1、Xは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Zは上記製造方法１－１における定義と同義であり、Hal2、Pvは上記製造方法２－１における定義と同義である。）
（工程３－１－１）
　化合物［４１］を製造方法２－１の工程２－１－３と同様の方法でヒドロキシ基を保護することにより化合物［４２］を得ることができる。
　化合物［４１］は2-ブロモ-3-メチルフェノールのような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程３－１－２）
　製造方法１－３の工程１－３と同様の方法で、化合物［４２］をホウ素化することにより化合物［４３］を得ることができる。
（工程３－１－３）
　製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［３］と化合物［４３］との鈴木カップリング反応により化合物［４４］を得ることができる。
（工程３－１－４）
　製造方法２－１の工程２－１－６と同様の方法で、化合物［４４］のPvを除去することにより、化合物［４５］を得ることができる。
（工程３－１－５）
　化合物［４５］と化合物［４６］との光延反応により、化合物［４７］を得ることができる。例えば化合物［４５］を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等）とトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン等のホスフィンの存在下で、化合物［４６］と反応させることにより、化合物［４７］を得ることができる。
　反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
　化合物［４６］はベンジルアルコールや2-ピリジンメタノール等の市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程３－１－６）
　製造方法１－１の工程１－１－３と同様に、化合物［４７］のアルコキシを加水分解でヒドロキシに変換することにより、化合物［Ｉ－ｂ１］を得ることができる。
　製造方法３－１において、化合物［４５］に工程３－１－６の反応に付すことにより、例えば式［Ｉ］において環Cyが式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中、R1、R4は前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
　である化合物［Ｉ－ｂ２］を得ることができる。
［製造方法３－２］
　化合物［４３］においてR1がクロロ又はトリフルオロメチルである化合物［４３ａ］を［製造方法３－２］によっても得ることができる。
［製造方法３－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中、Ryはクロロ又はトリフルオロメチル；
R4は前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義であり、Pvは前記製造方法２－１における定義と同義である。）
（工程３－２－１）
　製造方法２－１の工程２－１－３と同様の方法で化合物［４８］のヒドロキシ基を保護することにより、化合物［４９］を得ることができる。
　化合物［４８］は、一例として以下に示すような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（工程３－２－２）
　化合物［４９］を溶媒中、塩基の存在下、ホウ素化合物と反応させることにより、化合物［４３ａ］を得ることができる。例えば化合物［４９］に溶媒中、-78℃から室温下で塩基を加えた後、-78℃から室温下で生成物をホウ素試薬と反応させることにより、化合物［４３ａ］を得ることができる。
　反応に用いられる塩基としては、n-ブチルリチウムやsec-ブチルリチウム等が挙げられる。
　反応に用いられるホウ素試薬としては、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、ホウ酸トリメチル等が挙げられる。
　反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
［製造方法４］
　化合物［２］の置換基を適宜変換することにより、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（式中、R5、Re、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、m7は0、1又は2であり、m7が2のとき、各R5は独立して選ばれる。）
である化合物［Ｉ－ｃ１］を得ることができる。
［製造方法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（式中、L3はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基；
Pxはベンジル等のヒドロキシ基の保護基；
R5、R6、Re、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、Hal1、Zは前記製造方法１－１における定義と同義であり、m7は前記式［Ｉ－Ａ］における定義と同義である。）
（工程４－１）
　製造方法１－１の工程１－１－１と同様の方法で、化合物［１］と化合物［５０］との鈴木カップリング反応により化合物［５１］を得ることができる。
　化合物［５０］は4-（ベンジロキシ）フェニルボロン酸のような市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
（工程４－２）
　製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［４］と化合物［５１］との鈴木カップリング反応により化合物［５２］を得ることができる。
（工程４－３）
　化合物［５２］のフェノール保護基PXを除去することにより、化合物［５３］を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
　例えばPXがベンジルである場合、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素又はプラチナ炭素等の触媒存在下、水素添加反応させればよい。
（工程４－４）
　化合物［５３］のヒドロキシを脱離基L3に変換することにより、化合物［５４］を得ることができる。例えば、脱離基がトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合、化合物［５３］を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等と反応させることにより化合物［５４］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン等の有機塩基；炭酸セシウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属塩の無機塩基等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
（工程４－５）
　化合物［５４］と化合物［５５］との薗頭反応により、化合物［５６］を得ることができる。例えば、溶媒中、好ましくは加熱下で塩基、パラジウム触媒及び銅触媒の存在下、化合物［５４］を化合物［５５］と反応させることにより化合物［５６］を得ることができる。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
　反応に用いる溶媒としては、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。
　化合物［５５］はシクロヘキシルアセチレンや2-エチニルピリジン等の市販品であってもよく、又は市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
　薗頭反応については、例えば次のような総説が知られている（NAJERA, C et al. The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry. Chem Rev. 2007, Vol.107, pages 874-922.）。
（工程４－６）
　製造方法１－１の工程１－１－３と同様に、化合物［５６］のアルコキシを加水分解でヒドロキシに変換することにより、化合物［Ｉ－ｃ１］を得ることができる。
　製造方法４において、化合物［５３］を工程４－６の反応に付すことにより、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（式中、R5、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、m7は前記式［Ｉ－Ａ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ｃ２］を得ることができる。
　製造方法４において、化合物［５３］とシクロヘキシルメタノール等のRdOHを用いて製造方法３－１の工程３－１－５と同様の方法で光延反応を行い、生成物を工程４－６の反応に付すことにより、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（式中、R5、Rd、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、m7は前記式［Ｉ－Ａ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ｃ３］を得ることができる。
　製造方法４において、製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［５４］と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　（式中、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
である化合物［５７］との鈴木カップリング反応を行う。生成物を工程４－６の反応に付すことにより、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（式中、R5、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義であり、m7は前記式［Ｉ－Ａ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ｃ４］を得ることができる。
　製造方法４において、製造方法１－１の工程１－１－２と同様の方法で、化合物［５４］と式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　（式中、m9は1、2、3、又は4であり、Zは前記製造方法１－１における定義と同義である。）
である化合物［５８］との鈴木カップリング反応を行う。生成物のオレフィンを還元した後、工程４－６の反応に付すことにより、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（式中、m9は前記と同義であり、m7は前記式［Ｉ－Ａ］における定義と同義であり、R5、X、Cyは前記式［Ｉ］における定義と同義である。）
である化合物［Ｉ－ｃ５］を得ることができる。オレフィンの還元反応は、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素又はプラチナ炭素等の触媒存在下、水素添加反応させればよい。
　以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　また、実施例中、略号は以下のとおりである。
WSC・HCl： 1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物
DMSO：ジメチルスルホキシド
M：mol/L
［製造例１］
　N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-86）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（1）2-クロロ-4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　アルゴン雰囲気下、4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸（2.0 g, 9.6 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（3.5 g, 19 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（1.1 g, 0.96 mmol）及び2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（14 ml, 29 mmol）のトルエン（20 ml）懸濁液を100℃にて、3.5時間撹拌した。室温にて、この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝19／1から4／1）にて精製することにより表題化合物（2.3 g, 収率77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.68 (2H, s), 4.14 (3H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 8.42-8.46 (2H, m).
（2）(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（2.3 g, 7.4 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（1.7 g, 8.9 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.61 g, 0.74 mmol）及び2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（15 ml, 30 mmol）の1,4-ジオキサン（23 ml）懸濁液を100℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝4／1から1／1）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率43％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, s), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.52-8.58 (2H, m).
（3）tert-ブチル N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}フェニル)メタノール（1.3 g, 3.2 mmol）及びトリエチルアミン（0.58 ml, 4.2 mmol）のテトラヒドロフラン（13 ml）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（0.29 ml, 3.8 mmol）を加え、室温に昇温した。0.5時間撹拌後、この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（13 ml）溶液に、炭酸セシウム（3.1 g, 9.5 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.83 g, 3.8 mmol）を加え、3時間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝9／1から7／3）にて精製することにより表題化合物（1.6 g, 収率82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.48 (18H, s), 3.69 (2H, s), 4.18 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51-8.57 (2H, m).
（4）4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（1.3 g, 2.2 mmol）の1,4-ジオキサン（2.8 ml）溶液に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（11 ml）を加え、3時間撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.97 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (9H, s), 3.76 (2H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.14 (3H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 0.9 Hz), 8.13 (1H, br s), 8.40-8.58 (5H, m).
（5）N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた、4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジルアミン塩酸塩（0.97 g, 2.2 mmol）及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.41 g, 2.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液に、室温にて、HOBt・H2O（0.43 g, 2.8 mmol）、WSC・HCl（2.8 g, 2.8 mmol）及びトリエチルアミン（0.91 ml, 6.5 mmol）を加え、3.5時間撹拌した。3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.067 g, 0.43 mmol）、HOBt・H2O（0.066 g, 0.43 mmol）及びWSC・HCl（0.082 g, 0.43 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝9／1から7／3）にて精製することにより表題化合物（0.97 g, 収率81％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.44 (6H, s), 3.69 (2H, s), 4.19 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.22 (1H, br s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50-8.57 (2H, m).
（6）N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-86）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られた、N-(4-クロロ-3-{4-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.97 g, 1.76 mmol）のメタノール（10 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（3.5 ml, 14 mmol）を加え、65℃にて、1.5時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2M塩酸（7.0 ml, 14 mmol）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.87 g, 収率92%）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 1.37 (6H, s), 3.73 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.62 (1H, t, J = 5.8 Hz), 13.13 (1H, s).
［製造例2］
　1-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-ベンジル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン（実施例番号1-258）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（1）2-(5-ブロモメチル-2-クロロフェニル)-4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　製造例1の（1）及び（2）と同様の方法で、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、及び4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸に替えてフェニルボロン酸を用いて、[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル]メタノールを得た。
　アルゴン雰囲気下、得られた[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル]メタノール（0.47 g, 1.4 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.56 g, 2.1 mmol）のクロロホルム（4.5 ml）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（0.71 g, 2.1 mmol）を加えた。この反応混合物を室温にて、10分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝30／1から9／1）にて精製することにより表題化合物（0.49 g, 収率87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.22 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.45-7.64 (5H, m), 8.06 (1H, br s), 8.57-8.63 (2H, m).
（2）1-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　アルゴン雰囲気下、3,3-ジメチルインドリン-2-オン（0.050 g, 0.31 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（0.012 g, 60重量％オイルディスパージョン）を加えた。30分間攪拌後、上記（1）で得られた2-(5-ブロモメチル-2-クロロフェニル)-4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン（0.10 g, 0.26 mmol）を加え、室温にて、30分間攪拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝7／2）にて精製することにより表題化合物（0.11 g, 収率89％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 4.18 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.72-6.76 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.00 (1H, br s), 8.51-8.58 (2H, m).
（3）1-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン（実施例番号1-258）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた、1-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン（0.11 g, 0.23 mmol）のメタノール（10 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.34 ml, 1.4 mmol）を加え、65℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10重量％クエン酸水溶液（1.4 ml）及び水（7.0 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.10 g, 収率96%）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 13.32 (1H, br s).
［製造例3］
N-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-N-エチル-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-263）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（1）[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]エチルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　アルゴン雰囲気下、製造例2の（1）と同様の方法で得られた2-(5-ブロモメチル-2-クロロフェニル)-4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン（0.20 g, 0.51 mmol）に、室温にて、2Mエチルアミンテトラヒドロフラン（2.5 ml）溶液を加え、1時間撹拌した。この反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。粗生成物として、表題化合物（0.28 g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.22 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58-8.64 (2H, m).
（2）N-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-N-エチル-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]エチルアミン（0.18 g, 0.38 mmol）及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.12 g, 0.76 mmol）のクロロホルム（2.0 ml）溶液に、室温にて、WSC・HCl（0.15 g, 0.76 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（0.93 mg, 0.76 mmol）を加え、16時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝8／3）にて精製することにより表題化合物（0.086 g, 収率46％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.55 (6H,  s), 3.47 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.21 (3H, s), 4.71 (2H,  s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.45-7.63 (4H, m), 7.88 (1H,br s), 8.56-8.64 (2H, m).
（3）N-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-N-エチル-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-263）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られたN-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-N-エチル-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.086 g, 0.17 mmol）のメタノール（1.5 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.26 ml, 1.0 mmol）を加えた。65℃にて、2時間撹拌した。室温にて、10重量％クエン酸水溶液（1.2 ml）及び水（6 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより粗生成物を得た。この粗生成物の酢酸エチル（1.5 ml）懸濁液にｎ-ヘキサン（1.5 ml）を加え、30分間撹拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.067 g, 収率80%）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, s), 3.42 (2H, br s), 4.66 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.69 (3H, m), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 13.33 (1H, br s).
［製造例4］
　7-tert-ブチル-2-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-2-アザスピロ[3.5]ノナン-1-オン（実施例番号1-266）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（1）1-ベンジロキシメチル-4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　アルゴン雰囲気下、4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（0.46 g, 2.3 mmol）のテトラヒドロフラン（2.5 ml）溶液に、-78℃にて、リチウムジイソプロピルアミドの2M ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（1.4 ml, 2.8 mmol）を5分かけて滴下した。1時間撹拌後、ベンジルクロロメチルエ－テル（0.38 ml, 2.8 mmol）を1分かけて滴下した。氷冷下、1時間撹拌した。この反応混合物に、10重量％クエン酸水溶液（3.0 ml）及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝30／1）にて精製することにより表題化合物（0.49 g, 収率66％）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体として得られたが、その相対配置は未決定である。具体的には、tert-ブチル基に対してメトキシカルボニル基がシス／トランスのいずれであるか未決定である。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.81 (9H, s), 0.88-0.99 (1H, m), 1.00-1.21 (4H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.29 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.36 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.48 (2H, br s), 7.22-7.38 (5H, m).
（2）4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた1-ベンジロキシメチル-4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（0.49 g, 1.5 mmol）のメタノール（5.5 ml）溶液に、室温にて、ASCA-2（活性炭担持の4.5%パラジウム-0.5%白金触媒（エヌ・イーケムキャット(株)製、ファインケミカル2002年10月1日号、5-14ページ参照）, 0.20 g）を加えた。１気圧水素下、4時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、この反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（0.27 g, 収率75％）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体であるが、その相対配置は未決定である。
1H-NMR （400MHz, CDCl3）δ：0.83 (9H, s), 0.91-1.17 (5H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 2.20-2.31 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.73 (3H, s).
（3）4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた、4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチル（0.27 g, 1.2 mmol）のメタノール（1.7 ml）溶液に、室温にて、テトラヒドロフラン（1.7 ml）及び4M水酸化ナトリウム水溶液（1.7 ml, 7.0 mmol）を加え、65℃にて、1.5時間撹拌した。メタノール（1.7 ml）、テトラヒドロフラン（1.7 ml）及び4M水酸化ナトリウム水溶液（1.7 ml, 7.0 mmol）を加え、65℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2M塩酸（7.5 ml, 15 mmol）及び水を加え、撹拌した。酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝12／1）にて精製することにより表題化合物（0.24 g, 収率94％）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体であるが、その相対配置は未決定である。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.80 (9H, s), 0.86-1.12 (5H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.31 (2H, s).
（4）4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸 4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　製造例1の（1）から（4）と同様の方法で、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、及び4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸に替えてフェニルボロン酸を用いて、4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジルアミン塩酸塩を得た。
　アルゴン雰囲気下、得られた4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジルアミン塩酸塩（0.90 g, 0.25 mmol）及び上記（3）で得られた、4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸（0.080 g, 0.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、室温にて、HOBt・H2O（0.057 g, 0.37 mmol）、WSC・HCl（0.071 g, 0.37 mmol）及びトリエチルアミン（0.10 ml, 0.74 mmol）を加え、13時間撹拌した。この反応混合物に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1／2から1／3）にて精製することにより表題化合物（0.11 g, 収率81％）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体であるが、その相対配置は未決定である。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.78 (9H, s), 0.94-1.22 (5H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.42 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47-7.55 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57-8.62 (2H, m).
（5）7-tert-ブチル-2-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-2-アザスピロ[3.5]ノナン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-tert-ブチル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサンカルボン酸 4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジルアミド（0.11 g, 0.20 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.080 g, 0.30 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 ml）溶液に、室温にて、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) （0.071 g, 0.30 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝4／1）にて精製することにより表題化合物（0.068 g, 収率66％）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体であるが、tert-ブチル基の相対配置は未決定である。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.81-1.77 (7H, m), 0.87 (9H, s), 2.03-2.12 (2H, m), 2.87 (2H, br s), 4.21 (3H, s), 4.40 (2H, br s), 7.30-7.37 (1H, m), 7.48-7.64 (4H, m), 7.90 (1H, br s), 8.57-8.63 (2H, m).
（6）7-tert-ブチル-2-[4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-2-アザスピロ[3.5]ノナン-1-オン（実施例番号1-266）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られた7-tert-ブチル-2-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-6-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)ベンジル]-2-アザスピロ[3.5]ノナン-1-オン（0.068 g, 0.13 mmol）のメタノール（1.2 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.20 ml, 0.81 mmol）を加えた。65℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に10重量％クエン酸水溶液（0.82 ml）及び水（4.0 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.062 g, 収率94%）を得た。表題化合物は、単一の立体異性体であるが、tert-ブチル基の相対配置は未決定である。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (9H, s), 0.90-0.99 (1H, m), 1.41-1.67 (6H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.92 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 8.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 13.34 (1H, br s).
［製造例5］
　4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オール塩酸塩（実施例番号2-98）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（1）2-ブロモ-1-メトキシメトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-3-フルオロベンゾトリフルオリド（6.0 g, 25 mmol）及び2-(メチルスルホニル)エタノール（4.3 g, 35 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（2.8 g, 60重量％オイルディスパージョン）を3回に分けて加えた。室温にて、10分間撹拌後、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（5.3 ml, 69 mmol）を滴下した。30分間撹拌後、室温にて、15分間撹拌した。氷冷下、この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝12／1）にて精製することにより表題化合物（5.0 g, 収率70％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.53 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.31-7.38 (3H, m).
（2）2-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-ブロモ-1-メトキシメトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンゼン（4.9 g, 17 mmol）のテトラヒドロフラン（90 ml）溶液に、-78℃にて、n-ブチルリチウム（1.6 M n-ヘキサン溶液, 11 ml, 17 mmol）を30分で滴下した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（3.5 ml, 17 mmol）を15分で滴下し、室温に昇温後、2時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）にて精製することにより表題化合物（2.8 g, 収率48％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39 (12H, s), 3.47 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m).
（3）2-(4-ベンジロキシフェニル)-4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　製造例1の（1）と同様の方法で、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン及び4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸に替えて4-(ベンジロキシ)フェニルボロン酸を用いて、2-(4-ベンジロキシフェニル)-4-クロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジンを得た。
　アルゴン雰囲気下、得られた2-(4-ベンジロキシフェニル)-4-クロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（3.0 g, 9.2 mmol）及び上記（2）で得られた2-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.8 g, 8.4 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25 ml）溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（1.4 g, 1.7 mmol）、ヨウ化銅(I)（0.48 g, 2.5 mmol）及び2M炭酸ナトリウム水溶液（13 ml, 25 mmol）を加え、115℃にて、45分間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、撹拌後、不溶物をセライトろ過で取り除き、酢酸エチルで溶出した。ろ液を分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝7／2）にて精製することにより表題化合物（2.0 g, 収率47％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.30-7.46 (7H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 8.47-8.52 (2H, m).
（4）4-[4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られた2-(4-ベンジロキシフェニル)-4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン（2.0 g, 4.0 mmol）の酢酸エチル（10 ml）溶液に、室温にて、メタノール（10 ml）及び10重量％パラジウム炭素（0.49 g）を加えた。１気圧水素下、2時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、この反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（1.6 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ：3.39 (3H, s), 4.14 (4H, s), 5.13 (2H, s), 5.39 (1H, br s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 8.43-8.48 (2H, m).
（5）トリフルオロメタンスルホン酸 4-[4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-[4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノール（1.6 g, 3.9 mmol）のピリジン（15 ml）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（13 ml, 7.7 mmol）を滴下した。室温にて、30分間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）にて精製することにより表題化合物（2.0 g, 収率95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.39 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 8.61-8.67 (2H, m).
（6）2-メトキシ-4-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 4-[4-メトキシ-6-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニルエステル（0.50 g, 0.93 mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.098 g, 0.139 mmol）、ヨウ化銅(I)（0.053 g, 0.28 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 ml）溶液に、トリエチルアミン（0.39 ml, 2.8 mmol）及びエチニルベンゼン（0.51 ml, 4.6 mmol）を加え、65℃にて、2.5時間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、1時間撹拌後、不溶物をセライトろ過により取り除き、酢酸エチルで溶出した。ろ液を分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝5／1から4／1）にて精製することにより表題化合物（0.45 g, 収率98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 8.50-8.55 (2H, m).
（7）2-[4-メトキシ-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-トリフルオロメチルフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　アルゴン雰囲気下、上記（6）で得られた2-メトキシ-4-(2-メトキシメトキシ-6-トリフルオロメチルフェニル)-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン（0.45 g, 0.92 mmol）のメタノール（4.5 ml）溶液に、室温にて、1,4-ジオキサン（4.5 ml）及びメタンスルホン酸（0.030 ml, 0.46 mmol）を加えた。70℃にて、5時間撹拌した後、室温にて、この反応混合物にトリエチルアミン（0.13 ml, 0.92 mmol）を加えた。この反応混合物に水（45 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥することにより表題化合物（0.38 g, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.23 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.48-8.52 (2H, m), 12.43 (1H, br s)
（8）2-メトキシ-4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　アルゴン雰囲気下、上記（7）で得られた2-[4-メトキシ-6-(4-フェニルエチニルフェニル)- 1,3,5-トリアジン-2-イル]-3-トリフルオロメチルフェノール（0.24 g, 0.54 mmol）、6-メチル-2-ピリジンメタノール（0.099 g, 0.80 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.21 g, 0.80 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 ml）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.19 g, 0.80 mmol）を3回に分けて加えた。反応混合物を20分間撹拌後、室温にて、20時間撹拌した。その後、この反応混合物に6-メチル-2-ピリジンメタノール（0.099 g, 0.80 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.21 g, 0.80 mmol）を加え、氷冷下、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.19 g, 0.80 mmol）を2回に分けて加えた。20分間撹拌後、室温にて、反応混合物を10分間撹拌した。この反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝4／3）にて精製することにより表題化合物（0.28 g, 収率95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 4.17 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 8.52-8.57 (2H, m).
（9）4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　アルゴン雰囲気下、上記（8）で得られた2-メトキシ-4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン（0.28 g, 0.52 mmol）のメタノール（4.6 ml）懸濁液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.77 ml, 3.1 mmol）及びテトラヒドロフラン（0.46 ml）を加えた。65℃にて、この反応混合物を3.5時間撹拌した。室温にて、この反応混合物に10重量％クエン酸水溶液（3.2 ml）及び水（16 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.27 g, 収率95%）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.43 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.50-7.68 (5H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 8.32-8.38 (2H, m), 13.63 (1H, br s).
（10）4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オール塩酸塩（実施例番号2-98）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　アルゴン雰囲気下、上記（9）で得られた4-[2-(6-メチルピリジン-2-イルメトキシ)-6-トリフルオロメチルフェニル]-6-(4-フェニルエチニルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オール（0.27 g, 0.49 mmol）の1,4-ジオキサン（5.3 ml）溶液に、室温にて、4M塩化水素／1,4-ジオキサン溶液（0.37 ml, 1.5 mmol）を加えた。この反応混合物にｎ-ヘキサン（21 ml）を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、ｎ-ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物（0.26 g, 収率91%）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.48 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.45 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82-7.72 (4H, m), 8.35 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).
［製造例6］
　2-[4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジロキシ]テトラヒドロピランの合成
（1）4-クロロ-5-ヨード-2-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　アルゴン雰囲気下、4-クロロ-2-メチル安息香酸（1.9 g, 11 mmol）に氷冷下、濃硫酸（16 ml）及びN-ヨードこはく酸イミド（2.7 g, 12 mmol）を加え、室温にて、4時間撹拌した。この反応液を、注意深く氷水に注ぎ、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（3.3 g, 収率99%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 7.38 (1H, br s), 8.50 (1H, s).
（2）(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルフェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　アルゴン雰囲気下、4-クロロ-5-ヨード-2-メチル安息香酸（2.4 g, 8.1 mmol）のテトラヒドロフラン（12 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（1.2 ml, 8.9 mmol）及びクロロギ酸イソブチル（1.2 ml, 8.9 mmol）を加え、30分間撹拌した。室温にて、ろ過により不溶物を取り除き、テトラヒドロフラン（36 ml）で洗浄した。このろ液を氷冷にて調製した水素化ホウ素ナトリウム（0.92 g, 24 mmol）の水（4.5 ml）溶液に10分かけて滴下した。室温にて、2時間撹拌後、この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（0.30 g, 8.1 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝100／0から95／5）にて精製することにより表題化合物（2.0 g, 収率88％）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.26 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.25-7.26 (1H, m), 7.84 (1H, br s).
（3）2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルベンジロキシ)テトラヒドロピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルフェニル)メタノール（2.0 g, 7.1 mmol）のクロロホルム（20 ml）溶液に、室温にて、ピリジニウム p-トルエンスルホナート（0.27 mg, 1.1 mmol）及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.97 ml, 11 mmol）を加え、16時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝9／1）にて精製することにより表題化合物（2.6 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.92 (6H, m), 2.26 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.67-4.72 (2H, m), 7.25 (1H, br s), 7.82 (1H, br s).
（4）2-[4-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジロキシ]テトラヒドロピラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メチルベンジロキシ)テトラヒドロピラン（2.3 g, 6.2 mmol）の1,4-ジオキサン（23 ml）溶液に、室温にて、ビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスフィン（0.43 g, 1.2 mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.070 g, 0.31 mmol）、トリエチルアミン（3.4 ml, 25 mmol）及び4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.7 ml, 18 mmol）を加え、80℃にて、5時間撹拌した。氷冷下、この反応混合物に水を滴下し、酢酸エチルを加えた。分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝98／2から80／20）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率60％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36 (12H, s), 1.47-1.90 (6H, m), 2.34 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.63 (1H, br s).
［製造例7］
　tert-ブチル-(4-クロロ-3-ヨード-2-メチルベンジロキシ)ジメチルシランの合成
（1）3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシメチル)-6-クロロ-2-メチルフェニルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　アルゴン雰囲気下、3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシメチル)-2-メチル-フェニルアミン（0.91 g, 3.6 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 ml）溶液に、室温にて、N-クロロコハク酸イミド（0.48 g, 3.6 mmol）を加えた。22時間撹拌し、この反応混合物にn-ヘキサン（10 ml）を加え、ろ過により不溶物を取り除いた。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝20／1）にて精製することにより表題化合物（0.18 g, 収率17％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ：0.08 (6H, s), 0.92 (9H, s), 2.11 (3H, s), 4.01 (2H, br s), 4.60-4.69 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（2）tert-ブチル-(4-クロロ-3-ヨード-2-メチルベンジロキシ)ジメチルシラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた3-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシメチル)-6-クロロ-2-メチルフェニルアミン（0.18 g, 0.63 mmol）のアセトニトリル（2.0 ml）溶液に、室温にて、ヨウ素（0.19 g, 0.76 mmol）及び亜硝酸tert-ブチル（0.11 ml, 0.94 mmol）を加え、65℃にて、30分間撹拌した。室温にて、この反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。分液した後、有機層を飽和重曹水、10重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝40／1）にて精製することにより表題化合物（0.099 g, 収率40％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ：0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.47 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
［製造例8］
　2-(6-クロロ-2-メトキシメトキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロランの合成
（1）4-クロロ-2-メトキシメトキシ-1-メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　アルゴン雰囲気下、5-クロロ-2-メチルフェノール（1.0 g, 7.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（0.34 g, 60重量％オイルディスパージョン）を加えた。15分間撹拌後、室温にて、30分間撹拌した。氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（0.64 ml, 8.4 mmol）を加え、30分間撹拌した。この反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、室温にて、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／ジエチルエーテル＝25／1）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率96％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ：2.20 (3H, s), 3.48 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.03-7.07 (2H, m).
（2）2-(6-クロロ-2-メトキシメトキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた4-クロロ-2-メトキシメトキシ-1-メチルベンゼン（0.75 g, 4.0 mmol）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液に、-78℃にて、n-ブチルリチウム（1.6M n-ヘキサン溶液, 2.5 ml, 4.0 mmol）を5分かけて滴下した。30分間撹拌後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（0.81 ml, 4.0 mmol）を加えた。2時間撹拌後、撹拌を停止し、室温に昇温した。13時間後、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝12／1）にて精製することにより表題化合物（0.20 g, 収率15％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40 (12H, s), 2.27 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07-7.11 (1H, m).
［製造例9］
　N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-51）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
（1）2-クロロ-4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　アルゴン雰囲気下、4-(2-メチルプロピル)フェニルボロン酸（35 g, 200 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（46 g, 260 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.3 g, 2.0 mmol）及び炭酸ナトリウム（63 g, 590 mmol）のトルエン（280 ml）及び蒸留水（280 ml）懸濁液を70℃にて、3.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水、酢酸エチル、及びn-ヘキサンを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。粗生成物として表題化合物（60 g）を得た。
（2）{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジンの粗生成物（60 g）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（44 g, 240 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（3.2 g, 3.9 mmol）及びフッ化セシウム（90 g, 590 mmol）のアセトニトリル（440 ml）及び蒸留水（130 ml）の懸濁液を67℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝7／3から6／4）にて精製することにより表題化合物（57 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.93 (6H， d, J = 6.6 Hz)， 1.77 (1H， t， J = 6.1 Hz)， 1.90-1.97 (1H, m)， 2.57 (2H， d， J = 7.3 Hz)， 4.21 (3H, s)， 4.77 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (2H, d, J = 8.3 Hz).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.25 g, 0.64 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.25 g, 0.96 mmol）のクロロホルム（2.4 ml）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（0.32 g, 0.96 mmol）を加えた。この反応液を室温にて、10分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝30／1から10／1）にかけた後、減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液を、氷冷下、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.140 g, 0.64 mmol）及び水素化ナトリウム（0.026 g, 60重量％オイルディスパージョン）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に加え、室温にて、15分間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝6／1）にて精製することにより表題化合物（0.27 g, 収率72％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.47 (18H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz).
（4）4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.27 g, 0.46 mmol）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）を加え、30分間撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物を粗生成物（0.16 g）として得た。
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩の粗生成物（0.035 g）、HOBt・H2O（0.019 g, 0.12 mmol）及びWSC・HCl（0.024 g, 0.13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に、室温にて、2,2-ジメチルプロピオン酸（0.014 ml, 0.12 mmol）及びトリエチルアミン（0.035 ml, 0.25 mmol）を加え、3時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）にて精製することにより表題化合物（0.030 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), 1.88-1.99 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.98 (1H, br s), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (2H, d, J = 8.3 Hz).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソブチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-51）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.030 g, 0.064 mmol）のメタノール（10 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.096 ml）を加え、室温にて、16時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.38 ml）及び水（2.3 ml）を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（0.026 g, 収率90%）を得た。表題化合物（0.030 g）のDME（0.60 ｍｌ）懸濁液を室温にて撹拌後、固体をろ取し、乾燥することで、表題化合物の結晶（0.026 g）を得た。
［製造例10］
　N-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-81）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（1）2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　アルゴン雰囲気下、3-フルオロ-4-メチルフェニルボロン酸（0.43 g, 2.8 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（1.0 g, 5.6 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.16 g, 0.14 mmol）のトルエン（8 ml）懸濁液に、室温にて、2Mリン酸三カリウム水溶液（4.0 ml）を加え、100℃にて、3時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／クロロホルム＝2／3から1／2）にて精製することにより表題化合物（0.58 g, 収率81％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (3H, d, J= 2.1 Hz), 4.17 (3H, s), 7.32 (1H, t, J= 7.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10.7, 1.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J= 7.9, 1.7 Hz).
（2）{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.58 g, 2.3 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.51 g, 2.7 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.18 g, 0.23 mmol）の1,4-ジオキサン（9.0 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（4.5 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝4／3）にて精製することにより表題化合物（0.44 g, 収率53％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (1H, t, J= 5.8 Hz), 2.37 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.44 g, 1.2 mmol）のテトラヒドロフラン（13 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.22 ml, 1.6 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.10 ml, 1.3 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液を、室温にて、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.32 g, 1.5 mmol）及び炭酸セシウム（1.2 g, 3.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 ml）溶液に加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝6／1）にて精製することにより表題化合物（0.64 g, 収率94％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (18H, s), 2.37 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
（4）4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.64 g, 1.1 mmol）の1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（6.0 ml）を加え、2時間撹拌した。この反応液に、n-ヘキサン（32 ml）を加え、45分間撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.45 g, 収率99％）として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.36 (3H, d, J= 1.4 Hz), 4.13-4.19 (2H, m), 4.17 (3H, s), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16-8.20 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.38 (3H, br s).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.070 g, 0.18 mmol）、HOBt・H2O（0.041 g, 0.27 mmol）及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.042 g, 0.27 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に、室温にて、WSC・HCl（0.051 g, 0.27 mmol）及びトリエチルアミン（0.037 ml, 0.027 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製することにより表題化合物（0.080 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 2.37 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.20 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.23 (1H, br s), 7.30-7.37 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-81）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.077 g, 0.16 mmol）のメタノール（1.4 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.23 ml）を加え、60℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.070 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.070 g, 収率92%）を得た。
［製造例11］
　N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-98）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
（1）2-クロロ-4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　アルゴン雰囲気下、4-イソプロピルフェニルボロン酸（0.30 g, 1.7 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.23 g, 1.4 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.11 g, 0.14 mmol）の1,4-ジオキサン（4.0 ml）懸濁液に、室温にて、2M炭酸ナトリウム水溶液（2.0 ml）を加え、100℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝20／1）にて精製することにより表題化合物（0.21 g, 収率57％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J= 7.1 Hz), 2.99-3.02 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 8.39-8.43 (2H, m).
（2）{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.21 g）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.15 g, 0.80 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.066 g, 0.080 mmol）の1,4-ジオキサン（2.4 ml）懸濁液に、室温にて、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.2 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝5／3）にて精製することにより表題化合物（0.15 g, 収率51％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J= 7.1 Hz), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.95-3.07 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 8.50-8.54 (2H, m).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.15 g, 0.41 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.16 g, 0.62 mmol）のクロロホルム（1.5 ml）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（0.20 g, 0.62 mmol）を加え、室温にて、10分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝30／1から10／1）にかけた後、減圧濃縮した。
　この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液を、氷冷下、イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.089 g, 0.41 mmol）及び水素化ナトリウム（0.016 g, 60重量％オイルディスパージョン）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.70 ml）溶液に加え、室温にて、15分間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）にて精製することにより表題化合物（0.20 g, 収率85％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.47 (18H, s), 2.94-3.05 (1H, m), 4.19 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49-8.53 (2H, m).
（4）4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.20 g, 0.35 mmol）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）を加え、1時間撹拌した。この懸濁液を減圧濃縮し、酢酸エチル共沸を2回行うことにより表題化合物を粗生成物（0.14 g）として得た。
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩の粗生成物（0.10 g）、HOBt・H2O（0.052 g, 0.34 mmol）及びWSC・HCl（0.066 g, 0.34 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.042 g, 0.27 mmol）及びトリエチルアミン（0.069 ml, 0.49 mmol）を加え、4時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）にて精製することにより表題化合物（0.054 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.44 (6H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.34 (1H, br s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49-8.53 (2H, m).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-98）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.050 g, 0.099 mmol）のメタノール（0.50 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.20 ml）を加え、60℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.40 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.043 g, 収率89%）を得た。
［製造例12］
　N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソブトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-109）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
（1）2-クロロ-4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　アルゴン雰囲気下、4-イソブトキシフェニルボロン酸（0.50 g, 2.58 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.93 g, 5.15 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.15 g, 0.129 mmol）及び炭酸ナトリウム（0.819 g, 7.73 mmol）のトルエン（5.0 ml）懸濁液に蒸留水（3.5 ml）を加え、86℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（0.606 g, 収率80％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J= 6.7 Hz), 2.07-2.17 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.14 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 8.42-8.46 (2H, m).
（2）{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.60 g, 2.0 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.57 g, 3.1 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.083 g, 0.10 mmol）及びリン酸三カリウム（1.3 g, 6.1 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6.0 ml）懸濁液を60℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）にて精製することにより表題化合物（0.32 g, 収率39％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J= 6.7 Hz), 1.77 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J= 6.5 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J= 5.9 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.55 (2H, m).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.24 g, 0.61 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.11 ml, 0.79 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.052 ml, 0.67 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（0.59 g, 1.8 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.16 g, 0.73 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝6／1）にて精製することにより表題化合物（0.34 g, 収率92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J= 6.7 Hz), 1.47 (18H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.18 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J= 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52-8.56 (2H, m).
（4）4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.34 g, 0.56 mmol）の1,4－ジオキサン溶液（1.0 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（3.0 ml）を加え、2.5時間撹拌した。この反応液にn-ヘキサン（20 ml）を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.24 g, 収率95％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.01-2.11 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.14 (3H, s), 4.12-4.17 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.72 (2H, br s), 8.13 (1H, br s), 8.40-8.51 (5H, m).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.065 g, 0.14 mmol）、HOBt・H2O（0.033 g, 0.22 mmol）及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.034 g, 0.22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.70 ml）溶液に、室温にて、WSC・HCl（0.042 g, 0.22 mmol）及びトリエチルアミン（0.030 ml, 0.22 mmol）を加え、5時間撹拌した。この反応液に、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.034 g, 0.22 mmol）、WSC・HCl（0.042 g, 0.22 mmol）、HOBt・H2O（0.033 g, 0.22 mmol）及びトリエチルアミン（0.030 ml, 0.22 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）にて精製することにより表題化合物（0.068 g, 収率86％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.44 (6H, br s), 2.08-2.18 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.21 (1H, br s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J= 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53-8.55 (2H, m).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソブトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-109）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.066 g, 0.12 mmol）のメタノール（1.1 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.18 ml）を加え、60℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.55 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.057 g, 収率88%）を得た。表題化合物（0.030 g）のアセトニトリル（0.60 ml）懸濁液を室温にて撹拌後、固体をろ取し、乾燥することで、表題化合物の結晶（0.011 g）を得た。
［製造例13］
　N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-122）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
（1）2-クロロ-4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　アルゴン雰囲気下、4-プロポキシフェニルボロン酸（1.0 g, 5.6 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（2.0 g, 11 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.65 g, 0.56 mmol）のトルエン（25 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（8.4 ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝20／1）にて精製することにより表題化合物（1.1 g, 収率70％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.83-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (3H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 8.43-8.45 (2H, m).
（2）{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン（0.75 g, 2.7 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.60 g, 3.2 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.22 g, 0.27 mmol）の1,4-ジオキサン（15 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（5.4 ml）を加え、100℃にて、3時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄した後分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（0.95 g, 収率91％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 1.84-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.95 g, 2.5 mmol）のテトラヒドロフラン（13 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.45 ml, 3.2 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.23 ml, 3.0 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（13 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（2.4 g, 7.4 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.64 g, 3.0 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率90％）を得た。
（4）4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（1.3 g, 2.2 mmol）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（5.0 ml）を加え、30分間撹拌した。この反応液に1,4-ジオキサン（2.0 ml）及びn-ヘキサン（5.0 ml）を加え、45分間撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.68 g, 収率73％）として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.73-1.83 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.12-4.18 (2H, m), 4.14 (3H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.44 (3H, br s), 8.45-8.50 (2H, m).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.10 g, 0.24 mmol）、HOBt・H2O（0.054 g, 0.36 mmol）及びWSC・HCl（0.068 g, 0.36 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.056 g, 0.36 mmol）及びトリエチルアミン（0.099 ml, 0.71 mmol）を加え、4時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝10／3）にて精製することにより表題化合物（0.096 g, 収率78％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.42-8.47 (2H, m), 8.66 (1H, t, J = 5.9 Hz).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-122）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.094 g, 0.18 mmol）のメタノール（0.94 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.27 ml）を加え、65℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.54 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.069 g, 収率75%）を得た。表題化合物（0.050 g）のアセトン（1.0 ml）懸濁液を加熱還流下溶解し、室温にて固体をろ取し、乾燥することで、表題化合物の結晶（0.012 g）を得た。
［製造例14］
　N-(4-クロロ-3-{4-ヒドロキシ-6-[4-(1-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-128）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
（1）2-クロロ-4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　アルゴン雰囲気下、4-(メトキシメトキシ)フェニルボロン酸（1.0 g, 5.5 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（2.0 g, 11 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.64 g, 0.55 mmol）のトルエン（25 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（8.3 ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝20／1から10／1）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率84％）を得た。
（2）{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン（1.3 g, 4.4 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.99 g, 5.3 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.36 g, 0.44 mmol）の1,4-ジオキサン（25 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（8.8 ml）を加え、100℃にて、3時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（0.98 g, 収率56％）を得た。
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.78 g, 2.0 mmol）のテトラヒドロフラン（7.8 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.36 ml, 2.6 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.19 ml, 2.4 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（2.0 g, 6.0 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.53 g, 2.4 mmol）を加え、2時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（0.80 g, 収率68％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42 (18H, s), 3.41 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.43-8.47 (2H, m).
（4）4-[4-(5-アミノメチル-2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.40 g, 0.68 mmol）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）を加え、1時間撹拌した。この反応液にn-ヘキサン（3.0 ml）を加え、45分間撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物を粗生成物（0.26 g）として得た。
（5）3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸 4-(4-{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)メチル]フェニル}-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-[4-(5-アミノメチル-2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノール塩酸塩の粗生成物（0.10 g）、HOBt・H2O（0.061 g, 0.40 mmol）及びWSC・HCl（0.076 g, 0.40 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.066 g, 0.40 mmol）及びトリエチルアミン（0.11 ml, 0.79 mmol）を加え、2時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝10／1）にて精製することにより表題化合物（0.090 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (6H, s), 1.59 (6H, s), 4.15 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55-8.60 (2H, m), 8.66 (1H, t, J = 6.0 Hz).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られた3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸 4-(4-{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオニルアミノ)メチル]フェニル}-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル（0.070 g, 0.15 mmol）のメタノール（0.70 ml）溶液に、室温にて、5Mナトリウムメトキシド／メタノール溶液（0.032 ml）を加え、1時間撹拌した。この反応液に、氷冷下、2N塩酸を加え、pH=2とした。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝4／1）にて精製することにより表題化合物（0.036 g, 収率51％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (6H, s), 4.10 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 8.65 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.38 (1H, br s).
（7）N-(4-クロロ-3-{4-メトキシ-6-[4-(1-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　アルゴン雰囲気下、上記（6）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.036 g, 0.075 mmol）、1-メチル-シクロプロパンメタノール（0.0087 ml, 0.090 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.024 g, 0.090  mmol）のテトラヒドロフラン（0.50  ml）溶液に、氷冷下、1.9Mアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（0.051 ml, 0.098 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液を室温にて、1時間撹拌後、1.9Mアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（0.028 ml, 0.053 mmol）を加えた。この反応液を室温にて、1時間撹拌後、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝19／1）にて精製することにより表題化合物（0.029 g, 収率70％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.42 (2H, dd, J= 5.6, 4.0 Hz), 0.56 (2H, dd, J= 5.4, 4.2 Hz), 1.20 (3H, s), 1.39 (6H, s), 3.88 (2H, s), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.41-8.46 (2H, m), 8.66 (1H, t, J= 5.9 Hz).
（8）N-(4-クロロ-3-{4-ヒドロキシ-6-[4-(1-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-128）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　アルゴン雰囲気下、上記（7）で得られたN-(4-クロロ-3-{4-メトキシ-6-[4-(1-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.028 g, 0.051 mmol）のメタノール（0.28 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.077 ml）を加え、60℃にて、1時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.16 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.019 g, 収率69%）を得た。
［製造例15］
　N-{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-129）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
（1）2-クロロ-4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　アルゴン雰囲気下、3-クロロ-4-メチルフェニルボロン酸（0.47 g, 2.8 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（1.0 g, 5.6 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.32 g, 0.28 mmol）のトルエン（5.0 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（4.2 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝97／3から94／6）にて精製することにより表題化合物（0.61 g, 収率81％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（2）{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.61 g, 2.3 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.51 g, 2.7 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.19 g, 0.23 mmol）の1,4-ジオキサン（6.0 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（4.5 ml）を加え、100℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／2から6／4）にて精製することにより表題化合物（0.61 g, 収率71％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (1H, t, J= 5.9 Hz), 2.47 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.37 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（3）4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.61 g, 1.6 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.29 ml, 2.1 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.15 ml, 1.9 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（6.0 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（1.6 g, 4.8 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.42 g, 1.9 mmol）を加え、2時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝95／5から80／20）にて精製した。アルゴン雰囲気下、この精製物の1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（8.0 ml）を加え、2.5時間撹拌した。この反応液にn-ヘキサンを加え、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.67 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.46 (3H, s), 4.12-4.21 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.75 (2H, m), 8.17 (1H, br s), 8.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.48 (3H, br s).
（4）N-{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られた4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.070 g, 0.17 mmol）、HOBt・H2O（0.039 g, 0.26 mmol）及びWSC・HCl（0.049 g, 0.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.70 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.037 g, 0.24 mmol）及びトリエチルアミン（0.071 ml, 0.51 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝9／1から8／2）にて精製することにより表題化合物（0.072 g, 収率82％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 2.47 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.24 (1H, br s), 7.34-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-129）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.072 g, 0.14 mmol）のメタノール（0.70 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.28 ml）を加え、60℃にて、1時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.56 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.057 g, 収率82%）を得た。
［製造例16］
　N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-130）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
（1）4-ベンジロキシ-2-ブロモ-1-トリフルオロメチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-4-フルオロ-1-トリフルオロメチルベンゼン（1.5 g, 6.2 mmol）及び水素化ナトリウム（0.74 g, 60重量％オイルディスパージョン）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール（0.64 ml, 6.2 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液を60℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝99／1から98／2）にて精製することにより表題化合物（1.3 g, 収率69％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.08 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（2）4-ベンジロキシ-2-イソプロぺニル-1-トリフルオロメチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた4-ベンジロキシ-2-ブロモ-1-トリフルオロメチルベンゼン（1.3 g, 3.9 mmol）の1,4-ジオキサン（13 ml）溶液に、室温にて、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン（0.99 g, 5.9 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.32 g, 0.39 mmol）及び2M炭酸ナトリウム水溶液（5.9 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝99／1から97／3）にて精製することにより表題化合物（1.1 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 4.88 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.54 (1H, d, J= 8.8 Hz).
（3）3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた4-ベンジロキシ-2-イソプロぺニル-1-トリフルオロメチルベンゼン（1.2 g, 3.9 mmol）のテトラヒドロフラン（12 ml）溶液に、室温にて、10重量％パラジウム炭素（0.23 g）を加え、1気圧水素雰囲気下、5時間撹拌した。窒素雰囲気下、この反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（0.76 g, 収率96％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J= 6.7 Hz), 3.24-3.35 (1H, m), 5.04 (1H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
（4）トリフルオロメタンスルホン酸3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られた3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェノール（0.77 g, 3.8 mmol）のクロロホルム（8.0 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.58 ml, 4.1 mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.67 ml, 4.0 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及びクロロホルムを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝98／2）にて精製することにより表題化合物（0.78 g, 収率62％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J= 6.7 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.8 Hz).
（5）2-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られたトリフルオロメタンスルホン酸3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル（0.78 g, 2.3 mmol）のDMSO（8.0 ml）溶液に、室温にて、ビス(ピナコラート)ジボロン（0.71 g, 2.8 mmol）、酢酸カリウム（0.68 g, 7.0 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.095 g, 0.12 mmol）を加え、80℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝98／2）にて精製することにより表題化合物（0.48 g, 収率66％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.36 (12H, s), 3.29-3.40 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, br s).
（6）2-クロロ-4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られた2-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン（0.48 g, 1.5 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.69 g, 3.8 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.13 g, 0.15 mmol）の1,4-ジオキサン（5.0 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（3.1ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝97／3から94／6）にて精製することにより表題化合物（0.36 g, 収率71％）を得た。
（7）{4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　アルゴン雰囲気下、上記（6）で得られた2-クロロ-4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.36 g, 1.1 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.25 g, 1.3 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.089 g, 0.11 mmol）の1,4-ジオキサン（3.6 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（2.2 ml）を加え、100℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／2から1／1）にて精製することにより表題化合物（0.30 g, 収率62％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.37-3.48 (1H, m), 4.24 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, br s).
（8）4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　アルゴン雰囲気下、上記（7）で得られた{4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.30 g, 0.68 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.12 ml, 0.89 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.063 ml, 0.82 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（0.67 g, 2.0 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.18 g, 0.82 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝95／5から80／20）にて精製した。アルゴン雰囲気下、この精製物の1,4－ジオキサン溶液（1.0 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（4.0 ml）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液にn-ヘキサンを加え、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.24 g, 収率74％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33 (6H, d, J= 6.7 Hz), 3.28-3.40 (1H, m), 4.13-4.22 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (3H, br s), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (1H, s).
（9）N-{4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　アルゴン雰囲気下、上記（8）で得られた4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.080 g, 0.17 mmol）、HOBt・H2O（0.039 g, 0.26 mmol）及びWSC・HCl（0.049 g, 0.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.80 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.037 g, 0.24 mmol）及びトリエチルアミン（0.071 ml, 0.51 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝19／1から8／2）にて精製することにより表題化合物（0.077 g, 収率79％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J= 6.0 Hz), 1.44 (6H, br s), 3.37-3.49 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, br s).
（10）N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-130）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　アルゴン雰囲気下、上記（9）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(3-イソプロピル-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.077 g, 0.13 mmol）のメタノール（0.80 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.27 ml）を加え、60℃にて、1時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.54 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.066 g, 収率88%）を得た。
［製造例17］
　N-{3-[4-(4-ブトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-クロロベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-131）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
（1）N-{3-[4-(4-ブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-クロロベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　アルゴン雰囲気下、上記［製造例14］の（6）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.10 g, 0.21 mmol）、n-ブタノール（0.023 ml, 0.25 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.066 g, 0.25 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 ml）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.059 g, 0.25 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に、n-ブタノール（0.019 ml, 0.21 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.055 g, 0.21 mmol）及びアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.049 g, 0.21 mmol）を加え、室温にて、2時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）にて精製することにより表題化合物（0.096 g, 収率85％）を得た。
（2）N-{3-[4-(4-ブトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-クロロベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-131）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られたN-{3-[4-(4-ブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-4-クロロベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.096 g, 0.18 mmol）のメタノール（0.96 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.27 ml）を加え、65℃にて、2時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.54 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.086 g, 収率93%）を得た。
［製造例18］
　N-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-135）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
（1）2-クロロ-4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　アルゴン雰囲気下、2-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン（0.59 g, 2.2 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.81 g, 4.5 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.18 g, 0.22 mmol）の1,4-ジオキサン（3.0 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（3.4 ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝25／1から20／1）にて処理することにより表題化合物の粗生成物（0.44 g）を得た。
（2）{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジンの粗生成物（0.44 g）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.31 g, 1.6 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.11 g, 0.13 mmol）の1,4-ジオキサン（5.4 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（2.7 ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／3）にて精製することにより表題化合物（0.32 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.10-2.19 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38-8.41 (1H, m).
（3）tert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.32 g, 0.82 mmol）のテトラヒドロフラン（3.3 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.15 ml, 1.1 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.076 ml, 0.98 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（3.3 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（0.80 g, 2.5 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.21 g, 0.98 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝7／1）にて精製することにより表題化合物（0.40 g, 収率83％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.88 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.47 (18H, s), 2.09-2.18 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.7, 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 8.36-8.41 (1H, m).
（4）4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られたtert-ブチル N-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-N-(tert-ブトキシカルボニル)カーバメート（0.40 g, 0.68 mmol）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（3.3 ml）を加え、1時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（35 ml）を加え、撹拌した。その後、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.26 g, 収率89％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.78-0.83 (2H, m), 1.05-1.10 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 9.9, 8.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.35-8.37 (4H, m).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.070 g, 0.17 mmol）、HOBt・H2O（0.033 g, 0.22 mmol）及びWSC・HCl（0.041 g, 0.22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.034 g, 0.22 mmol）及びトリエチルアミン（0.069 ml, 0.48 mmol）を加え、3時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝5／3）にて精製することにより表題化合物（0.082 g, 収率94％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.87 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.43 (6H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.21 (1H, br s), 7.11 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.36-8.40 (1H, m).
（6）N-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-135）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.082 g, 0.16 mmol）のメタノール（1.8 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.24 ml）を加え、60℃にて、3時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（1.0 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.065 g, 収率81%）を得た。
［製造例19］
　(R)-N-{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（実施例番号1-136）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
（1）(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　アルゴン雰囲気下、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸（2.2 g, 14 mmol）及び炭酸カリウム（2.3 g, 16 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）懸濁液に、室温にて、ベンジルブロミド（1.8 ml, 15 mmol）を加え、4時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝6／1）にて精製することにより表題化合物（3.0 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.31 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m).
（2）(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジル（3.4 g, 14 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（0.60 g, 60重量％オイルディスパージョン）を加え、1時間撹拌した。この反応液に、ヨウ化メチル（1.3 ml, 20 mmol）を加え、室温にて、2時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝15／1）にて精製することにより表題化合物（2.8 g, 収率78％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.31-7.37 (5H, m).
（3）(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオン酸ベンジル（2.8 g, 11 mmol）の酢酸エチル（50 ml）溶液に、室温にて、10重量％パラジウム炭素（0.23 g）を加え、1気圧水素雰囲気下、5時間撹拌した。窒素雰囲気下、この反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（1.4 g, 収率78％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, s), 3.54 (3H, s).
（4）2-クロロ-4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　アルゴン雰囲気下、4-クロロ-3-メチルフェニルボロン酸（0.47 g, 2.8 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（1.0 g, 5.6 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.32 g, 0.28 mmol）のトルエン（5.0 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（4.2 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝98／2から95／5）にて精製することにより表題化合物（0.50 g, 収率48％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（5）{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られた2-クロロ-4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.50 g, 1.3 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.30 g, 1.6 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.11 g, 0.13 mmol）の1,4-ジオキサン（5.0 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（2.6 ml）を加え、100℃にて、1.5時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／2から6／4）にて精製することにより表題化合物（0.40 g, 収率80％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, t, J= 5.3 Hz), 2.48 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（6）4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　アルゴン雰囲気下、上記（5）で得られた{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.40 g, 1.1 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.19 ml, 1.4 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.098 ml, 1.3 mmol）を加え、1時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、室温にて、炭酸セシウム（1.0 g, 3.2 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.37 g, 1.7 mmol）を加え、3時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝95／5から80／20）にて精製した。アルゴン雰囲気下、この精製物の1,4－ジオキサン溶液（2.0 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（4.0 ml）を加え、2時間撹拌した。この反応液にn-ヘキサンを加え、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.43 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.47 (3H, s), 4.13-4.19 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71-7.76 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 8.41-8.50 (4H, m).
（7）(R)-N-{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　アルゴン雰囲気下、上記（6）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.070 g, 0.17 mmol）、HOBt・H2O（0.039 g, 0.26 mmol）及びWSC・HCl（0.049 g, 0.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.70 ml）溶液に、室温にて、上記（3）で得られた(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオン酸（0.038 g, 0.22 mmol）及びトリエチルアミン（0.071 ml, 0.51 mmol）を加え、18時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）にて精製することにより表題化合物（0.058 g, 収率65％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.1, 5.8 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 15.1, 6.5 Hz), 7.16 (1H, br s), 7.37 (1H, dd, J= 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz).
（8）(R)-N-{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（実施例番号1-136）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　アルゴン雰囲気下、上記（7）で得られた(R)-N-{4-クロロ-3-[4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（0.058 g, 0.11 mmol）のメタノール（1.3 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.17 ml）を加え、60℃にて、3時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10%クエン酸水溶液（0.68 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.051 g, 収率88%）を得た。
［製造例20］
　(R)-N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（実施例番号1-137）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
（1）(R)-N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　アルゴン雰囲気下、［製造例13］の（4）で得られた4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.80 g, 0.19 mmol）、HOBt・H2O（0.044 g, 0.28 mmol）及びWSC・HCl（0.055 g, 0.28 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0 ml）溶液に、室温にて、［製造例19］の（3）で得られた(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオン酸（0.046 g, 0.27 mmol）及びトリエチルアミン（0.080 ml, 0.57 mmol）を加え、18時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝8／2から3／2）にて精製することにより表題化合物（0.084 g, 収率82％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.66 (3H, br s), 1.81-1.90 (2H, m), 3.45 (3H, br s), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.19 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 15.0, 5.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 15.0, 6.3 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 7.35 (1H, dd, J= 8.3, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52-8.56 (2H, m).
（2）(R)-N-{4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（実施例番号1-137）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた(R)-N-{4-クロロ-3-[4-メトキシ-6-(4-プロポキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-メチルプロピオンアミド（0.084 g, 0.16 mmol）のメタノール（0.80 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.30 ml）を加え、65℃にて、1.5時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.60 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.072 g, 収率89%）を得た。
［製造例21］
　N-{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-150）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
（1）2-クロロ-4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　アルゴン雰囲気下、3,4-ジメチルベンゼンボロン酸（0.42 g, 2.8 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（1.0 g, 5.6 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.32 g, 0.28 mmol）のトルエン（8.4 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（4.2 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝20／1）にて精製することにより表題化合物（0.64 g, 92％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (6H, s), 4.16 (3H, s), 7.26 (3H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz).
（2）{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（0.64 g, 2.6 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（0.57 g, 3.1 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.21 g, 0.26 mmol）の1,4-ジオキサン（10 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（5.1 ml）を加え、100℃にて、1時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／3）にて精製することにより表題化合物（0.54 g, 収率59％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (1H, t, J= 5.0 Hz), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, br s).
（3）4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（0.54 g, 1.5 mmol）のテトラヒドロフラン（5.5 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.28 ml, 2.0 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.14 ml, 1.8 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（5.5 ml）溶液に、氷冷下、炭酸セシウム（1.5 g, 4.6 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.40 g, 1.8 mmol）を加え、室温にて、1時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝7／1）にて精製した。アルゴン雰囲気下、この精製物に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（6.5 ml）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（0.56 g, 収率94％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.34 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.12-4.19 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.29 (1H, br s), 8.44 (3H, br s).
（4）N-{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られた4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.070 g, 0.18 mmol）、HOBt・H2O（0.035 g, 0.23 mmol）及びWSC・HCl（0.044 g, 0.23 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、室温にて、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸（0.036 g, 0.23 mmol）及びトリエチルアミン（0.075 ml, 0.54 mmol）を加え、4時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製することにより表題化合物（0.075 g, 収率85％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, br s), 7.27 (3H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.35 (1H, br s).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-150）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.075 g, 0.15 mmol）のメタノール（1.8 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.23 ml）を加え、60℃にて、4時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（1.0 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.063 g, 収率86%）を得た。
［製造例22］
　N-{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-トリフルオロメチルプロピオンアミド（実施例番号1-169）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
（1）2-クロロ-4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　アルゴン雰囲気下、4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンボロン酸（2.5 g, 13 mmol）、2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（4.7 g, 26 mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.5 g, 1.3 mmol）のトルエン（25 ml）懸濁液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（20 ml）を加え、100℃にて、2時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝90／10から80／20）にて精製することにより表題化合物（3.0 g, 79％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.25-1.36 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (3H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 8.42-8.47 (2H, m).
（2）{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた2-クロロ-4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン（3.0 g, 10 mmol）、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（2.3 g, 12 mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.84 g, 1.0 mmol）の1,4-ジオキサン（30 ml）溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液（21 ml）を加え、100℃にて、3時間撹拌した。室温にて、この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／2から1／1）にて精製することにより表題化合物（2.9 g, 収率71％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 1.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.90 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J= 8.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53-8.57 (2H, m).
（3）4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　アルゴン雰囲気下、上記（2）で得られた{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル}メタノール（2.9 g, 7.3 mmol）のテトラヒドロフラン（29 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（1.3 ml, 9.5 mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.68 ml, 8.7 mmol）を加え、0.5時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（29 ml）溶液に、氷冷下、炭酸セシウム（7.1 g, 22 mmol）及びイミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル（1.9 g, 8.7 mmol）を加え、室温にて、2時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝95／5から70／30）にて精製した。アルゴン雰囲気下、この精製物の1,4－ジオキサン溶液（9.3 ml）に、室温にて、4M塩化水素／1,4－ジオキサン溶液（37 ml）を加え、3時間撹拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、減圧乾燥することにより表題化合物（3.1 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.34-0.39 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11-4.18 (5H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.42-8.53 (5H, m).
（4）N-{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-トリフルオロメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　アルゴン雰囲気下、上記（3）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.080 g, 0.18 mmol）、HOBt・H2O（0.037 g, 0.24 mmol）及びWSC・HCl（0.046 g, 0.24 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、室温にて、2,2-ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸（0.050 g, 0.24 mmol）及びトリエチルアミン（0.077 ml, 0.55 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液に、HOBt・H2O（0.037 g, 0.24 mmol）、WSC・HCl（0.046 g, 0.24 mmol）、2,2-ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸（0.050 g, 0.24 mmol）及びトリエチルアミン（0.077 ml, 0.55 mmol）を加えて、2時間撹拌した。この反応液に、HOBt・H2O（0.037 g, 0.24 mmol）、WSC・HCl（0.046 g, 0.24 mmol）、2,2-ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸（0.050 g, 0.24 mmol）及びトリエチルアミン（0.077 ml, 0.55 mmol）を加えて、1.5時間撹拌した。この反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）にて精製することにより表題化合物（0.045 g, 収率41％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.36-0.41 (2H, m), 0.65-0.71 (2H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.70 (3H, s), 3.90 (2H, d, J= 6.7 Hz), 4.19 (3H, s), 4.61 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.52-8.56 (2H, m).
（5）N-{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-トリフルオロメチルプロピオンアミド（実施例番号1-169）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　アルゴン雰囲気下、上記（4）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-2-トリフルオロメチルプロピオンアミド（0.045 g, 0.076 mmol）のメタノール（0.70 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.11 ml）を加え、60℃にて、4時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.50 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.039 g, 収率89%）を得た。
［製造例23］
　1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸 4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソブトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミド（実施例番号1-178）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
（1）1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸 4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　アルゴン雰囲気下、［製造例12］の（4）で得られた4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミン塩酸塩（0.10 g, 0.23 mmol）、HOBt・H2O（0.049 g, 0.32 mmol）及びWSC・HCl（0.061 g, 0.32 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.75 ml）溶液に、室温にて、1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸（0.050 g, 0.32 mmol）及びトリエチルアミン（0.064 ml, 0.46 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1、その後クロロホルム／酢酸エチル＝9／1）にて精製することにより表題化合物（0.068 g, 収率55％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.23-1.27 (2H, m), 1.30-1.36 (2H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.12 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43-8.47 (2H, m), 8.50 (1H, t, J= 5.9 Hz).
（2）1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸 4-クロロ-3-[4-ヒドロキシ-6-(4-イソブトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミド（実施例番号1-178）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸 4-クロロ-3-[4-(4-イソブトキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジルアミド（0.065 g, 0.12 mmol）のメタノール（1.0 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.12 ml）を加え、60℃にて、3時間撹拌した。この反応液に、室温にて、2N塩酸（0.24 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.060 g, 収率94%）を得た。
［製造例24］
　N-(4-クロロ-3-{4-[4-((S)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-184）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
（1）N-(4-クロロ-3-{4-[4-((S)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　アルゴン雰囲気下、上記［製造例14］の（6）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.080 g, 0.17 mmol）、(1R)-1-シクロプロピルエタン-1-オール（0.029 g, 0.33 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.087 g, 0.33  mmol）のテトラヒドロフラン（1.0  ml）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.078 g, 0.33 mmol）を加え、室温にて、17時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製することにより表題化合物（0.079 g, 収率86％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.36 (1H, m), 0.38-0.45 (1H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.44 (6H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50-8.55 (2H, m).
（2）N-(4-クロロ-3-{4-[4-((S)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-184）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られた、N-(4-クロロ-3-{4-[4-((S)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.079 g, 0.14 mmol）のメタノール（1.3 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.22 ml）を加え、65℃にて、4時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.90 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.072 g, 収率93%）を得た。
［製造例25］
　N-(4-クロロ-3-{4-[4-((R)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-185）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
（1）N-(4-クロロ-3-{4-[4-((R)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　アルゴン雰囲気下、上記［製造例14］の（6）で得られたN-{4-クロロ-3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.080 g, 0.17 mmol）、(1S)-1-シクロプロピルエタン-1-オール（0.029 g, 0.33 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.087 g, 0.33  mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 ml）溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（0.078 g, 0.33 mmol）を加え、室温にて、17時間撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製することにより表題化合物（0.038 g, 収率41％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.28-0.36 (1H, m), 0.38-0.45 (1H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.44 (6H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.20 (1H, br s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50-8.55 (2H, m).
（2）N-(4-クロロ-3-{4-[4-((R)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（実施例番号1-185）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　アルゴン雰囲気下、上記（1）で得られたN-(4-クロロ-3-{4-[4-((R)-1-シクロプロピルエトキシ)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル}ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオンアミド（0.038 g, 0.069 mmol）のメタノール（0.62 ml）溶液に、室温にて、4M水酸化ナトリウム水溶液（0.10 ml）を加え、65℃にて、4時間撹拌した。この反応液に、室温にて、10％クエン酸水溶液（0.42 ml）及び水を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（0.034 g, 収率91%）を得た。
　上記製法に準じて実施例1-1から1-267、実施例2-1から2-130、及び実施例3-1から3-23の化合物を得た。表１－１から１－３４、表２－１から２－１５、及び表３－１から３－３に実施例化合物の構造式及び物性データを示す。表中の注釈は以下の内容を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　注釈1（実施例番号1-188、1-189）
　2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン、4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸に替えて4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸、及び2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸に替えて5-アセチル-2-クロロフェニルボロン酸を用いて、製造例1の（1）及び（2）と同様の方法で、化合物Aを得た。
　化合物Aのカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、ラセミ体の化合物Bを得た。
　化合物Bを製造例1の（3）及び（4）と同様の方法でラセミ体の化合物Dを得た。
　ラセミ体の化合物Dを純粋なエナンチオマーの化合物Eと反応させることにより、ジアステレオマー混合物の化合物Fを得た。
　化合物Fをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、低極性ジアステレオマーの化合物F1（Merck TLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates、展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）と高極性ジアステレオマーの化合物F2を得た。化合物F1と化合物F2はそれぞれ単一の立体異性体であるが、ベンジル位の不斉炭素の絶対立体配置は未決定である。
　製造例1の(6)と同様の方法で、化合物F1の加水分解反応により、実施例番号1-188の化合物を得た。同様に化合物F2から実施例番号1-189の化合物を得た。実施例番号1-188の化合物と1-189の化合物はそれぞれ単一の立体異性体であるが、ベンジル位の不斉炭素の絶対立体配置は未決定である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　注釈2（実施例番号1-200、1-201）
　2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン、4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸、及び2-クロロ-5-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸に替えて5-アセチル-2-クロロフェニルボロン酸を用いて、製造例1の（1）及び（2）と同様の方法で、化合物Jを得た。
　化合物Jのカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、ラセミ体の化合物Kを得た。
　化合物Kを製造例1の（3）及び（4）と同様の方法でラセミ体の化合物Mを得た。
　ラセミ体の化合物Mを純粋なエナンチオマーの化合物Eと反応させることにより、ジアステレオマー混合物の化合物Nを得た。
　化合物Nを注釈1と同様の方法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、製造例1の(6)と同様の方法で、低極性ジアステレオマーの化合物N1（Merck TLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates、展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）から実施例番号1-200の化合物を得て、高極性ジアステレオマーの化合物N2から実施例番号1-201の化合物を得た。実施例番号1-200の化合物と1-201の化合物はそれぞれ単一の立体異性体であるが、ベンジル位の不斉炭素の絶対立体配置は未決定である。
　注釈3（実施例番号1-256, 1-257）
　単一の立体異性体であるが、その相対配置は未決定である。
　注釈4（実施例番号1-266）
　単一の立体異性体であるが、tert-ブチル基の相対配置は未決定である。
　注釈5（実施例番号1-267）
　単一の立体異性体であるが、メトキシ基の相対配置は未決定である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
試験例1：ヒトmPGES-1酵素阻害活性の評価
　被験物質のヒトmPGES-1酵素阻害活性は、Xuらの報告に準じて評価した（XU, D et al. MF63 [2-(6-chloro-1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)-isophthalonitrile], a selective microsomal prostaglandin E synthase-1 inhibitor, relieves pyresis and pain in preclinical models of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. Sep 2008, Vol.326, No.3, pages 754-763.）。すなわち、被験物質存在下でヒトmPGES-1により産生されるPGE2量を、HTRF（homogeneous time resolved fluorescence）法で測定することにより、被験物質のヒトmPGES-1酵素阻害活性を求めた。
１）ヒトmPGES-1発現細胞のミクロソーム画分の調製
　PCR（Polymerase Chain Reaction）法により、自社で調製したヒトmPGES-1発現プラスミドDNA（pME-18S/iPGES-1）を鋳型として、翻訳開始コドンの直前にBamHI認識切断配列を、翻訳終止コドンの直下にEcoRI認識切断配列を付加したヒトmPGES-1を含むDNA断片を増幅した。精製したDNA断片をBamHI及びEcoRIで消化し、同様にBamHI及びEcoRIで消化したpcDNA3.1(+)（Invitrogen、型番V790-20）にDNA Ligation kit ver.2.1（タカラバイオ、型番6022）を用いて連結した。得られたLigation産物で形質転換した大腸菌DH5α（TOYOBO、型番DNA-903）から、ヒトmPGES-1発現プラスミドDNAを単離した。ベクターにクローニングしたヒトmPGES-1の塩基配列を、BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit（Applied Biosystems、品番4337455）を用いたDye Terminator法によって決定した。決定した配列はNCBI Reference Databaseに登録されているヒトmPGES-1（Accession number NM_004878）の蛋白質翻訳領域の配列と同一であった。
　ヒトmPGES-1発現プラスミドDNAを、遺伝子導入試薬（FreeStyle MAX Reagent（Invitrogen、品番16447-100））を用いてチャイニーズハムスター卵巣由来細胞（FreeStyle CHO-S Cell、Invitrogen、品番R800-07）にトランスフェクションし、8 mmol/L L-グルタミンを含む培地（GIBCO FreeStyle CHO Expression Medium、Invitrogen、品番12651-022）で48時間振盪培養した（8% CO2、37℃）。
　CHO-S細胞をHomogenate Buffer（100 mmol/L リン酸カリウム（pH7.4）、250 mmol/L Sucrose、100 mmol/L EDTA、コンプリート EDTA free（Roche、品番1873580））に懸濁した。Ultrasonic disruptor UD-201（トミー精工）を用いて、output：3、duty cycle：50で30秒間、懸濁した細胞を破砕した。遠心分離（1,000×g、5分、4℃）で沈殿を除去した後、上清を遠心分離（5,000×g、10分、4℃）した。その上清に対してさらに遠心分離（105,000×g、60分、4℃）を行った。得られた沈殿をResuspension Buffer（100 mmol/L リン酸カリウム（pH 7.4）、250 mmol/L スクロース、100 mmol/L EDTA、10% グリセロール）で懸濁し、ミクロソーム画分とした。
　ミクロソーム画分のタンパク質濃度は、Bradford法（Protein Assay Kit、Bio-Rad）で測定した。ミクロソーム画分は、液体窒素を用いて急速凍結した後、-80℃で保存した。ラビット抗mPGES-1ポリクローナル抗体（ThermoFisher Scientific、品番PA1-10264）を用いたWestern Blotにより、ミクロソーム画分のヒトmPGES-1を検出した。
２）ヒトmPGES-1酵素阻害活性の評価
　96穴V底プレート（Corning、品番3363）に、0.1 mol/L リン酸カリウム、pH 7.4（以下KPBと記載する）で希釈した被験物質溶液もしくはDMSO（ナカライテスク、品番13407-45）を5μL/wellずつ添加した。反応時における最終DMSO濃度は2%（v/v）とした。更に、還元型GSH（12.5 mmol/L KPB溶液、SIGMA、品番G6529-25G）で、タンパク濃度が5μg/mLとなるように希釈した、ヒトmPGES-1を発現させたCHO-S細胞のミクロソーム画分を20μL/wellずつ添加した。用いたミクロソーム画分量は、以下に示す反応条件下で産生されるPGE2量と用いるミクロソーム画分量が直線性を示す範囲内のミクロソーム画分量である。ブランクには、還元型GSH（12.5 mmol/L KPB溶液）を20μL/wellずつ添加した。室温で10分間静置した後、PGH2（冷却したアセトンで100μg/mLに溶解したPGH2を、10μg/mLになるようにD-PBS(-)（日研生物医学研究所、品番CM6201）で希釈したもの、Cayman Chemical、品番17020）を25μL/wellずつ添加し、室温で45秒間静置した。塩化スズ（II）二水和物（2 mg/mL 10 mmol/Lクエン酸溶液、和光純薬工業、品番204-01562）を50μL/wellずつ添加し、プレートを軽く振盪し、酵素反応を停止させた。
　上記酵素反応液中のPGE2濃度を、Prostaglandin E2 assay（CISbio Bioassays、品番62P2APEC）を用いて、取扱い説明書に従い、測定した。検量線用標品は、PGE2（Cayman Chemical、品番14010）を用いた。RUBYstar（BMG Labtech）を用いて、337 nmの励起光に対する620 nmと665 nmの時間分解蛍光を測定した。PGE2濃度はPGE2検量線から外挿した。各処置をしたウェルのPGE2濃度の平均値をデータとした。
　被験物質のmPGES-1酵素阻害活性（%）は、下記式１に従い、算出した。
［式１］
mPGES-1酵素阻害活性（%）＝（PGE2A - PGE2X）/（PGE2A - PGE2B）× 100
PGE2A：媒体溶液処置ウェルのPGE2濃度
PGE2B：ブランクウェルのPGE2濃度
PGE2X：被験物質処置ウェルのPGE2濃度
　被験物質のIC50値（50%阻害濃度）は、下記式２に従い、算出した。
［式２］
IC50値＝10{log10(D / E) × (50 - G) / (F - G) + log10(E)}
D：50%阻害を挟む2点のうち、50%以上の阻害活性を示した被験物質濃度
E：50%阻害を挟む2点のうち、50%以下の阻害活性を示した被験物質濃度
F：被験物質濃度がDの時のmPGES-1酵素阻害活性（%）
G：被験物質濃度がEの時のmPGES-1酵素阻害活性（%）
　結果を表４－１から４－９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
試験例2：mPGES-1阻害剤のカニクイザルの正常眼圧に対する作用評価
　本試験は、雄性カニクイザルを用いて行った。個体間差及び投与日間差の影響を排除するため、表５に示すように、クロスオーバー試験にて評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
　残留した被験物質の影響を排除するため、各試験の間に1週間のウォッシュアウト期間を設けた。試験日の給餌は最終測定後に行った。
　被験物質（実施例2-98の化合物）は、0.5%メチルセルロース（和光純薬工業）に懸濁し、ポリプロピレン製注射筒（滅菌済ディスポーザブル製品、ニプロ株式会社）及び胃カテーテル（ネラトンA型9号、株式会社イズモヘルス）を用い、強制経口投与した。投与量は、個体ごとに投与前日の体重を基準として、10 mg/kg/5mL（N=1）又は30 mg/kg/5mL（N=4）とした。対照物質群には、被験物質と同様の方法で媒体（0.5%メチルセルロース（MC））を投与した。陽性対照物質としてキサラタン（登録商標）点眼液0.005%（Pfizer社、一般名：ラタノプロスト）を用いた。陽性対照物質は、マイクロピペットを用いて一眼あたり20μLを点眼投与した。点眼後、約15秒間下眼瞼を軽く押さえて涙嚢部を軽く固定した。反対眼も同様に処理した。眼圧測定は、投与直前、投与2、4、8、12及び24時間後に実施した。眼圧測定前は、動物をモンキーチェアに固定し、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール（登録商標）点眼液0.4%、参天製薬株式会社、一般名：オキシブプロカイン塩酸塩）を点眼投与して局所麻酔した。開瞼器（株式会社はんだや）を装着後、空圧圧平式眼圧計（Model30 Classic、ライカート社）を用いて両目の眼圧を測定した。
　被験物質の消失を確認するため、第3クール投与24時間後の眼圧測定後、無麻酔にてヘパリンナトリウムで処理したポリプロピレン製注射筒及び23ゲージの注射針（いずれも滅菌済ディスポーザブル製品）を用いて大腿静脈より1 mLの採血を行い、被験物質の血漿中未変化体濃度を測定した。
　測定眼ごとに、各測定時点における投与直前値からの眼圧差（ΔmmHg；小数点第1位まで）を求めた後、左右眼の平均値を算出してその個体の評価データとした。群ごとに眼圧差の平均値及び標準偏差（小数点第2位まで）を算出し、対照物質群と、被験物質投与群又は陽性対照物質投与群について、F検定による等分散性の検定（有意水準5%）を行い、分散が等しい場合はStudentのt検定を、分散が等しくない場合はAspin-Welchのt検定を行った。また、各群で最大眼圧下降幅（ΔmmHg；投与直前値からの最大下降値、小数点第1位まで）を求め、同様に群間で比較した。検定はいずれも両側で、有意水準5%で対照物質群との差が認められた場合に有意な変動とし、図１中には5%と1%に区別して示した。なお、被験物質10 mg/kg投与群は1頭であることから、統計学的解析から除外した。
　本試験に用いたカニクイザルの被験物質投与前における眼圧は、19.6±1.7 mmHgであった。第3クール投与24時間後の眼圧測定後において、対照物質群及び陽性対照物質投与群の血漿中被験物質の未変化体濃度は検出下限未満であった。結果を図１に示した。
試験例3：モルモット房水中プロスタグランジン組成に対する作用評価
　被験物質を0.5%ポリソルベート80（フルカ）を含有した生理食塩水に溶解し、0.003%点眼溶液（pH 7.0～8.0）を調製した。マイクロピペットを用いてHartley系雄性モルモットに一眼あたり20 μLを点眼投与した。点眼後、約15秒間下眼瞼を軽く押さえて涙嚢部を軽く固定した。反対眼も同様に処理した。対照物質群には、被験物質と同様の方法で媒体（0.5%ポリソルベート含有生理食塩水）を投与した。点眼23時間後にモルモットの両眼にミドリンP（登録商標）0.5%点眼液（参天製薬株式会社、一般名：トロピカミド／フェニレフリン塩酸塩）を一滴ずつ滴下し、散瞳させた。モルモットをエスカイン（登録商標）吸入麻酔薬（Pfizer社、一般名：イソフルラン）で麻酔し、両眼の角膜を30Gの注射針で穿刺し、漏出した房水（一次房水）を採取した。さらに1時間後（点眼投与24時間後）に再度モルモットをイソフルランで麻酔し、同様にして二次房水を採取した。各群4匹8眼より得た二次房水中のプロスタグランジン類の濃度をLC/MS/MS システム（超高速液体クロマトグラフ：株式会社島津製作所社製Nexera（登録商標）、質量分析計：AB SCIEX社製QTRAP（登録商標）5500）にて測定し、全プロスタグランジンの濃度の和に対する各プロスタグランジンの濃度比を算出した。結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
試験例4：mPGES-1阻害剤のカニクイザルの正常眼圧に対する作用評価 
　本試験は、雄性カニクイザルを用いて行う。個体間差及び投与日間差の影響を排除するため、表７に示すように、クロスオーバー試験にて評価する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
　残留した被験物質の影響を排除するため、各試験の間に1週間のウォッシュアウト期間を設ける。試験日の給餌は最終測定後に行う。
　被験物質は、0.5%ポリソルベート80（フルカ）を含有した生理食塩水に溶解し、0.1%点眼溶液（pH 7.9～8.1）を調製する。対照物質群には、被験物質と同様の方法で媒体（0.5%ポリソルベート含有生理食塩水）を投与する。陽性対照物質としてキサラタン（登録商標）点眼液0.005%（Pfizer社、一般名：ラタノプロスト）を用いる。被験物質は、マイクロピペットを用いて一眼あたり30μLを5分間隔で5回点眼投与した後に媒体を1回投与する（一眼あたり計6回点眼）。媒体群及び陽性対照物質群は各々を1回投与後に，媒体を5回投与する（一眼あたり計6回点眼）。被験物質と陽性対照物質の併用群は陽性対照物質を点眼後に被験物質を5回点眼する（一眼あたり計6回点眼）。各回の点眼後、約15秒間下眼瞼を軽く押さえて涙嚢部を軽く固定する。反対眼も同様に処理する。眼圧測定は、投与直前、投与2、4、8、12及び24時間後に実施する。眼圧測定前は、動物をモンキーチェアに固定し、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール（登録商標）点眼液0.4%、参天製薬株式会社、一般名：オキシブプロカイン塩酸塩）を点眼投与して局所麻酔する。開瞼器（株式会社はんだや）を装着後、空圧圧平式眼圧計（Model30 Classic、ライカート社）を用いて両目の眼圧を測定する。
　測定眼ごとに、各測定時点における投与直前値からの眼圧差（ΔmmHg；小数点第1位まで）を求めた後、左右眼の平均値を算出してその個体の評価データとする。群ごとに眼圧差の平均値及び標準偏差（小数点第2位まで）を算出し、対照物質群と、被験物質投与群又は陽性対照物質投与群について、F検定による等分散性の検定（有意水準5%）を行い、分散が等しい場合はStudentのt検定を、分散が等しくない場合はAspin-Welchのt検定を行う。また、各群で最大眼圧下降幅（ΔmmHg；投与直前値からの最大下降値、小数点第1位まで）を求め、同様に群間で比較する。検定はいずれも両側で、有意水準5%で対照物質群との差が認められた場合に有意な変動とする。
　本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1（カプセルの製造）
1）実施例1-86の化合物　　　　　　　　　　　　 30 mg
2）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　10 mg
3）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　19 mg
4）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　1 mg
　1）、2）、3）及び4）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2（錠剤の製造）
1）実施例1-86の化合物　　　　　　　　　　　　 10 g
2）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　50 g
3）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　15 g
4）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　44 g
5）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　1 g
　1）、2）、3）の全量及び30 gの4）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4）及び1 gの5）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例1-86の化合物10 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
製剤例3（点眼剤の製造）
点眼剤100 mL中
1）実施例1-86の化合物　　　　　　　　　　　　100 mg
2)ポリソルベート80　　　　　　　　　　　　　　500 mg
3)塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　900 mg
4)水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
5)滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　以上の成分を無菌的に混和してpH 7.9～8.1とし、点眼剤とする。
製剤例4（点眼剤の製造）
点眼剤100 mL中
1）実施例1-86の化合物　　　　　　　　　　　　100 mg
2)ポリソルベート80　　　　　　　　　　　　　　100 mg
3)リン酸二水素ナトリウム二水和物　　　　　　　100 mg
4)塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　900 mg
5)塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　　　5 mg
6)水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
7)滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　以上の成分を無菌的に混和してpH 7.9～8.1とし、点眼剤とする。
製剤例5（点眼剤の製造）
点眼剤100 mL中
1）実施例1-86の化合物　　　　　　　　　　　　100 mg
2)ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　700 mg
3)ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
4)塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　500 mg
5)エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　0.05 mg
6)塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　0.0005 mg
7)滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　以上の成分を無菌的に混和してpH 7.9～8.1とし、点眼剤とする。
　本発明化合物又はその薬学上許容される塩は、mPGES-1阻害活性を有するため、疼痛、リウマチ、変形性関節症、発熱、アルツハイマー病、多発性硬化症、動脈硬化、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、大腸癌をはじめとする悪性腫瘍及びPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の予防又は治療のために有効な薬剤となり得る。
　本出願は、日本国で２０１４年２月２０日に出願された特願２０１４－０３１０３５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (21)

  1. 　式［Ｉ］の化合物又はその薬学上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    Xは、CH又はNであり、
    環Cyは、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     又は、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　{式中、R1は、
    　(1) ハロゲン、
    　(2) C1-6アルキル、
    　(3) シアノ、又は、
    　(4) ハロC1-4アルキルであり、
    　R2は、
    　(1) ハロゲン、
    　(2) ヒドロキシ、
    　(3) カルボキシ、
    　(4) C1-6アルキル、
    　(5) C1-6アルコキシ、
    　(6) ハロC1-4アルコキシ、
    　(7) ハロC1-4アルキル、
    　(8) C1-6アルキル-カルボニル、
    　(9) -C(O)NRa1Ra2（Ra1及びRa2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、又は、
    　(10) -(CnH2n)-Rb
    　（nは、1、2、3又は4であり、-(CnH2n)-は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、
    　　Rbは、
    　　(a) ヒドロキシ、
    　　(b) カルボキシ、
    　　(c) C1-6アルコキシ、
    　　(d) C1-6アルキル-カルボニルオキシ、
    　　(e) -C(O)NRb1Rb2（Rb1及びRb2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
    　　(f) -OC(O)NRb3Rb4（Rb3及びRb4は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。)、
    　　(g) -NRb5C(O)NRb6Rb7（Rb5、Rb6及びRb7は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
    　　(h) -NRb8Rb9（Rb8及びRb9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル又はハロC1-4アルキルである。）、
    　　(i) -NRb10S(O)2Rb11（Rb10及びRb11は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。）、
    　　(j) -NRb12C(O)ORb13（Rb12は、水素又はC1-6アルキルであり、Rb13は、C1-6アルキルである。）、
    　　(k) -NRb14C(O)Rb15（Rb14は、水素又はC1-6アルキルであり、
    　　　Rb15は、
    　　　(i) C6-10アリール、
    　　　(ii) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-6アルコキシ及びC6-10アリールからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
    　　　(iii) アダマンチル、又は、
    　　　(iv) C3-7シクロアルキル(該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。)であるか、
    　或いは、Rb14とRb15は、Rb14が結合する窒素原子及びRb15が結合する炭素原子と一緒になって4、5又は6員のラクタムを形成してもよい。（該ラクタムは1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよく、及び／又は、ベンゼン環と縮合環を形成してもよい。）)、
    　　(l) 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（式中、m2及びm3は、それぞれ独立して、1、2又は3であり、m4は、0、1、2、3又は4であり、Rb16は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシであり、m4が2、3又は4のとき、各Rb16は独立して選ばれる。）、又は、
    　　(m) 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　（式中、m5及びm6は、それぞれ独立して、1、2又は3であり、Rb17は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。）である。）
    であり、
    　R3は、
    　(1) ハロゲン、
    　(2) ヒドロキシ、
    　(3) C1-6アルキル、又は、
    　(4) -ORc｛Rcは、以下の(a)から(f)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである；
    　　(a) ハロゲン、
    　　(b) ヒドロキシ、
    　　(c) C1-6アルコキシ、
    　　(d) -C(O)NRc1Rc2（Rc1及びRc2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
    　　(e) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
    　　　(i) ハロゲン、
    　　　(ii) ヒドロキシ、
    　　　(iii) C1-6アルキル、
    　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
    　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
    　　(f) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール（該ヘテロアリールは、
    　　　(i) ハロゲン、
    　　　(ii) ヒドロキシ、
    　　　(iii) C1-6アルキル、
    　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
    　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝であり、
    　R4は、
    　(1) 水素、
    　(2) ハロゲン、
    　(3) C1-6アルキル、又は、
    　(4) C1-6アルコキシである。｝
    であり、
    　R5は、
    　(1) ハロゲン、
    　(2) ヒドロキシ、
    　(3) C1-6アルキルスルファニル、
    　(4) C1-6アルキル（該C1-6アルキルは、ハロゲン、C6-10アリール及びC1-6アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、
    　(5) C3-7シクロアルキル、
    　(6) -ORd｛Rdは、
    　　(a) C2-6アルキニル、
    　　(b) 1、2又は3個のC1-6アルキルで置換されてもよいC3-7シクロアルキル、又は、
    　　(c) C1-8アルキル（該C1-8アルキルは、以下の(i)から(v)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい；
    　　　(i) ハロゲン、
    　　　(ii) C6-10アリール、
    　　　(iii) C1-6アルコキシ、
    　　　(iv) C3-7シクロアルキル（該C3-7シクロアルキルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
    　　　(v) 4、5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む飽和ヘテロシクリル（該飽和ヘテロシクリルは、C1-6アルキル及びハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。））である。｝、又は、
    　(7) 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ｛式中、Reは、
    　(a) C1-6アルキル、
    　(b) C3-7シクロアルキル、
    　(c) 5又は6員の、1、2又は3個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含むヘテロアリール、又は、
    　(d) C6-10アリール（該C6-10アリールは、
    　　(i) ハロゲン、
    　　(ii) C1-6アルキル、
    　　(iii) ハロC1-4アルキル、
    　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
    　　(v) ハロC1-4アルコキシからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）である。｝であり、
    m1は0、1、2又は3であり、m1が2又は3のとき、各R5は独立して選ばれる。］
    ただし、4,6-ビス-(2,5-ジメチル-フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-オールは除く。
  2. 　環Cyが
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、R1、R2及びR4は請求項１における定義と同義である。）
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. 　環Cyが
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、R1、R3及びR4は請求項１における定義と同義である。）
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. 　XがCHである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. 　XがNである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. 　R1が、
    　(1) クロロ、
    　(2) メチル、
    　(3) シアノ、又は、
    　(4) トリフルオロメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. 　R4が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. 　R2が、
    -(CnH2n)-Rb（nは、1又は2であり、-(CnH2n)-は直鎖状又は分枝鎖状のいずれであってもよく、Rbは、
    　(a) -C(O)NRb1Rb2、
    　(b) -NRb5C(O)NRb6Rb7、
    　(c) -NRb10S(O)2Rb11、又は、
    　(d) -NRb14C(O)Rb15（Rb1、Rb2、Rb5、Rb6、Rb7、Rb10、Rb11、Rb14、及びRb15は請求項１における定義と同義である。）である。）である、請求項１、２、及び４から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. 　R2が、-CH2-Rb（Rbは、請求項８における定義と同義である。）である、請求項８に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. 　R3が、
    　(1) ハロゲン、
    　(2) ヒドロキシ、
    　(3) C1-6アルキル、又は、
    　(4) -ORc｛Rcは、以下の(a)から(f)からなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルである。
    　　(a) ハロゲン、
    　　(b) ヒドロキシ、
    　　(c) C1-6アルコキシ、
    　　(d) -C(O)NRc1Rc2（Rc1及びRc2は、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルである。）、
    　　(e) フェニル（該フェニルは、
    　　　(i) ハロゲン、
    　　　(ii) ヒドロキシ、
    　　　(iii) C1-6アルキル、
    　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
    　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）、及び、
    　　(f) ピリジル（該ピリジルは、
    　　　(i) ハロゲン、
    　　　(ii) ヒドロキシ、
    　　　(iii) C1-6アルキル、
    　　　(iv) C1-6アルコキシ、及び、
    　　　(v) ハロC1-4アルキルからなるグループから選択される1、2又は3個の置換基で置換されてもよい。）｝である、請求項１及び３から９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  11. 　m1が１であり、かつ
    R5が、
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Reは請求項１における定義と同義である。）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  12. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     から選ばれる化合物又はその薬学上許容される塩。
  13. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、mPGES-1阻害剤。
  15. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症及び悪性腫瘍の治療剤又は予防剤。
  16. 　請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、及び一種類以上の他の緑内障治療剤を組み合わせてなる緑内障及び高眼圧症の治療剤又は予防剤。
  17. 　薬学上有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩をヒトに投与することを含む、mPGES-1の阻害方法。
  18. 　薬学上有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩をヒトに投与することを含む、疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症及び悪性腫瘍の治療方法又は予防方法。
  19. 　薬学上有効量の、一種類以上の他の緑内障治療剤をさらにヒトに投与することを含む、請求項１８記載の緑内障及び高眼圧症の治療方法又は予防方法。
  20. 　mPGES-1阻害剤を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
  21. 　疼痛、リウマチ、発熱、変形性関節症、動脈硬化、アルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症及び悪性腫瘍の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
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ES15751885T ES2704922T3 (es) 2014-02-20 2015-02-19 Compuesto de triazina y uso del mismo con fines médicos
SG11201606902QA SG11201606902QA (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes
EP15751885.3A EP3109240B1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes
CN201580020793.6A CN106232585B (zh) 2014-02-20 2015-02-19 三嗪化合物和其药物用途
RU2016137263A RU2692789C2 (ru) 2014-02-20 2015-02-19 Соединение триазина и его применение в медицинских целях
LTEP15751885.3T LT3109240T (lt) 2014-02-20 2015-02-19 Triazino junginys ir jo panaudojimas medicinos reikmėms
CA2936408A CA2936408C (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compounds and pharmaceutical use thereof
MYPI2016703028A MY183605A (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes
NZ721718A NZ721718B2 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes
EP18201469.6A EP3456713A1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Process for the preparation of triazine derivatives
SI201530563T SI3109240T1 (sl) 2014-02-20 2015-02-19 Triazinska spojina in njena uporaba v medicinske namene
BR112016018341-0A BR112016018341B1 (pt) 2014-02-20 2015-02-19 Composto de triazina, seu uso para propósitos médicos, composição farmacêutica, inibidor de mpges1 e agente profilático ou terapêutico
IL24731916A IL247319B (en) 2014-02-20 2016-08-17 History of 2-hydroxy-6,4-diphenyl-[5,3,1]triazine as mpges-1 inhibitors
SA516371701A SA516371701B1 (ar) 2014-02-20 2016-08-18 مركب ترايازين واستخدامه للأغراض الطبية
PH12016501651A PH12016501651A1 (en) 2014-02-20 2016-08-18 Triazine compound and use thereof for medical purposes
ZA2016/06449A ZA201606449B (en) 2014-02-20 2016-09-19 Triazine compound and use thereof for medical purposes
HRP20182134TT HRP20182134T1 (hr) 2014-02-20 2018-12-17 Triazinski spoj i njegova upotreba u medicinske svrhe
CY20181101359T CY1121261T1 (el) 2014-02-20 2018-12-19 Ενωση τριαζινης και χρηση εξ αυτης για ιατρικους σκοπους

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017030115A1 (ja) * 2015-08-17 2017-02-23 日本たばこ産業株式会社 ヒドロキシトリアジン化合物及びその医薬用途
WO2017073709A1 (ja) 2015-10-29 2017-05-04 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
AU2015371822B2 (en) * 2014-12-24 2020-04-09 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
WO2022168808A1 (ja) 2021-02-02 2022-08-11 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
JP6478255B2 (ja) * 2015-03-04 2019-03-06 株式会社島津製作所 蛍光誘導体化試薬及びアミン分析方法
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
JP7036792B2 (ja) * 2016-08-01 2022-03-15 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
US11370790B2 (en) 2016-08-01 2022-06-28 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
CN110799506B (zh) * 2017-06-26 2024-03-01 默克专利有限公司 用于制备被取代的含氮杂环化合物的方法
CA3148435A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 Angion Biomedica Corp. Ethynylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors
US11786538B2 (en) * 2019-12-11 2023-10-17 Somerset Therapeutics, Llc Low benzalkonium chloride bimatoprost ophthalmic compositions with effective penetration and preservation properties
KR102157466B1 (ko) * 2020-05-19 2020-09-17 동아대학교 산학협력단 헥사하이드로트리아진 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002514195A (ja) * 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジン化合物およびそれの使用
WO2011037610A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Prostaglandin transporter inhibitors and uses thereof
JP2011525905A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 田辺三菱製薬株式会社 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
JP2012511517A (ja) * 2008-12-10 2012-05-24 上海特化医薬科技有限公司 フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途
WO2012161965A1 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Eli Lilly And Company Novel imidazole derivatives useful for the treatment of arthritis

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051067A1 (en) * 1980-04-22 1982-05-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Triazine synthesis
DE19543730A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Ciba Geigy Ag Bis-Resorcinyl-Triazine
AU733877C (en) * 1996-12-05 2003-05-08 Amgen, Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
US20040082627A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
FR2983859B1 (fr) * 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
EP2800743B1 (en) * 2012-01-06 2018-04-04 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
TWI568722B (zh) * 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP2014031035A (ja) 2012-08-01 2014-02-20 Yamaha Motor Co Ltd 原動機付き鞍乗型車両
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
CN105586773A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 东丽纤维研究所（中国）有限公司 一种拒水抗紫外纺织品及其生产方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002514195A (ja) * 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジン化合物およびそれの使用
JP2011525905A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 田辺三菱製薬株式会社 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
JP2012511517A (ja) * 2008-12-10 2012-05-24 上海特化医薬科技有限公司 フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途
WO2011037610A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Prostaglandin transporter inhibitors and uses thereof
WO2012161965A1 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Eli Lilly And Company Novel imidazole derivatives useful for the treatment of arthritis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAMDY,N.A. ET AL., EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, 2009, pages 4547 - 4556, XP055221516 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015371822B2 (en) * 2014-12-24 2020-04-09 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
CN108137515A (zh) * 2015-08-17 2018-06-08 日本烟草产业株式会社 羟基三嗪化合物和其医药用途
WO2017030115A1 (ja) * 2015-08-17 2017-02-23 日本たばこ産業株式会社 ヒドロキシトリアジン化合物及びその医薬用途
AU2016309337B2 (en) * 2015-08-17 2021-03-04 Japan Tobacco Inc. Hydroxytriazine compound and medical use thereof
CN108137515B (zh) * 2015-08-17 2021-07-06 日本烟草产业株式会社 羟基三嗪化合物和其医药用途
EP4046991A1 (en) 2015-08-17 2022-08-24 Japan Tobacco Inc. Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
CN108137513A (zh) * 2015-10-29 2018-06-08 Aska 制药株式会社 嘧啶衍生物
KR20180067678A (ko) 2015-10-29 2018-06-20 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 피리미딘 유도체
JPWO2017073709A1 (ja) * 2015-10-29 2018-08-23 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO2017073709A1 (ja) 2015-10-29 2017-05-04 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US10710967B2 (en) 2015-10-29 2020-07-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
CN108137513B (zh) * 2015-10-29 2022-03-01 Aska 制药株式会社 嘧啶衍生物
WO2022168808A1 (ja) 2021-02-02 2022-08-11 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
KR20230142739A (ko) 2021-02-02 2023-10-11 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 피리미딘 유도체

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