CN108137515B - 羟基三嗪化合物和其医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有mPGES‑1抑制活性的化合物，并且可用于预防或治疗疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病和/或癌症，包括结肠直肠癌。本发明涉及式[I‑a]、[I‑b]或[I‑c]的化合物，或其可药用盐，其中，每个符号如说明书所定义。

Description

羟基三嗪化合物和其医药用途

技术领域

本发明涉及具有微粒体前列腺素E2合酶-1(microsomal prostaglandin E2synthase-1，mPGES-1)抑制活性的羟基三嗪化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物、其药物用途，等等。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAID)通常用于治疗伴有炎症、发热和疼痛的疾病，例如，风湿病、骨关节炎、头痛，等等。NSAID通过抑制环氧合酶来阻止前列腺素的产生，从而显示出抗炎作用、退热作用和止痛作用。

COX包括两种异构型：普遍存在和结构性表达的COX-1，以及通过各种促炎性刺激(例如，白介素-1β(IL-1β)诱导表达的COX-2。COX-1和COX-2是将衍生自细胞膜磷脂的花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)(它是前列腺素前体物)的酶。特异性前列腺素合成酶负责PGH2转化为各种前列腺素(前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素D2(PGD2)、血栓烷A2(TXA2)，等等)。这些前列腺素具有各种生理活性，例如，诱导/抑制炎症、血管舒张/血管收缩、支气管扩张/支气管收缩、诱导觉醒、出现发热，等等。在活性有机体中，PGE2是最普遍存在的前列腺素，并且已知它与炎症、疼痛和发热有关。因此，抑制PGE2的产生是NSAID的主要作用机理。

COX-1或COX-2的抑制会抑制其下游所有前列腺素的产生。这被认为能够引起NSAID的副作用。由于NSAID非选择性抑制COX，还通过COX-1抑制PGE2的产生、而PGE2保护性地作用于胃粘膜损伤，所以认为NSAID抑制胃粘液的分泌和胃粘膜的血流量，由此提高胃穿孔、出血等等的危险。同时，COX-2选择性抑制剂，抑制具有血管舒张作用和血小板凝聚抑制作用(在血管内皮细胞中)的PGI2的产生，它们不抑制TXA2的产生，TXA2是血小板COX-1产生的凝血因子。因此，认为它们干扰凝血系统的平衡，提高心血管病症的危险。

微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)是催化PGE2生物合成的最后一步的酶，并且属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族(MAPEG家族)中的膜相关的蛋白。1999年，克隆了人mPGES-1基因，并且显示其在胎盘、前列腺、睾丸和乳腺中结构性地表达(非专利文献1)。在其它器官中，通过与COX-2结合，人mPGES-1基因表达被各种促炎性刺激作用所诱导。例如，炎性细胞素IL-1(和肿瘤坏死因子-α(TNFα)在滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞、眼眶的纤维母细胞、齿龈细胞、软骨细胞、内皮细胞、心肌细胞等等中诱导mPGES-1表达。例如，作为细菌内毒素的脂多糖(LPS)，在巨噬细胞、平滑肌等等中诱导mPGES-1表达。

人们认为，mPGES-1抑制剂，只是在表达mPGES-1的炎症或组织的局部位点中选择性地抑制PGE2产生，并且不抑制除PGE2外的前列腺素(PGI2、PGD2、PGF2α、TXA2等等)的产生(非专利文献2、3)。因此，人们认为，mPGES-1抑制剂是具有与NSAID相当效果的药物，但摆脱了由除了PGE2以外的前列腺素生成减少所引起的NSAID的副作用。

还已知的是，当在花生四烯酸级联中阻断PGH2的一个代谢途径下游时，PGH2转变为不同于阻断途径的前列腺素，或出现分流。简而言之，众所周知的是，尽管PGE2在衍生自LPS刺激的mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞中的产生量，低于PGE2在衍生自LPS刺激的野生型(WT)小鼠的巨噬细胞中的产生量，但TXB2、PGI2、PGD2和PGF2α在衍生自LPS刺激的mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞中的产生量，超过其在衍生自LPS刺激的WT小鼠的巨噬细胞中的产生量(非专利文献4)。由于mPGES-1抑制剂提高了其它前列腺素的产生，同时抑制PGE2产生，所以，它甚至对于不同于NSAID所治疗的疾病都是有效的。

mPGES-1抑制剂的用途描述如下。

(1)疼痛

在作为急性炎性疼痛模型的mPGES-1基因敲除小鼠中，在LPS刺激作用来评价感受伤害的响应过程中，与WT小鼠相比较，单位时间的腹膜内PGE2产生量和感受伤害的响应显著地降低。因此，mPGES-1抑制剂被认为是急性炎性疼痛的止痛剂(非专利文献3、6)。

(2)风湿病

瑞典女性的mPGES-1基因含有一些增加风湿病的发病危险和严重程度的单核苷酸多态性。与没有突变的患者相比较，在显示严重程度提高的单核苷酸多态性的风湿病患者的滑膜中，免疫组织学证实了mPGES-1的表达增加(参考文献SNP ID号∶rs23202821)(非专利文献5)。在mPGES-1基因敲除小鼠中，在作为风湿病的动物模型的胶原诱导的关节炎模型中，与WT小鼠相比较，显著地抑制炎性细胞的关节内渗透、关节破坏和四肢肿胀(非专利文献6)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是风湿病的治疗药物。

(3)骨关节炎

在骨关节炎患者的半月板细胞中，mPGES-1的mRNA表达提高(非专利文献7)。与WT小鼠相比较，在使用一碘乙酸的骨关节炎模型中，mPGES-1抑制剂降低感受伤害的响应(专利文献1)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是骨关节炎的治疗药物。

(4)发热

与WT小鼠相比较，在mPGES-1基因敲除小鼠中，由于LPS刺激作用所造成的体温升高受到抑制(非专利文献8)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是退热药物。

(5)阿尔茨海默氏病

长期使用NSAID，能够减轻阿尔海默氏疾病的发病和发展。在淀粉样蛋白β肽的治疗下，相比于WT小鼠的脑神经元，mPGES-1基因敲除小鼠的原始培养的大脑神经元中的PGE2产生受到抑制，并且没有出现神经细胞死亡(非专利文献9)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是阿尔海默氏疾病的治疗药物。

(6)多发性硬化

多发性硬化患者的EP4基因含有一些增加发病危险的单核苷酸多态性(参考文献SNP ID号∶rs9292777、rs4613763、rs1044063、rs6896969)。在存在于多发性硬化患者的室周的脱髓鞘病变中的巨噬细胞中，证实了mPGES-1蛋白的表达。在mPGES-1基因敲除小鼠中，与WT小鼠相比较，在作为多发性硬化的动物模型的实验性的自身免疫脑脊髓炎模型小鼠的脊髓中，PGE2产生受到抑制，瘫痪的发展受到抑制(非专利文献10)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是多发性硬化的治疗药物。

(7)动脉硬化

在mPGES-1基因敲除小鼠中，在喂养高油脂食物的低密度脂蛋白(LDL)受体缺乏的小鼠(动脉粥样硬化模型)的血管内皮细胞中，与WT小鼠相比较，PGE2的产生减少，并且粉瘤形成延迟。在血管内皮细胞中，已知具有血小板功能抑制作用的PGI2的产生增加(非专利文献11)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是动脉硬化的预防或治疗药物。

(8)青光眼、高眼压

青光眼是视神经和视野出现特征性变化的疾病。视神经病症通常可以通过充分地降低眼压来改善或抑制。可以将青光眼分类为开角型青光眼和闭角型青光眼。

在人结膜中，mPGES-1基因结构性地高表达(GEO accession No:GSE2513(GeneExpression Omnibus:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/))。与健康的个体相比较，在青光眼患者的视网膜中，mPGES-1的表达提高。与正常动物相比较，在高眼压的狗和高眼压的小鼠的视网膜中，mPGES-1的表达提高(GEO登记号∶人GSE2378，狗GSE21879，小鼠GSE3554)。

当PGE2滴注到健康个体的眼睛中时，滴注之后2小时，眼压提高，并且血管扩张(非专利文献12)。当结膜内给予兔子PGE2时，由于睫状体的扩张，使眼压提高，并且增加了水状体的产生(非专利文献13)。当mPGES-1受到抑制时可以提高的前列腺素PGF2α和PGD2，降低兔子的眼压(非专利文献14)。PGF2α制剂增加水状体的流出量，并且用作降低眼压的青光眼的治疗药物。PGI2对于兔子的眼压没有显示出明显的作用。简而言之，由于抑制mPGES-1，PGE2的降低使水状体产生受到抑制，和/或，由于增加的PGD2和PGF2α促进水状体的流出量(由于分流)，使眼压降低。另外，当给眼压正常的食蟹猴的眼睛中滴入mPGES-1抑制剂时，眼压显著地降低(专利文献2)。

此外，PGE2促进视网膜中的血管内皮生长因子(VEGF)的表达(非专利文献15)。由于视网膜中产生的VEGF转入眼睛前部，导致血管生成性青光眼，由于在虹膜中出现血管生成，由棱角的阻塞引起眼压升高，所以，mPGES-1抑制剂对于血管生成性青光眼同样具有改善或预防效果。此外，考虑到抑制PGE2产生具有抗炎作用，mPGES-1抑制剂适用于眼内炎症的患者，这种患者需要小心地给予现有的前列腺素制剂(拉坦前列素(latanoprost)，等等)。因此，mPGES-1抑制剂还是有效治疗具有各种背景疾病的青光眼的药物。

(9)缺血性的视网膜疾病

在缺血性的视网膜疾病中，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性的黄斑水肿、视网膜静脉堵塞，等等，VEGF的过度分泌起到关键作用。由于PGE2促进VEGF的表达(非专利文献15)，所以，认为mPGES-1抑制剂可以改善这些疾病。

(10)系统性硬皮病

与健康的个体相比较，在系统性硬皮病患者的皮肤中，mPGES-1的表达提高。类似地，与正常小鼠的皮肤相比较，在作为系统性硬皮病模型的博来霉素诱导的硬皮病模型小鼠的皮肤中，mPGES-1的表达提高。与WT小鼠相比较，在博来霉素诱导的硬皮病模型小鼠的表皮病变中，mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞的累积减少，并且皮肤变厚的程度减轻、胞外基质沉积以及胶原含量提高(非专利文献16)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是系统性硬皮病的治疗药物。

(11)癌症

在mPGES-1基因敲除小鼠中，与WT小鼠相比较，在氧化偶氮甲烷诱导的结肠直肠癌症模型小鼠中，息肉量和大小显著地受到抑制。与WT小鼠相比较，在mPGES-1基因敲除小鼠中，大肠肿瘤组织中产生的PGE2减少，并且抑制癌细胞粘附的PGI2以及通过过氧化酶体增殖因子活化的受体γ(PPARγ)诱导细胞死亡的PGD2的产生量增加。当结肠直肠癌或肺癌细胞被移植到mPGES-1基因敲除小鼠的脾中时，与WT小鼠相比较，脾肿瘤的移植后重量和肝转移病变的速率降低。当用mPGES-1基因敲除小鼠衍生的骨髓巨噬细胞进行体外共培养肺癌细胞时，相比于用WT小鼠衍生的骨髓巨噬细胞共培养的肺癌细胞，肺癌细胞的生长降低，这表明，宿主巨噬细胞衍生的PGE2与癌细胞生长有关(非专利文献17)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是抑制癌症生长和转移病变的抗癌药物，包括结肠直肠癌。

(12)抑制PGE2产生有效果的疾病

作为与NSAID能够产生效果的病症有关的炎性症状和/或疼痛，例如，可以提及关节炎、痛风、肾石病、尿石病、头痛、月经疼痛、牙痛、腰痛、肌肉疼痛、肩关节周(围)炎、颈痛综合征、颞下颌的病症以及手术后或外伤后的炎症和疼痛、拔牙之后的炎症和疼痛。除了这些之外，可以提及眼睛的急性和慢性的非细菌性炎症，例如，葡萄膜炎、变应性结膜炎和手术后炎症，以及眼内手术的眼痛。

人们认为，NSAID的效果的主要机理是抑制炎症促进物质PGE2的产生。由于mPGES-1抑制剂还对于PGE2产生具有抑制作用，所以，它被认为是这些疾病的治疗药物。

mPGES-1抑制剂被认为有益于预防或治疗疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症，包括结肠直肠癌，和/或抑制PGE2能够产生效果的疾病。

文献列表

专利文献

专利文献1∶WO 2012/161965

专利文献2∶WO 2015/125842

非专利文献

非专利文献1∶JAKOBSSON,PJ等人，Identification of human prostaglandin Esynthase:a microsomal,glutathione-dependent,inducible enzyme,constituting apotential novel drug target.Proc Natl Acad Sci U S A.Jun 22 1999,Vol.96,No13,7220-7225页。

非专利文献2∶SAMUELSSON,B等人，Membrane prostaglandin E synthase-1:anovel therapeutic target.Pharmacol Rev.Sep 2007,Vol.59,No 3,207-224页。

非专利文献3∶KAMEI,D等人，Reduced pain hypersensitivity andinflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1.J BiolChem.Aug 6 2004,Vol.279,No 32,33684-33695页。

非专利文献4∶TREBINO,CE等人，Redirection of eicosanoid metabolism inmPGES-1-deficient macrophages.J Biol Chem.Apr 29 2005,Vol.280,No 17,16579-16585页。

非专利文献5∶KOROTKOVA,M等人，Variants of gene for microsomalprostaglandin E2synthase show association with disease and severeinflammation in rheumatoid arthritis.Eur J Hum Genet.Aug 2011,Vol.19,No 8,908-914页。

非专利文献6∶TREBINO,CE等人，Impaired inflammatory and pain responsesin mice lacking an inducible prostaglandin E synthase.Proc Natl Acad Sci U SA.Jul 22 2003,Vol.100,No 15,9044-9049页。

非专利文献7∶SUN,Y等人，Analysis of meniscal degeneration and meniscalgene expression.BMC Musculoskelet Disord.2010,Vol.11,19页。

非专利文献8∶ENGBLOM,D等人，Microsomal prostaglandin E synthase-1is thecentral switch during immune-induced pyresis.Nat Neurosci.Nov 2003,Vol.6,No11,1137-1138页。

非专利文献9∶KUROKI,Y等人，Deletion of microsomal prostaglandin Esynthase-1protects neuronal cells from cytotoxic effectsof beta-amyloidpeptide fragment 31-35.Biochem Biophys Res Commun.Aug 3 2012,Vol.424,No 3,409-413页。

非专利文献10∶KIHARA,Y等人，Targeted lipidomics reveals mPGES-1-PGE2asa therapeutic target for multiple sclerosis.Proc Natl Acad Sci U S A.Dec 222009,Vol.106,No 51,21807-21812页。

非专利文献11∶WANG,M等人，Deletion of microsomal prostaglandin Esynthase-1augments prostacyclin and retards atherogenesis.Proc Natl Acad SciU S A.Sep 26 2006,Vol.103,No 39,14507-14512页。

非专利文献12∶FLACH,AJ等人，Topical prostaglandin E2effects on normalhuman intraocular pressure.J Ocul Pharmacol.Spring 1988,Vol.4,No 1,13-18页。

非专利文献13∶NAKAJIMA,T等人，[Effects of prostaglandin E2onintraocular pressure,anterior chamber depth and blood flow volume of the irisand the ciliary body in rabbit eyes].Nihon Ganka Gakkai Zasshi.Apr 1992,Vol.96,No 4,455-461页。

非专利文献14∶GOH,Y等人，Prostaglandin D2reduces intraocularpressure.Br J Ophthalmol.Jun 1988,Vol.72,No 6,461-464页。

非专利文献15∶YANNI,SE等人，The role of PGE2receptor EP4in pathologicocular angiogenesis.Invest Ophthalmol Vis Sci.Nov 2009,Vol.50,No 11,5479-5486页。

非专利文献16∶MCCANN,MR等人，mPGES-1null mice are resistant tobleomycin-induced skin fibrosis.Arthritis Res Ther.2011,Vol.13,No 1,R6页。

非专利文献17∶SASAKI,Y等人，Microsomal prostaglandin E synthase-1 isinvolved in multiple steps of colon carcinogenesis.Oncogene.Jun 14 2012,Vol.31,No 24,2943-2952页。

本发明概述

本发明的目的是提供具有mPGES-1抑制活性的羟基三嗪化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物、其药物用途，等等。靶向疾病的例子包括：疼痛(pain)、风湿病(rheumatism)、骨关节炎(osteoarthritis)、发热(fever)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、动脉硬化(arteriosclerosis)、青光眼(glaucoma)、高眼压(ocular hypertension)、缺血性的视网膜疾病(ischemic retinaldisease)、系统性硬皮病(systemic scleroderma)、癌症(cancer)，包括结肠直肠癌(colorectal cancer)，以及抑制PGE2能够产生效果的疾病。

本发明人发现了具有mPGES-1抑制活性的下列式[I-a]、[I-b]或[I-c]所代表的羟基三嗪化合物，并完成本发明。

相应地，本发明如下所述。

[1]式[I-a]、[I-b]或[I-c]的化合物，或其可药用盐∶

其中

R¹是

(1)下式∶

其中

R^1a是C_1-4烷基，

R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，

R^1c是

(a)C_1-4烷基，

(b)C_1-4氟烷基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，或(2)下式∶

其中

n是1、2、3、4或5，

R^1d是

(a)氟，

(b)C_1-4烷基，

(c)C_1-4氟烷基，

(d)C_1-4烷氧基，或

(e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，

R²是氢或C_1-4烷基，

R³是

(1)氢，

(2)卤素，

(3)C_1-4烷基，或

(4)C_1-4烷氧基，

R⁴是

(1)下式∶

其中

R^4a是氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，或(2)下式∶

R⁵是C_1-6烷基，

R⁶是

(1)C_1-6烷基，

(2)C_3-5环烷基，或

(3)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，

X是CH₂或O，

条件是，当式[I-a]中的R²是C_1-4烷基时，则R³是氢。

[2]按照[1]的化合物或可药用盐，其中，在式[I-a]中，R²和R³两个都是氢，

R⁴是

(1)异丙基或叔丁基，或

(2)下式∶

[3]按照[1]的化合物或可药用盐，其中，在式[I-a]中，R²是氢，

R³是氯，

R⁴是异丙基。

[4]按照[1]的化合物或可药用盐，其中，X在式[I-b]中是O。

[5]按照[1]的化合物或可药用盐，其中，在式[I-c]中，

R²是氢，

R⁶是1-甲基丁基或正己基。

[6]按照[1]至[5]的任一项的化合物或可药用盐，其中，R¹是下式∶

其中

R^1a是C_1-4烷基，

R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，

R^1c是

(b)二氟甲基或三氟甲基，或

(c)甲氧基。

[7]按照[1]至[5]的任一项的化合物或可药用盐，其中，R¹是下式∶

其中

n是3、4或5，

R^1d是

(a)氟，

(c)C_1-4氟烷基，

(d)甲氧基，或

(e)甲氧基甲基。

[8]按照[7]的化合物或可药用盐，其中

n是3或4，

R^1d是单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

[9]选自下式的化合物∶

或其可药用盐。

[10]药物组合物，其包含按照[1]-[9]的任一项的化合物或可药用盐以及可药用载体。

[11]含有按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐的mPGES-1抑制剂。

[12]疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病和/或癌症的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐。

[13]青光眼和/或高眼压的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐与青光眼的一或多种其它治疗剂的组合。

[14]抑制mPGES-1的方法，所述方法包括：给予人药学有效量的按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐。

[15]治疗或预防疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病和/或癌症的方法，所述方法包括：给予人药学有效量的按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐。

[16]治疗或预防青光眼和/或高眼压的方法，所述方法包括：给予人药学有效量的按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐，以及青光眼的一或多种其它治疗剂。

[17]按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐的用于制备mPGES-1抑制剂的用途。

[18]按照[1]至[9]的任一项的化合物或可药用盐的用于制备疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病和/或癌症的治疗或预防剂的用途。

本发明的实施方案

本发明使用的术语的定义如下.

“卤素”是氟、氯、溴或碘。

“C_1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，等等。优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。优选甲基、乙基、丙基、仲丁基、戊基、己基、1-甲基丁基和2,2-二甲基丁基。

“C_1-4烷氧基”是指其中烷基部分是上述“C_1-4烷基”的烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，等等。优选甲氧基。

“C_1-4氟烷基”是指被1至3个氟取代的、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基，等等。优选单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”是指被上述“C_1-4烷氧基”取代的“C_1-4烷基”。其实例包括甲氧基甲基、4-甲氧基、3-乙氧基丙基、2-丙氧基乙基，等等。优选4-甲氧基、3-乙氧基丙基和2-丙氧基乙基。

“C_3-5环烷基”是指3至5元单环的环烷基。其实例包括环丙基、环丁基和环戊基。优选的是环丁基。

在式[I-a]、[I-b]和[I-c]的化合物当中，优选的实施方案是式[I-c]的化合物。

一个更优选的实施方案是式[I-c]的化合物，其中

R¹是

(1)下式∶

其中

R^1a是C_1-4烷基，

R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，

R^1c是

(b)C_1-4氟烷基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，或

(2)下式∶

其中

n是1、2、3、4或5，

R^1d是

(a)氟，

(b)C_1-4烷基，

(c)C_1-4氟烷基，

(d)C_1-4烷氧基，或

(e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，

R²是氢，

R⁶是

(1)C_1-6烷基，

(2)C_3-5环烷基，或

(3)C_1-4烷氧基C_1-4烷基。

式[I-a]、[I-b]或[I-c]所代表的化合物的可药用盐(在下文中，还称为本发明的化合物)可以是任何盐，只要它与本发明的化合物形成无毒盐即可，其实例包括：与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与氨基酸形成的盐，等等。

可药用盐的各种形式在本领域为大家所熟知，例如，下面文献所描述的可药用盐。

(a)Berge等人，J.Pharm.Sci.,66,p 1-19(1977),

(b)Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical Salt:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002),

(c)Paulekuhn等人，J.Med.Chem.,50,p 6665-6672(2007)

与无机酸成的盐的例子包括：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等等成的盐。

与有机酸形成的盐的例子包括与下列有机酸形成的盐：草酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗环血酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

与有机酸形成的盐的例子包括与下列有机酸形成的盐：己二酸，褐藻酸，4-对氨水杨酸，脱水亚甲柠檬酸，苯甲酸，钙依地酸盐，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，碳酸，依地酸，乙-1,2-二磺酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，葡庚糖酸，葡糖醛酸，葡庚糖酸，glycollyarsanilic acid，己基间苯二酸(hexylresorcinicacid)，氢氟酸，氢碘酸，羟基-萘酸，2-羟基-1-乙磺酸，乳糖酸，扁桃酸，甲基硫酸，甲基硝酸，亚甲基联(水杨酸)，粘酸，萘-2-磺酸，2-萘酸，1,5-萘二磺酸，油酸，双羟萘酸，泛酸，果胶酸，苦味酸，丙酸，多聚半乳糖醛酸，水杨酸，硬脂酸，鞣酸，teoclic acid，硫氰酸，十一烷酸，等等。

与无机碱形成的盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐，等等。

此外，与无机碱形成的盐的例子包括：与铝、钡、铋、锂或锌形成的盐。

与有机碱形成的盐的例子包括与下列有机碱形成的盐：甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺，等等。

此外，与有机碱形成的盐的例子还包括：与槟榔碱、甜菜碱、克立咪唑、N-葡甲胺、N-苄基苯乙胺或三(羟甲基)甲胺形成的盐。

与氨基酸形成的盐的例子包括与下列氨基酸形成的盐：赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸，等等。

在上述盐之中，优选的是与盐酸、硫酸或对甲苯磺酸形成的盐。

按照已知的方法，本发明的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应，可以得到各种盐。

本发明的化合物或其可药用盐可以以溶剂化物形式存在。“溶剂化物”是与溶剂分子配位的本发明的化合物或其可药用盐，并且包括水合物。优选，溶剂化物是可药用的溶剂化物，其实例包括：本发明的化合物或其可药用盐的水合物、乙醇化物、二甲基亚砜化物等等。具体实例包括：本发明化合物的半水合物、一水合物、二水合物或单乙醇化物，本发明化合物的钠盐的一水合物或二盐酸盐的2/3乙醇化物，等等。

可以通过已知的方法获得溶剂化物。

另外，可以用同位素(例如，²H、³H、¹⁴C、³⁵S，等等)标记本发明的化合物。

本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。在这种情况下，本发明的化合物可以是单一互变异构体或其混合物。例如，式[I-a]所代表的化合物可以包括如下所示的互变异构体：

这种互变异构体也包括在式[I-a]所代表的化合物的范围内。

本发明的化合物可以具有碳双键。在这种情况下，本发明的化合物可以以E形式、Z形式或E形式和Z形式的混合物形式存在。

本发明的化合物可以包括公认为顺式/反式异构体的立体异构体。在这种情况下，本发明的化合物可以以顺式、反式或顺式和反式的混合物形式存在。

本发明的化合物可以包括一个或多个不对称碳。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一对映异构体、单一非对应异构体、对映异构体的混合物或非对应异构体的混合物形式存在。

本发明的化合物可以以阻转异构体形式存在。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一阻转异构体或其混合物的形式存在。

本发明的化合物可以同时包括多个得到上述异构体的结构特性。此外，本发明的化合物可以包括任何比例的上述异构体。

除非另外指明，否则，在本说明书中表示的没有具体说明其立体化学的分子式、化学结构和化合物名称包括所有上述可以存在的异构体。

利用常规方法，例如，色谱、结晶等等，可以将非对映体的混合物分离为各个非对应异构体。另外，还可以使用立体化学的单一起始原料，或使用立体专一反应的合成法，形成各个非对应异构体。

可以利用本领域众所周知的方法，将对映体的混合物分离为各个单一对映体。

例如，对映体的混合物与被称为手性助剂的基本上纯的对映异构体反应，可以制备非对映体的混合物。非对映体的混合物可以分离为上述各个非对应异构体。通过裂解来除去所加入的手性助剂，可以将分离的非对映体转变为目标对映体。

另外，使用本领域众所周知的手性固相，通过色谱方法，还可以直接分离对映体的混合物。

或者，使用基本上纯的旋光性的起始原料或使用前手性中间体的立体选择性合成法(不对称诱导)，使用手性助剂和非对称催化剂，还可以得到一个对映体。

基于晶体产物或中间体的X射线晶体分析，可以测定绝对立体构型。在这种情况下，如果需要的话，可以使用具有不对称中心与已知立体构型的试剂衍生出的晶体产物或中间体。

优选，充分地纯化本发明的化合物或其可药用盐，更优选纯度为80％或更纯。

“药物组合物”的例子包括：口服制剂，例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂，等等，肠胃外药物，例如，外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻制剂、肺制剂，等等。

按照药物制剂领域本来已知的方法，将本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与合适量的至少一种可药用载体(视情况而定)等等混合，制备本发明的药物组合物。同时，本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在药物组合物中的含量根据剂型、剂量等等而变化，例如，全部组合物的0.00001至100wt％。

“可药用载体”的例子包括：通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂，例如，可以是赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂，等等；对于液体制剂，可以是溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂、表面活性剂、pH值调节剂、增稠剂，等等。此外，在必要时，可以使用添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。

“赋形剂”的例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯胶，等等。

“崩解剂”的例子包括：羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素，等等。

“粘合剂”的例子包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、凝胶、羧甲纤维素钠、阿拉伯胶，等等。

“助流剂”的例子包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁，等等。

“润滑剂”的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉，等等。

“溶剂”的例子包括：净化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。

“增溶剂”的例子包括：丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。

“悬浮剂”的例子包括：苯扎氯铵、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯，等等。

“等渗剂”的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇，等等。

“缓冲剂”的例子包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。

“抚慰剂”的例子包括苯甲醇，等等。

“表面活性剂”的例子包括：聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，等等)、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚山梨酯80，等等)、烷基二氨基乙基甘氨酸、苯磺酸烷基酯、苄索氯铵，等等。

“pH值调节剂”的例子包括：盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、乙酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、单乙醇胺、三乙醇胺，等等。

“增稠剂”的例子包括：聚乙烯醇、聚羧乙烯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、葡聚糖，等等。

“防腐剂”的例子包括：对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、山梨酸，等等。

“抗氧化剂”的例子包括亚硫酸钠、抗环血酸，等等。

“着色剂”的例子包括：食用色素(例如，食用色素红2或3号，食用色素黄4或5号等等)、β-胡罗卜素，等等。

“甜味剂”的例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜，等等。

可以口服或胃肠外给予(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)人以及除了人以外的哺乳动物(例如，仓鼠、豚鼠、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴子，等等)本发明的药物组合物。剂量根据给药的目标、疾病、症状、剂型、给药途径等等而变化。例如，基于作为活性组分的本发明的化合物，口服给予成年人患者(体重∶大约60kg)的日剂量通常在0.1μg至10g范围内。可以用一个至几个份额的形式给予该量。

本发明化合物或其可药用盐或其溶剂化物，可以按照医学领域通常使用的方法，与一种或多种其它药物(在下文中，也称为并用药物)联用(在下文中，称为组合药物)。

对于本发明的化合物或其可药用盐和并用药物的给药时间没有限制，可以以组合制剂形式给予给药目标，或可以同时给予两个制剂，或以单一制剂形式间隔给药。另外，本发明的药物组合物和并用药物可以使用试剂盒形式。并用药物的剂量与临床上使用的剂量相似，并且可以按照给药目标、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合药物等等来恰当地选择。对于并用药物的给药形式没有特别限制，只是要求本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与并用药物结合。

并用药物的例子包括：青光眼的治疗剂，例如，前列腺素制剂、β阻断剂、α受体激动剂、交感神经刺激剂、α阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、抗胆碱酯酶剂、Rho激酶抑制剂，等等。

前列腺素制剂的例子包括：异丙基乌诺前列酮(unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、比马前列素(bimatoprost)，等等。

β阻断剂的例子包括：马来酸噻吗心安、盐酸苯呋洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、尼普洛尔、盐酸左旋布诺洛尔(levobunolol)，等等。

α受体激动剂的例子包括：酒石酸溴莫尼定，等等。

交感神经刺激剂的例子包括：盐酸地匹福林(dipivefrin)、盐酸毛果芸香碱，等等。

α阻断剂的例子包括盐酸布那唑嗪，等等。

碳酸酐酶抑制剂的例子包括盐酸多佐胺、布林佐胺(brinzolamide)，等等。

抗胆碱酯酶剂的例子包括溴地斯的明，等等。

Rho激酶抑制剂的例子包括ripasudil盐酸水合物，等等。

具体组合药物的例子是选自拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、马来酸噻吗心安、盐酸多佐胺和布林佐胺(brinzolamide)的一种药物与本发明化合物或其可药用盐或其溶剂化物的组合药物。

由于本发明的化合物或其可药用盐具有mPGES-1抑制作用，所以，它可用于预防或治疗预计通过mPGES-1抑制活性调节能够改善的各种疾病或症状，例如，疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性性视网膜疾病、系统性硬皮病和癌症，包括结肠直肠癌。

优选，本文使用的通过mPGES-1抑制活性调节能够改善的各种疾病或症状是青光眼和高眼压。

优选，给予本发明化合物的溶液剂或混悬剂，优选溶液剂。

优选，通过滴入法(instillation)给予本发明的化合物。

为了通过滴入法给予溶液剂，优选，所述化合物具有高溶解度。优选，所述化合物在用于眼用溶液的溶剂中的溶解度为0.03％或更大，更优选0.07％或更大，还优选0.13％或更大。

优选，用于眼用溶液的溶剂是水。用于眼用溶液的溶剂可以含有添加剂，例如，聚山梨酯80、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，等等。

为了通过滴入法给药，优选，所述化合物溶液剂的pH值是7.0-8.5。

可以按照本来已知的方法，例如，下列方法，测定化合物的溶解度。

(1)将化合物悬浮在pH7.0-8.0的缓冲溶液(例如，Britton-Robinson缓冲剂，等等)中。在必要时，可以使用添加剂，例如，聚山梨酯80、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，等等。

(2)将悬浮液在室温下摇动预定时间，并通过膜滤器过滤。适当地稀释滤液，得到样品溶液剂。

(3)制备化合物的标准溶液，并利用液相色谱分析。

(4)通过液相色谱分析样品溶液，并按照外标法计算化合物的溶解度。

本文使用的术语“抑制mPGES-1”是指消除或减弱mPGES-1功能，优选，在实验实施例1的下述条件下或人临床适应症的条件下，消除或减弱人mPGES-1功能。

本文使用的术语“治疗”包括改善、预防症状恶化、保持症状减轻状态、防止症状恶化和防止症状复发。

本文使用的术语“预防”是指抑制症状的发作。

本发明的一个其它实施方案提供了降低眼睛压力的药物，所述药物含有本发明的化合物或其可药用盐。本发明的另一个其它实施方案提供了降低眼睛压力的药物，所述药物含有本发明的化合物或其可药用盐，以及一或多种治疗青光眼的其它药物。

本发明的一个其它实施方案提供了降低眼睛压力的方法，所述方法包括：给予人本发明的化合物或其可药用盐。本发明的另一个其它实施方案提供了降低眼睛压力的方法，所述方法包括：给予人本发明的化合物或其可药用盐，以及一或多种治疗青光眼的其它药物。

本文使用的术语“降低眼睛压力”是指降低眼压力。

本说明书可以提供优选实施方案，以及本发明的化合物、方法、用途和组合物的方案。这种提供包括：优选实施方案的组合，本发明的化合物、方法、用途和组合物的方案，只要这种组合不自相矛盾即可。

下面解释本发明化合物或其可药用盐的制备方法，但不应该将其理解为限制性的方法。如果需要的话，可以按照本来已知的方法，例如，蒸馏、重结晶、柱色谱，等等，将每个步骤获得的化合物分离或纯化，或不用分离或纯化，直接用于下一步。

[制备方法A]

可以按照制备方法A，获得化合物[I-a]。

[制备方法A]

其中

L¹是离去基团，例如，溴、碘、三氟甲磺酰基氧基，等等；

Hal¹是氯或溴；

Z是用于Suzuki偶合反应的硼取代基，例如，-B(OH)₂、-B(OR⁸)₂(其中，R⁸各自是C_1-4烷基，或一个R⁸任选与另一个R⁸键合，形成环)、-BF₃、下式

等等；

R⁷是C_1-6烷基，例如，甲基、乙基，等等，或苄基，

R¹、R²、R³和R⁴如式[I-a]所定义。

(步骤A-1)

使化合物[1]硼化，可以获得化合物[2]。例如，在加热下，在碱和钯催化剂的存在下，在溶剂中，化合物[1]与硼试剂反应，可以得到化合物[2]。在必要时，可以加入配体。

该反应所使用的硼试剂的例子包括：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷、四羟基二硼、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，等等。

该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。

该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。

该反应所使用的配体的例子包括有机膦配体，例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等，等等。

该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。

或者，当化合物[1]中的L¹是溴或碘时，还可以在溶剂中，在-78℃至室温，向化合物[1]中加入有机金属试剂，而后在-78℃至室温，所得到的化合物与硼化合物反应，获得化合物[2]。

该反应所使用的有机金属试剂的例子包括：正丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁，等等。

该反应所使用的硼试剂的例子包括：硼酸三甲酯、硼酸三异丙基酯、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，等等。

该反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等，以及其混合溶剂。

化合物[1]可以是商购的产品，例如，5-溴-2-氯代异丙基苯，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。

(步骤A-2)

化合物[2]和化合物[3]进行Suzuki偶合反应，可以得到化合物[4]。例如，在加热下，在溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，化合物[2]与化合物[3]反应，可以得到化合物[4]。在必要时，可以加入配体。为了防止所得到的化合物(化合物(4))与化合物(2)的Suzuki偶合反应，优选，每当量的化合物[2]，使用1.5当量或更多量的化合物[3]。

该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。

该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。

该反应所使用的配体的例子包括有机膦配体，例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等，等等。

该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。

化合物[2]可以是商购的产品，例如，3-异丙基苯基硼酸、3-叔丁基苯基硼酸，等等，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，使商购的产品进行转化来获得。

化合物[3]可以是商购的产品，例如，2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商购产品的转化来获得。

对于Suzuki偶合反应，例如，下列综述文章是已知的(SUZUKI,A等人，Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds.Chem Rev.1995,Vol.95,2457-2483页)。

(步骤A-3)

化合物[4]和化合物[5]进行Suzuki偶合反应，可以得到化合物[6]。例如，在加热下，在溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，化合物[4]与化合物[5]反应，可以得到化合物[6]。在必要时，可以加入配体。

该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。

该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。

该反应所使用的配体的例子包括有机膦配体，例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等，等等。

该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。

化合物[5]可以是商购的产品，例如，2-氯-5-羟甲基苯基硼酸，等等，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商购产品的转化来获得。

(步骤A-4)

通过叠氮化和还原反应，使化合物[6]的羟基转变为氨基，可以得到化合物[7]。例如，在碱的存在下，在溶剂中，化合物[6]与叠氮化试剂反应，可以获得相应的叠氮化物，所获得的叠氮化物与膦反应，而后使所得到的化合物在加热下、在水中水解，可以获得化合物[7]。

优选，按照本来已知的方法，获得无机酸盐或有机酸盐形式的化合物[7]。

用于该反应的叠氮化试剂的例子包括：叠氮磷酸二苯酯、二(对硝基苯基)叠氮基膦酸酯，等等。

用于该反应的溶剂的例子包括：四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，等等。

用于叠氮化的碱的例子包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。

膦的例子包括三苯基膦、三丁基膦，等等。

用于形成化合物[7]的盐的酸的例子包括盐酸。

(步骤A-5)

化合物[7]和化合物[8]进行酰胺键形成反应，可以得到化合物[9]。例如，在溶剂中，在缩合剂和添加剂的存在下，化合物[7]与化合物[8]反应，可以得到化合物[9]。在必要时，可以加入碱。

该反应所使用的缩合剂的例子包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCHCl)、二异丙基碳酰亚胺、1,1'-羰二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或叠氮磷酸二苯酯，等等。

反应所使用的添加剂的例子包括：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶，等等。

反应所使用的碱的例子包括有机碱，例如，吡啶、三乙胺，等等。

反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；卤代溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。

化合物[8]可以是商业购买的产品，例如，3,3,3-三氟甲基-2,2-二甲基丙酸、1-三氟甲基环戊基甲酸，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。

(步骤A-6)

通过水解，使化合物[9]的烷氧基转化为羟基，可以获得化合物[I-a]。例如，当R⁷是C_1-6烷基时，在溶剂中，在碱的存在下，在室温下至在加热下，化合物[9]进行反应，而后将所获得的溶液中和，可以获得化合物[I-a]。

该反应所使用的碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，等等。

该反应所使用的溶剂的例子包括水和醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等)的混合溶剂；以及上述混合溶剂与醚溶剂(例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等)的混合溶剂。

[制备方法B]

可以按照制备方法B，获得化合物[I-b]。

[制备方法B]

其中

R¹、R²、R⁵和X如式[I-b]所定义，L¹、Hal¹、Z和R⁷如制备方法A所定义。

(步骤B-1)

利用与制备方法A的步骤A-1一样的方法，使化合物[10]进行硼化反应，可以获得化合物[11]。

化合物[10]可以是商业购买的产品，例如，3-溴苯基乙醚，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。

(步骤B-2)

利用与制备方法A的步骤A-2一样的方法，使化合物[11]和化合物[3]进行Suzuki偶合反应，可以获得化合物[12]。

(步骤B-3)

利用与制备方法A的步骤A-3一样的方法，使化合物[12]和硼化合物[5]进行Suzuki偶合反应，可以获得化合物[13]。

(步骤B-4)

利用与制备方法A的步骤A-4一样的方法，通过叠氮化和还原，使化合物[13]的羟基转化为氨基，可以获得化合物[14]。

(步骤B-5)

利用与制备方法A的步骤A-5一样的方法，使化合物[14]和化合物[8]进行酰胺化反应，可以获得化合物[15]。

(步骤B-6)

利用与制备方法A的步骤A-6一样的方法，通过水解反应，使化合物[15]的烷氧基转化为羟基，可以获得化合物[I-b]。

[制备方法C]

可以按照制备方法C，获得化合物[I-c]。

[制备方法C]

其中

Hal²是溴或碘；

Hal³是氟、氯或溴；

R¹、R²和R⁶如式[I-c]所定义，

R⁷、Z、Hal¹如制备方法A所定义。

(步骤C-1)

使化合物[16]和化合物[17]进行芳族亲核取代反应，可以获得化合物[18]。例如，在溶剂中，在碱和添加剂的存在下，化合物[16]与化合物[17]反应，可以得到化合物[18]。

化合物[16]可以是商购的产品，例如，5-溴-2-氯吡啶，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。

化合物[17]可以是商业购买的产品，例如，正己醇，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。

该反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、吡啶，等等。

用于该反应的碱的例子包括氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，等等。

用于该反应的添加剂的例子包括四正丁基溴化铵、18-冠-6、碘化亚铜，等等。

(步骤C-2)

利用与制备方法A的步骤A-1一样的方法，使化合物[18]进行硼化反应，可以获得化合物[19]。

(步骤C-3)

利用与制备方法A的步骤A-2一样的方法，使化合物[19]和化合物[3]进行Suzuki偶合反应，可以获得化合物[20]。

(步骤C-4)

利用与制备方法A的步骤A-3一样的方法，使化合物[20]和硼化合物[5]进行Suzuki偶合反应，可以获得化合物[21]。

(步骤C-5)

利用与制备方法A的步骤A-4一样的方法，通过叠氮化和还原反应，使化合物[21]的羟基转化为氨基，可以获得化合物[22]。

(步骤C-6)

利用与制备方法A的步骤A-5一样的方法，使化合物[22]和化合物[8]进行酰胺化反应，可以获得化合物[23]。

(步骤C-7)

利用与制备方法A的步骤A-6一样的方法，通过水解反应，使化合物[23]的烷氧基转化为羟基，可以获得化合物[I-c]。

实施例

下面参照实施例和实验实施例，更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的。

实施例中的缩写如下。

WSCHCl∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

HOBtH₂O∶1-羟基-1H-苯并三唑1水合物

DMSO∶二甲亚砜

M∶mol/L

N∶当量

[制备实施例1]∶

合成N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例48)

(1)2-(4-氯-3-异丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷

在85℃下，在氩气氛中，将4-溴-1-氯-2-异丙基苯(0.50g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(0.77g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.087g)和乙酸钾(0.63g)的1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)悬浮液搅拌16小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)。使用乙酸乙酯，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，并利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.53g，产率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.02(6H,s),1.27(6H,d,J＝6.9Hz),3.35-3.46(1H,m),3.76(4H,s),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.53(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),7.72(1H,d,J＝1.5Hz)。

(2)2-氯-4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪

在氩气氛中，在85℃下，将2-(4-氯-3-异丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(在上述(1)中获得，0.53g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.1g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.23g)和磷酸三钾(2.1g)的1,2-二甲氧基乙烷(8.6mL)和蒸馏水(3.2mL)的悬浮液搅拌2.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到含有标题化合物的粗品(0.36g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(6H,d,J＝6.7Hz),3.41-3.51(1H,m),4.17(3H,s),7.47(1H,d,J＝8.3Hz),8.25(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),8.43(1H,d,J＝2.3Hz)。

(3){4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇

在氩气氛中，在85℃下，将含有2-氯-4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的粗品(在上述(2)中获得，0.36g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.27g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.050g)和磷酸三钾(0.78g)的乙腈(3.6mL)和蒸馏水(1.8mL)的悬浮液搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离该混合物。然后，依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.29g，产率35％(2步))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.34(6H,d,J＝6.7Hz),1.76(1H,t,J＝6.0Hz),3.42-3.53(1H,m),4.22(3H,s),4.78(2H,d,J＝6.0Hz),7.46-7.50(2H,m),7.55(1H,d,J＝8.3Hz),8.05(1H,d,J＝1.8Hz),8.35(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),8.58(1H,d,J＝2.3Hz)。

(4)4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基胺盐酸盐

在氩气氛中，在冰冷却下，向{4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(在上述(3)中获得，0.29g)的甲苯(1.2mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide，0.18mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.13mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.35mL)和蒸馏水(0.35mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(0.70mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(0.70mL)。将该反应混合物搅拌1分钟，并取出水层。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.24g)和蒸馏水(0.029mL)。将该反应混合物在64℃下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入乙腈(1.2mL)和浓盐酸(0.075mL)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集悬浮液中的固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.27g，产率87％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.30(6H,d,J＝6.9Hz),3.36-3.44(1H,m),4.16(2H,s),4.17(3H,s),7.67(1H,d,J＝8.3Hz),7.71(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.76(1H,d,J＝8.3Hz),8.17(1H,d,J＝2.1Hz),8.29(3H,br s),8.34(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),8.52(1H,d,J＝2.1Hz)。

(5)N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在氩气氛中，在室温下，向4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]盐酸苄基胺(在上述(4)中获得，0.080g)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.042g)、HOBtH₂O(0.042g)和WSCHCl(0.052g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(0.076mL)，并将该混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.089g，产率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.33(6H,d,J＝6.7Hz),1.44(6H,s),3.43-3.52(1H,m),4.21(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.8Hz),6.23(1H,br s),7.36(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.48(1H,d,J＝8.3Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.94(1H,d,J＝2.3Hz),8.34(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),8.57(1H,d,J＝2.2Hz)。

(6)N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(在上述(5)中获得，0.089g)的甲醇(1.4mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.25mL)，并将该混合物在65℃下搅拌2.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.49mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(0.075g，产率86％)。

[制备实施例2]∶

合成N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例25)

(1)5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶

在室温下，在氩气氛中，向5-溴-2-氯吡啶(1.0g)和(R)-戊-2-醇(0.69g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(0.31g，60wt％，油分散体)，并将该混合物搅拌10分钟，而后在80℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.3g，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J＝7.3Hz),1.29(3H,d,J＝6.2Hz),1.33-1.48(2H,m),1.50-1.59(1H,m),1.66-1.75(1H,m),5.10-5.18(1H,m),6.59(1H,d,J＝8.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz)。

(2)2-氯-4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪

在-78℃，在氩气氛中，向5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶(在上述(1)中获得，1.3g)的溶液(在甲苯(8.5mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合溶剂中)中滴加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，4.4mL)。将该混合物搅拌15分钟，并分为两份向其中加入硼酸三异丙基酯(1.6mL)。将该混合物升温至室温，并搅拌30分钟。向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物搅拌10分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并分离该混合物。然后，依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。向所获得的残余物在1,2-二甲氧基乙烷(28mL)和蒸馏水(14mL)的混合溶剂中的溶液中加入2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(2.8g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.21g)和磷酸三钾(3.9g)，并将该混合物在90℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用水和饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到含有标题化合物的粗品(1.1g，产率大约60％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.94(3H,t,J＝7.4Hz),1.35(3H,d,J＝6.2Hz),1.38-1.50(2H,m),1.53-1.64(1H,m),1.72-1.81(1H,m),4.15(3H,s),5.31-5.40(1H,m),6.76(1H,d,J＝8.8Hz),8.54(1H,dd,J＝8.8,2.1Hz),9.27(1H,d,J＝2.1Hz)。

(3)(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇

在80℃下，在氩气氛中，将含有2-氯-4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪的粗品(在上述(2)中获得，1.1g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.76g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.14g)和磷酸三钾(2.2g)的乙腈(11mL)和蒸馏水(6.0mL)悬浮液搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.89g，产率64％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.94(3H,t,J＝7.3Hz),1.35(3H,d,J＝6.2Hz),1.39-1.50(2H,m),1.57-1.64(1H,m),1.73-1.81(2H,m),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J＝6.0Hz),5.31-5.40(1H,m),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),7.47(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),8.03(1H,d,J＝2.2Hz),8.66(1H,dd,J＝8.9,2.1Hz),9.39(1H,d,J＝2.1Hz)。

(4)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇(在上述(3)中获得，0.16g)的四氢呋喃(1.6mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.12mL)。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.080mL)，并将该混合物搅拌15分钟。将该反应混合物在60℃下搅拌20分钟。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.22g)和蒸馏水(0.080mL)，并将该混合物搅拌在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.9M，0.30mL)、HOBtH₂O(0.12g)和WSCHCl(0.15g)，并将该混合物搅拌15分钟。将该反应混合物在室温下静置15小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离该混合物。然后，依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用制备薄层色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.19g，产率91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.95(3H,t,J＝7.3Hz),1.35(3H,d,J＝6.2Hz),1.39-1.51(2H,m),1.55-1.64(1H,m),1.73-1.82(1H,m),4.19(3H,s),4.54(2H,d,J＝5.8Hz),5.32-5.40(1H,m),6.22(1H,br),6.78(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.52(1H,d,J＝8.3Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz),8.65(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),9.38(1H,d,J＝2.4Hz)。

(5)N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(在上述(4)中获得，0.19g)的甲醇(2.0mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.35mL)，并将该混合物在65℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.70mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(0.14g，产率77％)。

[制备实施例3]∶

合成N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例49)

(1)5,5-二甲基-2-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷

在氩气氛中，在85℃下，将1-溴-3-(1-甲基环丙基)苯(0.50g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(0.85g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.096g)和乙酸钾(0.70g)的1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)悬浮液搅拌15小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)。使用乙酸乙酯，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，并利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.56g，产率95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.68-0.71(2H,m),0.86-0.89(2H,m),1.02(6H,s),1.41(3H,s),3.77(4H,s),7.27(1H,td,J＝7.5,0.5Hz),7.32-7.35(1H,m),7.60(1H,dt,J＝7.5,1.3Hz),7.70-7.72(1H,m)。

(2)2-氯-4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪

在85℃下，在氩气氛中，将5,5-二甲基-2-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(在上述(1)中获得，0.56g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.1g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.26g)和磷酸三钾(2.4g)的1,2-二甲氧基乙烷(9.8mL)和蒸馏水(3.7mL)悬浮液搅拌2.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到含有标题化合物的粗品(0.47g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.77-0.81(2H,m),0.91-0.95(2H,m),1.46(3H,s),4.17(3H,s),7.41(1H,t,J＝7.7Hz),7.51(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),8.29(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),8.38(1H,t,J＝1.6Hz)。

(3)(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇

在85℃下，在氩气氛中，将含有2-氯-4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪的粗品(在上述(2)中获得，0.47g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.38g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.069g)和磷酸三钾(1.1g)的乙腈(4.7mL)和蒸馏水(2.3mL)悬浮液搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.42g，产率48％(2步))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.77-0.81(2H,m),0.93-0.97(2H,m),1.47(3H,s),1.80(1H,t,J＝6.0Hz),4.22(3H,s),4.78(2H,d,J＝6.0Hz),7.42(1H,td,J＝7.7,0.5Hz),7.46-7.50(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.3Hz),8.03(1H,d,J＝2.3Hz),8.40(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),8.50(1H,t,J＝1.6Hz)。

(4)4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基胺盐酸盐

在冰冷却下，在氩气氛中，向(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇(在上述(3)中获得，0.42g)的甲苯(1.9mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.29mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.20mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.50mL)和蒸馏水(0.50mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(1.0mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(1.0mL)。将该反应混合物搅拌1分钟，并取出水层。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.38g)和蒸馏水(0.042mL)。将该反应混合物在64℃下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入乙腈(1.7mL)和浓盐酸(0.12mL)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集悬浮液中的固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.41g，产率88％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.83-0.88(2H,m),0.89-0.94(2H,m),1.45(3H,s),4.16(2H,s),4.16(3H,s),7.49-7.56(2H,m),7.71(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.75(1H,d,J＝8.3Hz),8.15(1H,d,J＝2.3Hz),8.27-8.34(4H,m),8.38-8.40(1H,m)。

(5)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基胺盐酸盐(在上述(4)中获得，0.080g)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.045g)、HOBtH₂O(0.044g)和WSCHCl(0.055g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(0.080mL)，并将该混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.093g，产率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.77-0.81(2H,m),0.93-0.96(2H,m),1.44(6H,s),1.47(3H,s),4.21(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.8Hz),6.18-6.26(1H,m),7.35(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.42(1H,t,J＝7.7Hz),7.49(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz),8.39(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),8.49(1H,t,J＝1.6Hz)。

(6)N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(在上述(5)中获得，0.093g)的甲醇(1.5mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.27mL)，并将该混合物在65℃下搅拌2.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.54mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.086g，产率94％)。

[制备实施例4]∶

合成1-三氟甲基环戊基甲酸4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(实施例52)

(1)2-氯-4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪

将3-异丙基苯基硼酸(6.1g)，2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(10g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.7g)和碳酸钠(12g)的甲苯(60mL)和蒸馏水(60mL)悬浮液在80℃下、在氩气氛中搅拌3小时。在室温下过滤该反应混合物，使用正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂和水。向滤液中加入正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并除去硫酸钠。减压浓缩滤液，得到含有标题化合物的混合物(11g)。

(2){4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇

在氩气氛中，在80℃下，将含有2-氯-4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的混合物(在上述(1)中获得，14g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(12g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.3g)和磷酸三钾(23g)的乙腈(98mL)和蒸馏水(42mL)悬浮液搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯，氯仿/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.2g，产率大约47％(2步))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(6H,d,J＝6.9Hz),2.04(1H,t,J＝6.0Hz),2.98-3.08(1H,m),4.21(3H,s),4.75(2H,d,J＝5.6Hz),7.41-7.48(3H,m),7.53(1H,d,J＝8.1Hz),8.01(1H,d,J＝2.4Hz),8.40-8.44(1H,m),8.46-8.47(1H,m)。

(3)4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基胺盐酸盐

在氩气氛中，在冰冷却下，向{4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(在上述(2)中获得，9.2g)的甲苯(37mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(6.4mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(4.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(18mL)和蒸馏水(18mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(36mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(36mL)。将该反应混合物搅拌1分钟，并取出水层。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三苯基膦(8.5g)，并将该混合物搅拌15分钟。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，并向其中加入蒸馏水(0.92mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙腈(37mL)和浓盐酸(2.6mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集悬浮液中的固体，并减压干燥，得到标题化合物(8.4g，产率83％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.27(6H,d,J＝6.9Hz),3.00-3.09(1H,m),4.15(2H,br s),4.16(3H,s),7.54(1H,t,J＝7.7Hz),7.58-7.60(1H,m),7.72-7.76(2H,m),8.16(1H,br s),8.35(1H,dt,J＝7.7,1.6Hz),8.39(1H,br s),8.48(3H,br s)。

(4)1-三氟甲基环戊基甲酸4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基胺盐酸盐(在上述(3)中获得，0.080g)、1-(三氟甲基)环戊基甲酸(0.047g)、HOBtH₂O(0.045g)和WSCHCl(0.057g)的N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)溶液中加入三乙胺(0.082mL)，并将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入水和正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.094g，产率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(6H,d,J＝6.9Hz),1.71-1.75(4H,m),1.96-2.06(2H,m),2.28-2.35(2H,m),2.99-3.08(1H,m),4.21(3H,s),4.56(2H,d,J＝5.6Hz),6.23(1H,br s),7.35(1H,dd,J＝8.1,2.4Hz),7.42-7.49(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.5Hz),7.93(1H,d,J＝2.4Hz),8.40-8.43(1H,m),8.46(1H,br s)。

(5)1-三氟甲基环戊基甲酸4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向1-三氟甲基环戊基甲酸4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(在上述(4)中获得，0.093g)的甲醇(0.80mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.13mL)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.26mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(0.083g，产率92％)。

[制备实施例5]∶

合成1-氟甲基环戊基甲酸

(1)1-羟甲基环戊基甲酸苄基酯

在氩气氛中，在室温下，向1-羟甲基环戊基甲酸(1.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入苄基溴(0.94mL)。在冰冷却下，向该反应混合物中加入碳酸钾(1.3g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物静置20小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并除去硫酸钠。减压浓缩滤液，获得含有标题化合物的混合物(2.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.60-1.80(6H,m),1.95-2.03(2H,m),2.45-2.50(1H,m),3.59(2H,d,J＝6.9Hz),5.16(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。

(2)1-三氟甲磺酰基氧基甲基环戊基甲酸苄基酯

在冰冷却下，在氩气氛中，向含有1-羟甲基环戊基甲酸苄基酯的混合物(在上述(1)中获得，0.70g)的氯仿(3.5mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.47mL)和三氟甲磺酸酐(0.50mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。在室温下，向该反应混合物中加入水、10％柠檬酸水溶液和氯甲酸酯，并将该混合物分离。将有机层用2％柠檬酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠。减压浓缩滤液，得到含有标题化合物的混合物(1.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.64-1.88(6H,m),2.05-2.23(2H,m),4.58(2H,s),5.17(2H,s),7.29-7.40(5H,m)。

(3)1-氟甲基环戊基甲酸苄基酯

在冰冷却下，在氩气氛中，向含有1-三氟甲磺酰基氧基甲基环戊基甲酸苄基酯的混合物(在所述(2)中获得，1.1g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(大约1mol/L四氢呋喃溶液，3.0mL)。将该反应混合物静置63小时，向其中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分离。用水和饱和盐水依次洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠。减压浓缩滤液，并利用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.39g，产率62％(3步))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.60-1.82(6H,m),2.06-2.16(2H,m),4.47(2H,d,J＝47.4Hz),5.17(2H,s),7.28-7.40(5H,m)。

(4)1-氟甲基环戊基甲酸

在室温下，在氮气氛中，向1-氟甲基环戊基甲酸苄基酯(在上述(3)中获得，0.39g)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入ASCA-2(活性炭承载的4.5％钯-0.5％铂催化剂(N.E.Chemcat Corporation生产，参见Finechemical，2002年10月1日，5-14页)，0.12g)。将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌5小时。在氮气氛中，向其中加入ASCA-2(0.20g)。将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌15小时。在氮气氛中，使用四氢呋喃，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到含有标题化合物的混合物(0.35g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.62-1.81(6H,m),2.07-2.14(2H,m),4.46(2H,d,J＝47.2Hz)。

[制备实施例6]∶

合成1-二氟甲基环戊基甲酸

(1)1-甲酰基-环戊基甲酸苄基酯

在氩气氛中，向含有1-羟甲基环戊基甲酸苄基酯的混合物(在制备实施例5中获得，0.70g)的溶液(在氯仿(3.5ml)和二甲亚砜(7.0ml)的混合溶剂中)中加入三乙胺(1.5mL)。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三氧化硫-吡啶复合物(1.3g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分离。将有机层依次用2％柠檬酸水溶液、大约2％次氯酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠。减压浓缩滤液，并利用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.58g，产率大约93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.57-1.79(4H,m),2.05-2.20(4H,m),5.19(2H,s),7.30-7.41(5H,m),9.68(1H,s)。

(2)1-二氟甲基环戊基甲酸苄基酯

在室温下，在氩气氛中，向1-甲酰基-环戊基甲酸苄基酯(在上述(1)中获得，0.10g)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.32mL)。将该反应混合物搅拌14小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠。减压浓缩滤液，并利用硅胶色谱纯化所获得的残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.094g，产率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.64-1.79(4H,m),1.87-2.13(4H,m),5.17(2H,s),6.14(1H,t,J＝56.8Hz),7.29-7.41(5H,m)。

(3)1-二氟甲基环戊基甲酸

在室温下，在氮气氛中，向1-二氟甲基环戊基甲酸苄基酯(在上述(2)中获得，0.094g)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中加入ASCA-2(0.094g)。将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌4小时。在氮气氛中，使用四氢呋喃，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到含有标题化合物的混合物(0.046g，产率大约75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.65-1.79(4H,m),1.92-2.01(2H,m),2.04-2.18(2H,m),6.13(1H,t,J＝56.5Hz)。

[制备实施例7]∶

合成2-乙基-2-甲氧基丁酸

(1)2-乙基-2-羟基丁酸苄基酯

在氩气氛中，向2-乙基-2-羟基丁酸(1.0g)的溶液(在四氢呋喃(5.0mL)和甲苯(5.0mL)的混合溶剂中)中加入三苯基膦(3.4g)。在冰冷却下，向该反应混合物中加入苯甲醇(0.78mL)和二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(2.1g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入冰水和正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，分离该混合物，并用水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.6g，产率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.82(6H,t,J＝7.5Hz),1.62-1.84(4H,m),3.16(1H,s),5.21(2H,s),7.32-7.40(5H,m)。

(2)2-乙基-2-甲氧基丁酸苄基酯

在冰冷却下，在氩气氛中，向2-乙基-2-羟基丁酸苄基酯(在上述(1)中获得，1.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液中加入碘甲烷(0.48mL)和氢化钠(0.31g，60wt％油分散体)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入冰水和正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，分离该混合物，并用水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.4g，产率81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.81(6H,t,J＝7.5Hz),1.80(4H,q,J＝7.5Hz),3.22(3H,s),5.19(2H,s),7.29-7.38(5H,m)。

(3)2-乙基-2-甲氧基丁酸

在室温下，在氮气氛中，向2-乙基-2-甲氧基丁酸苄基酯(在上述(2)中获得，1.4g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入ASCA-2(0.14g)。将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌4小时。在氮气氛中，使用四氢呋喃，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到含有标题化合物的混合物(0.83g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.85(6H,t,J＝7.5Hz),1.72-1.89(4H,m),3.29(3H,s)。

[制备实施例8]∶

合成2-乙基-N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-2-甲氧基丁酰胺(实施例79)

(1)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)胺盐酸盐

在冰冷却下，在氩气氛中，向(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇(在制备实施例2的(3)中获得，84.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(420mL)溶液中逐滴加入叠氮磷酸二苯酯(52.4mL)。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(36.3mL)。将该混合物升温至室温，并搅拌15小时。在室温下，向该反应混合物中加入甲苯(210ml)和5％碳酸氢钠水溶液(84mL)，并将该混合物搅拌10分钟。从该反应混合物中取出水层，向有机层中加入蒸馏水(168mL)，并将该混合物搅拌10分钟。从该反应混合物中取出水层，并在水冷却下，用30分钟向其中逐滴加入三苯基膦(69.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(220mL)溶液。将该混合物搅拌2小时，使内部温度升至61℃(浴温∶70℃)，并将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入浓盐酸(18.6mL)。将该反应混合物在室温下搅拌大约1小时。过滤收集沉淀的固体，用1,2-二甲氧基乙烷洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(77.6g，产率85％)。标题化合物不用纯化，在下一步中直接使用。

(2)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-2-乙基-2-甲氧基丁酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)胺盐酸盐(在上述(1)中获得，3.5g)的N,N-二甲基甲酰胺(21mL)悬浮液中加入2-乙基-2-甲氧基丁酸(1.32g)、二异丙基乙胺(1.62mL)、HOBtH₂O(0.60g)和WSCHCl(1.78g)，并将该混合物搅拌16小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入蒸馏水(7.0mL)和乙酸乙酯/正己烷＝1/1的混合溶剂(35ml)，并将该混合物分离。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1的混合溶剂(10ml)提取所获得的水层。合并有机层，依次用蒸馏水(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(一次)和饱和盐水(一次)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.1g，产率97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.77(6H,t,J＝7.4Hz),0.94(3H,t,J＝7.4Hz),1.35(3H,d,J＝6.2Hz),1.39-1.50(2H,m),1.57-1.90(6H,m),3.19(3H,s),4.18(3H,s),4.52(2H,d,J＝6.0Hz),5.32-5.40(1H,m),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),7.28(1H,m),7.40(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.50(1H,d,J＝8.2Hz),7.96(1H,d,J＝2.2Hz),8.65(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),9.38(1H,m)。

(3)2-乙基-N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-2-甲氧基丁酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-2-乙基-2-甲氧基丁酰胺(在上述(2)中获得，4.1g)的溶液(在甲醇(16mL)和THF(8mL)的混合溶剂中)中加入4M氢氧化钠水溶液(7.77mL)，并将该混合物搅拌19小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入2N盐酸(15.5mL)和乙酸乙酯(20mL)，并搅拌该混合物。分离该混合物，并用乙酸乙酯(16mL)提取水层。合并有机层，依次用蒸馏水(两次)和饱和盐水(一次)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩，得到标题化合物(4.06g，99％)。在80℃，将标题化合物(3.4g)的乙酸乙酯(6.8mL)溶液搅拌，并向其中加入正庚烷(32mL)。将该悬浮液在80℃下搅拌3小时，而后在室温下搅拌4小时。过滤收集所获得的固体，干燥，得到标题化合物的晶体(3.2g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.66(6H,t,J＝7.4Hz),0.89(3H,t,J＝7.3Hz),1.29(3H,d,J＝6.2Hz),1.33-1.45(2H,m),1.54-1.75(6H,m),3.14(3H,s),4.34(2H,d,J＝6.4Hz),5.27-5.35(1H,m),6.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.45-7.53(1H,m),7.56-7.76(2H,m),8.36(1H,t,J＝6.4Hz),8.48(1H,dd,J＝8.8,2.3Hz),9.08(1H,d,J＝2.3Hz),13.28(1H,br s)。

将标题化合物(1.0g)的蒸馏水(20mL)和乙腈(2.0mL)悬浮液在室温下搅拌18小时。向该悬浮液中加入蒸馏水/乙腈(10/1)的混合溶剂(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌5天。过滤收集所获得的固体，在室温下干燥，得到标题化合物的一水合物的晶体(1.0g)。从下列测定可以推断，所获得的晶体是一水合物。当温度从室温升高至50℃时，通过热重-差热分析(TG/DTA)测定，所述晶体(由粉末X射线衍射谱，认为它的结晶形式与上面所获得的晶体的结晶形式相同)的重量快速降低大约3.2％，并且在相对湿度从20％降低至5％时，通过在25℃下进行湿度吸附-解吸测定，所述晶体的重量快速降低大约3.3％。这些结果证明所测定的晶体是一水合物。

[制备实施例9]∶

合成1-三氟甲基环己甲酸4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(实施例71)

(1)1-三氟甲基环己甲酸4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]盐酸苄基胺(在制备实施例4的(3)中获得，6.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中加入1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸(4.35g)、三乙胺(6.19mL)、HOBtH₂O(3.40g)和WSCHCl(4.25g)，并将该混合物搅拌15小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(100mL)，并将该混合物分离。用饱和盐水洗涤所获得的有机层(三次)。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.65g，产率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14-1.27(1H,m),1.32(6H,d,J＝6.9Hz),1.34-1.47(2H,m),1.57-1.77(5H,m),2.19-2.27(2H,m),2.98-3.09(1H,m),4.21(3H,s),4.60(2H,d,J＝5.8Hz),6.19-6.27(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.42-7.49(2H,m),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.95(1H,d,J＝2.3Hz),8.40-8.43(1H,m),8.45-8.47(1H,m)。

(2)1-三氟甲基环己甲酸4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向1-三氟甲基环己甲酸4-氯-3-[4-(3-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(在上述(1)中获得，7.55g)的甲醇(69mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(13.8mL)，并将该混合物在64℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(27.6mL)和水(100mL)，并将该混合物搅拌3小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(7.05g，产率95％)。在室温下，向标题化合物(1.0g)的丙酮(2.0mL)悬浮液中加入正己烷(8.0mL)，并将该混合物在60℃下搅拌20小时。过滤收集所获得的固体，干燥，得到标题化合物的晶体(0.813g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.08-1.26(3H,m),1.25(6H,d,J＝8.0Hz),1.41-1.64(5H,m),2.35(2H,d,J＝12.5Hz),2.96-3.03(1H,m),4.42(2H,d,J＝5.9Hz),7.42-7.51(2H,m),7.56(1H,d,J＝7.7Hz),7.62(1H,d,J＝8.5Hz),7.67(1H,brs),8.15(1H,d,J＝7.7Hz),8.22(1H,br s),8.78(1H,t,J＝5.9Hz)。

[制备实施例10]∶

合成1-三氟甲基环己甲酸3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苯甲酰胺(实施例107)

(1)3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苄基胺盐酸盐

在80℃下，在氩气氛中，将3-叔丁基苯基硼酸(6.6g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(10.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.86g)和碳酸钠(11.8g)的甲苯(66mL)和蒸馏水(66mL)悬浮液搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂和水，并将该混合物分离。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠。减压浓缩滤液，并向其中加入乙腈(70mL)和蒸馏水(30mL)。向该悬浮液中加入2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(8.3g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.91g)和磷酸三钾(15.7g)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和盐水和正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，并将该混合物分离。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，并将级分减压浓缩。在氩气氛中，向所获得的残余物中加入甲苯(57mL)。在冰冷却下，向该溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(8.0mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(5.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和蒸馏水(15mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，向其中加入蒸馏水(30mL)，并将该混合物搅拌1分钟。从该反应混合物中取出水层，并向其中加入蒸馏水(30ml)。将该反应混合物搅拌1分钟，并取出水层。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三苯基膦(10.7g)，并将该混合物搅拌5分钟。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并向其中加入蒸馏水(2.8mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，而后在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入乙腈(57mL)和浓盐酸(3.3mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集悬浮液中的固体，并减压干燥，得到标题化合物(11.3g，产率73％(3步))。标题化合物不用纯化，在下一步中直接使用。

(2)1-三氟甲基环己甲酸3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代盐酸苄基胺(在上述(1)中获得，5.0g)、1-(三氟甲基)环己甲酸(3.50g)、HOBtH₂O(2.74g)和WSCHCl(3.43g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入三乙胺(4.99mL)，并将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(80mL)，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.31g，产率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14-1.26(1H,m),1.34-1.47(2H,m),1.40(9H,s),1.55-1.76(5H,m),2.19-2.26(2H,m),4.21(3H,s),4.60(2H,d,J＝5.8Hz),6.17-6.27(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.45(1H,t,J＝7.7Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.62-7.65(1H,m),7.97(1H,d,J＝2.3Hz),8.39-8.43(1H,m),8.66(1H,t,J＝1.8Hz)。

(3)1-三氟甲基环己甲酸3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苯甲酰胺

在室温下，在氩气氛中，向1-三氟甲基环己甲酸3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苯甲酰胺(在上述(2)中获得，6.21g)的甲醇(55mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(11.1mL)，并将该混合物在64℃下搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入2N盐酸(22.1mL)和水(80mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(5.84g，产率96％)。在室温下，向标题化合物(1.0g)的乙醇(4.0mL)溶液中慢慢地加入正己烷(40mL)。过滤收集所获得的固体，干燥，得到标题化合物的晶体(0.78g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.11-1.63(8H,m),1.34(9H,s),2.35(2H,d,J＝13.7Hz),4.42(2H,d,J＝6.0Hz),7.42-7.50(2H,m),7.60(1H,d,J＝8.5Hz),7.66-7.72(2H,m),8.15(1H,d,J＝8.1Hz),8.38(1H,br s),8.78(1H,t,J＝5.8Hz),13.36(1H,br s)。

[制备实施例11]∶

合成(R)-N-{3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例66)

(1)(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸苄基酯

在室温下，在氩气氛中，向(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(2.2g，14mmol)和碳酸钾(2.3g，16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浮液中加入苄基溴(1.8mL，15mmol)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(3.0g，产率90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.60(3H,s),3.78(1H,s),5.31(2H,s),7.33-7.42(5H,m)。

(2)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄基酯

在冰冷却下，在氩气氛中，向(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸苄基酯(在上述(1)中获得，3.4g，14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(0.60g，60wt％油分散体)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲基碘(1.3mL，20mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分离该混合物，并用饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物(2.8g，产率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.59(3H,s),3.40(3H,s),5.26(2H,s),7.31-7.37(5H,m)。

(3)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸

在室温下，在氩气氛中，向(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄基酯(在上述(2)中获得，2.8g，11mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入10wt％钯/碳(0.23g)，并将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌5小时。在氮气氛中，使用乙酸乙酯，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.4g，产率78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.68(3H,s),3.54(3H,s)。

(4)(R)-N-{3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯代苄基胺盐酸盐(在制备实施例10的(1)中获得，5.2g)、(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸(在上述(3)中获得，3.2g)、HOBtH₂O(2.85g)和WSCHCl(3.56g)的N,N-二甲基甲酰胺(52mL)溶液中加入三乙胺(5.18mL)，并将该混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(80mL)，并将该混合物分离。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.55g，产率98％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(9H,s),1.65-1.67(3H,m),3.44-3.45(3H,m),4.21(3H,s),4.47-4.63(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.45(1H,t,J＝7.7Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.62-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J＝2.3Hz),8.39-8.43(1H,m),8.66(1H,t,J＝1.8Hz)。

(5)(R)-N-{3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向(R)-N-{3-[4-(3-叔丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(在上述(4)中获得，6.29g)的甲醇(58mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(11.7mL)，并将该混合物在64℃下搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入2N盐酸(23.4mL)和水(80mL)，并搅拌该混合物。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和饱和盐水，并将该混合物分离。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(大约6.4g)。在室温下，用20分钟向标题化合物(6.15g)的溶液(在乙酸乙酯(50ml)和正己烷(50mL)的混合溶剂中)中逐滴加入正己烷(100mL)。将该悬浮液在室温下搅拌1.5小时，并用20分钟向其中逐滴加入正己烷(100mL)。将该悬浮液在室温下搅拌16小时。过滤收集所获得的固体，干燥，得到标题化合物的晶体(5.51g，产率90％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.34(9H,s),1.54(3H,s),3.36(3H,s),4.33-4.45(2H,m),7.46(1H,d,J＝8.3Hz),7.50(1H,t,J＝7.9Hz),7.61(1H,d,J＝8.3Hz),7.67-7.72(1H,m),7.72(1H,d,J＝7.9Hz),8.16(1H,d,J＝7.9Hz),8.38(1H,s),9.02(1H,t,J＝6.2Hz),13.34(1H,br s)。

[制备实施例12]∶

合成N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例81)

(1)5-溴-2-己氧基吡啶

在冰冷却下，在氩气氛中，向5-溴-2-氯吡啶(15g)和正己醇(11.7ml)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入叔丁醇钾(13.1g)，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分离。用正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂提取水层。合并有机层，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(18.8g，94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88-0.92(3H,m),1.29-1.37(4H,m),1.39-1.47(2H,m),1.71-1.79(2H,m),4.24(2H,t,J＝6.7Hz),6.64(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),7.62(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),8.17(1H,dd,J＝2.6,0.6Hz)。

(2)[6-(己氧基)吡啶-3-基]硼酸

在-73℃，在氩气氛中，向5-溴-2-己氧基吡啶(在上述(1)中获得，18.8g)的溶液(在甲苯(124mL)、四氢呋喃(30mL)和三异丙基硼酸酯(21.7mL)的混合溶剂中)中逐滴加入正丁基锂(1.55M，正己烷溶液，61.2ml)。将该反应混合物搅拌10分钟，升温至室温，并搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入17％柠檬酸水溶液(168g)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入正己烷(124ml)，并分离该混合物。用水(30mL，两次)洗涤有机层。合并水层，向其中加入4N氢氧化钠水溶液(73mL)，并搅拌该混合物(pH＝7)。过滤收集获得的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到含有标题化合物的混合物(18.1g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.87(3H,t,J＝6.7Hz),1.25-1.33(4H,m),1.35-1.45(2H,m),1.65-1.73(2H,m),4.25(2H,t,J＝6.7Hz),6.73(1H,d,J＝8.2Hz),7.98(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),8.08(2H,s),8.49(1H,br)。

(3)2-氯-4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪

在室温下，在氩气氛中，向含有[6-(己氧基)吡啶-3-基]硼酸的混合物(在上述(2)中获得，9.07g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(13.1g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.745g)和磷酸钾(23.2g)的1,2-二甲氧基乙烷(131mL)悬浮液中加入蒸馏水(65.6mL)。将该混合物在90℃下搅拌2小时。在室温下分离该反应混合物，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，并用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.37g，71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.91(3H,t,J＝7.2Hz),1.30-1.39(4H,m),1.43-1.51(2H,m),1.76-1.83(2H,m),4.15(3H,s),4.40(2H,t,J＝6.7Hz),6.81(1H,dd,J＝8.8,0.7Hz),8.56(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),9.28(1H,dd,J＝2.4,0.7Hz)。

(4){4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇

在90℃下，在氩气氛中，将2-氯-4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(在上述(3)中获得，8.37g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(5.79g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.529g)和磷酸三钾(8.25g)的乙腈(59mL)和蒸馏水(25mL)悬浮液搅拌1.5小时。在室温下分离该反应混合物。用乙酸乙酯提取所获得的水层。合并有机层，并用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，并将级分减压浓缩。在室温下，向残余物中加入正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂(20ml)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，向该悬浮液中加入正己烷(80ml)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集所获得的固体，并干燥，得到标题化合物(7.26g，产率65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.89-0.93(3H,m),1.31-1.40(4H,m),1.43-1.52(2H,m),1.77-1.84(3H,m),4.19(3H,s),4.40(2H,t,J＝6.7Hz),4.77(2H,d,J＝5.4Hz),6.83(1H,dd,J＝8.7,0.6Hz),7.47(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),8.03(1H,d,J＝2.2Hz),8.67(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),9.40(1H,dd,J＝2.3,0.6Hz)。

(5)N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺

在冰冷却下，在氩气氛中，向{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(在上述(4)中获得，7.16g)的甲苯(36mL)和THF(7mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(4.32mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(3.0mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，而后在室温下搅拌14小时。将该反应混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(5.69g)和水(1.43mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时，并在室温下减压浓缩。向残余物中加入甲苯，并将该混合物再次减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(21mL)溶液中加入2-甲氧基-2-甲基丙酸(2.17g)、HOBtH₂O(3.07g)和WSCHCl(4.80g)，并将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离该混合物，并用水和饱和盐水洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.28g，产率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.91(3H,t,J＝6.9Hz),1.32-1.38(4H,m),1.41(6H,s),1.43-1.51(2H,m),1.77-1.84(2H,m),3.27(3H,s),4.19(3H,s),4.40(2H,t,J＝6.7Hz),4.50(2H,d,J＝6.0Hz),6.82(1H,d,J＝8.8Hz),7.08-7.11(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),7.50(1H,d,J＝8.2Hz),7.95(1H,d,J＝2.0Hz),8.67(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),9.39(1H,d,J＝2.2Hz)。

(6)N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺

在室温下，在氩气氛中，向N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(在上述(5)中获得，0.11g)的甲醇(1.0mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.21mL)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入1N盐酸(0.84ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(0.091g，产率84％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.88(3H,t,J＝6.9Hz),1.27(6H,s),1.28-1.35(4H,m),1.37-1.48(2H,m),1.68-1.75(2H,m),3.15(3H,s),4.30(4H,t,J＝6.9Hz),6.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.25(1H,d,J＝8.1Hz),7.40(1H,d,J＝8.1Hz),7.54(1H,s),8.39-8.45(2H,m),8.99(1H,s)。

[制备实施例13]∶

合成5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶

(1)(R)-1-甲基丁基正辛酸酯

将2-戊醇(927g)、正辛酸(910g)、分子筛

(464g)和Novozyme 435(9.27g)混合，并将该混合物在41℃的内部温度下(浴温∶45℃)搅拌7.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入硅藻土(232g)，并将该混合物搅拌1小时。使用甲苯，通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，向所获得的残余物中加入甲苯(1000mL)，并将该混合物减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(1000mL)，并将该混合物减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(1000mL)，并将该混合物减压浓缩，得到含有标题化合物(795g，产率35％)和正辛酸(309g)的残余物(1.15kg)。产物直接用于下一个反应。

(2)(R)-戊-2-醇

在室温下(内部温度升至39℃)，向含有(R)-1-甲基丁基正辛酸酯(795g)的残余物(在上述(1)中获得，1.15kg)中加入4M氢氧化钠水溶液(2.39L)。将该反应混合物在41℃的内部温度下(浴温∶70℃)搅拌1小时，而后在75℃的内部温度下(浴温∶95℃)搅拌16.5小时。在冰冷却下，向其中逐滴加入浓盐酸(797mL)。向其中加入甲苯(200mL)，分离该混合物，并将水层用甲苯(200mL，一次)提取。将有机层用饱和盐水洗涤(两次)，并用硫酸钠干燥。通过硅藻土过滤所获得的溶液，并将滤液减压浓缩，得到含有标题化合物(297g，产率91％)和正辛酸(876g)的残余物(1.76kg)。产物直接用于下一个反应。

(3)(R)-1-甲基丁基正辛酸酯

向含有(R)-戊-2-醇(297g)和正辛酸(876g)的残余物(在上述(2)中获得，1.76kg)中加入分子筛

(149g)和Novozyme 435(2.97g)，并将该混合物在内部温度40℃下(浴温∶45℃)搅拌7小时。向其中加入Novozyme 435(2.97g)，并将该混合物再搅拌2小时。向其中加入硅藻土(50g)，将该混合物冷却至室温，并使用甲苯，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，向所获得的残余物中加入甲苯(700mL)，并将该混合物减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(500mL)，并将该混合物减压浓缩。向所获得的残余物中加入甲苯(500mL)，并将该混合物减压浓缩，得到含有标题化合物(612g，产率85％)和正辛酸(449g)的残余物(1.09kg)。产物直接用于下一个反应。

(4)(R)-戊-2-醇

在室温下(内部温度升至41℃)，向含有(R)-1-甲基丁基正辛酸酯(612g)的残余物(在上述(3)中获得，1.09kg)中加入4M氢氧化钠水溶液(2.20L)。将该反应混合物在内部温度70℃下(浴温∶95℃)搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，并在冰冷却下，向其中逐滴加入浓盐酸(530mL)。将该反应混合物在内部温度98℃下(浴温∶158℃)常压蒸馏，得到含有标题化合物和水的混合物(大约600mL)。通过静置来分离该混合物，并用二异丙醚(20mL，一次)提取水层。合并有机层，依次用1％碳酸氢钠水溶液(44mL)和饱和盐水(大约40mL)洗涤。用硫酸镁(20g)干燥有机层，并使用二异丙醚，通过硅藻土过滤。小心地减压浓缩滤液，得到含有标题化合物(186g，产率74％)的甲苯溶液(272g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.90-0.96(3H,m),1.19(3H,d,J＝6.2Hz),1.28-1.52(4H,m),3.77-3.86(1H,m)。

(5)5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶

在冰冷却下，在氩气氛中，向5-溴-2-氯吡啶(22g)和(R)-戊-2-醇(在上述(4)中获得，12.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(88mL)溶液中加入叔丁醇钾(16.7g)，并将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入叔丁醇钾(1.67g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分离。用正己烷∶乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂提取水层。合并有机层，并用水和饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。将一部分残余物用硅胶色谱纯化(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J＝7.3Hz),1.29(3H,d,J＝6.2Hz),1.33-1.48(2H,m),1.50-1.59(1H,m),1.66-1.75(1H,m),5.10-5.18(1H,m),6.59(1H,d,J＝8.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz)。

当使用手性柱进行分析时，所获得的标题化合物的保留时间为大约10分钟，其光学纯度是99.0％ee或更高。使用手性柱的分析条件如下。

测定设备：HPLC系统，Shimadzu Corporation，高效液相色谱，Prominence

柱：Daicel CHIRALCEL AS

柱温：25℃

流动相：正己烷

流速：1mL/5206

检测；UV(220nm)

按照上述制备方法，获得实施例1-145的化合物。实施例的化合物的结构和MS数据和MNR数据示于表1-1至表1-19中。在表中，注释1(Note 1)和2(Note 2)如下所述。

利用与制备实施例7的(1)、(2)和(3)一样的方法，使用羟基-2-三氟甲基丁酸代替2-乙基-2-羟丁酸，获得外消旋混合物A。

利用与制备实施例1的(5)一样的方法，使用外消旋混合物A和(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚满醇，通过酰胺化，获得非对映体混合物B。

利用硅胶柱色谱纯化非对映体混合物B(Merck TLC Silica gel 60G F25425Glassplates，洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到化合物B1(极性小的非对映异构体)和化合物B2(极性大的非对映异构体)。

在加热下，在乙二醇中，使用KOH，使化合物B1(单一非对映异构体)水解，获得化合物C1。

利用与制备实施例1的(5)一样的方法，使用化合物C1和化合物D，进行酰胺化，而后利用与制备实施例1的(6)一样的方法，进行水解，获得实施例132的化合物。

利用与化合物B1的水解反应一样的方法，使化合物B2(单一非对映异构体)水解，获得化合物C2。利用与制备实施例1的(5)一样的方法，使用化合物C2和化合物D，进行酰胺化，而后利用与制备实施例1的(6)一样的方法，进行水解，获得实施例134的化合物。

实施例132和134的化合物各自是单一非对映异构体，不用测定酰胺的α碳上的绝对立体构型。在表中，实施例132、133、138、139、143和145的化合物的“注释1”是指使用极性小的非对映异构体B1所获得的化合物，实施例134、135、136、137、142和144的化合物的“注释2”是指使用极性大的非对映异构体B2所获得的化合物。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

[表1-9]

表1-10

表1-11

表1-12

表1-13

表1-14

表1-15

表1-16

表1-17

表1-18

表1-19

实验实施例1∶

评价人mPGES-1酶抑制活性

按照Xu等人的报道(XU，D等人，MF63[2-(6-chloro-1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)-isophthalonitrile],a selective microsomal prostaglandin Esynthase-1inhibitor relieves pyresisand pain in preclinical models ofinflammation.J Pharmacol Exp Ther.Sep 2008，Vol.326，No 3，754-763页)，评价被测物的人mPGES-1酶抑制活性。通过HTRF(homogeneous time resolved fluorescence，均相时间分辨荧光)方法，测定在被测物存在下的人mPGES-1产生的PGE2的量，求出被测物的人mPGES-1酶抑制活性。

1)制备表达细胞微粒体级分的人mPGES-1

使用内部制备的人mPGES-1表达质粒DNA(pME-18S/iPGES-1)作为模板，通过PCR(聚合酶链式反应)方法，将包含人mPGES-1的DNA片段扩增，所述DNA片段在翻译起始密码子紧前面添加有BamHI识别断裂序列，在翻译终止密码子紧后面添加有EcoRI识别断裂序列。用BamHI和EcoRI消化纯化的DNA片段，并使用DNALigation试剂盒ver.2.1(Takara Bio，型号：6022)，与类似地用BamHI和EcoRI消化的pcDNA3.1(+)(Invitrogen，型号：V790-20)连接。从利用所获得的连接产物转化的大肠杆菌DH5α(TOYOBO，型号：DNA-903)中分离出人mPGES-1表达质粒DNA。通过Dye Terminator方法，使用BigDye Terminator v3.1CycleSequencing Kit(Applied Biosystems，#4337455)，测定克隆到载体上的人mPGES-1的碱基序列。测定的序列与NCBI Reference数据库上登记的人mPGES-1的蛋白翻译域的序列(Accession number：NM_004878)相同。

使用基因导入试剂(FreeStyle MAX Reagent(Invitrogen，#16447-100))，将人mPGES-1表达质粒DNA转染到中国仓鼠卵巢衍生的细胞(FreeStyleCHO-S细胞，Invitrogen，#R800-07)上，在包含8mmol/L的L-谷氨酰胺的培养基(GIBCO FreeStyle CHO表达培养基，Invitrogen，#12651-022)中振荡培养48小时(8％CO₂，37℃)。

将CHO-S细胞悬浮在均质缓冲剂(100mmol/L磷酸钾(pH7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L的EDTA，完全不含EDTA(Roche，#1873580))中。使用超声粉碎机UD-201(TomySeiko)，将悬浮的细胞破碎，输出∶3，工作循环∶50，破碎30秒钟。离心(1,000×g，5min，4℃)，取出沉淀，并将上清液离心(5,000×g，10min，4℃)。将上清液进一步离心(105,000×g，60min，4℃)。将所获得的沉淀悬浮在再悬浮缓冲剂(100mmol/L磷酸钾(pH7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L的EDTA，10％丙三醇)中，得到微粒体级分。

通过Bradford方法，测定微粒体级分的蛋白浓度(蛋白试验试剂盒，Bio-Rad)。将微粒体级分快速地在液氮中冷冻，并在-80℃下保存。使用兔抗mPGES-1多克隆抗体(ThermoFisher Scientific，#PA1-10264)，通过Western印迹来检测微粒体级分中的人mPGES-1。

2)评价人mPGES-1酶抑制活性

将0.1mol/L磷酸钾(pH7.4)(在下文中，称为KPB)稀释的被测物溶液或DMSO(Nacalai Tesque，#13407-45)加入到96孔V形底的板(Corning，#3363)中，5μL/孔。在反应期间，将最终DMSO浓度调整到2％(v/v)。此外，加入表达人mPGES-1的CHO-S细胞的微粒体级分，20μL/孔，所述微粒体级分是用还原型GSH(12.5mmol/L的KPB溶液，SIGMA，#G6529-25G)稀释的，使得蛋白浓度为5μg/mL。使用的微粒体级分的量的范围是，在下述反应条件下产生的PGE2量和所使用的微粒体级分量显示出线性关系。向空白中加入还原型GSH(12.5mmol/L的KPB溶液)，20μL/孔。在室温下搅拌10分钟之后，加入PGH2(PGH2溶于冷却的丙酮中，达到100μg/mL，并用D-PBS(-)(Nikken biomedical laboratory，#CM6201)稀释至10μg/mL而成的，Cayman Chemical，#17020)，25μL/孔，并将该混合物在室温下静置45秒钟。加入氯化锡(II)二水合物(2mg/mL，10mmol/L柠檬酸溶液，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,#204-01562)，50μL/孔，并将板轻轻地摇动，使酶反应停止。

按照手册，使用前列腺素E2试验(Prostaglandin E2assay,CISbio Bioassays,#62P2APEC)，测定上面酶反应混合物中的PGE2的浓度。作为分析曲线用标准品，使用PGE2(Cayman Chemical,#14010)。使用EnVision 2104(PerkinElmer)，相对于337nm下的激发光，在620nm和665nm下，测定时间分辨荧光。利用PGE2分析曲线，外推出PGE2浓度。各处理的孔的PGE2浓度的平均值用作数据。

按照下列式1，计算被测物的mPGES-1酶抑制活性(％)。

[式1]

mPGES-1酶抑制活性(％)＝(PGE2_A-PGE2_X)/(PGE2_A-PGE2_B)x 100

PGE2_A∶溶媒处理孔的PGE2浓度

PGE2_B∶空白孔的PGE2浓度

PGE2_X∶被测物处理孔的PGE2浓度

按照下列式2，计算被测物的IC50值(50％抑制浓度)。

[式2]

IC₅₀值＝10^{{log10(D/E)×(50-G)/(F-G)+log10(E)}}

D∶夹持50％抑制的两点之中、显示出至少50％抑制活性的被测物的浓度

E∶夹持50％抑制的两点之中、显示出不超过50％抑制活性的被测物的浓度

F∶当被测物的浓度是D时的mPGES-1酶抑制活性(％)。

G∶当被测物的浓度是E时的mPGES-1酶抑制活性(％)

结果示于表2-1至表2-5中。

表2-1

表2-2

表2-3

表2-4

表2-5

实验实施例2∶

使用A549细胞，评价抑制PGE2产生的作用

A549细胞(Japan Health Sciences Foundation Research Resources Bank)，其是衍生自人肺癌的细胞系，将其悬浮在包含2％FBS(Hyclone Laboratories，#SH30910.03)、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Invitrogen，#15140-122))的试验培养基(Ham's F-12K(Wako，#080-08565))中，将该悬浮液加入到96孔平底板(Corning，#353072)中，2.5×10⁴个细胞/100μL/孔，并将该板在37℃的CO₂培养箱中静置20小时。用DMSO(Nacalai Tesque，#13407-45)连续稀释被测物，而后用试验培养基稀释20倍，制备被测物溶液，其浓度是最终浓度的十倍。在反应期间，将最终DMSO浓度调整到0.5％(v/v)。从播种了细胞的板中取出培养基，将新的试验培养基加入到板中，160μL/孔，并将板在CO₂培养箱中静置10分钟。然后，将被测物溶液加入到板中，20μL/孔，并将板在CO₂培养箱中静置30分钟。进一步地，为了增加由于mPGES-1mRNA表达的提高而导致的PGE2的产生，将作为刺激剂的重组人IL-1β(R&DSystems，#201-LB)加入到板中，20μL/孔(最终浓度是1ng/mL)，并将板在CO₂培养箱中静置18小时。收集上清液(180μL/孔)，按照手册，使用前列腺素E2试验(CISbio Bioassays,#62P2APEC)，测定PGE2的浓度。作为分析曲线的标准品，使用PGE2(Cayman Chemical,#14010)。使用EnVision 2104(PerkinElmer)，相对于337nm下的激发光，在620nm和665nm下，测定时间分辨荧光。利用PGE2分析曲线，外推出PGE2浓度。各处理的孔的PGE2浓度的平均值用作数据。

按照下列式3，计算被测物的抑制PGE2产生的活性(％)。

[式3]

抑制PGE2产生的活性(％)＝(PGE2_A-PGE2_X)/(PGE2_A-PGE2_B)x 100

PGE2_A∶溶媒处理孔的PGE2浓度

PGE2_B∶空白孔的PGE2浓度(没有加入重组人IL-1β)

PGE2_X∶被测物处理孔的PGE2浓度

按照下列式4，计算被测物的IC₅₀值(50％抑制浓度)。

[式4]

IC₅₀值＝10^{{log10(D/E)×(50-G)/(F-G)+log10(E)}}

D∶夹持50％抑制的两点之中、显示出至少50％抑制活性的被测物的浓度

E∶夹持50％抑制的两点之中、显示出不超过50％抑制活性的被测物的浓度

F∶当被测物的浓度是D时的PGE2产生的抑制活性(％)。

G∶当被测物的浓度是E时的PGE2产生的抑制活性(％)。

结果示于表3-1至表3-5中。

表3-1

表3-2

表3-3

表3-4

表3-5

实验实施例3∶

评价对食蟹猴(Cynomolgus monkey)房水中前列腺素组成的效果

将被测物溶于含有0.5％聚山梨酯80(Fluka)的盐水中，制备眼用溶液(pH7.0-8.0)。在滴入被测物的眼用溶液之前，用Escain(注册商标)吸入式麻醉剂(Pfizer Inc.,普通名称∶异氟烷)使雄性食蟹猴(Cynomolgus monkey)麻醉，用30G注射针头(与硅酮导管连接)刺穿两个眼睛的角膜，并收集房水。收集房水之后，立即使用微吸管，通过滴入法给予食蟹猴(Cynomolgus monkey)一次溶媒或眼用溶液(每个眼睛30μL)，并通过平缓地挤压下眼睑大约15秒钟，轻轻地固定泪腺部分。5分钟之后，给予前房脂多糖(LPS)，并在麻醉下收集房水。以同样方式处理另一个眼睛。通过LC/MS/MS系统(超高效液相色谱∶Nexera(注册商标)，Shimadzu Corporation制造，质谱仪∶QTRAP(注册商标)5500，AB SCIEX制造)，测定房水中的前列腺素浓度，并计算各个前列腺素浓度相对于所有前列腺素浓度的合计浓度的浓度比。

实验实施例4∶

评价mPGES-1抑制剂对于食蟹猴(Cynomolgus monkey)的正常眼压的作用

使用雄性食蟹猴(Cynomolgus monkey)，进行该试验。

为了排除残留被测物的影响，在各试验之间，设定1周洗净时间。在试验当天，在最终测量之后喂饵。

将被测物溶于含有0.5％聚山梨酯80(Fluka)的盐水中，制备眼用溶液。利用与被测物相似的方法，给予对照组溶媒(含有0.5％聚山梨酯的盐水)。作为阳性对照物，使用Xalatan(注册商标)眼用溶液0.005％(Pfizer Inc.,普通名称∶拉坦前列素(latanoprost))。使用微吸管，通过滴入法给予一次被测物(每个眼睛30μL)。通过滴入法对溶媒组和阳性对照组各给予一次。滴入之后，通过平缓地挤压下眼睑大约15秒钟，轻轻地固定泪腺部分。以同样方式处理另一个眼睛。在给药之前以及给药之后2、4、8、12和24小时，立即测定眼压。在测定眼压之前，将动物固定在猴椅上，通过滴注眼睛表面麻醉剂(Benoxyl(注册商标)眼用溶液，0.4％，Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，普通名称∶盐酸奥布卡因)，进行局部麻醉。设置开睑器(lid rectactor)(Handaya Co.,Ltd.)，并使用气动压平眼压计(pneumatic applanation tonometer，Model 30 Classic，Reichert Inc.)，测定两个眼睛的眼压。

对于每个测定的眼睛，在每个测定时点，测定与即将给药之前的值的眼压差值(ΔmmHg；小数点第一位止)，计算两个眼睛的平均值，并作为个体的评价数据。计算每个组的眼压差值的平均值和标准偏差(小数点第二位止)。

实验实施例5∶

测定溶解度

(1)饱和Britton-Robinson缓冲溶液(pH8.5)

在玻璃微管中，将被测物称重，并分散在Britton-Robinson缓冲溶液(pH8.5，1.5mL)中，制备悬浮液。将该悬浮液在20℃下摇动18小时，通过膜滤器(0.45μm)过滤，并将滤液用作样品。

(2)含有0.5W/V％聚山梨酯80的Britton-Robinson缓冲溶液(pH8.5)

在玻璃微管中，将被测物称重，并分散在含有0.5W/V％聚山梨酯80的Britton-Robinson缓冲溶液(pH8.5，1.5mL)中，制备悬浮液。将该悬浮液在20℃下摇动18小时，通过膜滤器(0.45μm)过滤，并将滤液用作样品。

(3)制备标准溶液和样品溶液，测定溶解度

使用水/乙腈(1:1)的混合物，适当地稀释样品，制备样品溶液。精确地称重被测物，而后用水/乙腈(1:1)的混合物稀释被测物，制备标准溶液。使用液相色谱，分析标准溶液和样品溶液，并按照外标法，计算样品溶液的被测物含量，基于此，测定溶解度。

结果示于表4中。

表4

本发明的制剂例子包括下列制剂。然而，本发明的不局限于这种制剂实施例。

制剂实施例1(胶囊剂的制备)

1)实施例48的化合物：30mg

2)微晶纤维素：10mg

3)乳糖：19mg

4)硬脂酸镁：1mg

将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。

制剂实施例2(片剂的制备)

1)实施例48的化合物：10g

2)乳糖：50g

3)玉米淀粉：15g

4)羧甲纤维素钙：44g

5)硬脂酸镁：1g

将1)、2)、3)和30g 4)的总量与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)一起混合，并将混合物用压片机进行冲压。用这种方法，获得1000片，每片含有10mg实施例48的化合物。

制剂实施例3(滴眼液的制备)

在100ml滴眼液中

1)实施例48的化合物：100mg

2)聚山梨酯80：500mg

3)氯化钠：900mg

4)氢氧化钠：q.s.

5)消毒的净化水：q.s.

将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。

制剂实施例4(滴眼液的制备)

在100ml滴眼液中

1)实施例48的化合物：100mg

2)聚山梨酯80：100mg

3)磷酸二氢钠二水合物：100mg

4)氯化钠：900mg

5)苯扎氯铵：5mg

6)氢氧化钠：q.s.

7)消毒的净化水：q.s.

将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。

制剂实施例5(滴眼液的制备)

在100ml滴眼液中

1)实施例48的化合物：100mg

2)硼酸：700mg

3)硼砂：q.s.

4)氯化钠：500mg

5)依地酸钠：0.05mg

6)苯扎氯铵：0.0005mg

7)消毒的净化水：q.s.

将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。

工业实用性

由于本发明的化合物和其可药用盐具有mPGES-1抑制活性，所以，它们可以作为有效预防或治疗疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症(包括结肠直肠癌)和/或对抑制PGE2产生有效的疾病的药物。

Claims (13)

1.式[I-c]的化合物，或其可药用盐∶

其中

R¹是

(1)下式∶

其中

R^1a是C_1-4烷基，

R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，且

R^1c是

(a)C_1-4烷基，

(b)C_1-4氟烷基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，或

(2)下式∶

其中

n是1、2、3、4或5，且

R^1d是

(a)氟，

(b)C_1-4烷基，

(c)C_1-4氟烷基，

(d)C_1-4烷氧基，或

(e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，

R²是氢，且

R⁶是1-甲基丁基或正己基。

2.根据权利要求1的化合物或可药用盐，其中，R¹是下式∶

其中

R^1a是C_1-4烷基，

R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，且

R^1c是

(b)二氟甲基或三氟甲基，或

(c)甲氧基。

3.根据权利要求1的化合物或可药用盐，其中，R¹是下式∶

其中

n是3、4或5，且

R^1d是

(a)氟，

(c)C_1-4氟烷基，

(d)甲氧基，或

(e)甲氧基甲基。

4.根据权利要求3的化合物或可药用盐，其中

n是3或4，且

R^1d是单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

5.选自下式的化合物或其可药用盐：

6.下式的化合物或其可药用盐：

7.下式的化合物或其可药用盐：

8.下式的化合物或其可药用盐：

9.一种药物组合物，其特征在于含有根据权利要求1至8的任一项的化合物或可药用盐的mPGES-1抑制剂。

10.一种治疗或预防剂，其是疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病、系统性硬皮病和/或癌症的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有根据权利要求1至8的任一项的化合物或可药用盐。

11.一种治疗或预防剂，其是青光眼和/或高眼压的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有根据权利要求1至8的任一项的化合物或可药用盐与青光眼的一或多种其它治疗剂的组合。

12.根据权利要求1至8的任一项的化合物或可药用盐的用于制备mPGES-1抑制剂的用途。

13.根据权利要求1至8的任一项的化合物或可药用盐在用于制备治疗或预防剂中的用途，所述治疗或预防剂用于青光眼、高眼压、缺血性的视网膜疾病和/或癌症。