TW201718524A - 羥基三化合物及其醫藥用途 - Google Patents

Abstract

本發明是提供具有mPGES-1抑制活性，對疼痛、風濕性關節炎、變形性關節症、發燒、阿茲海默氏症、多發性硬化症、動脈硬化、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或大腸癌為首的惡性腫瘍的預防或治療的之目的而有用的化合物。本發明是關於式[I-a]、[I-b]或[I-c]的化合物，或其在藥學上可容許的鹽。□[式中的各代號是與說明書所述的代號同義。]

Description

羥基三 化合物及其醫藥用途

本發明係關於具有微粒體前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)抑制活性的羥基三化合物或其在藥學上可容許的鹽，含有該等的醫藥組成物，及其醫藥用途等。

非類固醇性抗炎症藥(NSAIDs：Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)是適用於併發炎症、發燒及疼痛的疾病，例如，風濕性關節炎、變形性關節炎、頭痛等的治療。NSAIDs是，抑制環氧合酶(COX：cyclooxygenase)而抑制類前列腺素的產生，而發揮抗炎症作用、解熱作用及鎮痛作用。

COX係有普遍分布、經常性表現的COX-1，及由各種各樣的炎症促進性刺激，例如經介白素-1 β(IL-1 β：interleukin-1 β)等的細胞介素誘導而表現的COX-2的2種的同功型(isoform)的存在。COX-1及COX-2係將來自於生體膜的花生油酸變換為類前列腺素的前驅體的前列腺素H2(PGH2)的酶。由PGH2變換為各類前列腺素(前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2 α(PGF2 α)、前列腺素I2(PGI2)、 前列腺素D2(PGD2)及凝血脂素A2(TXA2：thromboxane)等)，係由各分別的特異性類前列腺素合成酶所承擔。該等的類前列腺素具有各種各樣的生理活性，例如炎症誘發/抑制、血管擴張/收縮、支氣管的擴張/收縮、催眠/覺醒及發燒等。PGE2是在生體內存在最多的前列腺素，已知與炎症、疼痛、發燒有密切的關聯。由此，抑制PGE2的產生被認為是NSAIDs的主要的作用機制。

COX-1或COX-2的抑制，會抑制其下游的所有的類前列腺素的產生。此被認為是NSAIDs的副作用的原因。將COX非選擇性抑制的NSAIDs也抑制由COX-1之PGE2的產生，由於PGE2對胃黏膜障礙有保護的作用，因此NSAIDs是抑制胃黏液的分泌及胃黏膜血流，被認為會增大胃穿孔及出血等的風險。又，COX-2選擇性的抑制藥，在血管內皮細胞中抑制具有血管擴張作用及血小板凝集抑制作用的PGI2的產生，但不抑制血小板之由COX-1產生的血液凝固因子的TXA2的產生。因此，被認為會破壞血液凝固系的平衡而增大心血管障礙的風險。

微粒體前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)是，催化PGE2生合成的最終階段的酶，是屬於類花生酸及麩胱甘肽代謝家族中的膜關聯蛋白(MAPEG family：membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism family)的酶。人mPGES-1基因係在1999年被選殖，被顯示在胎盤、前列腺、睪丸及乳腺中有經常性的表現(非專利文獻1)。在其他的臟器，係由各種各樣的炎症性 刺激，與COX-2共軛，而誘導人mPGES-1之表現。例如，炎症性細胞介素的IL-1 β及腫瘤壞死因子-α(TNF α：Tumor Necrosis Factor-α)，誘導滑膜細胞、骨母細胞、內皮細胞、眼窩纖維母細胞、牙肉細胞、軟骨細胞、內皮細胞、心肌細胞等的mPGES-1之表現。例如，細菌內毒素的脂多醣(LPS)是誘導巨噬細胞、平滑肌等的mPGES-1表現。

mPGES-1抑制劑，被認為只在炎症的局部或有mPGES-1表現的組織中選擇性的抑制PGE2的產生，而不抑制PGE2以外的類前列腺素(PGI2、PGD2、PGF2 α、TXA2等)的產生(非專利文獻2，3)。於是，mPGES-1抑制劑是有與NSAIDs同等的有效性，但被認為可成為不具有起因於PGE2以外的類前列腺素產生降低的NSAIDs的副作用的藥劑。

又，在花生油酸串級(arachidonic acid cascade)中遮斷PGH2更下游的代謝路徑的一部分時，PGH2會變換為被遮斷的路徑以外的類前列腺素，即，已知會發生分流(shunt)。在來自於經LPS刺激的mPGES-1基因剔除小鼠的巨噬細胞中的PGE2產生量係比來自於經LPS刺激的野生型(WT)小鼠的巨噬細胞中的PGE2產生量更降低，但已知來自於經LPS刺激的mPGES-1基因剔除小鼠的巨噬細胞中的TXB2、PGI2、PGD2及PGF2 α產生量是比來自於經LPS刺激的WT小鼠的巨噬細胞中的各分別的產生量增加(非專利文獻4)。由於mPGES-1抑制劑係伴隨PGE2產生抑制而增加其他的類前列腺素的產生，而可認為在與NSAIDs不 一樣的疾病也會顯示有效性。

以下，說明mPGES-1抑制劑的用途。

(1)疼痛

在mPGES-1基因剔除小鼠，與WT小鼠比較時，急性炎症性疼痛模型的以LPS刺激的痛覺反應的評估中，腹腔內PGE2產生量及每單位時間的痛覺反應次數顯著降低。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為對急性炎症性疼痛的鎮痛藥(非專利文獻3，6)。

(2)風濕性關節炎

瑞典人女性的mPGES-1基因中，有會提高風濕性關節炎發症的風險及重症度的若干的單鹼基多型存在。在具有增加重症度的單鹼基多型(Reference SNP ID number：rs23202821)的風濕性關節炎患者的滑膜，與沒有變異的患者比較，mPGES-1表現的增加是經免疫組織學的確認(非專利文獻5)。在mPGES-1基因剔除小鼠中，與WT小鼠比較，對風濕性關節炎的動物模型的膠原誘發關節炎模型的關節內的炎症性細胞的浸潤，關節的破壊及四肢的腫脹受到顯著的抑制(非專利文獻6)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為風濕性關節炎的治療藥。

(3)變形性關節症

在變形性關節炎症患者的半月板軟骨細胞，mPGES-1的mRNA表現有增加(非專利文獻7)。mPGES-1抑制劑，與WT小鼠比較，減輕使用一碘乙酸的變形性關節症模型的痛覺反應(專利文獻1)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能 成為變形性關節症的治療藥。

(4)發燒

在mPGES-1基因剔除小鼠，與WT小鼠比較，有抑制由LPS刺激的體溫上升(非專利文獻8)。因此，mPGES-1抑制劑可認為能成解熱藥。

(5)阿茲海默氏症

長期間使用NSAIDs時可緩和阿茲海默氏症的發症及進行。在mPGES-1基因剔除小鼠的初代培養腦神經細胞，與WT小鼠的腦神經細胞比較，類澱粉β肽處置時的PGE2產生受抑制，不發生神經細胞死亡(非專利文獻9)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為阿茲海默氏症的治療藥。

(6)多發性硬化症

在多發性硬化症患者的EP4基因，有升高發症風險的若干單鹼基多型存在(Reference SNP ID number：rs9292777、rs4613763、rs1044063、rs6896969)。在多發性硬化症患者腦室周圍的脫髓領域存在的巨噬細胞，確認有mPGES-1蛋白的表現。在mPGES-1基因剔除小鼠，與WT小鼠比較，多發性硬化症的動物模型的實驗的自體免疫性腦脊髓炎模型小鼠的脊髓中PGE2產生受抑制，麻痺的進行受抑制(非專利文獻10)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為多發性硬化症的治療藥。

(7)動脈硬化

在mPGES-1基因剔除小鼠，與WT小鼠比較，由動脈粥狀性動脈硬化症模型的高脂肪餌負荷低密度脂蛋白質受 體缺損小鼠的血管內皮細胞的PGE2的產生降低，動脈粥狀形成會延遲。由血管內皮細胞，已知有血小板機能抑制作用的PGI2的產生增加(非專利文獻11)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為動脈硬化的預防或治療藥。

(8)青光眼，高眼壓症

青光眼就是在視神經及視野產生特徴性的變化的疾病，該視神經障礙係通常藉由充分降低眼壓而改善或抑制。青光眼是可分類為隅角開放型青光眼及隅角閉鎖型青光眼。

mPGES-1基因在人結膜為經常性的高表現(GEO accession No：GSE2513(Gene Expression Omnibus：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/))。在青光眼患者的視網膜，與健康人比較之mPGES-1表現有增加。青光眼模型的高眼壓狗及高眼壓小鼠的視網膜，與正常動物比較之mPGES-1表現有增加(GEO accession No：人GSE2378，狗GSE21879，小鼠GSE3554)。

在健康人點眼PGE2，點眼後歷時2小時可看到隨血管擴張的眼壓上升(非專利文獻12)。將PGE2在兔結膜下投藥時，睫狀體的腫脹及房水產生的增加而眼壓會上升(非專利文獻13)。mPGES-1抑制時可能增加的前列腺素PGF2 α及PGD2是可使兔的眼壓降低(非專利文獻14)。PGF2 α製劑是使用當作促進眼房水排出，降低眼壓的青光眼治療藥。PGI2是對兔眼壓不顯示明確的作用。即，因mPGES-1抑制使PGE2降低而抑制房水產生，及/或因分流使PGD2 及PGF2 α的增加而促進房水流出，而降低眼壓。再者，將mPGES-1抑制劑對正常眼壓的食蟹猴點眼投藥時，眼壓有顯著的降低(專利文獻2)。

又，PGE2是使由視網膜的血管內皮細胞成長因子(VEGF)的表現亢進(非專利文獻15)。由於在視網膜產生的VEGF移行到前眼部而在虹彩產生血管的新生，閉鎖隅角而產生眼壓上升的血管新生青光眼，mPGES-1抑制劑是對血管新生青光眼也可認為可顯示改善/預防的效果。再者，可以考慮因PGE2產生受抑制的抗炎症作用，既存的前列腺素製劑(拉坦前列腺素(latanoprost)等)是需要慎重投藥的，有眼內炎症的病人也可考慮可適應。因此，mPGES-1抑制劑是可認為對具有各種各樣的背景疾病的青光眼也能成為有效的治療藥。

(9)缺血性視網膜疾病

糖尿病視網膜症、糖尿病黄斑浮腫、視網膜靜脈閉塞症等缺血性視網膜疾病中，VEGF的過多的分泌扮演重要的角色。由於PGE2使VEGF的表現亢進(非專利文獻15)，因而可考慮mPGES-1抑制劑能改善該等的病態。

(10)全身性硬皮症

在全身性硬皮症患者的皮膚中，與健康人比較之mPGES-1表現有增加。同樣地，在全身性硬皮症模型的博來黴素(bleomycin)誘發硬皮症模型小鼠的皮膚中，與正常小鼠的皮膚比較之mPGES-1表現有增加。mPGES-1基因剔除小鼠，與WT小鼠比較，在博來黴素誘發硬皮症模型小 鼠的病變部的皮膚中的巨噬細胞的集聚降低，表皮的肥厚，細胞外基質的沈積及膠原纖維量的增加有減輕(非專利文獻16)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為全身性硬皮症的治療藥。

(11)惡性腫瘍

mPGES-1基因剔除小鼠中，與WT小鼠比較，大腸癌的動物模型的氧化偶氮甲烷(azoxymethane)誘發大腸癌模型小鼠中的息肉數及尺寸顯著地受抑制。mPGES-1基因剔除小鼠中，與WT小鼠比較，在大腸腫瘍組織的PGE2的產生降低，抑制癌細胞的接著的PGI2及經以過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ：peroxisome proliferator-activated receptor γ)而誘導細胞死亡的PGD2的產生量增加。在mPGES-1基因剔除小鼠的脾臟移植大腸癌或肺癌細胞的結果，與WT小鼠比較，確認移植後的脾臟腫瘍重量及向肝臟的轉移率的降低。與來自於mPGES-1基因剔除小鼠的骨髓巨噬細胞的體外共培養系中肺癌細胞的增殖與來自於WT小鼠的骨髓巨噬細胞的共培養系的比較為降低，顯示來自於宿主巨噬細胞的PGE2有參與癌細胞的增殖(非專利文獻17)。因此，mPGES-1抑制劑是可認為能成為抑制大腸癌為首的癌的增殖及轉移的抗癌藥。

(12)PGE2產生抑制顯示有效性的疾病

NSAIDs顯示有效性的炎症性症狀及/或與其狀態有關連的痛，例如，可舉關節炎、痛風、腎結石、尿路結石、頭痛、月經痛、牙痛、腰痛症、肌肉痛、肩關節周圍炎、 頸肩腕症候群、顎關節症、及手術後、外傷後以及拔牙後的炎症/痛。其他，可例舉眼的急性及慢性的非細菌性炎症，例如，葡萄膜炎、過敏性結膜炎及內眼部手術之術後的炎症/眼痛。

NSAIDs發揮有效性的主要的機制，被認為是由於炎症促進性物質的PGE2的產生抑制。mPGES-1抑制劑也有PGE2的產生抑制作用，可認為能成為該等的疾病的治療藥。

mPGES-1抑制劑，被認為對疼痛、風濕性關節炎、變形性關節症、發燒、阿茲海默氏症、多發性硬化症、動脈硬化、青光眼，高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症、大腸癌為首的惡性腫瘍及/或PGE2顯示產生抑制的有效性的疾病的預防或治療有益。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2012/151955號

[專利文獻2]國際公開第2015/125842號

[非專利文獻]

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[非專利文獻3]KAMEI, D et al. Reduced pain hypersensitivity and inflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1. J Biol Chem. Aug 6 2004, Vol.279, No.32, pages 33684-33695.

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本發明的目的是提供具有mPGES-1抑制活性的羥基三化合物或其在藥學上可容許的鹽，含有該等的醫藥組成物，及其醫藥用途等為目的。作為對象的疾病而言，例如，可舉疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症、大腸癌為首的惡性腫瘍及PGE2產生抑制顯示有效性的疾病。

本發明者等發現具有下述式[I-a]、[I-b]或[I-c]代表的mPGES-1抑制活性的羥基三化合物，而完成 本發明。

即，本發明如下述。

[1]式[I-a]、[I-b]或[I-c]的化合物，或其在藥學上可容許的鹽：

[式中，R¹是(1)式：

(式中，R^1a是C_1-4烷基，R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，R^1c是(a)C_1-4烷基，(b)C_1-4氟烷基，(c)C_1-4烷氧基，或(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，或(2)式：

(式中，n是1、2、3、4或5，R^1d是(a)氟，(b)C_1-4烷基，(c)C_1-4氟烷基，(d)C_1-4烷氧基，或 (e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，R²是氫或C_1-4烷基，R³是(1)氫，(2)鹵素，(3)C_1-4烷基，或(4)C_1-4烷氧基，R⁴是(1)式：

(式中，R^4a是氫，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基)或(2)式：

R⁵是C_1-6烷基，R⁶是(1)C_1-6烷基，(2)C_3-5環烷基，或(3)C_1-4烷氧基C_1-4烷基， X是CH₂或O(氧)。]

但，在式[I-a]中R²是C_1-4烷基時，R³是氫。

[2]如[1]所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，在其式[I-a]中，R²及R³都是氫，且R⁴是(1)異丙基或三級丁基，或(2)式：

[3]如[1]所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其式[I-a]中，R²是氫，R³是氯，且R⁴是異丙基。

[4]如[1]所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其式 [I-b]中，X是O(氧)。

[5]如[1]所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其式[I-c]中，R²是氫，且R⁶是1-甲基丁基或正己基。

[6][1]至[5]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽其中R¹是式：

(式中，R^1a是C_1-4烷基，R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，且R^1c是(b)二氟甲基或三氟甲基，或(c)甲氧基)。

[7]如[1]至[5]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中R¹是式：

(式中，n是3、4或5，且R^1d是，(a)氟，(c)C_1-4氟烷基，(d)甲氧基，或(e)甲氧基甲基。)

[8]如[7]所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中n是3或4，且R^1d是單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

[9]由下述式：

選出的化合物或其在藥學上可容許的鹽。

[10]醫藥組成物，其係含有[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，及藥學上可容許的載體。

[11]一種mPGES-1抑制劑，其係含有[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽。

[12]疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療劑或預防劑，其係含有[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽。

[13]青光眼及/或高眼壓症的治療劑或預防劑，其係由[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，及一種類以上的其他的青光眼治療劑組合而成。

[14]一種mPGES-1之抑制方法，其係包含對人投藥藥學上有效量之[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽。

[15]疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療方法或預防方法，其係包含將藥學上有效量之[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽對人投藥。

[16]一種青光眼及/或高眼壓症的治療方法或預防方法，係將藥學上有效量之[1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽及一種類以上的其他的青光眼治療劑對人投藥。

[17][1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽的使用，係用於製造mPGES-1抑制劑。

[18][1]至[9]的任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽的使用，其係用於製造疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療劑或預防劑。

在本發明中使用的用語的定義如下述。

「鹵素」就是氟、氯、溴或碘。

「C_1-4烷基」意指有碳數1至4個的直鏈或支鏈狀的烷基。例如，可舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等。

較佳的「C_1-4烷基」是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基。

「C_1-6烷基」意指有碳數1至6個的直鏈或支鏈狀的烷基。例如，可舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。較佳是甲基、乙基、丙基，二級丁基、戊基、己基，1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基。

「C_1-4烷氧基」意指烷基部分是上述定義的「C_1-4烷基」的烷氧基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。較佳是甲氧基。

「C_1-4氟烷基」意指經1至3個氟取代之有碳數1至4個的直鏈或支鏈狀的烷基。例如，可舉單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。較佳是單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。

「C_1-4烷氧基C_1-4烷基」意指經上述定義的「C_1-4烷氧基」取代的上述定義的「C_1-4烷基」。例如，可舉甲氧基甲基、4-甲氧基丁基、3-乙氧基丙基、2-丙氧基乙基等。較佳是4-甲氧基丁基、3-乙氧基丙基、2-丙氧基乙基。

「C_3-5環烷基」意指3至5員的單環的環烷基。例如，可舉環丙基、環丁基、環戊基。較佳是環丁基。

式[I-a]、[I-b]及[I-c]的化合物中，佳者的方式是式[I-c]的化合物。

較佳態樣之一，在式[I-c]的化合物中，R¹是(1)式：

(式中，R^1a是C_1-4烷基，R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，R^1c是(b)C_1-4氟烷基，(c)C_1-4烷氧基，或，(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，或，(2)式：

(式中，n是1、2、3、4或5， R^1d是(a)氟，(b)C_1-4烷基，(c)C_1-4氟烷基，(d)C_1-4烷氧基，或(e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，R²是氫，R⁶是(1)C_1-6烷基，(2)C_3-5環烷基，或(3)C_1-4烷氧基C_1-4烷基化合物。

式[I-a]、[I-b]或[I-c]的化合物(以下，也稱為本發明化合物)的藥學上可容許的鹽，只要與本發明化合物形成無毒的鹽則任何鹽都可以，例如，可舉與無機酸的鹽、與有機酸的鹽、與無機鹼的鹽、與有機鹼的鹽、與胺基酸的鹽等。

各種各樣的形態的藥學上可容許的鹽是在該領域所周知，例如在以下的參考文獻所述。(a) Berge等，J. Pharm. Sci., 66, p 1-19(1977)，(b) Stahl等，「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)，(c) Paulekuhn等，J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)

與無機酸的鹽而言，例如，可舉與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、溴化氫酸等的鹽。

與有機酸的鹽而言，例如，可舉與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸等的鹽。

再者，作為與有機酸的鹽而言，例如，可舉與己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙基磺酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸，羥乙醯基胺苯亞砷酸(glycolyl arsanilic acid)、己基二羥苯甲酸(hexyl resorcylic acid)、氟化氫酸、碘化氫酸、羥基萘甲酸、2-羥基-1-乙基磺酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸，2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、撲酸(pamoic acid)、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、單寧酸、茶氯酸(teoclic acid)、硫氰酸、或十一烷酸等的鹽。

與無機鹼的鹽而，例如，可舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。

再者，無機鹼的鹽而言，例如可舉與鋁、鋇、鉍、鋰、或鋅的鹽。

與有機鹼的鹽而言，例如，可舉與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己胺，N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine) 等的鹽。

再者，與有機鹼的鹽而言，例如，也可舉檳榔鹼(urecholine)、甜菜鹼、克咪西林(clemizole)、N-甲基還原葡萄胺(N-methyl glucamine)、N-苄基苯乙胺，或，三(羥甲基)甲胺的鹽。

與胺基酸的鹽而言，例如，可舉與離胺酸、精胺酸、天門冬酸、麩胺酸等的鹽。

上述的鹽中，較佳是與鹽酸、硫酸或對甲基苯磺酸的鹽。

遵從公知的方法，將本發明化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、或胺基酸反應，而可得各別的鹽。

本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽也可成為溶媒合物而存在。「溶媒合物」是在本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，有溶媒的分子配位的化合物，也包含水合物。溶媒合物較佳是藥學上可容許的溶媒合物。例如，可舉本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽的水合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物等。具體而言，可舉本發明化合物的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物，或本發明化合物的鈉鹽的1水合物或2鹽酸鹽的2/3乙醇合物等。

遵從公知的方法，可得其溶媒合物。

又，本發明化合物可以同位元素(例如，²H、³H、¹⁴C、³⁵S等)標誌。

本發明化合物也有成為互變異構物而存在 的情況。這種情況時，本發明化合物可成為各個互變異構物或互變異構物的混合物而存在。例如，式[I-a]代表的化合物可存在下面所示的互變異構物：

該互變異構物也包含式[I-a]代表的化合物。

本發明化合物亦有碳雙鍵的情況。這時，本發明化合物可為E體、Z體，或E體與Z體的混合物而存在。

本發明化合物有應以可辨識為順/反異構物的立體異構物而存在的情況。這時，本發明化合物可以為順體、反體、或順體與反體的混合物而存在。

本發明化合物有1或多個不對稱碳的情況。這時，本發明化合物可為單一的鏡像異構物、單一的非鏡像異構物，鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物的混合物而存在的情況。

本發明化合物有成為構型異構物(atropisomer)而存在的情況。這時，本發明化合物可為各個的構型異構物或構型異構物的混合物而存在。

本發明化合物有同時含有複數個產生上述的異構物的構造上的特徴的情況。又，本發明化合物可以任何比率而含有上述的異構物。

本申請說明書沒有特定立體化學而表述的式，化學構造或化合物名，如無其他的註解等的提及時，含有所有可能存在的上述的異構物。

非鏡像異構物混合物，可以由層析法及結晶化等慣用方法，分離為各分別的非鏡像異構物。又，使用立體化學上單一起始物質，或由使用立體選擇性的反應的合成方法而製作各分別的非鏡像異構物。

將鏡像異構物的混合物分離成為各分別的單一鏡像異構物，可由在本領域熟知的方法實施。

例如，非鏡像異構物混合物可將鏡像異構物的混合物，與實質上純粹的鏡像異構物以手性佐劑(chiral auxiliary)所知的化合物反應而調製。該非鏡像異構物混合物，可如前所述分別分離成為各分別的非鏡像異構物。由經分離的非鏡像異構物，將加成的手性佐劑裂開而除去，而可變換為目的之鏡像異構物。

又，由使用在本領域熟知的手性固定相的層析法，也可直接將化合物的鏡像異構物的混合物分離。

或者，亦可將化合物的任一方的鏡像異構物，由使用實質上純粹的光學活性起始原料，或，對前手性(prochiral)的中間體實施使用手性佐劑或不對稱觸媒的立體選擇性的合成(不對稱誘導)得到。

絕對立體配置是由結晶性的生成物或中間體的X線結晶解析而可決定。這時，必要時亦可使用由立體配置已知的有不對稱中心的試藥誘導化的結晶性的生成 物或中間體。

本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽而言，實質上經精製過的，本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽為佳。更較佳是經精製成為80%以上的純度的本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽。

「醫藥組成物」而言，可舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、喉錠劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑，或者是外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

本發明醫藥組成物，依照在醫藥製劑的技術領域中本身公知的方法，將本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，或將其溶媒合物，與至少1種以上的藥學上可容許的載體(carrier)等，適宜，適量混合等，而可製造。該醫藥組成物中的本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，或其溶媒合物的含量，因劑形、投藥量等而有不同，但例如，組成物全體的0.00001至100重量%。

該「藥學上可容許的載體(carrier)」而言，可舉作為製劑素材而慣用的各種有機或無機載體(carrier)物質，可舉例如，在固形製劑中的賦形劑、崩壊劑、結合劑、流動化劑、滑澤劑等，或者是在液狀製劑的溶劑、溶解佐劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑、界面活性劑、pH調整劑、黏稠劑等。再有必要時，可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

「賦形劑」而言，例如，可舉乳糖、白糖、 D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯樹膠等。

「崩壊劑」而言，例如，可舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、低取代度羥基丙基纖維素、羧基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

「結合劑」而言，例如，可舉羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉，明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯樹膠等。

「流動化劑」而言，例如，可舉輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。

「滑澤劑」而言，例如，可舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。

「溶劑」而言，例如，可舉精製水、乙醇、丙二醇，聚乙二醇(macrogol)、胡麻油、玉米油、橄欖油等。

「溶解佐劑」而言，例如，可舉丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

「懸浮化劑」而言，例如，可舉氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、 單硬脂酸甘油酯等。

「等張化劑」而言，例如，可舉葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。

「緩衝劑」而言，例如，可舉磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

「無痛化劑」而言，例如，可舉苯甲醇等。

「界面活性劑」而言，例如，可舉聚氧乙烯硬化蓖麻油60等聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚山梨糖醇酯80等脂肪酸聚氧乙烯山梨糖醇酯、烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基苯磺酸鹽、氯化本索寧(benzethonium chloride)等。

「pH調整劑」而言，例如，可舉鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀，氫氧化鈉、單乙醇胺、三乙醇胺等。

「黏稠劑」而言，例如，可舉聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、甲基纖維素、羥基乙基纖維素，聚乙二醇、聚葡萄糖等。

「保存劑」而言，例如，可舉對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。

「抗氧化劑」而言，例如，可舉亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

「著色劑」而言，例如，可舉食用色素(例：食用紅色2號或3號，食用黄色4號或5號等)，β-胡蘿蔔素等。

「甘味劑」而言，例如，可舉糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。

本發明醫藥組成物，對人是當然，對人以外的哺乳動物(例：倉鼠、天竺鼠、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)，也可經口的或非經口的(例：局部、直腸、靜脈投藥等)投藥。投藥量是隨投藥對象、疾病、症狀、劑形、投藥路徑等而有不同，但例如，對成人的病人(體重：約60kg)經口投藥時的投藥量，以本發明化合物的有效成分，每1日，通常約0.1μg至10g的範圍。將該等的量可分成1次至數次而投藥。

將本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，或其溶媒合物，可以在醫藥領域實行的一般性的方法，與1劑或複數種的其他的藥劑(以下，也稱為併用藥劑)組合而使用(以下，也稱為併用)。

本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，或其溶媒合物，及併用藥劑的投藥時期是沒有限定，該等對於投藥對象，可作為配合劑而投藥，亦可將兩製劑同時或隔一定的間隔而投藥。又，亦可做為包含本發明的醫藥組成物及併用藥劑的套組為特徴的醫藥而使用。併用藥劑的投藥量，遵照臨床上使用的投藥量即可，由投藥對象、疾病、症狀、劑形、投藥路徑、投藥時間、組合等而可適宜選擇。併用藥劑的投藥形態，沒有特別的限定，將本發明化合物或其鹽，或其溶媒合物及併用藥劑組合即可。

併用藥劑而言，可舉前列腺素製劑、β阻 斷藥、α受體促效藥、交感神經刺激劑、α阻斷藥、碳酸脫水酶抑制劑、抗膽鹼酯酶劑、Rho激酶抑制劑等青光眼治療劑。

作為前列腺素製劑而言，例如，可舉異丙基烏諾前列酮(isopropyl unoprostone)，拉坦前列腺素，曲伏前列素(travoprost)，他氟前列素(tafluprost)，比馬前列素(bimatoprost)等。

β阻斷藥，例如，可舉馬來酸梯莫洛(timolol maleate)、鹽酸苯呋洛爾(befunolol hydrochloride)、鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、鹽酸貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)，尼普地洛(nipradiol)，鹽酸左布諾洛爾(levobuolol hydrochloride)等。

α受體促效藥，例如，可舉酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)等。

交感神經刺激劑，例如，可舉鹽酸地匹福林(dipivefrin)，鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)等。

α阻斷藥，例如，可舉鹽酸布那唑嗪(bunazosin hydrochloride)等。

碳酸脫水酶抑制劑，例如，可舉鹽酸多佐胺(dorzolamide hydrochloride)，布林唑胺(brinzolamide)等。

抗膽鹼酯酶劑，例如，可舉溴地斯的明(distigmine bromide)等。

Rho激酶抑制劑是，例如，可舉利帕蘇迪鹽 酸鹽水合物(ripasudil hydrochloride hydrate)等。

具體的藥劑的組合而言，例如，可舉由拉坦前列腺素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)、馬來酸梯莫洛(timolol rmaleate)、鹽酸多佐胺(dorzolamide hydrochloride)，及布林唑胺(brinzolamide)選出的1種藥劑，與本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，或其溶媒合物的組合。

本發明化合物或其製藥上可容許的鹽，由於具有mPGES-1抑制作用，有用於對藉由mPGES-1抑制活性的調節而可期待改善的各種疾病或狀態，例如疼痛、風濕性關節炎、變形性關節症、發燒、阿茲海默氏症、多發性硬化症、動脈硬化、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症、大腸癌為首的惡性腫瘍的治療及/或預防。

本說明書中的藉由mPGES-1抑制活性的調節可期待改善的各種疾病或狀態，較佳是青光眼及高眼壓症。

本發明化合物是以溶液或懸浮液投藥為佳，以溶液投藥較佳。

本發明化合物，以點眼投藥為佳。

為了要將溶液點眼投藥，化合物是具有高溶解度為佳。對於作為點眼劑而使用的溶媒，溶解度是0.03%以上的化合物為佳，溶解度是0.07%以上的化合物為較佳。溶解度是0.13%以上的化合物為更佳。

做為點眼劑使用的溶媒而言，水為佳。作為點眼劑而 使用的溶媒，亦可含有聚山梨糖醇酯80、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等添加劑。

為了以點眼投藥之目的，化合物的溶液的pH是7.0至8.5為佳。

化合物的溶解度，可遵從公知的方法測定。例如，可舉以下的方法。

(1)將化合物懸浮於pH7.0至8.0緩衝液(例如Britton-Robinson buffer等)。必要時亦可使用聚山梨糖醇酯80、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等添加劑。

(2)在室溫振盪一定時間後，將懸浮液以膜過濾器過濾。將濾液適宜稀釋而作為試料溶液。

(3)調製化合物的標準溶液，以液相層析法測定。

(4)將試料溶液以液相層析法測定，以外部標準法算出化合物的溶解度。

在本說明書中，「抑制mPGES-1」意指使mPGES-1之機能消失或減弱之意，較佳是依據後述的試驗例1之條件，或在人的臨床的應用，使人mPGES-1之機能消失或減弱。

在本說明書中，「治療」係症狀的改善、重症化的防止、緩解的維持、復發的防止、再者也包含再發症的防止。

在本說明書中，「預防」意指抑制症狀的發症。

本發明的別的態樣之一，係提供包含本發明化合物或其製藥上可容許的鹽的降低眼壓的藥劑。本發 明的另外的態樣之一，係提供包含本發明化合物或其製藥上可容許的鹽及一種類以上的其他的青光眼治療劑的降低眼壓的藥劑。

本發明的另外的態樣之一，係提供將包含本發明化合物或其製藥上可容許的鹽對人投藥的降低眼壓的方法。本發明的再另外的態樣之一，係提供包含將本發明化合物或其製藥上可容許的鹽及一種類以上的其他的青光眼治療劑對人投藥的降低眼壓的方法。

在本說明書中，「降低眼壓」意指降低眼內壓(intraocular pressure)之意。

在本說明書中，本發明的化合物、方法、使用及組成物的較佳態樣及選項的提示，以該等是只要可以組合而無矛盾的範圍內，亦包含較佳態樣及選項的組合的提示。

在下面說明本發明化合物或其製藥上可容許的鹽的製造方法。但是，本發明化合物或其製藥上可容許的鹽的製造方法，並不限定於該等的製造方法。在各製程所得的化合物，必要時，可以使用蒸餾、再結晶、管柱層析法等公知的方法而單離、精製，看情況而可不經單離、精製而進入下一個製程。

[製造方法A]

化合物[I-a]是可由製造方法A而得。

[製造方法A]

(式中，L¹是溴、碘、三氟甲磺醯氧基(trifluoromethanesulfonyloxy)等脫離基；Hal¹是氯或溴；Z是-B(OH)₂、-B(OR⁸)₂(這裡的R⁸是C_1-4烷基或亦可一方的R⁸與他方的R⁸結合而形成環)、-BF₃、式

等用於鈴木耦合反應的硼取代基；R⁷是甲基、乙基等C_1-6烷基或苄基， R¹、R²、R³及R⁴是與在前述式[I-a]中的定義同義。)

(製程A-1)

由化合物[1]的硼化可得化合物[2]。例如，在溶媒中，加熱下在鹼及鈀觸媒的存在下，將化合物[1]與硼試藥反應而可得化合物[2]。必要時亦可添加配位子。

反應所使用的硼試藥而言，可舉4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)，5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(dioxaborinane)，四羥基二硼，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷等。

反應所用的鈀觸媒而言，例如，可舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、(雙(二苯基膦基)鐵莘)二氯化鈀-二氯甲烷錯合物等。

反應所用的鹼而言，可舉磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、氟化銫等鹼金屬鹽等無機鹼，三乙胺等有機鹼。

反應所用的配位子而言，可舉三苯基膦、三環己基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯等有機磷系配位子等。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚，1,2-二甲氧基乙烷，環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶媒；甲苯、二甲苯、己烷等烴系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸，乙腈等極性溶媒；該等的混合溶媒，及該等 與水的混合溶媒。

又，在化合物[1]中L¹是溴或碘時，將化合物[1]在溶媒中，在-78℃至室溫下添加有機金屬試藥後，將生成物在-78℃至室溫下與硼化合物反應，可得化合物[2]。

反應所用的有機金屬試藥而言，可舉正丁基鋰、三級丁基鋰、異丙基氯化鎂等。

反應所用的硼試藥而言，可舉硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷等。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲苯、二甲苯、己烷等烴系溶媒，及該等的混合溶媒。

化合物[1]可為5-溴-2-氯異丙基苯等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得的化合物。

(製程A-2)

藉由化合物[2]及化合物[3]的鈴木耦合反應，可得化合物[4]。例如，在溶媒中，加熱下在鹼及鈀觸媒的存在下，將化合物[2]與化合物[3]反應，而可得化合物[4]。必要時亦可添加配位子。為了預防所得的化合物(化合物[4])與化合物[2]的鈴木耦合反應，對化合物[2]使用1.5當量以上的化合物[3]為佳。

反應所用的鈀觸媒而言，例如，可舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、(雙(二苯基膦基)鐵莘) 二氯化鈀-二氯甲烷錯合物等。

反應所用的鹼而言，可舉磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、氟化銫等鹼金屬鹽等無機鹼，三乙胺等有機鹼。

反應所用的配位子而言，可舉三苯基膦、三環己基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯等有機磷系配位子等。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶媒；甲苯、二甲苯、己烷等烴系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等極性溶媒；該等的混合溶媒，及該等與水的混合溶媒。

化合物[2]可為3-異丙基苯基硼酸或3-三級丁基苯基硼酸等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得的化合物。

化合物[3]可為如2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

有關鈴木耦合反應，已知有例如下列的總說(SUZUKI,A et al.Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds.Chem Rev.1995,Vol.95,pages 2457-2483.)。

(製程A-3)

藉由化合物[4]與硼化合物[5]的鈴木耦合反應，而可得化合物[6]。例如，在溶媒中，加熱下在鹼及鈀觸媒的存在下，將化合物[4]與硼化合物[5]反應而可得化合物[6]。必要時亦可添加配位子。

反應所用的鈀觸媒而言，例如，可舉乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀二、(雙(二苯基膦基)鐵莘)鈀-二氯甲烷錯合物等。

反應所用的鹼而言，可舉磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、氟化銫等鹼金屬鹽等無機鹼，三乙胺等有機鹼。

反應所用的配位子而言，可舉三苯基膦、三環己基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯等有機磷系配位子等。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶媒；甲苯、二甲苯、己烷等烴系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈等極性溶媒；該等的混合溶媒，及該等與水的混合溶媒。

化合物[5]可為2-氯-5-羥甲基苯基硼酸等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

(製程A-4)

將化合物[6]的羥基經疊氮化後，經還原變換為胺基， 而可得化合物[7]。例如，將化合物[6]在溶媒中，在鹼的存在下，與疊氮化劑反應，而可得對應的疊氮。將所得的疊氮與膦反應後，在系中添加水，加熱而加水分解而可得化合物[7]。

化合物[7]是由常法，較佳可為與無機酸或有機酸的鹽。

反應所用的疊氮化劑而言，可舉二苯基磷醯疊氮、雙(對硝基苯基)疊氮膦酸酯等。

反應所用的溶媒而言，可舉四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺等。

疊氮化所用的鹼而言，可舉1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。

膦而言，可舉三苯基膦、三丁基膦等。

形成化合物[7]的鹽所用的酸而言，可舉鹽酸。

(製程A-5)

藉由化合物[7]與化合物[8]的醯胺結合形成反應，可得化合物[9]。例如，將化合物[7]在溶媒中，在縮合劑及添加劑的存在下，與化合物[8]反應，而可得化合物[9]。必要時亦可添加鹼。

反應所用的縮合劑而言，可舉二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、二異丙基碳二亞胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 (HATU)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)或二苯基磷醯疊氮等。

反應所用的添加劑而言，可舉1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、N-羥基琥珀酸醯亞胺(HOSu)、4-二甲基胺基吡啶等。

反應所用的鹼而言，可舉吡啶，三乙胺等的有機鹽基。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲苯、己烷、二甲苯等烴系溶媒；二氯甲烷、三氯甲烷等鹵系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶等極性溶媒，該等可單獨或2種以上混合而使用。

化合物[8]可為如3,3,3-三氟甲基-2,2-二甲基丙酸及1-三氟甲基環戊烷羧酸等商品，或可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

(製程A-6)

藉由將化合物[9]的烷氧基經加水分解變換為羥基，可得化合物[I-a]。例如，R⁷是C_1-6烷基時，將化合物[9]在溶媒中，在鹼的存在下，在室溫至加熱下反應後，將所得的溶液成為中性而可得化合物[I-a]。

反應所用的鹼而言，可舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉等。

反應所用的溶媒而言，可舉甲醇、乙醇，1-丙醇、2- 丙醇等醇系溶媒與水的混合溶媒；或該等及1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基甲烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒的混合溶媒。

[製造方法B]

化合物[I-b]是可由製造方法B而得。

[製造方法B]

(式中，R¹、R²、R⁵及X是與前述式[I-b]的定義同義，L¹，Hal¹，Z及R⁷是與前述製造方法A的定義同義。)

(製程B-1)

與製造方法A的製程A-1同樣的方法，將化合物[10]硼化而可得化合物[11]。

化合物[10]可為如3-溴苯基乙基醚等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

(製程B-2)

與製造方法A的製程A-2同樣的方法，由化合物[11]及化合物[3]的鈴木耦合反應，可得化合物[12]。

(製程B-3)

與製造方法A的製程A-3同樣的方法，由化合物[12]與硼化合物[5]的鈴木耦合反應，可得化合物[13]。

(製程B-4)

與製造方法A的製程A-4同樣的方法，將化合物[13]的羥基經疊氮化後，由還原變換成為胺基，可得化合物[14]。

(製程B-5)

與製造方法A的製程A-5同樣的方法，由化合物[14]及化合物[8]的醯胺化反應，可得化合物[15]。

(製程B-6)

與製造方法A的製程A-6同樣的方法，藉由將化合物[15]的烷氧基經加水分解變換為羥基，而可得化合物[I-b]。

[製造方法C]

化合物[I-c]是可由製造方法C而得。

[製造方法C]

(式中，Hal²是溴或碘；Hal³是氟、氯或溴； R¹、R²及R⁶是與在前述式[I-c]的定義同義，R⁷、Z、Hal¹是與前述製造方法A的定義同義。)

(製程C-1)

由化合物[16]與化合物[17]的芳香族親核取代反應，可得化合物[18]。例如，將化合物[16]在溶媒中，在鹼及添加劑的存在下，與化合物[17]反應，而可得化合物[18]。

化合物[16]可為如5-溴-2-氯吡啶等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

化合物[17]可為如正己醇等商品，或亦可為將商品適宜以本業者周知的方法變換而得者。

反應所用的溶媒而言，可舉1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚等醚系溶媒；甲苯，二甲苯等烴系溶媒；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、二甲基亞碸、乙腈、吡啶等極性溶媒。

反應所用的鹼而言，可舉氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三級丁氧基鈉、三級丁氧基鉀、磷酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉、碳酸鉀、鈉等。

反應所用的添加劑而言，可舉溴化四正丁基銨、18-冠-6、碘化銅等。

(製程C-2)

與製造方法A的製程A-1同樣的方法，將化合物[18] 硼化而可得化合物[19]。

(製程C-3)

與製造方法A的製程A-2同樣的方法，由化合物[19]及化合物[3]的鈴木耦合反應，可得化合物[20]。

(製程C-4)

與製造方法A的製程A-3同樣的方法，由化合物[20]及硼化合物[5]的鈴木耦合反應，可得化合物[21]。

(製程C-5)

與製造方法A的製程A-4同樣的方法，將化合物[21]的羥基經疊氮化後，由還原變換為胺基，可得化合物[22]。

(製程C-6)

與製造方法A的製程A-5同樣的方法，由化合物[22]與化合物[8]的醯胺化反應，可得化合物[23]。

(製程C-7)

與製造方法A的製程A-6同樣的方法，將化合物[23]的烷氧基經由加水分解變換為羥基，可得化合物[I-c]。

[實施例]

以下舉實施例及試驗例更具體的說明本發明，但本發明不受該等所限定。

又，實施例中，代號如下。

WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

HOBt‧H₂O：1-羥基-1H-苯并三唑1水合物

DMSO：二甲基亞碸

M：莫耳/公升

N：規定濃度

[製造例1]：N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺的合成(實施例編號48)

(1)2-(4-氯-3-異丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷

在氬氣環境下，將4-溴-1-氯-2-異丙基苯(0.50g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(0.77g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷 加成物(0.087g)及乙酸鉀(0.63g)的1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)懸浮液在85℃，攪拌16小時。於室溫，在此反應液添加乙酸乙酯(10mL)。將該反應液以矽藻土(celite)過濾，以乙酸乙酯溶出。將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)精製而得標題化合物(0.53g，收率93%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.02(6H,s),1.27(6H,d,J=6.9Hz),3.35-3.46(1H,m),3.76(4H,s),7.31(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz).

(2)2-氯-4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三

在氬氣環境下，將在上述(1)所得的2-(4-氯-3-異丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(0.53g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(1.1g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.23g)及磷酸三鉀(2.1g)的1,2-二甲氧基乙烷(8.6mL)及蒸餾水(3.2mL)懸浮液在85℃攪拌2.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得含標題化合物的粗生成物(0.36g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(6H,d,J=6.7Hz),3.41-3.51(1H,m),4.17(3H,s),7.47(1H,d,J=8.3Hz),8.25(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.43(1H,d,J=2.3Hz).

(3){4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇

在氬氣環境下，將在上述(2)所得的2-氯-4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三的粗生成物(0.36g)、2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(0.27g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.050g)及磷酸三鉀(0.78g)的乙腈(3.6mL)及蒸餾水(1.8mL)的懸浮液在85℃下攪拌1.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，而分液。之後，將有機層以水，繼而以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.29g，收率35%(2步驟))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(6H,d,J=6.7Hz),1.76(1H,t,J=6.0Hz),3.42-3.53(1H,m),4.22(3H,s),4.78(2H,d,J=6.0Hz),7.46-7.50(2H,m),7.55(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,d,J=1.8Hz),8.35(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz).

(4)4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基胺鹽酸鹽

在氬氣環境下，在上述(3)所得的{4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇(0.29g)的甲苯(1.2mL)溶液，在氷冷下添加二苯基磷醯疊氮(0.18mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.13mL)。將該反應液在室溫攪拌15小時。在該反應液在室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.35mL)及蒸餾水(0.35mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(0.70mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(0.70mL)。將該反應液攪拌1分鐘後，除去水層。在該反應液，在室溫添加三苯基膦(0.24g)及蒸餾水(0.029mL)。將該反應液，在64℃攪拌1小時。在該反應液，在冰冷下添加乙腈(1.2mL)及濃鹽酸(0.075mL)，攪拌30分鐘。由該懸浮液濾取固體，減壓乾燥而得標題化合物(0.27g，收率87%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30(6H,d,J=6.9Hz),3.36-3.44(1H,m),4.16(2H,s),4.17(3H,s),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),8.17(1H,d,J=2.1Hz),8.29(3H,br s),8.34(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),8.52 (1H,d,J=2.1Hz).

(5)N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基胺鹽酸鹽(0.080g)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.042g)、HOBt‧H₂O(0.042g)及WSC‧HCl(0.052g)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，在室溫添加三乙胺(0.076mL)，攪拌16小時。在該反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.089g，收率90%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.33(6H,d,J=6.7Hz),1.44(6H,s),3.43-3.52(1H,m),4.21(3H,s),4.55(2H,d,J=5.8Hz),6.23(1H,br s),7.36(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,d,J=2.3Hz),8.34(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),8.57(1H,d,J=2.2Hz).

(6)N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(5)所得的N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺(0.089g)的甲醇(1.4mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(0.25mL)，在65℃攪拌2.5小時。在該反應液，在室溫添加2N鹽酸(0.49mL)及水，攪拌。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥，而得標題化合物(0.075g，收率86%)。

[製造例2]：N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺的合成(實施例編號25)

(1)5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶

在氬氣環境下，在5-溴-2-氯吡啶(1.0g)及(R)-戊烷-2-醇(0.69g)的四氫呋喃(10mL)溶液，在室溫添加氫化鈉(0.31g,60重量%油分散液)，攪拌10分鐘。在80℃攪拌1小時後，在室溫，在該反應液添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(1.3g，定量)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.33-1.48(2H,m),1.50-1.59(1H,m),1.66-1.75(1H,m),5.10-5.18(1H,m),6.59(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.16(1H,d,J=2.4Hz).

(2)2-氯-4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三

在氬氣環境下，在上述(1)所得的5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶(1.3g)的甲苯(8.5mL)及四氫呋喃(2.0mL)的混合溶液，在-78℃，滴下正丁基鋰(1.6M正 己烷溶液，4.4mL)。攪拌15分後，將硼酸三異丙酯(1.6mL)分2次添加。升溫至室溫，攪拌30分鐘。在該反應混合物添加10%檸檬酸水溶液，攪拌10分鐘。在該反應混合物添加乙酸乙酯而分層。之後，將有機層以水，繼而以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。在該所得的殘渣的1,2-二甲氧基乙烷(28mL)及蒸餾水(14mL)的混合溶液，添加2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(2.8g)、[1,1'-雙(二苯膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.21g)及磷酸三鉀(3.9g)，在90℃攪拌1.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以水及飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得含標題化合物的粗生成物(1.1g，收率約60%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.38-1.50(2H,m),1.53-1.64(1H,m),1.72-1.81(1H,m),4.15(3H,s),5.31-5.40(1H,m),6.76(1H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),9.27(1H,d,J=2.1Hz).

(3)(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苯基)甲醇

在氬氣環境下，將在上述(2)所得的2-氯-4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三的粗生成物(1.1g)、2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(0.76g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.14g)及磷酸三鉀(2.2g)的乙腈(11mL)及蒸餾水(6.0mL)的懸浮液在80℃攪拌1.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.89g，收率64%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.39-1.50(2H,m),1.57-1.64(1H,m),1.73-1.81(2H,m),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J=6.0Hz),5.31-5.40(1H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.54(1H,d,J=8.2Hz),8.03(1H,d,J=2.2Hz),8.66(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),9.39(1H,d,J=2.1Hz).

(4)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(3)所得的(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苯基)甲醇(0.16g)的四氫呋喃(1.6mL)溶液，在室溫添加二苯基磷醯疊氮(0.12mL)。在該反應液，在冰冷下添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.080mL)，攪拌15分鐘。將該反應液，在60℃攪拌20分鐘。在該反應液，在室溫添加三苯基膦(0.22g)及蒸餾水(0.080mL)，在60℃攪拌1小時。在該反應液，在室溫添加N,N-二甲基甲醯胺(1.6mL)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.9M，0.30mL)、HOBt‧H₂O(0.12g)及WSC‧HCl(0.15g)，攪拌15分鐘。將該反應液，在室溫，靜置15小時。在該反應液，添加水及乙酸乙酯而分層。之後，將有機層以水，繼而以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將該殘渣以製備薄層層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.19g，收率91%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.39-1.51(2H,m),1.55-1.64(1H,m),1.73-1.82(1H,m),4.19(3H,s),4.54(2H,d,J=5.8Hz),5.32-5.40(1H,m),6.22(1H,br),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,d,J=2.3Hz),8.65 (1H,dd,J=8.8,2.4Hz),9.38(1H,d,J=2.4Hz).

(5)N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺(0.19g)的甲醇(2.0mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，在65℃攪拌1.5小時。在該反應液，在室溫添加2N鹽酸(0.70mL)及水，攪拌。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥，而得標題化合物(0.14g，收率77%)。

[製造例3]：N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺的合成(實施例編號49)

(1)5,5-二甲基-2-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷

在氬氣環境下，將1-溴-3-(1-甲基環丙基)苯(0.50g)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(0.85g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.096g)及乙酸鉀(0.70g)的1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)懸浮液在85℃攪拌15小時。在該反應液，在室溫添加乙酸乙酯(10mL)。將該反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯溶出。將濾液減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.56g，收率95%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.68-0.71(2H,m),0.86-0.89(2H,m),1.02(6H,s),1.41(3H,s),3.77(4H,s),7.27(1H,td,J=7.5,0.5Hz),7.32-7.35(1H,m),7.60(1H,dt,J=7.5,1.3Hz),7.70-7.72(1H,m).

(2)2-氯-4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三

在氬氣環境下，將在上述(1)所得的5,5-二甲基-2-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(0.56g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(1.1g)、四(三苯膦)鈀(0)(0.26g)及磷酸三鉀(2.4g)的1,2-二甲氧基乙烷(9.8mL)及蒸餾水(3.7mL)懸浮液，在85℃攪拌2.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)得含標題化合物的粗生成物(0.47g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77-0.81(2H,m),0.91-0.95(2H,m),1.46(3H,s),4.17(3H,s),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.51(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),8.29(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),8.38(1H,t,J=1.6Hz).

(3)(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苯基)甲醇

在氬氣環境下，將在上述(2)所得的2-氯-4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三的粗生成物(0.47g)、2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(0.38g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.069g)及磷酸三 鉀(1.1g)的乙腈(4.7mL)及蒸餾水(2.3mL)的懸浮液，在85℃攪拌1.5小時。在室溫，在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.42g，收率48%(2步驟))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77-0.81(2H,m),0.93-0.97(2H,m),1.47(3H,s),1.80(1H,t,J=6.0Hz),4.22(3H,s),4.78(2H,d,J=6.0Hz),7.42(1H,td,J=7.7,0.5Hz),7.46-7.50(2H,m),7.54(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,d,J=2.3Hz),8.40(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),8.50(1H,t,J=1.6Hz).

(4)4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基胺鹽酸鹽

在氬氣環境下，在上述(3)所得的(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苯基)甲醇(0.42g)的甲苯(1.9mL)溶液，在冰冷下添加二苯基磷醯疊氮(0.29mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.20mL)。將該反應液，在室溫攪拌15小時。在該反應液在室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.50mL)及蒸餾水(0.50mL)， 攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(1.0mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(1.0mL)。將該反應液，攪拌1分鐘後，除去水層。在該反應液，在室溫添加三苯基膦(0.38g)及蒸餾水(0.042mL)。將該反應液，在64℃攪拌1小時。在該反應液，在冰冷下添加乙腈(1.7mL)及濃鹽酸(0.12mL)，攪拌30分鐘。由該懸浮液濾取固體，減壓乾燥而得標題化合物(0.41g，收率88%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.83-0.88(2H,m),0.89-0.94(2H,m),1.45(3H,s),4.16(2H,s),4.16(3H,s),7.49-7.56(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=2.3Hz),8.27-8.34(4H,m),8.38-8.40(1H,m).

(5)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基胺鹽酸鹽(0.080g)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.045g)、HOBt‧H₂O(0.044g)及WSC‧HCl(0.055g)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，在室溫添加三乙胺(0.080mL)，攪拌16小時。在該反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯， 分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.093g，收率93%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77-0.81(2H,m),0.93-0.96(2H,m),1.44(6H,s),1.47(3H,s),4.21(3H,s),4.55(2H,d,J=5.8Hz),6.18-6.26(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.42(1H,t,J=7.7Hz),7.49(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,d,J=2.3Hz),8.39(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),8.49(1H,t,J=1.6Hz).

(6)N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(5)所得的N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基環丙基)苯基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯胺(0.093g)的甲醇(1.5mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(0.27mL)，在65℃攪拌2.5小時。在該反應液，在室溫添加2N鹽酸(0.54mL)及水，攪拌。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥，而得標題化合物(0.086g，收率94%)。

[製造例4]：1-三氟甲基環戊烷羧酸4-氯-3-[4-羥基-6-(3-異丙基苯基)-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺的合成(實施例編號52)

(1)2-氯-4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三

在氬氣環境下，將3-異丙基苯基硼酸(6.1g)，2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(10g)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.7g)及碳酸鈉(12g)的甲苯(60mL)及蒸餾水(60mL)懸浮液，在80℃攪拌3小時。在室溫，將該反應液過濾，以正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒及水清洗。在該濾液，添加正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮而得含有標題化合物的混合物(11g)。

(2){4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇

在氬氣環境下，將在上述(1)所得的2-氯-4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三的混合物(14g)、2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(12g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(1.3g)及磷酸三鉀(23g)的乙腈(98mL)及蒸餾水(42mL)的懸浮液，在80℃攪拌3小時。在室溫，在該反應液添加飽和食鹽水及正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯，及三氯甲烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(9.2g，收率約47%(2步驟))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(6H,d,J=6.9Hz),2.04(1H,t,J=6.0Hz),2.98-3.08(1H,m),4.21(3H,s),4.75(2H,d,J=5.6Hz),7.41-7.48(3H,m),7.53(1H,d,J=8.1Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.40-8.44(1H,m),8.46-8.47(1H,m).

(3)4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基胺鹽酸鹽

在氬氣環境下，在上述(2)所得的{4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇(9.2g)的甲苯(37mL)溶液，在冰冷下添加二苯基磷醯疊氮(6.4mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(4.5mL)。將該反應液，在室溫攪拌15小時。在該反應液在室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液(18mL)及蒸餾水(18mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(36mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(36mL)。將該反應液，攪拌1分鐘後，除去水層。在該反應液，在冰冷下添加三苯基膦(8.5g)，攪拌15分鐘。將該反應液，在室溫攪拌15分鐘後，添加蒸餾水(0.92mL)。將該反應液，在60℃攪拌1小時。在該反應液，在室溫添加乙腈(37mL)及濃鹽酸(2.6mL)，攪拌1小時。由該懸浮液濾取固體，減壓乾燥而得標題化合物(8.4g，收率83%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.27(6H,d,J=6.9Hz),3.00-3.09(1H,m),4.15(2H,br s),4.16(3H,s),7.54(1H,t,J=7.7Hz),7.58-7.60(1H,m),7.72-7.76(2H,m),8.16(1H,br s),8.35(1H,dt,J=7.7,1.6Hz),8.39(1H,br s),8.48(3H,br s).

(4)1-三氟甲基環戊烷羧酸4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲 氧基-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺

在氬氣環境下，在上述(3)所得的4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基胺鹽酸鹽(0.080g)、1-(三氟甲基)環戊烷羧酸(0.047g)、HOBt‧H₂O(0.045g)及WSC‧HCl(0.057g)的N,N-二甲基甲醯胺(0.70mL)溶液，在室溫添加三乙胺(0.082mL)，攪拌18時間。在該反應液添加水及正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.094g，收率90%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.71-1.75(4H,m),1.96-2.06(2H,m),2.28-2.35(2H,m),2.99-3.08(1H,m),4.21(3H,s),4.56(2H,d,J=5.6Hz),6.23(1H,br s),7.35(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),7.42-7.49(2H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz),8.40-8.43(1H,m),8.46(1H,br s).

(5)1-三氟甲基環戊烷羧酸4-氯-3-[4-羥基-6-(3-異丙基苯基)-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的1-三氟甲基環戊烷羧酸4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺(0.093g)的甲醇(0.80mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(0.13mL)，在60℃攪拌3小時。在該反應液，在室溫添加2N鹽酸(0.26mL)及水，攪拌。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥，而得標題化合物(0.083g，收率92%)。

[製造例5]：1-氟甲基環戊烷羧酸的合成

(1)1-羥甲基環戊烷羧酸苄酯

氬氣環境下，1-羥甲基環戊烷羧酸(1.1g)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液，在室溫添加溴甲苯(0.94mL)。在該反應液，在冰冷下添加碳酸鉀(1.3g)，在室溫攪拌3小時。將該反應液，靜置20小時。在該反應液，添加 水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮而得含有標題化合物的混合物(2.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-1.80(6H,m),1.95-2.03(2H,m),2.45-2.50(1H,m),3.59(2H,d,J=6.9Hz),5.16(2H,s),7.30-7.39(5H,m).

(2)1-三氟甲磺醯氧基甲基環戊烷羧酸苄酯

在氬氣環境下，在上述(1)所得的含有1-羥甲基環戊烷羧酸苄酯的混合物(0.70g)的三氯甲烷(3.5mL)溶液，在冰冷下添加2,6-二甲基吡啶(0.47mL)及三氟甲基磺酸酐(0.50mL)。將該反應液，在室溫攪拌10分鐘。在該反應液，在室溫添加水、10%檸檬酸水溶液及三氯甲烷，而分液。將該有機層以2%檸檬酸水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉。將該濾液，減壓濃縮而得含有標題化合物的混合物(1.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.64-1.88(6H,m),2.05-2.23(2H,m),4.58(2H,s),5.17(2H,s),7.29-7.40(5H,m).

(3)1-氟甲基環戊烷羧酸苄酯

在氬氣環境下，在上述(2)所得的含1-三氟甲磺醯氧基甲基環戊烷羧酸苄酯的混合物(1.1g)的四氫呋喃(5.0mL)溶液，在冰冷下添加氟化四丁基銨(約1mol/L的四氫呋喃溶液，3.0mL)。將該反應液，靜置63小時後，添加水及乙酸乙酯而分層。將該有機層以水，繼而以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮，將所得的殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.39g，收率62%(3步驟))。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-1.82(6H,m),2.06-2.16(2H,m),4.47(2H,d,J=47.4Hz),5.17(2H,s),7.28-7.40(5H,m).

(4)1-氟甲基環戊烷羧酸

在氮氣環境下，在上述(3)所得的1-氟甲基環戊烷羧酸苄酯(0.39g)的四氫呋喃(4.0mL)溶液，在室溫添加ASCA-2(活性碳承載的4.5%鈀-0.5%白金觸媒(N.E.Chemcat(股)製，參照Fine Chemical 2002年10月1日號，5-14頁)，0.12g)。在1氣壓氫氣下攪拌5小時。在氮氣環境下添加ASCA-2(0.20g)。在1氣壓氫氣下攪拌15小時。 在氮氣環境下，將該反應液以矽藻土過濾，以四氫呋喃溶出。將濾液減壓濃縮而得含標題化合物的混合物(0.35g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.62-1.81(6H,m),2.07-2.14(2H,m),4.46(2H,d,J=47.2Hz).

[製造例6]：1-二氟甲基環戊烷羧酸的合成

(1)1-甲醯基-環戊烷羧酸苄酯

在氬氣環境下，在上述製造例5的(1)所得的含1-羥甲基環戊烷羧酸苄酯的混合物(0.70g)的三氯甲烷(3.5mL)及二甲基亞碸(7.0mL)的混合溶液，添加三乙胺(1.5mL)。在該反應液，在冰冷下添加三氧化硫-吡啶錯合物(1.3g)。將該反應液，在室溫攪拌1小時後，添加水及乙酸乙酯而分層。將該有機層以2%檸檬酸水溶液，其次以約2%次氯酸鈉水溶液，繼而以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去濾硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮，將所得的殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.58g，收率約93%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.57-1.79(4H,m),2.05-2.20(4H,m),5.19(2H,s),7.30-7.41(5H,m),9.68(1H,s).

(2)1-二氟甲基環戊烷羧酸苄酯

在氬氣環境下，在上述(1)所得的1-甲醯基-環戊烷羧酸苄酯(0.10g)的四氫呋喃(1.0mL)溶液，在室溫添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.32mL)。將該反應液，攪拌14小時後，添加於水，以乙酸乙酯萃取。將該有機層以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮，將所得的殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(0.094g，收率86%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.64-1.79(4H,m),1.87-2.13(4H,m),5.17(2H,s),6.14(1H,t,J=56.8Hz),7.29-7.41(5H,m).

(3)1-二氟甲基環戊烷羧酸

在氮氣環境下，在上述(2)所得的1-二氟甲基環戊烷羧酸苄酯(0.094g)的四氫呋喃(1.0mL)溶液，在室 溫添加ASCA-2(0.094g)。在1氣壓氫氣下攪拌4小時。在氮氣環境下，將該反應液以矽藻土過濾，以四氫呋喃溶出。將濾液減壓濃縮而得含有標題化合物的混合物(0.046g，收率約75%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.65-1.79(4H,m),1.92-2.01(2H,m),2.04-2.18(2H,m),6.13(1H,t,J=56.5Hz).

[製造例7]：2-乙基-2-甲氧基酪酸的合成

(1)2-乙基-2-羥基酪酸苄酯

在氬氣環境下，在2-乙基-2-羥基酪酸(1.0g)的四氫呋喃(5.0mL)及甲苯(5.0mL)的混合溶液，添加三苯基膦(3.4g)。在該反應液，在冰冷下添加苯甲醇(0.78mL)及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(2.1g)。將該反應液，在室溫攪拌1小時。在該反應液添加冰水及正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，分液之後，將有機層以水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而 得標題化合物(1.6g，收率93%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.62-1.84(4H,m),3.16(1H,s),5.21(2H,s),7.32-7.40(5H,m).

(2)2-乙基-2-甲氧基酪酸苄酯

在氬氣環境下，在上述(1)所得的2-乙基-2-羥基酪酸苄酯(1.6g)的N,N-二甲基甲醯胺(11mL)溶液，在冰冷下添加碘甲烷(0.48mL)及氫化鈉(0.31g,60重量%油分散液)。將該反應液，在室溫攪拌1小時。在該反應液，添加冰水及正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，分液之後，將有機層以水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(1.4g，收率81%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.80(4H,q,J=7.5Hz),3.22(3H,s),5.19(2H,s),7.29-7.38(5H,m).

(3)2-乙基-2-甲氧基酪酸

在氮氣環境下，在上述(2)所得的2-乙基-2-甲氧基酪酸苄酯(1.4g)的四氫呋喃(10mL)溶液，在室溫添加ASCA-2(0.14g)。在1氣壓氫氣下攪拌4小時。在氮氣環境下，將該反應液以矽藻土過濾，以四氫呋喃溶出。將濾液減壓濃縮而得含有標題化合物的混合物(0.83g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.85(6H,t,J=7.5Hz),1.72-1.89(4H,m),3.29(3H,s).

[製造例8]：2-乙基-N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-2-甲氧基丁烷醯胺的合成(實施例編號79)

(1)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)胺鹽酸鹽

在氬氣環境下，在製造例2的(3)所得的(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5- 三-2-基}苯基)甲醇(84.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(420mL)溶液，在冰冷下，滴下二苯基磷醯疊氮(52.4mL)。在該反應液，在冰冷下，滴下1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(36.3mL)。升溫至室溫後，攪拌15小時。在該反應液，在室溫添加甲苯(210mL)及5%碳酸氫鈉水溶液(84mL)，攪拌10分鐘。將該反應液的水層除去，在有機層添加蒸餾水(168mL)，攪拌10分鐘。將該反應液的水層除去，水冷下，將三苯基膦(69.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(220mL)溶液歷時30分鐘滴下。攪拌2小時後，將內溫升溫至61℃(水浴溫度70℃)，攪拌1小時。在該反應液，在冰冷下，滴下濃鹽酸(18.6mL)。在室溫，將該反應液攪拌1小時左右。濾取析出的固體，以1,2-二甲氧基乙烷清洗，減壓乾燥而得標題化合物(77.6g，收率85%)。標題化合物不經過精製而用於下一製程。

(2)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-2-乙基-2-甲氧基丁烷醯胺

在氬氣環境下，在上述(1)所得的N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)胺鹽酸鹽(3.5g)的N,N-二甲基甲醯胺(21mL) 懸浮液，在室溫添加2-乙基-2-甲氧基酪酸(1.32g)、二異丙基乙胺(1.62mL)、HOBt‧H₂O(0.60g)及WSC‧HCl(1.78g)，攪拌16小時。在該反應液，在冰冷下添加蒸餾水(7.0mL)及乙酸乙酯/正己烷=1/1混合溶媒(35mL)而分層。將所得的水層以乙酸乙酯/正己烷=1/1混合溶媒(10mL)萃取。將有機層合併，以蒸餾水清洗2次，繼而以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗1次，以飽和食鹽水清洗1次。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(4.1g，收率97%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.77(6H,t,J=7.4Hz),0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.39-1.50(2H,m),1.57-1.90(6H,m),3.19(3H,s),4.18(3H,s),4.52(2H,d,J=6.0Hz),5.32-5.40(1H,m),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz),8.65(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),9.38(1H,m).

(3)2-乙基-N-(4-氯-3-{4-羥基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-2-甲氧基丁烷醯胺

在氬氣環境下，將上述(2)所得的N-(4-氯 -3-{4-甲氧基-6-[6-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶-3-基]-1,3,5-三-2-基}苄基)-2-乙基-2-甲氧基丁烷醯胺(4.1g)的甲醇(16mL)及THF(8mL)的混合溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(7.77mL)，攪拌19小時。在該反應液，在冰冷下添加2N鹽酸(15.5mL)及乙酸乙酯(20mL)，攪拌。分層後，將水層以乙酸乙酯(16mL)萃取。合併有機層，以蒸餾水清洗2次，繼而以飽和食鹽水清洗1次。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮而得標題化合物(4.06g,99%)。將標題化合物(3.4g)的乙酸乙酯(6.8mL)溶液，在80℃攪拌後，添加正庚烷(32mL)。將該懸浮液，在80℃攪拌3小時後，在室溫攪拌4小時。將所得的固體濾取，乾燥，而得標題化合物的結晶(3.2g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.66(6H,t,J=7.4Hz),0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.33-1.45(2H,m),1.54-1.75(6H,m),3.14(3H,s),4.34(2H,d,J=6.4Hz),5.27-5.35(1H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.45-7.53(1H,m),7.56-7.76(2H,m),8.36(1H,t,J=6.4Hz),8.48(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),9.08(1H,d,J=2.3Hz),13.28(1H,br s).

將標題化合物(1.0g)的蒸餾水(20mL)及乙腈(2.0mL)的懸浮液，在室溫攪拌18小時。在該懸浮液，添加蒸餾水/乙腈(10/1)混合溶媒(10mL)，在室溫攪拌5日。將所得的固體濾取，在室溫乾燥，而得標題化合物的1水合物的結晶(1.0g)。由以下的分析，將所得的結晶推定是1水合物。由粉末X線繞射光譜，可認為是與上述所得的結晶同樣的 結晶形的結晶，在熱重量/示差熱同時測定(TG/DTA)中由室溫至50℃的溫度上升中表現約3.2%的急激的重量減少，又在25℃的水分吸脫附測定中由20%至5%的相對濕度的降低中表現約3.3%的急激的重量減少。該等的結果支持測定結晶是1水合物。

[製造例9]：1-三氟甲基環己烷羧酸4-氯-3-[4-羥基-6-(3-異丙基苯基)-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺的合成(實施例編號71)

(1)1-三氟甲基環己烷羧酸4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺

在氬氣環境下，在製造例4的(3)所得的4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基胺鹽酸鹽(6.00g)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)懸浮液，在室溫添加1-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸(4.35g)、三乙胺(6.19 mL)、HOBt‧H₂O(3.40g)及WSC‧HCl(4.25g)，攪拌15小時。在該反應液，在冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)及乙酸乙酯(100mL)而分層。將所得的有機層以飽和食鹽水清洗3次。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(7.65g，收率94%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14-1.27(1H,m),1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.34-1.47(2H,m),1.57-1.77(5H,m),2.19-2.27(2H,m),2.98-3.09(1H,m),4.21(3H,s),4.60(2H,d,J=5.8Hz),6.19-6.27(1H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.42-7.49(2H,m),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,d,J=2.3Hz),8.40-8.43(1H,m),8.45-8.47(1H,m).

(2)1-三氟甲基環己烷羧酸4-氯-3-[4-羥基-6-(3-異丙基苯基)-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺

在氬氣環境下，在上述(1)所得的1-三氟甲基環己烷羧酸4-氯-3-[4-(3-異丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基醯胺(7.55g)的甲醇(69mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(13.8mL)，在64℃攪拌2小時。在該反應液，在室溫添加2N鹽酸(27.6mL)及水(100mL)，攪 拌3小時。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥而得標題化合物(7.05g，收率95%)。在標題化合物(1.0g)的丙酮(2.0mL)懸浮液，在室溫添加正己烷(8.0mL)，在60℃攪拌20小時。將所得的固體濾取，乾燥而得標題化合物的結晶(0.813g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.08-1.26(3H,m),1.25(6H,d,J=8.0Hz),1.41-1.64(5H,m),2.35(2H,d,J=12.5Hz),2.96-3.03(1H,m),4.42(2H,d,J=5.9Hz),7.42-7.51(2H,m),7.56(1H,d,J=7.7Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,br s),8.15(1H,d,J=7.7Hz),8.22(1H,br s),8.78(1H,t,J=5.9Hz).

[製造例10]：1-三氟甲基環己烷羧酸3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基醯胺的合成(實施例編號107)

(1)3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基胺鹽酸鹽

在氬氣環境下，將3-三級丁基苯基硼酸(6.6g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(10.0g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.86g)及碳酸鈉(11.8g)的甲苯(66mL)及蒸餾水(66mL)的懸浮液，在80℃攪拌4小時。在室溫，在該反應液，添加正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒及水而分層。將該有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，以過濾除去硫酸鈉。將該濾液減壓濃縮，添加乙腈(70mL)及蒸餾水(30mL)。在該懸浮液，添加2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(8.3g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.91g)及磷酸三鉀(15.7g)，在80℃攪拌3小時。在室溫，在該反應液添加飽和食鹽水及正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒，而分液。將該有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。在該所得的殘渣，在氬氣環境下添加甲苯(57mL)。在該溶液，在冰冷下添加二苯基磷醯疊氮(8.0 mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(5.5mL)。將該反應液，在室溫攪拌18小時。在該反應液，在室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)及蒸餾水(15mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(30mL)，攪拌1分鐘。將該反應液的水層除去，添加蒸餾水(30mL)。將該反應液攪拌1分鐘後，除去水層。在該反應液，在冰冷下添加三苯基膦(10.7g)，攪拌5分鐘。將該反應液，在室溫攪拌30分鐘後，添加蒸餾水(2.8mL)。將該反應液攪拌30分鐘後，在60℃攪拌1小時。在該反應液，在室溫添加乙腈(57mL)及濃鹽酸(3.3mL)，攪拌1小時。由該懸浮液濾取固體，減壓乾燥而得標題化合物(11.3g，收率73%(3步驟))。標題化合物不經過精製而在下一個製程使用。

(2)1-三氟甲基環己烷羧酸3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基醯胺

在氬氣環境下，在上述(1)所得的3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基胺鹽酸鹽(5.0g)、1-(三氟甲基)環己烷羧酸(3.50g)、HOBt‧H₂O(2.74g)及WSC‧HCl(3.43g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液，在室溫添加三乙胺(4.99mL)，攪拌18小時。在該反應液添 加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及乙酸乙酯(80mL)，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(6.31g，收率94%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14-1.26(1H,m),1.34-1.47(2H,m),1.40(9H,s),1.55-1.76(5H,m),2.19-2.26(2H,m),4.21(3H,s),4.60(2H,d,J=5.8Hz),6.17-6.27(1H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.45(1H,t,J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.62-7.65(1H,m),7.97(1H,d,J=2.3Hz),8.39-8.43(1H,m),8.66(1H,t,J=1.8Hz).

(3)1-三氟甲基環己烷羧酸3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基醯胺

在氬氣環境下，在上述(2)所得的1-三氟甲基環己烷羧酸3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基醯胺(6.21g)的甲醇(55mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(11.1mL)，在64℃攪拌2小時。在該反應液，在冰冷下，滴下2N鹽酸(22.1mL)及水(80mL)，在室溫攪拌3小時。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾 燥而得標題化合物(5.84g，收率96%)。在標題化合物(1.0g)的乙醇(4.0mL)溶液，在室溫，緩緩添加正己烷(40mL)。將所得的固體濾取，乾燥而得標題化合物的結晶(0.78g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.11-1.63(8H,m),1.34(9H,s),2.35(2H,d,J=13.7Hz),4.42(2H,d,J=6.0Hz),7.42-7.50(2H,m),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.66-7.72(2H,m),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.38(1H,br s),8.78(1H,t,J=5.8Hz),13.36(1H,br s).

[製造例11]：(R)-N-{3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺的合成(實施例編號66)

(1)(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸苄酯

在氬氣環境下，在(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(2.2g,14mmol)及碳酸鉀(2.3g,16mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)懸浮液，在室溫添加溴甲苯(1.8mL,15mmol)，攪拌4小時。在該反應液添加水及乙酸乙酯， 分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯=6/1)而得標題化合物(3.0g，收率90%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60(3H,s),3.78(1H,s),5.31(2H,s),7.33-7.42(5H,m).

(2)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄酯

在氬氣環境下，在上述(1)所得的(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸苄酯(3.4g,14mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液，在冰冷下添加氫化鈉(0.60g,60重量%油分散液)，攪拌1小時。在該反應液，添加碘甲烷(1.3mL,20mmol)，在室溫攪拌2小時。在該反應液添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將該殘渣以矽膠管柱層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯=15/1)而得標題化合物(2.8g，收率78%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.59(3H,s),3.40(3H,s),5.26(2H,s),7.31-7.37(5H,m).

(3)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸

在氬氣環境下，在上述(2)所得的(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄酯(2.8g,11mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液，在室溫添加10重量%鈀碳(0.23g)，在1氣壓氫氣環境下攪拌5小時。在氮氣環境下，將該反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯溶出。將濾液減壓濃縮而得標題化合物(1.4g，收率78%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.68(3H,s),3.54(3H,s).

(4)(R)-N-{3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述製造例10的(1)所得的3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基胺鹽酸鹽(5.2g)、在上述(3)所得的(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸(3.2g)、HOBt‧H₂O(2.85g)及WSC‧HCl(3.56g)的N,N-二甲基甲醯胺(52mL)溶液，在室溫添加三乙胺(5.18mL)，攪拌16小時。在該反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及乙酸乙酯(80mL)而分層。將該有機層以飽和 食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(6.55g，收率98%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(9H,s),1.65-1.67(3H,m),3.44-3.45(3H,m),4.21(3H,s),4.47-4.63(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.45(1H,t,J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.62-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=2.3Hz),8.39-8.43(1H,m),8.66(1H,t,J=1.8Hz).

(5)(R)-N-{3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的(R)-N-{3-[4-(3-三級丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺(6.29g)的甲醇(58mL)溶液，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(11.7mL)，在64℃攪拌3小時。在該反應液，在冰冷下，滴下2N鹽酸(23.4mL)及水(80mL)而攪拌。在該反應液，添加乙酸乙酯(200mL)及飽和食鹽水而分層。將該有機層以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正已烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(約6.4g)。在該標題化合物(6.15g) 的乙酸乙酯(50mL)及正己烷(50mL)的混合溶液，在室溫，歷時20分鐘滴下正己烷(100mL)。將該懸浮液，在室溫攪拌1.5小時後，歷時20分鐘滴下正己烷(100mL)。將該懸浮液，在室溫攪拌16小時。將所得的固體濾取，乾燥而得標題化合物的結晶(5.51g，收率90%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.34(9H,s),1.54(3H,s),3.36(3H,s),4.33-4.45(2H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.67-7.72(1H,m),7.72(1H,d,J=7.9Hz),8.16(1H,d,J=7.9Hz),8.38(1H,s),9.02(1H,t,J=6.2Hz),13.34(1H,br s).

[製造例12]：N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺的合成(實施例編號81)

(1)5-溴-2-己醯氧基吡啶

在氬氣環境下，在5-溴-2-氯吡啶(15g)及正 己醇(11.7mL)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液，在冰冷下添加三級丁氧基鉀(13.1g)而攪拌30分鐘。將該反應液，在室溫攪拌1.5小時。在該反應液，添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯而分層。將該水層以正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(18.8g,94%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.88-0.92(3H,m),1.29-1.37(4H,m),1.39-1.47(2H,m),1.71-1.79(2H,m),4.24(2H,t,J=6.7Hz),6.64(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),7.62(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.17(1H,dd,J=2.6,0.6Hz).

(2)[6-(己氧基)吡啶-3-基]硼酸

在氬氣環境下，在上述(1)所得的5-溴-2-己氧基吡啶(18.8g)的甲苯(124mL)、四氫呋喃(30mL)及硼酸三異丙酯(21.7mL)的混合溶液，在-73℃，滴下正丁基鋰(1.55M正己烷溶液，61.2mL)。將該反應液攪拌10分鐘後，升溫至室溫，再攪拌1.5小時。在該反應液，在冰冷下，滴下17%檸檬酸水溶液(168g)。將該反應液在室溫攪拌30分鐘。在該反應液，添加正己烷(124mL)而分層。將該有 機層以水(30mL)2次萃取。合併水層，添加4N氫氧化鈉水溶液(73mL)，攪拌(pH≒7)。將所得的固體濾取，以水清洗，減壓乾燥而得含有標題化合物的混合物(18.1g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.87(3H,t,J=6.7Hz),1.25-1.33(4H,m),1.35-1.45(2H,m),1.65-1.73(2H,m),4.25(2H,t,J=6.7Hz),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.98(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),8.08(2H,s),8.49(1H,br).

(3)2-氯-4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三

在氬氣環境下，在上述(2)所得的[6-(己氧基)吡啶-3-基]硼酸的混合物(9.07g)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三(13.1g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.745g)及磷酸鉀(23.2g)的1,2-二甲氧基乙烷(131mL)懸浮液，在室溫添加蒸餾水(65.6mL)。在90℃攪拌2小時。將該反應液在室溫分層，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(8.37g,71%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.39(4H,m), 1.43-1.51(2H,m),1.76-1.83(2H,m),4.15(3H,s),4.40(2H,t,J=6.7Hz),6.81(1H,dd,J=8.8,0.7Hz),8.56(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),9.28(1H,dd,J=2.4,0.7Hz).

(4){4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇

在氬氣環境下，將在上述(3)所得的2-氯-4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三(8.37g)、2-氯-5-羥甲基苯基硼酸(5.79g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.529g)及磷酸三鉀(8.25g)的乙腈(59mL)及蒸餾水(25mL)的懸浮液，在90℃攪拌1.5小時。將該反應液在室溫分層。將所得的水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。在該殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)後，減壓濃縮。在該殘渣，在室溫添加正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒(20mL)，攪拌1小時。在該懸浮液，在室溫添加正己烷(80mL)，攪拌30分鐘。將所得的固體濾取，乾燥而得標題化合物(7.26g，收率65%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.89-0.93(3H,m),1.31-1.40(4H,m), 1.43-1.52(2H,m),1.77-1.84(3H,m),4.19(3H,s),4.40(2H,t,J=6.7Hz),4.77(2H,d,J=5.4Hz),6.83(1H,dd,J=8.7,0.6Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.54(1H,d,J=8.2Hz),8.03(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),9.40(1H,dd,J=2.3,0.6Hz).

(5)N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(4)所得的{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苯基}甲醇(7.16g)的甲苯(36mL)及THF(7mL)溶液，在冰冷下添加二苯基磷醯疊氮(4.32mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(3.0mL)。將該反應液攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌14小時。將該反應液在60℃攪拌1小時。在該反應液，在室溫添加三苯基膦(5.69g)及水(1.43mL)，攪拌5分鐘。將該反應液，在60℃，攪拌3小時，在室溫減壓濃縮。在該殘渣添加甲苯，再減壓濃縮。在該殘渣的N,N-二甲基甲醯胺(21mL)溶液，在室溫添加2-甲氧基-2-甲基丙酸(2.17g)、 HOBt‧H₂O(3.07g)及WSC‧HCl(4.80g)，攪拌18小時。在該反應液添加水及乙酸乙酯，分液之後，將有機層以水及飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物(8.28g，收率94%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.91(3H,t,J=6.9Hz),1.32-1.38(4H,m),1.41(6H,s),1.43-1.51(2H,m),1.77-1.84(2H,m),3.27(3H,s),4.19(3H,s),4.40(2H,t,J=6.7Hz),4.50(2H,d,J=6.0Hz),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.08-7.11(1H,m),7.37(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),9.39(1H,d,J=2.2Hz).

(6)N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-羥基-1,3,5-三-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺

在氬氣環境下，在上述(5)所得的N-{4-氯-3-[4-(6-己氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1,3,5-三-2-基]苄基}-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺(0.11g)的甲醇(1.0mL)溶液，在室溫，添加4M氫氧化鈉水溶液(0.21mL)，在65℃攪拌2小時。在該反應液，在室溫添加1N鹽酸(0.84mL)及水而攪拌。濾取析出的固體，以水清洗，減壓乾燥而得標題化 合物(0.091g，收率84%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.27(6H,s),1.28-1.35(4H,m),1.37-1.48(2H,m),1.68-1.75(2H,m),3.15(3H,s),4.30(4H,t,J=6.9Hz),6.81(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,s),8.39-8.45(2H,m),8.99(1H,s).

[製造例13]：5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶的合成

(1)正辛酸(R)-1-甲基丁酯

將2-戊醇(927g)、正辛酸(910g)、分子篩4Å(464g)、諾維信435(novozym435)(9.27g)混合，在內溫41℃(水浴溫度45℃)攪拌7.5小時。在該反應液，在室溫添加矽藻土(232g)，攪拌1小時。將該反應液以矽藻土過濾，以苯清洗。將濾液減壓濃縮，在所得的殘渣添加甲苯(1000mL)，減壓濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(1000mL)，減壓濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(1000mL)，減壓濃縮而得含有標題化合物(795g，收率35%)及正辛酸(309g)的殘 渣(1.15kg)。將此直接在下一個反應中使用。

(2)(R)-戊烷-2-醇

在上述(1)所得的含有辛酸(R)-1-甲基丁酯(795g)的殘渣(1.15kg)，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(2.39L)(內溫上升至39℃)。將該反應溶液，在內溫41℃(水浴溫70℃)攪拌1小時後，在內溫75℃(水浴溫95℃)攪拌16.5小時。冰冷下，滴下濃鹽酸(797mL)。添加甲苯(200mL)而分液之後，將水層以甲苯(200mL)萃取1次。將有機層以飽和食鹽水清洗2次，以硫酸鈉乾燥。將所得的溶液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得含有標題化合物(297g，收率91%)及正辛酸(876g)的殘渣(1.76kg)。將其直接在下一個反應中使用。

(3)正辛酸(R)-1-甲基丁酯

在上述(2)所得的含有(R)-戊烷-2-醇(297g)及正辛酸(876g)的殘渣(1.76kg)，添加分子篩4Å(149g)，諾維信435(2.97g)，在內溫40℃(水浴溫45℃)攪拌7小時。 添加諾維信435(2.97g)，再攪拌2小時。添加矽藻土(50g)，放冷至室溫後，實施矽藻土過濾，以甲苯清洗。將濾液減壓濃縮，在所得的殘渣添加甲苯(700mL)，減壓濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(500mL)，減壓濃縮。在所得的殘渣添加甲苯(500mL)，減壓濃縮而得含有標題化合物(612g，收率85%)及正辛酸(449g)的殘渣(1.09kg)。將此直接在下一個反應中使用。

(4)(R)-戊烷-2-醇

在上述(3)所得的含有辛酸(R)-1-甲基丁酯(612g)的殘渣(1.09kg)，在室溫添加4M氫氧化鈉水溶液(2.20L)(內溫上升至41℃)。將該反應溶液，在內溫70℃(水浴溫度95℃)攪拌16小時。放冷至室溫後，在冰冷下，滴下濃鹽酸(530mL)。將反應溶液在內溫98℃(油浴溫度158℃)常壓蒸餾，而得含有標題化合物及水的混合物(約600mL)。將該混合物靜置而分層。分液後，將水層以二異丙基醚(20mL)萃取1次。合併有機層，以1%碳酸氫鈉水溶液(44mL)清洗，繼而以飽和食鹽水(約40mL)清洗。將有機層以硫酸鎂(20g)乾燥，以矽藻土過濾，以二異丙基醚清洗。將濾液極小心減壓濃縮而得含有標題化合物(186g，收率74%)的甲苯溶液(272g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.90-0.96(3H,m),1.19(3H,d,J=6.2Hz),1.28-1.52(4H,m),3.77-3.86(1H,m).

(5)5-溴-2-((R)-1-甲基丁氧基)吡啶

在氬氣環境下，在5-溴-2-氯吡啶(22g)及上述(4)所得的(R)-戊烷-2-醇(12.1g)的N,N-二甲基甲醯胺(88mL)溶液，在冰冷下添加三級丁氧基鉀(16.7g)，攪拌30分鐘。將該反應液，在室溫攪拌3小時。在該反應液，在冰冷下，添加三級丁氧基鉀(1.67g)，在室溫攪拌30分鐘。在該反應液，添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯而分層。將該水層以正己烷：乙酸乙酯=1：1的混合溶媒萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水清洗。將該有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾除去硫酸鈉，減壓濃縮。將該殘渣的一部分以矽膠層析法精製(展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯)而得標題化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.2Hz),1.33-1.48(2H,m),1.50-1.59(1H,m),1.66-1.75(1H,m),5.10-5.18(1H,m),6.59(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.16(1H,d,J=2.4Hz).

使用手性管柱分析的結果，所得的標題化合物的保持時間是約10分鐘，這時的光學純度是99.0%ee以上。使 用手性管柱的分析條件如下。

測定機器；HPLC系統 島津製作所 高速液相層析儀Prominence

管柱；Daicel CHIRALCEL AS 0.45cm ×15cm(10μm)

管柱溫度；25℃

移動相；正己烷

流速：1mL/5206

檢出；UV(220nM)

遵照上述製法而得實施例編號1至145的化合物。在第1-1表至第1-19表顯示實施例化合物的構造式及MS數據及NMR數據。表中，註釋1及2是表示以下的內容。

代替2-乙基-2-羥基酪酸而使用2-羥基-2-三氟甲基酪酸，與製造例7的(1)、(2)及(3)同樣的方法而得消旋混合物A。

使用消旋混合物A及(1R,2S)-(+)-1-胺基-2-茚醇(indanol)，與製造例1之(5)同樣的方法實施醯胺化，而得非鏡像異構物混合物B。

將非鏡像異構物混合物B以矽膠管柱層析法(Merck TLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates，展開溶媒：正己烷/乙酸乙酯=1/2)精製而得低極性非鏡像異構物的化合物B1及高極性非鏡像異構物的化合物B2。

將單一的非鏡像異構物的化合物B1在乙二醇中加熱下，以KOH加水分解而得化合物C1。

使用化合物C1及化合物D，與製造例1之(5)同樣的方法實施醯胺化後，與製造例1之(6)同樣的方法實施加水分解，而得實施例化合物132。

與化合物B1之加水分解同樣的方法，將單一的非鏡像異構物的化合物B2加水分解，而得化合物C2。使用化合物C2及化合物D，與製造例1之(5)同樣的方法實施醯胺化後，與製造例1之(6)同樣的方法實施加水分解，而得實施例化合物134。

實施例化合物132及134是各分別的單一的非鏡像異構物，但醯胺的α碳的絕對立體配置是未決定。表中，在實施例化合物132、133、138、139、143及145中的註釋1是表示該化合物是使用低極性非鏡像異構物B1所得，在 實施例化合物134、135、136、137、142及144中的註釋2是表示該化合物是使用高極性非鏡像異構物B2所得。

試驗例1：人mPGES-1酶抑制活性的評估

被驗物質的人mPGES-1酶抑制活性是，遵照Xu等的報告而評估(XU,D et al.MF63[2-(6-chloro-1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)-isophthalonitrile],a selective microsomal prostaglandin E synthase-1 inhibitor,relieves pyresis and pain in preclinical models of inflammation.J Pharmacol Exp Ther.Sep 2008,Vol.326,No.3,pages 754-763.)。即，將被驗物質存在下由人mPGES-1產生的PGE2量，以均相時間分辨螢光法(HTRF：homogeneous time resolved fluorescence)測定，而求得被驗物質的人mPGES-1酶抑制活性。

1)人mPGES-1表現細胞的微粒體部分的調製

藉由聚合酶連鎖反應(PCR：Polymerase Chain Reaction)法，在本公司調製的人mPGES-1表現質體DNA(pME-18S/iPGES-1)作為模版，將含有緊接在轉譯開始密碼子(codon)前面附加BamHI辨識切斷序列，緊接在翻譯終止密碼子後面附加EcoRI辨識切斷序列的人mPGES-1的DNA片段擴增。經精製的DNA片段以BamHI及EcoRI消化，使用同樣以BamHI及EcoRI消化的pcDNA3.1(+)(Invitrogen，型號V790-20)DNA接合套組(Ligation kit ver.2.1：Takara Bio，型號6022)接合。由以所得的接合(Ligation)產物形質轉換的大腸菌DH5 α(TOYOBO，型號DNA-903)，單離人mPGES-1表現質體DNA。將在載體(vector)選殖的人mPGES-1之鹼 基序列，使用BigDye Terminator v3.1循環定序套組(BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit：Applied Biosystems，產品號碼4337455)的游離螢光終結物(dye terminator)法決定。決定序列是與在美國國家生物技術信息中心參考資料庫(NCBI Reference Database)登錄的人mPGES-1(編錄號(Accession number)NM_004878)的蛋白質轉譯領域的序列相同。

將人mPGES-1表現質體DNA，使用基因導入試藥(FreeStyle MAX Reagent(Invitrogen，產品號碼16447-100))轉染於來自於中國倉鼠的卵巢細胞(FreeStyle CHO-S Cell、Invitrogen，產品號碼R800-07)，以含有8mmol/LL-麩醯胺酸的培養基(GIBCO FreeStyle CHO Expression Medium，Invitrogen，產品號碼12651-022)振盪培養48小時(8%CO₂，37℃)。

將CHO-S細胞以均質緩衝劑(100mmol/L磷酸鉀(pH7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L EDTA，完全無EDTA(Roche，產品號碼1873580))懸浮。以超音波細胞粉碎機(Ultrasonic disruptor UD-201：TOMY精工)，輸出：3，負載循環(duty cycle)：50，將懸浮細胞破碎30秒鐘。以離心分離(1,000×g，5分鐘，4℃)除去沈澱後，將上清液離心分離(5,000×g，10分鐘，4℃)。對該上清液再實施離心分離(105,000×g，60分鐘，4℃)。將所得的沈澱以再懸浮緩衝劑(100mmol/L磷酸鉀(pH 7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L EDTA，10%甘油)懸浮，作為微粒體部分。

微粒體部分的蛋白質濃度，以Bradford法(蛋白質分析套組，Bio-Rad)測定。微粒體部分，使用液態氮急速凍凍後，在-80℃保存。使用兔抗mPGES-1多株抗體(ThermoFisher Scientific，產品號碼PA1-10264)藉由西方墨點法(Western Blot)，檢出微粒體部分的人mPGES-1。

2)人mPGES-1酶抑制活性的評估

在96孔V底盤(Corning，產品號碼3363)，將以0.1mol/L磷酸鉀，pH 7.4(以下稱為KPB)稀釋的被驗物質溶液或DMSO(NACALAI TESQUE，產品號碼13407-45)每孔添加5μL。反應時的最終DMSO濃度設定為2%(v/v)。再者，以還原型GSH(12.5mmol/L KPB溶液，SIGMA，產品號碼G6529-25G)稀釋而使蛋白濃度為5μg/mL，而將表現人mPGES-1的CHO-S細胞的微粒體部分每孔添加20μL。使用的微粒體部分量，係由以下所示的反應條件下產生的PGE2量及使用微粒體部分的量顯示直線性之範圍內的微粒體部分量。對照是將還原型GSH(12.5mmol/L KPB溶液)每孔添加20μL。在室溫靜置10分鐘後，將PGH2(以冷却丙酮溶解PGH2為100μg/mL，以D-PBS(-)(日研生物醫學研究所，產品號碼CM6201)稀釋成為10μg/mL的方式者，Cayman Chemical，產品號碼17020)每孔添加25μL，在室溫靜置45秒鐘。將氯化錫(II)二水合物(2mg/mL 10mmol/L檸檬酸溶液，和光純藥工業，產品號碼204-01562)每孔添加50μL，將盤輕輕振盪，而停止酶反應。

將上述酶反應液中的PGE2濃度，使用Prostaglandin E2 assay(CISbio Bioassays，產品號碼62P2APEC)，依照使用說明書測定。標準線用標準品，使用PGE2(Cayman Chemical，產品號碼14010)。使用EnVision2104(Perkin Elmer)，測定對337nm的激發光在620nm及665nm的時間解析螢光。PGE2濃度是由PGE2標準線外插。實施各處置的孔的PGE2濃度的平均值作為數據。

被驗物質的mPGES-1酶抑制活性(%)，依照下述式1而算出。

[式1]mPGES-1酶抑制活性(%)=(PGE2_A-PGE2_X)/(PGE2_A-PGE2_B)×100

PGE2_A：媒體溶液處置孔的PGE2濃度

PGE2_B：對照孔的PGE2濃度

PGE2_X：被驗物質處置孔的PGE2濃度

被驗物質的IC₅₀值(50%抑制濃度)，依照下述式2而算出。

[式2]IC₅₀值=10^{{log10(D/E)×(50-G)/(F-G)+log10(E)}}

D：50%抑制上下2點中，顯示50%以上的抑制活性的被驗物質濃度

E：50%抑制上下2點中，顯示50%以下的抑制活性的被驗物質濃度

F：被驗物質濃度是D時的mPGES-1酶抑制活性(%)

G：被驗物質濃度是E時的mPGES-1酶抑制活性(%)

結果示於第2-1表至第2-5表。

試驗例2：使用A549細胞之PGE2產生抑制作用的評估

將來自於人肺癌細胞株A549細胞(財團法人Human Science振興財團‧研究資源銀行)以分析用培養基(2%FBS(Hyclone Laboratories，產品號碼SH30910.03)，在含有100units/mL盤尼西林及100μg/mL鏈黴素(Invitrogen，產品號碼15140-122)的Ham's F-12K(和光純藥工業，產品號碼080-08565))懸浮，在96孔平底盤(Corning，產品號碼353072)以2.5×10⁴細胞/100μL/孔播種，在設定37℃的CO₂保溫箱內靜置20小時。被驗物質是以DMSO(NACALAI TESQUE，產品號碼13407-45)階段稀釋後以分析用培養基稀釋20倍，調製最終濃度的10倍濃度的被驗物質適用液。反應時的最終DMSO濃度是設定為0.5%(v/v)。由播種細胞的盤除去培養基後添加新的分析用培養基160μL/孔，在CO₂保溫箱內靜置10分鐘。繼而添加被驗物質適用液20μL/孔，在CO₂保溫箱內靜置30分鐘。再者，添加由mPGES-1之mRNA表現的增加而使PGE2產生亢進的刺激劑的重組人IL-1 β(R&D Systems，產品號碼201-LB)20μL/孔(最終濃度為1ng/mL)而在CO₂保溫箱內靜置18小時。將上清液每孔回收180μL，將PGE2濃度，使用Prostaglandin E2 assay(CISbio Bioassays，產品號碼62P2APEC)，依照使用說明書測定。標準線用標準品，使用PGE2(Cayman Chemical，產品號碼14010)。使用EnVision2104(PerkinElmer)，測定對337nm的激發光的620nm及665nm的時間解析螢光。PGE2濃度是由PGE2標準線外插而得。經各處置的孔的PGE2濃度的平均值作為數據。

被驗物質的PGE2產生抑制活性(%)是，遵從下述式3算出。

[式3]PGE2產生抑制活性(%)=(PGE2_A-PGE2_X)/(PGE2_A-PGE2_B)×100

PGE2_A：媒體溶液處置孔的PGE2濃度

PGE2_B：對照孔(未添加重組人IL-1 β)的PGE2濃度

PGE2_X：被驗物質處置孔的PGE2濃度

被驗物質的IC₅₀值(50%抑制濃度)是，依照下述式4算出。

[式4]IC₅₀值=10^{{log10(D/E)×(50-G)/(F-G)+log10(E)}}

D：50%抑制上下2點中，顯示50%以上的抑制活性的被驗物質濃度

E：50%抑制上下2點中，顯示50%以下的抑制活性的被驗物質濃度

F：被驗物質濃度是D時的PGE2產生抑制活性(%)

G：被驗物質濃度是E時的PGE2產生抑制活性(%)

結果示於第3-1表至第3-5表。

試驗例3：對食蟹猴眼房液中前列腺素組成的作用評估

將被驗物質溶解於含有0.5%聚山梨糖醇酯80(Fluka)的生理食鹽水，而調製點眼溶液(pH 7.0至8.0)。在將點眼溶液點眼前將雄性食蟹猴以Escain(登錄商標)吸入麻醉藥(Pfizer公司，一般名：異氟醚(Isoflurane))麻醉，將兩眼的角膜以連接於矽質導管的30G的注射針穿刺而採取眼房液。在眼房液採取後即刻使用微吸管將媒體或被驗物質的點眼溶液點眼1次(每次每眼30μL)，將下眼臉輕壓約15秒鐘而將涙囊部輕輕固定。在5分鐘後在前房內將脂多醣(LPS)投藥後，在麻醉下採取眼房液。另一隻眼也同樣處理。將眼房液中的前列腺素類的濃度以LC/MS/MS系統(超高速液相層析儀：股份公司島津製作所社製Nexera(登錄商標)，質量分析計：AB SCIEX社製QTRAP(登錄商標)5500)測定，算出對於全前列腺素的濃度之和的各前列腺素的濃度比。

試驗例4：mPGES-1抑制劑對食蟹猴的正常眼壓的作用評估

本試驗是使用雄性食蟹猴而實施。

為了排除殘留被驗物質的影響，各試驗之 間設1週的清除期間。試驗日的給餌是在最終測定後實施。

將被驗物質溶解於含有0.5%聚山梨糖醇酯80(Fluka)的生理食鹽水，而調製點眼溶液。對照物質群，與被驗物質同樣的方法將媒體(含有0.5%聚山梨糖醇酯生理食鹽水)投藥。作為陽性對照物質而使用舒而坦(xalatan)(登錄商標)點眼液0.005%(Pfizer社，一般名：拉坦前列腺素(latanoprost))。被驗物質是使用微吸管每一眼投藥30μL1次。媒體群及陽性對照物質群是各分別投藥1次。點眼後，將下眼瞼輕壓涙囊部約15秒鐘而輕輕地固定。另一隻眼也同樣處理。眼壓測定是，在緊接投藥之前，投藥2、4、8、12及24小時後實施。眼壓測定前是，將動物固定於猴椅，將眼科用表面麻醉劑盼娜液(benxyl(登錄商標)點眼液0.4%，參天製藥股份公司，一般名：奧布卡因(oxybuprocaine)鹽酸鹽)點眼投藥而做局部麻醉。裝配開瞼器(股份公司半田屋)後，使用空壓壓平式眼壓計(Model30 Classic，Reichert.社)測定兩眼的眼壓。

對各測定眼求得在各測定時點與緊接投藥之前值的眼壓差(△mmHg；求到小數點第1位)後，算出左右眼的平均值作為該個體的評估數據。算出每一群的眼壓差的平均值及標準偏差(求到小數點第2位)。

試驗例5：溶解度的測定 (1)pH8.5 Britton-Robinson緩衝液的飽和溶液

將被驗物質秤量於玻璃製微管，添加1.5mL的pH8.5 Britton-Robinson緩衝液而分散，調製懸浮液，在20℃振盪 18小時。其次，將懸浮液以膜過濾器(0.45μm)過濾，將濾液作為樣品而使用。

(2)含有0.5W/V%聚山梨糖醇酯80的pH8.5 Britton-Robinson緩衝液

將被驗物質秤量於玻璃製微管，添加1.5mL的含有0.5W/V%聚山梨糖醇酯80 pH8.5 Britton-Robinson緩衝液而分散，調製懸浮液，在20℃振盪18小時。其次，將懸浮液以膜過濾器(0.45μm)過濾，將濾液作為樣品而使用。

(3)標準溶液及試料溶液的調製及溶解度測定

試料溶液是將樣品適宜以水/乙腈混液(1：1)稀釋而調製。標準溶液是將被驗物質精密秤量，以水/乙腈混液(1：1)稀釋而調製。

將標準溶液及試料溶液以液相層析法測定，以外部標準法算出樣品中的被驗物質含量，而求溶解度。

結果示於第4表。

本發明的製劑例而言，例如可舉下述的製劑。但是，本發明不受該等製劑例所限定。

製劑例1(膠囊的製造)

將1)、2)、3)及4)混合，充填於明膠膠囊。

製劑例2(錠劑的製造)

將1)、2)、3)的全量及30g的4)以水捏和，真空乾燥後，實施整粒。在該整粒末混合14g的4)及1g的5)，以打錠機打錠。如此，得每1錠含有實施例編號48的化合物10mg的錠劑1000錠。

製劑例3(點眼劑的製造)

點眼劑100mL中1)實施例編號48的化合物 100mg

將以上的成分無菌地混合而成為pH 7.9至8.1，作為點眼劑。

製劑例4(點眼劑的製造)

點眼劑100mL中

將以上的成分無菌地混合成為pH 7.9至8.1，作為點眼劑。

製劑例5(點眼劑的製造)

點眼劑100mL中

將以上的成分無菌地混合成為pH 7.9至8.1，作為點眼劑。

[產業上的利用可能性]

本發明化合物或其在藥學上可容許的鹽，因為有mPGES-1抑制活性之故，可以對疼痛、風濕性關節炎、變形性關節症、發燒、阿茲海默氏症、多發性硬化症、動脈硬化、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症、大腸癌為首的惡性腫瘍及/或PGE2產生抑制會顯示有效性的疾病的預防或治療之目的可以成為有效的藥劑。

Claims (18)

1. 一種化合物或其在藥學上可容許的鹽，該化合物為式[I-a]、[I-b]或[I-c]之化合物 [式中，R¹是(1)式： (式中，R^1a是C_1-4烷基，R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基， R^1c是(a)C_1-4烷基，(b)C_1-4氟烷基，(c)C_1-4烷氧基，或(d)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，或(2)式： (式中，n是1、2、3、4或5，R^1d是(a)氟，(b)C_1-4烷基，(c)C_1-4氟烷基，(d)C_1-4烷氧基，或(e)C_1-4烷氧基C_1-4烷基)，R²是氫或C_1-4烷基，R³是(1)氫，(2)鹵素，(3)C_1-4烷基，或(4)C_1-4烷氧基，R⁴是(1)式： (式中，R^4a是氫、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基)或(2)式： R⁵是C_1-6烷基，R⁶是(1)C_1-6烷基，(2)C_3-5環烷基，或(3)C_1-4烷氧基C_1-4烷基，X是CH₂或O]，但，在式[I-a]中R²是C_1-4烷基時，R³是氫。
2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其係在式[I-a]中，R²及R³是都是氫，且R⁴是(1)異丙基或三級丁基，或(2)式：
3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其係在式[I-a]中，R²是氫， R³是氯，且R⁴是異丙基。
4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其係在式[I-b]中，X是O。
5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其係在式[I-c]中，R²是氫，且R⁶是1-甲基丁基或正己基。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中，R¹是式： (式中，R^1a是C_1-4烷基，R^1b是C_1-4烷基或三氟甲基，且R^1c是(b)二氟甲基或三氟甲基，或(c)甲氧基)。
7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中，R¹是式： (式中， n是3、4或5，且R^1d是(a)氟，(c)C_1-4氟烷基，(d)甲氧基，或(e)甲氧基甲基)。
8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中，n是3或4，且R^1d是單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
9. 一種化合物或其在藥學上可容許的鹽，其中，該化合物係選自下述式：
10. 一種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，及藥學上可容許的載體。
11. 一種mPGES-1抑制劑，其係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽。
12. 一種疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療劑或預防劑，其係含有申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽。
13. 一種青光眼及/或高眼壓症的治療劑或預防劑，其係將申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽，及一種類以上的其他的青光眼治療劑組合而成者。
14. 一種mPGES-1之抑制方法，其係包含將藥學上有效量的申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽對人投藥。
15. 一種疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療方法或預防方法，其係包含將藥學上有效量的申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽對人投藥。
16. 一種青光眼及/或高眼壓症的治療方法或預防方法，其係包含將藥學上有效量的申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽及一種類以上的其他的青光眼治療劑對人投藥。
17. 一種申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽的用途，其係用於製造mPGES-1抑制劑。
18. 一種申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或其在藥學上可容許的鹽的用途，其係用於製造對疼痛、風濕性關節炎、發燒、變形性關節症、動脈硬化、阿茲海默氏症、多發性硬化症、青光眼、高眼壓症、缺血性視網膜疾病、全身性硬皮症及/或惡性腫瘍的治療劑或預防劑。