JP2016505047A - 全身性抗炎症反応を提供する複数のプロスタグランジン受容体で作用する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年7月1日に出願された、米国仮特許出願第61/360,755号に対する優先権を主張する、2011年6月28日に出願された、米国特許出願第13/170,467号の一部継続出願である、2013年1月21日に出願された、米国特許出願第13/746,023号に対する優先権を主張し、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
EP1受容体は、7回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、他のEP受容体(EP2、EP3、及びEP4型)に対する親和性を有する。EP1受容体は、平滑筋収縮、疼痛(特に炎症性、神経障害性、及び内臓)、炎症、アレルギー活性、腎臓制御、ならびに胃または腸管の粘液分泌に関連する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む。
1.1−[(2−{[(アルキルまたはアリール)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)アルキル]−5−ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル−1H−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が3−カルボン酸、そのスルホンアミド、または3−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
2.該5−ヒドロカルビルが5−メチルである、段落1に従う化合物。
3.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルが、ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチルである、段落2に従う化合物。
4.1−[(2−{[(アルキル)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−エチレニルカルボン酸であり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落3に従う化合物。
5.1−[(2−{[(アリール)メチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落3に従う化合物。
6.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落4に記載の化合物。
7.該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落3に記載の化合物。
8.該化合物が、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、該アリールが、クロロフェニルである、段落1に記載の化合物。
9.該アルキルが3−ペンチルである、段落6に記載の化合物。
10.該アルキルがシクロペンチルである、段落6に記載の化合物。
11.以下の式、
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
12.R1が、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択される、段落11に記載の化合物。
13.R2及びR3がHである、段落12に記載の化合物。
14.R4がアルキルである、段落13に記載の化合物。
15.R4がメチルである、段落14に記載の化合物。
16.R5が、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、R6がHである、段落12に記載の化合物。
17.R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、段落16に記載の化合物。
18.R5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、段落17に記載の化合物。
19.Zが(CH2)である、段落12に記載の化合物。
20.YがOである、段落12に記載の化合物。
21.Wが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、段落12に記載の化合物。
22.Wが、4〜7個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、段落21に記載の化合物。
23.Wがシクロペンチルである、段落22に記載の化合物。
24.該化合物が、
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、及び
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される、段落11に記載の化合物。
25.3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることを含む、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を作製する方法。
26.該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落25に記載の方法。
27.該ハロアルキルがトリフルオロメチルである、段落26に記載の方法。
28.該アルキルオキシが、アルキルオキシからなる群から選択され、該アルキルが、4〜7個の炭素原子を含む、段落25に記載の方法。
29.該アルキルが、3−ペンチル及びシクロペンチルメチルからなる群から選択される、段落28に記載の方法。
30.該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸が、対応する(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを水素化して、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を生じさせることによって調製される、段落25に記載の方法。
31.該水素化が、白金触媒の存在下で実行される、段落30に記載の方法。
32.該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルが、トリメチルホスホノ酢酸を、対応する{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドと反応させて、該(E)−3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製される、段落30に記載の方法。
33.N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法であって、該方法が、(a)対応する3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを生じさせるステップと、(b)該3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N−(3−{1−[5−ハロまたはハロアルキル−2−(4−クロロ−ベンジルオキシまたは4−クロロ−アルキルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせるステップと、を含む、方法。
34.該ステップ(a)が、ピリジンの存在下で実行される、段落33に記載の方法。
35.該ステップ(b)が、DMAPの存在下で実行される、段落33に記載の方法。
36.以下の式、
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物を投与することを含む方法。
37.該化合物が、DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介疾患または病態を治療するために投与される、段落36に記載の方法。
38.該疾患または病態が炎症に関する、段落37に記載の方法。
39.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、壊疽、緑内障、異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
40.前記化合物が、白内障除去及び人工レンズ挿入、眼組織移植術式、光屈折率放射状角膜切開及び他の眼科学的レーザー術式のために、眼科学における外科的補助として投与される、段落37に記載の方法。
41.該化合物が、皮膚切開、疼痛及び炎症の軽減、ならびに手術後の瘢痕形成/ケロイドを含む術式において、スポーツ損傷、ならびに筋肉及び関節における全身性の痛み及び疼痛を治療するために、外科的補助として投与される、段落37に記載の方法。
42.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、EP1及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患である、段落37に記載の方法。
43.該DP1、FP、EP1、TP、及び/またはEP4受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態である、段落42に記載の方法。
44.該病態が皮膚科学的アレルギーである、段落37に記載の方法。
45.該病態が眼アレルギーである、段落37に記載の方法。
46.該病態が呼吸アレルギーである、段落37に記載の方法。
47.該病態または疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
48.該病態または疾患が疼痛に関する、段落37に記載の方法。
49.該病態または疾患が、関節炎、片頭痛、及び頭痛からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
50.該病態または疾患が胃腸管に関連する、段落37に記載の方法。
51.該病態または疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性胃腸症、ヘリコバクターピロリによる感染症、アーリニチス(alrynitis)、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
52.該病態または疾患が、痛覚過敏及び異痛症からなる群から選択される、段落37に記載の方法。
53.該病態または疾患が粘液分泌に関する、段落37に記載の方法。
54.該粘液分泌が胃腸のものである、段落37に記載の方法。
55.該粘液分泌が、鼻、洞、咽頭または肺において発生する、段落37に記載の方法。
56.該病態または疾患が腹部疝痛に関する、段落37に記載の方法。
57.該病態または疾患が過敏性腸症候群である、段落37に記載の方法。
58.該病態または疾患が出血障害である、段落37に記載の方法。
59.該病態または疾患が睡眠障害である、段落37に記載の方法。
60.該病態または疾患が肥満細胞症である、段落37に記載の方法。
61.該病態または疾患が高体温に関連する、段落37に記載の方法。
62.該病態または疾患が高眼圧症及び緑内障に関連する、段落37に記載の方法。
63.該病態または疾患が低眼圧症に関連する、段落37に記載の方法。
64.該病態が、疼痛、炎症、及び他の望まれない続発症を治療するための外科的術式に関し、該外科的術式が、切開、レーザー手術、または組織移植を含む、段落37に記載の方法。
65.該病態が、疼痛及び炎症、ならびに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関する、段落37に記載の方法。
66.以下の式、
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕/ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学製品。
67.以下の式、
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロまたはフルオロアルキルと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択され、
好ましくは、R1は、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択され、
好ましくは、R2はHであり、
好ましくは、R3はHであり、
好ましくは、R4はアルキルであり、
より好ましくは、R4はメチルであり、
好ましくは、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
より好ましくは、R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びフッ化アルコキシからなる群から選択され、
最も好ましくは、R5は、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
好ましくは、Yは(CH2)であり、
好ましくは、ZはOであり、
好ましくは、Wは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲン置換フェニルからなる群から選択され、
より好ましくは、Wは、3〜6個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
最も好ましくは、Wは、シクロペンチルまたは3−ペンチルである、化合物を提供する。
本発明の最も好適な化合物は、
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、及び
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される。
Acはアセチルであり、
DCMはジクロロメタンであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
RTは室温であり、
Phはフェニルであり、
DiBAL−Hは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
Etはエチルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、
HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)である。
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、10。
ステップ1
N’−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1
CH2Cl2(50mL)中、5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、9.3mmol)、カルバジン酸tert−ブチル(1.25g、9.3mmol)、及び酢酸(0.54mL、9.3mmol)の溶液を、N2大気下、室温で30分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.20g、27.9mmol)を一部ずつ添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を2MのHCl(15mL)で完全に反応停止処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)とCH2Cl2(25mL)との間に分割した。水層を、CH2Cl2(25mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(2×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、ヒドラジン1を2.6g(100%)の白色固体として得た。
1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル2
CH2Cl2中、N’−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル1(9.3mmol)の懸濁液を、TFA(20mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣をAcOH(20mL)中に溶解させ、AcOH(10mL)中、2,4−ジオキソペンタン酸エチルの溶液にゆっくりと添加した。結果として生じる混合物を1時間逆流させ、冷却させ、室温で16時間撹拌した。沈殿した1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル2を、濾過し、エーテルで洗浄した。白色固体を乾燥器内で一晩乾燥させ、1.2g(45%)を得た。
1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル3。
DMF(5mL)中、1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル2(0.6g、2.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.84g、6.1mmol)、ヨウ化カリウム(0.34g、2.0mmol)、及び4−クロロベンジルブロミド(0.38g、2.2mmol)を添加した。結果として生じる混合物を、100℃で一晩加熱した。混合物を水(20mL)に注ぎ、Et2O(3×15mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去して、0.56g(71%)の1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル3を白色固体として得た。
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−メタノール、4
N2大気下、THF(6mL)中、エステル3(0.3g、0.72mmol)の溶液に、Et2O(2.2mL、2.20mmol)中、1MのLiAlH4を添加した。結果として生じる混合物を、室温で2時間撹拌した。2MのNaOH(2mL)を液加し、沈殿物を濾過によって除去した。揮発物を真空中で除去した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解させ、水(2×15mL)、生理食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、アルコール4を0.16g(60%)の白色固体として得た。
{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、5。
CH2Cl2(25mL)中、アルコール4(0.57g、1.3mmol)及び0.5Mのデスマーチンペルヨージナン(9.05mL、4.1mmol)の溶液を、N2大気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、Na2S2O3(10mL)の10%の水溶液で反応停止処理し、更なるCH2Cl2(10mL)で抽出した。有機層を、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去した。残渣を、MPLC(5gのSiO2カートリッジ、70%のイソ−ヘキサン−30%のCH2Cl2の溶離液)によって精製して、0.3g(64%)のアルデヒド5を得た。
(E)−3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−アクリル酸メチルエステル、6。
CH3CN(10mL)中、アルデヒド5(0.25g、0.65mmol)、LiCl(0.03g、1.21mmol)、トリメチルホスホノ酢酸(0.11mL、0.71mmol)、及びDBU(0.19mL、1.21mmol)の溶液を、N2大気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl(15mL)とEtOAc(20mL)との間に分割した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(15mL)、生理食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空中で除去して、0.31g(99%)の粗エステル6を得た。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル、7。
THF(6mL)及びMeOH(12mL)中、不飽和エステル6(0.31g、0.65mmol)及び5%のPt/C(0.01g)の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気(バルーン)下、室温で一晩撹拌した。Hyfloを通した濾過によって白金を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、0.31g(99%)の飽和エステル7を産出させた。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸8。
THF(5mL)中、エステル7(0.31g、0.65mmol)の溶液に、水(2mL)中、LiOH(0.06g、1.40mmol)の溶液を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を水(5mL)で希釈し、2MのHClでpH1に酸性化した。酸8を濾過によって白色固体として単離し、水で洗浄し、乾燥器内のKOH上で一晩乾燥させて、0.09g(34%)を得た。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−フッ化プロピオニル9。
N2大気下、乾燥THF中、酸8(0.19g、0.46mmol)の溶液に、60μLのピリジン及び300μL(3.4mmol)のフッ化シアヌルを添加した。混合物を2時間還流させ、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去して、0.14g(72%)の粗フッ化酸を得た。この粗フッ化酸を、更なる精製なく、次のステップにおいて使用した。
N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、10。
乾燥DCM中、フッ化酸9(0.14g、0.33mmol)及び0.161gのDMAP(1.3mmol)の溶液に、0.147gのトリフルオロメタンスルホンアミド(0.98mmol)を添加した。混合物を窒素大気下で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機相を、2MのHCl、続いて生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗アシルスルホンアミド10をシリカ上で精製し、0.13gを白色固体(72%)として生じさせた。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。
ステップ1
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、11。
表題の化合物を、実施例1、ステップ3に記載の方法に従って、しかし4−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドと置き換えて、調製した。
[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール、12。
表題の化合物を、実施例1、ステップ4に記載の方法に従って調製した。
1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド、13。
表題の化合物を、実施例1、ステップ5に記載の方法に従って調製した。
(E)−3−[1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アクリル酸メチルエステル、14。
THF中、アルデヒド13(1g、2.9mmol)の撹拌溶液に、2g(6mmol)の(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランを添加した。混合物を室温で70時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機相を2MのHCl、飽和NaHCO3、及び生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗不飽和エステル14を、シリカ上で精製し、1.2gを白色固体(99%)として生じさせた。
3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル、15。
酢酸(25mL)及び濃縮HCl(5mL)中、不飽和エステル14(1.2g、2.9mmol)及び0.12gのPtO2の撹拌溶液を、室温で16時間水素化した。Hyfloを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、0.8g(90%)の飽和エステル15を産出させた。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル16
DMF(5mL)中、3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル、15(0.2g、0.63mmol)の溶液に、0.15g(1.26mmol)の炭酸カリウム、0.03gのヨウ化テトラブチルアンモニウム、0.15g(1.26mmol)の3−クロロメチルペンタンを添加した。結果として生じる混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空中で除去して、0.21g(84%)のメチルエステル16を白色固体として得た。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、17。
表題の化合物を、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、18。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
実施例3(a)
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸を、最初に5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、類似する方法で調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸19。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
実施例4(a)
3−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸をまた、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、20。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−エチル−ヘキシルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]
−プロピオン酸21。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを3−クロロメチルヘプタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(3−メチル−ペンチルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸22。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−ペンチルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸23。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−2−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−((E)−2−メチル−2−ブテニルオキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸24。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを(E)−1−クロロ−2−メチル−2−ブテンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−ブトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸25。
EtOAc(10mL)及びイソヘキサン(10mL)中、24(0.1g、0.24mmol)及びPtO2(0.02g)の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気(バルーン)下、室温で90分間撹拌した。Hyfloを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカ上で精製して、0.027g(26%)の表題の化合物25を得た。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−2−メチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸26。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを3−クロロメチル−3−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(2−シクロブチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸27。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(1−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸28。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチル−1−トリフルオロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−(1−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ)−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸29。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチル−1−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−ヘプチルオキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸30。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロヘプタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸31。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロイソブタンと置き換えて、調製した。
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、32。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、33。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、34。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
N−(3−{1−[5−ブロモ−2−イソブトキシベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−N(ジメチル)−スルホンアミド、35。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(3−メチルブトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、36。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチルブタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(3−メチルペンチルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸37。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−3−メチルペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(1−イソブチル−3−メチルブトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸389。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−クロロ−2,6−ジメチルヘプタンと置き換えて、調製した。
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)ベンゼンスルホンアミド、39。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、40。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドを2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸41。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2,4−ジクロロ−塩化ベンジルと置き換えて、調製した。
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、42。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)ベンゼンスルホンアミド、43。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸44。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−クロロ2−塩化トリフルオロメチルベンジルと置き換えて、調製した。
エタンスルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、45。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸46。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化メトキシルベンジルと置き換えて、調製した。
プロパン−2−スルホン酸−(3−[1−(5−クロロ−2−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)アミド、47。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをプロパン−2−スルホンアミドと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(テトラヒドロフラン−2−イル−メトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸48。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルテトラヒドロ−2−フランと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(シクロヘキシル−メトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸49。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロヘキサンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(2,2−ジメチルロポキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸50。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−2,2−ジメチルプロパンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(5−メチルヘキシルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸51
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−5−メチルヘキサンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(1−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸52。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−1−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(1−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸53。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロ−1−ブタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸54。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(4−メチルペンチルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸55。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロ−4−メチルペンタンと置き換えて、調製した。
5−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ペンタン酸56。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし1−(2−ベンジルオキシ−5−クロロ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドで開始(実施例1、ステップ6)して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを2−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(2−メチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸57。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンをクロロ−2−メチルプロパンと置き換えて、調製した。
N−(3−[1−(5−クロロ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、58。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。
N−(3−[1−(5−クロロ−2−(2−メチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオニル)C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、59。
表題の化合物を、実施例1、ステップ10に記載の方法に従って調製した。
3−[1−(5−クロロ−2−(1−エチルプロピルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸60。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、3−[1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステルから開始(実施例2、ステップ5)して、実施例2、ステップ6の方法をMitsunobu法と、3−クロロメチルペンタンを3−ペンタノールと置き換えて、調製した。
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸61。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸62。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸63。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−[1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−tert−ブチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸64。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸65。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸66。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。
3−[1−[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸67。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを4−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−メトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸68
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−メトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
3−[1−(2−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸69。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に5−メトキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例2、ステップ6の3−クロロメチルペンタンを1−クロロメチルシクロプロパンと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、70。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、71。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、72。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし2,4−ジオキソペンタン酸エチル(実施例1、ステップ2)を4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、73。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、1−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル77から調製した。
ステップ1
(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノール、74。
無水EtOH(80mL)及びNaOH(0.797g、19.921mmol)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(3.677g、18.11mmol)の溶液を、N2大気下、室温で20分間撹拌し、次いで無水EtOH(10mL)中のベンジルブロミドの溶液(2.15ml、18.11mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去した。リマインダー(reminder)を、HCl(2Mの水溶液)とEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(50gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAcの溶離液)によって精製し、4.36gの(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノールを得た。
1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−ブロモメチル−ベンゼン、75
N2大気下、氷浴で冷却した、DCM(200mL)中、(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−メタノール(4.36g、14.87mmol)の溶液に、DCM(14.87mL、14.87mmol)中、PBr3の1Mの溶液を添加した。混合物をその温度で15分間、その後室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。
5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、76
N2大気下、氷浴で冷却した、ジエチルエーテル(2mL)中、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−1−プロペン(1g、5.716mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(3mL)中、ジアゾ酢酸エチル(1.06mL、8.574mmol)の溶液を液加した。混合物を室温まで温め、その後3時間還流させた。揮発物を真空下で除去した。減圧蒸留は、表題の化合物を得た。
1−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−ベンジル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、77
N2大気下、室温で冷却した、DMF(2mL)中、5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(0.114g、0.55mmol)及び1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−ブロモメチル−ベンゼン(0.196g、0.55mmol)の溶液に、K2CO3(0.19g、1.375mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後HCl(2M、水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAc溶離液)によって精製し、0.18gの表題の化合物を得た。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、78。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例62に記載される方法に従って、しかし5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルをメチル1H−ピラゾール−3−カルボン酸と置き換えて、調製した。
3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸79。
DMF(6mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.309g、0.71mmol)、Zn(CN)2(0.0831g、0.71mmol)及びPd(PPh3)4(0.025g、0.021mmol)mmol)の混合物を、N2大気下、マイクロ波反応器内で160℃で20分間加熱した。混合物を水とEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、95%のイソ−ヘキサン−5%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステルを得た。これをTHF(0.5mL)中で溶解させ、MeOH(0.5mL)及び0.82MのLiOH溶液(0.5mL、0.41mmol)を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で100℃で20分間加熱し、その後2MのHClとEtOAcとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(2gのSiO2カートリッジ、80%のイソ−ヘキサン−20%のEtOAc溶離液)によって精製し、表題の化合物を得た。
3−{1−[5−カルバモイル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸80
表題の化合物を、実施例64に記載の方法に従って、1 3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸から調製した。
3−{1−[5−カルボキシ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸81。
表題の化合物を、実施例64に記載の方法に従って、しかしマイクロ波反応器内で140℃で30分間加熱しながら、LiOHをNaOHと置き換え、MeOHを共溶媒として添加して、1 3−{1−[5−シアノ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸から調製した。
3−{1−[4−(2−エチル−ブトキシ)−ビフェニル−3−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸82。
表題の化合物を、Suzuki化学を使用して、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル及びベンゼンボロン酸から調製した。
3−{1−[5−エチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸83。
DMF(1mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0774g、0.18mmol)、[PdCl2(PPh3)]2(0.007g、0.01mmol)、PPh3(0.0094g、0.018mmol)mmol)、Cul(2mg、0.01mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.0196g、0.2mmol)、Et2N(0.07314g、2.72mmolの混合物を、N2大気下、マイクロ波反応器内で120℃で50分間加熱した。混合物を0.1MのHClとEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(20gのSiO2カートリッジ、90%のイソ−ヘキサン−10%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−トリメチルシラニルエチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0396g)を得た。これをTHF(20mL)中に溶解させ、MeOH(20mL)、氷酢酸(8mL)、及びBu4NF溶液(24mL、1M)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後60℃で3時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(20gのSiO2カートリッジ、85%のイソ−ヘキサン−15%のEtOAc溶離液)によって精製し、3−{1−[5−エチニル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.0078g)を生じさせ、これを実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、表題の化合物に変換した。
3−{1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−5−メチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸84。
1,4−ジオキサン(0.93mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル(0.1363g、0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.00506g、0.00621mmol)、Zn(CH3)2(0.31mlg、0.62mmol)の混合物を、N2大気下、105℃で1時間50分加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOH(0.2mL)で反応停止処理し、1MのHClとEtOAcとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、残渣を表題の化合物に変換した。
3−{1−[5−エチル−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸85。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例69に記載の方法に従って、しかしジメチル亜鉛をジエチル亜鉛と置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸86。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸87。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
3−{1−[2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸88。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸89。
表題の化合物を、実施例1及び実施例2に記載の方法に従って、しかし(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(実施例2、ステップ4)を(エトキシカルボニルエチレン)トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸90。
N2大気下、−78℃で、乾燥THF(5mL)中、3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.14g、0.3mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.8mL、THF中1M)を添加した。混合物を1時間撹拌した後に、MeI(0.255g、0.18mmol)のTHF溶液(1mL)を添加した。−78℃で更に3時間撹拌した後、混合物を室温で16時間放置した。反応物を、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMPLC(10gのSiO2カートリッジ、95〜90%のイソ−ヘキサン−5〜10%のEtOAc溶離液)によって精製して、0.033gの3−{1−[5−ブロモ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを生じさせ、実施例1、ステップ8に記載の方法に従って、これを表題の化合物に変換した。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルメトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸、91。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例71に記載の方法に従って調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−シクロペンチルエチニル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、92。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例68に記載の方法に従って、しかし最初(実施例1、ステップ1)に2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドで開始して、調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、93。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例78に記載の方法に従って、しかし酢酸及びHCl(実施例2、ステップ5)をEtOAcと置き換えて、調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−(2−シクロペンチルエチル−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオンC,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、94。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例79に記載の方法に従って調製した。
3−{1−[5−クロロ−2−(4−メチルペンチニル)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、95。
表題の化合物を、実施例1、実施例2、及び実施例68に記載の方法に従って調製した。
Milliporeによって生成された、Chem−5専売の宿生細胞株内で安定して発現するヒトDP2受容体に対する抗喘息活性を監視するために、MilliporeでFLIPR機能アッセイを行った。標準作動薬の添加前に、アッセイのウェルにわたる溶媒対照群(HBSS−HEPES緩衝液中、1%のエタノール)と共に、化合物を10μMで点付けした。アッセイプレートを、暗中、室温で10分間インキュベートした。その後、10-12M〜10-5Mの標準作動薬PGD2の8点の段階希釈用量反応を実施した。FLIPRTETRAを使用して、アッセイプレートを90秒間読み取った。蛍光測定を収集して、IC50値を計算した。アッセイを少なくとも3度行って、n=3を得た。
全てのプレートを、適切な基線補正に供した。最大蛍光値を出力した。最初に、陽性対照(=標準作動薬の10-6M)に対する各データ点の活性パーセンテージを計算するために、Activity Baseによって、非線形回帰曲線近似を使用して、n=1の生データを処理した。その後、このデータのn=3を、GraphPad Prism4に出力して、最低定数が0に等しく、最高定数が100に等しいという制約の下、非線形回帰曲線近似を使用して、標準作動薬の平均EC50を計算し、IC50(標準作動薬活性の半分を阻害するために必要とされる拮抗薬の濃度)を計算した。Kb=[拮抗薬濃度]/(IC50/EC50−1)の計算拮抗作用が検出されないとき、またはKb≧10,000nMであるとき、拮抗薬は活性ではない(NA)として定義される。
表1
(FLIPR)Kb(nM),NA=不活性
の分泌を減少させるのにもまた有効であると考えられる。
このプロトコルの原理は、アラキドン酸を間接的に放出させるためにリポ多糖(LPS)を使用することとは対照的に、前眼部ブドウ膜炎を直接産生するためにアラキドン酸を使用することである。
2.5〜3kgの重さの、意識のある雄または雌のダッチベルテッド種の有色ウサギを、インビボでの細隙灯研究に使用した。1つの試験グループにつき、4匹の動物を用いた。各動物の右目は35μLの局所的投与試験を受け、各動物の反対側の左目は35μLの局所的投与溶媒を受け(t=0分)、30分間後、両目の表面上への、35μLの0.5%のアラキドン酸ナトリウムでの処理を続けた(t=30分)。アラキドン酸ナトリウム負荷の60分後(t=90分)、細隙灯によって、約45°の角度の白色光及び青色光照明の両方の下、1mm及び5mmの細隙幅を通して、16倍の拡大率で、両目を検査した。
5mmの細隙幅によって定義される、1つの領域についての細胞数を推定するために、数値点数化システムを使用して、前房白血球浸潤を測定した。0=1領域につき細胞なし(反応なし);1=1領域につき1〜10個の細胞(軽度);2=1領域につき11〜20個の細胞(中程度);3=1領域につき26〜50個の細胞(重度);4=1領域につき>50個の細胞(病勢盛ん)。結果を、平均点数値±S.E.Mとして報告する。
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは、(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mは0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕/ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学的製品が提供される。
Claims (20)
- 以下の式、
を有し、式中、R1は、OR7、N(R7)2、及びN(R7)SO2R7からなる群から選択され、式中、R7が、H、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、H及びアルキルからなる群から選択され、R2及びR3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Xは(CH2)nであり、式中、nが0であるかまたは1〜3の整数であるが、但し、nが0であるかまたは1であるとき、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、
R4は、H、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Zは、(CH2)mであり、式中、mが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Yは、O、S、SO、SO2、及び(CH2)pからなる群から選択され、式中、pが0であるかまたは1〜3の整数であり、
Wは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。 - R1が、OH及びNHSO2CF3からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化合物。
- R2及びR3がHである、請求項2に記載の前記化合物。
- R4がアルキルである、請求項3に記載の前記化合物。
- R4がメチルである、請求項4に記載の前記化合物。
- R5が、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、R6がHである、請求項2に記載の前記化合物。
- R5が、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、請求項6に記載の前記化合物。
- R5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項7に記載の前記化合物。
- Zが(CH2)である、請求項2に記載の前記化合物。
- YがOである、請求項2に記載の前記化合物。
- Wが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、請求項2に記載の前記化合物。
- Wが、4〜7個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。
- Wがシクロペンチルである、請求項12に記載の前記化合物。
- 前記化合物が、N−(3−{1−[5−クロロ−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオニル)−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド、
3−{1−[5−クロロ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[5−ブロモ−2−(2−エチル−ブトキシ)−ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−プロピオン酸、
3−[1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルメトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸、
及び
3−[1−(2−シクロペンチルメトキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオン酸からなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項11に記載の前記化合物。 - ヒト患者における炎症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、
からなる群から選択される化合物を投与することを含む、方法。 - 前記方法が、炎症を低減するために(TNFα)及びインターロイキン−1の産生を減弱するのに有用である、請求項16に記載の前記方法。
- 前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、請求項15に記載の前記化合物。
- 前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、請求項1に記載の前記化合物。
- 前記化合物が、自己免疫障害を治療するのに有用である、請求項15に記載の前記化合物。
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