WO2006090850A1 - ベンズアミド化合物 - Google Patents

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WO2006090850A1
WO2006090850A1 PCT/JP2006/303470 JP2006303470W WO2006090850A1 WO 2006090850 A1 WO2006090850 A1 WO 2006090850A1 JP 2006303470 W JP2006303470 W JP 2006303470W WO 2006090850 A1 WO2006090850 A1 WO 2006090850A1
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amino
ethyl
salt
oxy
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PCT/JP2006/303470
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masaki Asada
Masami Narita
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated

Definitions

  • the present invention relates to a benzamido compound.
  • the general formula (I) is a benzamido compound.
  • PGE Prostaglandin E
  • EP There are four known subtypes, EP, EP, EP, and EP.
  • Non-Patent Document 1 Called 1 2 3 4! / Speak (Non-Patent Document 1).
  • EP is the peripheral nerve signaling, central fever response
  • Patent Document 1 compounds described in WO 00Z20371 pamphlet
  • Patent Document 2 compounds described in the 9788 pamphlet
  • Patent Document 311 pamphlet an EP and Z or EP antagonist compound
  • Patent Document 3 Compounds described in Patent Document 3), International Publication No. 02Z20462 pamphlet (Patent Document 4), and International Publication No. 03Z16254 pamphlet (Patent Document 5) are known.
  • EP antagonist compounds are acupuncture drugs (International Publication No. 03Z24484 pamphlet (special
  • Patent Document 2 WO 04Z69788 pamphlet
  • pain treatment agent WO 04Z69788 pamphlet
  • dysuria treatment agent WO 04Z69788 pamphlet
  • stress disease treatment agent International Publication No. 04Z69788 pamphlet (Patent Document 2)
  • Patent Document 7 Reported that it can be used as an active ingredient in cosmetics for reducing loss of hair
  • Patent Document 2 Reported that it can be used as an active ingredient in cosmetics for reducing loss of hair
  • Non-Patent Document 2 has been.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z20371 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 04Z69788
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 02Z16311
  • Patent Document 4 International Publication No. 02Z20462 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 03Z16254
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 03Z24484
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-121118
  • Non-Patent Document 1 Journal 'Ob' Lipid 'Mediators' Cell Signaling, 1995, 12th, p. 379—391
  • Non-Patent Document 2 Decoding Genetix, Inc. January 13, 2005 Press Release Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent EP antagonistic activity.
  • R 1 represents a group having fat solubility
  • R 2 represents an acidic group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group
  • W has a bond or a substituent! /, May! /
  • A has a substituent, but may have a spacer with 1 to 6 atoms in the main chain.
  • R 1 may be a halogen atom, a cyano group, an optionally halogenated Cl-3 alkyl group, a halogenated or a C1-3 alkoxy group, a halogenated! / ! /, C1-3 alkylthio group, optionally halogenated C3-6 cycloalkyl group, halogenated, C3-6 cycloalkoxy group, halogenated! /, May be! /,
  • the compound according to 1 above which is a C3-6 cycloalkylthio group or an optionally halogenated Cl-5 acyl group, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • R 1 is a halogen atom, an optionally halogenated Cl to 3 alkyl group, or an optionally halogenated Cl to 3 alkoxy group, a salt thereof, or the like Solvates, or prodrugs thereof,
  • Spacer with 1-10 main chain atoms in W is Cl-10 alkylene group, C2-10 alkylene group, C2: LO alkylene group, O— ⁇ 1 —, NH — Y 2 ⁇ , ⁇ NHCO — Y 3 ⁇ , or CONH— ⁇ 3 ⁇ (In the group, ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently a bond or Cl-9 alkylene group, C2-97 alkene group.
  • Y 3 represents a bond or a Cl-8 alkylene group, a C2-87 alkylene group, or a C2-8 alkynylene group (in which 1 Carbon atom oxygen atom, nitrogen atom, and optionally sulfurized nuclear power
  • the substitution of one selected heteroatom takes place at any one to four power points
  • the right-pointing arrow indicates binding to ringl, and the left-pointing arrow indicates binding to a benzene ring.
  • W is O— Y 1 — and Y 1 is a Cl-9 alkylene group (in which the oxygen of one carbon atom Atoms, nitrogen atoms, and optionally oxidized sulfur nuclear power Substitution for one selected heteroatom may be made at any 1 to 5 power stations. ), A compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • Cyclic basic force in ringl (1) part or all of which may be saturated C5-6 monocyclic unsaturated carbocyclic ring, (2) part or all of which may be saturated C9-10
  • a bicyclic unsaturated carbocyclic ring (3) partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur atoms.
  • Good 9 ⁇ The compound according to 1 above, which is an L0 membered bicyclic unsaturated heterocyclic ring, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, 10.
  • R and R each independently have a lipophilicity selected from a halogen atom, an optionally halogenated Cl to 3 alkyl group, and an optionally halogenated Cl to 3 alkoxy group.
  • R 24 represents a hydrogen atom or a Cl to 6 alkyl group
  • q represents 0 or an integer of 1 to 4, and the other symbols have the same meaning as described in claim 1.
  • q When R is 2 or more, the plurality of R 12 may be the same or different.
  • the compound represented by the general formula (I) is (2E) -3- (4 ⁇ [(3 methylphenyl) amino] carbol ⁇ -2- ⁇ [2- (2-naphthalenyl) ethyl] oxyl ⁇ Phenol) 2-Probenic acid, (2E) -3-3- (4 -— ⁇ [(2,5 Difluorophenyl) amino] carbol ⁇ 2- ⁇ [2 One (2 naphthalene) ethyl ] Oxy ⁇ phenyl) 2 propenoic acid, (2E) 3— (4 ⁇ [((3 chlorofurol) amino) carbol ⁇ 2— ⁇ [2- (2 naphthalyl) ethyl] oxy ⁇ -L) 2 propenoic acid, (2E) -3- (4— ⁇ [(3-methoxyphenyl) amino] carbol ⁇ -2- ⁇ [2- (2-naphthalyl) ethyl] oxy ⁇ f ⁇ -) 2-Probenic acid, (2E
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) described in 1 above, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above 16 which is a preventive and Z or therapeutic agent for diseases caused by the activity i
  • EP skin disease, pain, urinary tract disease, neuropsychiatric system
  • the pharmaceutical composition according to 17 above which is one or more diseases selected from diseases, arterial occlusive diseases, inflammatory diseases, and imminent premature births,
  • the skin disease is epilepsy
  • the pain is arthritic pain or neuropathic pain
  • the urinary system disease is frequent urination or overactive bladder
  • the neuropsychiatric disease is depression, anxiety disorder, or psychosomatic disorder
  • 19. The pharmaceutical composition according to the above 18, wherein the arterial occlusive disease is peripheral arterial occlusive disease, and the inflammatory disease is arthritis.
  • Receptor agonists dopamine receptor antagonists, psychostimulants, anxiolytics, antipsychotics, mitochondria benzodiazepine receptor agonists or antagonists, NK1 antagonists, histamine ⁇
  • An activity of EP comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1 to a mammal.
  • the present invention relates to the use of the compound represented by the general formula (I) described in 1 above, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the Cl to 3 alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group
  • the Cl to 4 alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, n Propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, sec butyl group, and tert butyl group.
  • Cl-6 alkyl groups include methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group.
  • Cl-8 alkyl groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group.
  • Cl-3 alkyl group which may be formed include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a halomethyl group (for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group).
  • a halomethyl group for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • haloethyl group eg, fluoroethyl group, chloroethyl group, difluoroethyl group, dichloroethyl group, trifluoroethyl group, trichloroethyl group, tetrafluoroethyl group) , Tetrataroethyl group, pentafluoroethyl group, pentachloroethyl group, etc.
  • halopropyl group eg, fluoropropyl group, chloropropyl group, difluoropropyl group, dichloropropyl group, trifluoropropyl group
  • Trichlorodipropyl group tetrafluoropropyl group, tetrac Mouth propyl group, penta full O b propyl, and penta-chloro-propyl group
  • isoethyl group eg, fluoroethyl group, chlor
  • the Cl-5 alkylene group includes a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group. , Tetramethylene group, pentamethylene group, and isomeric groups thereof.
  • Cl-6 alkylene groups include methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, and these Of the isomer group.
  • examples of the C2-4 alkenyl group include an ethur group, a probe group, a butenyl group, a pentenyl group, and isomer groups thereof
  • examples of the C2-6 alkenyl group include an ethyl group
  • examples of the C2-4 alkyl group include an ethur group, a propynyl group, a butyr group.
  • Groups, and isomers thereof, and examples of the C2-6 alkyl group include an ethur group, a propylene group, a pentyl group, a pentyl group, a hexyl group, and isomers thereof. Groups.
  • the mono- or diCl-6 alkylamino group includes a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, a pentylamino group, a hexylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group.
  • the trihalomethyl group includes a trifluoromethyl group and a trichloromethyl group
  • the trihalomethoxy group includes a trifluoromethoxy group and a trichloromethoxy group
  • the trino and romethylthio groups include , A trifluoromethylthio group, and a trifluoromethylthio group
  • the dinomethylothio group includes a difluoromethylthio group and a dichloromethylthio group.
  • the Cl-3 alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group
  • the Cl-4 alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group
  • isomer groups are exemplified
  • Cl-6 alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, and isomer groups thereof, which are halogenated.
  • the Cl-3 alkoxy group which may be used includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a halomethoxy group (for example, a fluoromethyloxy group, a chloromethyloxy group, a difluoromethyloxy group, a dichloromethyloxy group, Trifluoromethyloxy group, trichloromethyloxy group, etc.), haloethoxy group (for example, fluorethyl) Alkoxy group, black hole Echiruokishi group, difluoromethyl O Roe Chill O key Si group, dichloroethyloxy group, trifluoroethyloxy group, trichlorodiethyloxy group, tetrafluoroethyloxy group, tetrachloroethyloxy group, pentafluoroethyloxy group, and pentachloroethyl group ), And non-propoxy groups (e.g., fluoropropyloxy
  • Cl to 6 alkylcarboxoxy groups include acetoxy, ethyl carbo-oxy, propyl carbo-oxy, butyl carbo-oxy, pentyl carbo-oxy, and hexyl carbo-oxy.
  • Cl to 4 alkoxy carbonyl group include a methoxy carbo yl group, an ethoxy carbonyl group, a propoxy carbo ol group, a butoxy carbo ol group, and an isomer group thereof.
  • Examples of the Cl to 6 alkoxy carbo group include a methoxy carbo group, an ethoxy carbo group, a propoxy carbo ol group, a butoxy carbo ol group, a pentyloxy carbonyl group, a hexyloxy carbonyl group, And their isomeric groups.
  • the Cl to 3 alkylthio group includes a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isomer group thereof.
  • the Cl to 4 alkylthio group includes a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, Examples include Cl-thio groups and isomeric groups thereof.
  • Examples of Cl-6 alkylthio groups include methylthio group, ethylthio group, propylthio group, ptylthio group, pentylthio group, hexylthio group, and their heterologous groups.
  • halogenated Cl-3 alkylthio groups include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a halomethylthio group (for example, a fluoromethylthio group, a chloromethylthio group, a difluoromethylthio group, a dichloromethylthio group). , Trifluoromethylthio group, trichloromethylthio group, etc.
  • Haloethylthio group e.g., fluorethylthio group, chloroethylthio group, difluoroethylthio group, dichloroethylthio group, trifluoroethylthio group, trichloroethylthio group, tetrafluoroethylthio group, tetrachloroethylthio group) Group, pentafluoroethylthio group, and penta Chloroethylthio group, etc.), and halopropylthio group (for example, fluoropropylthio group, chloropropylthio group, difluoropropylthio group, dichloropropylthio group, trifluoropropylthio group, trichloropropylthio group) Tetrafluoropropylthio group, tetrachloropropylthio group, pentaflu
  • the C3-6 cycloalkyl group includes a cyclopropyl group and a cyclobutyl group.
  • a C3-6 cycloalkyl group which may be halogenated includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a halocyclopropyl group (for example, Chlorocyclopropyl, chlorocyclopropyl, etc.), halocyclobutyl (eg, fluorocyclobutyl, chlorocyclobutyl, etc.), halocyclopentyl (eg, fluorocyclopentyl, chlorocyclopentyl, etc.) ), And a halocyclohexyl group (for example, a fluorocyclohexyl group, a chlorocyclohexyl group, etc.) and the like.
  • a fluorocyclohexyl group for example, a fluorocyclohexyl group, a chlorocyclohexyl group, etc.
  • examples of the C3-6 cycloalkoxy group include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group, and an optionally halogenated C3-6 cycloalkoxy group.
  • halocyclopropoxy group eg, fluorocyclopropyloxy group, chlorocyclopropyloxy group, etc.
  • halocyclobutoxy group eg, fluorocyclobutyloxy group
  • examples of the C3-6 cycloalkylthio group include a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, and a cyclohexylthio group.
  • examples of the alkylthio group include a cyclopropylthio group, a cycloptylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, a no, a rocyclopropylthio group, a halocyclobutylthio group, a halocyclopentylthio group, and a halocyclohexylthio group.
  • examples of the Cl to 5 acyl group include a formyl group, an acetyl group, a propanol group, a butanol group, a heptanol group, and an isomer group thereof, which may be halogenated Cl to
  • examples of the 5-acyl group include formyl group, acetyl group, propanol group, butanol group, heptanol group, haloformyl group, haloacetyl group, halopropanoyl group, halobutanol group, haloheptanol group, and isomers thereof.
  • examples of the phenyl (Cl-4) alkyl group include a phenylmethyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a vinylbutyl group, and isomers thereof.
  • examples of the hydroxy (Cl-4) alkyl group include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, and isomer groups thereof.
  • the Cl-2 alkylene group includes a methylene group and an ethylene group
  • the C1-3 alkylene group includes a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and isomers thereof.
  • the Cl-4 alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, and an isomer group thereof.
  • the Cl-8 alkylene group include a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group.
  • LO alkylene group includes methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group, otatamethylene group, nonamethylene group, Examples include decamethylene groups and isomers thereof.
  • examples of the C2-37 alkylene group include an etylene group, a probelene group, and an isomer group thereof.
  • examples of the C2-47 alkylene group include an ethylene group, And a butylene group, a butylene group, and an isomer group thereof.
  • examples of the C2 to 57 alkylene group include an ethlene group, a propylene group, a butylene group, and a pentene group.
  • C2-67 alkene groups include, but are not limited to, an ethylene group, a polybutylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, And isomer groups thereof.
  • Examples of the 2- to 8-alkylene group include an ethylene group, a probelene group, and a butylene group. Terelen, pentylene, hexylene, heptylene, ota-ne, and isomers thereof. Examples include oral belylene group, butylene group, pentylene group, hexylene group, heptylene group, octylene group, nonylene group, and isomers thereof.
  • Alkylene groups include an ethylene group, a probelene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, a heptylene group, an otaterene group, a nonylene group, Examples include deselen groups and isomers thereof.
  • examples of the C2-3 alkylene group include an ethylene group, a propylene group, and an isomer group thereof
  • examples of the C2-4 alkylene group include: And a butylene group, a propylene group, a propylene group, and an isomer group thereof.
  • examples of the C2-5 alkylene group include an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a pentylene group.
  • C2-6 alkylene groups include ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, and the like.
  • Examples of the C2-8 alkylene group include an ethylene group, a propylene group, a butynylene group, a pentylene group, a hexylene group, a heptylene group, and an octylene group.
  • Groups, and isomers thereof, and the C2-9 alkylene group includes an ethylene group. Examples include propylene group, butylene group, pentylene group, hexylene group, heptylene group, octylene group, noninylene group, and isomers thereof.
  • C2-10 alkylene group These include ethylene, propynylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonynylene, decylene, and the like. These isomers are mentioned.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the "lipid-soluble group" represented by R ⁇ 1 and R 12 is, for example, a C, C3 alkyl which may have a hydrogen atom, a rogen atom, a cyan group, or a substituent. May have a group and a substituent, may have a C1-3 alkoxy group, have a substituent! /, May have a C1-3 alkylthio group, and may have a substituent C3-6 A cycloalkyl group, optionally having a substituent C3-6 cycloalkoxy group, having a substituent! /, Or a C3-6 cycloalkylthio group, optionally having a Cl ⁇ 5 acyl group, or a cyclic group which may have a substituent.
  • the “substituent” possessed by the “group having fat solubility” represented by R 11 and R 12 includes a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an oxo group, a mercapto group, a halogen atom, Cl-4 Alkyl group, C2-4 alkyl group, C2-4 alkyl group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group, Cl-6 alkoxy group, Cl-5 acyl group, C1-6 alkoxycarbol Groups, Cl-6 alkylcarbo-loxy groups, Cl-4 alkylthio groups, cyclic groups, and optionally halogenated Cl-3 alkyl groups, halogenated, C1-3 alkoxy groups, Halogenated!
  • C1-3 alkylthio group, optionally halogenated C3-6 cycloalkyl group, halogenated V, may be C3-6 cycloalkoxy group , And halogenated! /, Even! /, C3-6 And a roalkylthio group.
  • R scale 11, and R 12 "cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by and R scale 11, and R 12 represents “radicals having lipophilic”
  • the “cyclic group” as the “substituent” possessed by has the same meaning as the “cyclic group” in the following “substituent having a substituent!
  • R ⁇ scale 11 and R 12 are preferably a halogen atom, an optionally halogenated C1-3 alkyl group, an optionally halogenated Cl-3 alkoxy group, or a halogenated atom.
  • halogenated ethyl group Or halogenated is also good I methoxy group, particularly preferably a halogen atom, a methyl group, an Echiru group or methoxyethanol group.
  • Spacer with 1 to 5 atoms in the main chain means an interval of up to 5 nuclear atoms in the main chain.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (one CH—) which may have 1 or 2 substituents, a substituent
  • Nitrogen atom (—NH—), —CO—, —O—, —S—, —SO—, —SO— force selected from 1 to 5 forces selected from divalent groups, etc. .
  • the group and the substituent of the nitrogen atom have the same meaning as the “substituent” of the “group having lipophilicity” represented by R 1 and R 12 .
  • examples of the “cyclic group” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ringl include, for example, C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic
  • the carbocyclic ring and oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur nuclear power are also selected 3-15 membered single atoms containing 1-5 heteroatoms And a ring, a bicyclic ring, or a tricyclic heterocyclic ring.
  • examples of the “C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocyclic ring” that are exemplified as the “cyclic group” of the “cyclic group having a substituent” represented by ringl include A C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic unsaturated carbocyclic ring, which may be partially or wholly saturated, and examples of the cyclic group “oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur”
  • the “3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from atoms” is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom 1
  • Examples include 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic unsaturated heterocycles containing up to 5 heteroatoms, which may be partially or fully saturated.
  • Examples of the "C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclo Hexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridecane, Cyclotetradecane, Cyclopentadecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclotaten, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexane Butadiene, cyclooctadene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, t
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic unsaturated carbocyclic ring, which may be partially or fully saturated includes a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring and a bridge.
  • Bicyclic carbocycles are also included, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2. 2. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2.2.2] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Otter 2-en, adamantane, and noradamantan ring.
  • ⁇ cyclic unsaturated heterocycle '' a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom
  • Saturated heterocycles include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, age xepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, iso Oxazonole, thiazonole, isothiazole, furazane, oxadiazole,
  • the above-mentioned “including 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom” may be partially or fully saturated 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic Among the ⁇ cyclic unsaturated heterocycle '', a partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom,
  • the ring or tricyclic heterocycle include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine , Dihydropyrazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, te
  • the "cyclic group" in the "cyclic group optionally having substituent (s)" represented by ring 1 is preferably (1) a part or all of which may be saturated.
  • a 9 to 10 membered bicyclic unsaturated heterocycle or (6) an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear atom, including 1 to 5 heteroatoms selected, some Or a 10-15 membered tricyclic unsaturated heterocycle which may be fully saturated.
  • examples of the "C5-6 monocyclic unsaturated carbocycle which may be partially or wholly saturated” include, for example, cyclopentane, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen. , Cyclohexene, cyclohexane, benzene, etc., and examples of the “C9-10 bicyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or fully saturated” include, for example, indene, perhydroindene.
  • spiro [4.4] nonane and spiro [4.5] decane.
  • saturated C10 0-15 tricyclic unsaturated carbocyclic ring include fluorein, biphenylene, as-indacene, s-indacene, phena Emissions, Fuenantoren and anthracene and the like.
  • the above-mentioned "oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur nuclear energy are selected from 1 to 5 hetero
  • Examples of the 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing atoms, which may be partially or fully saturated include pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, Dihydrooxazole, Tetrahydrooxazole, Dihydroisoxazole, Tetrahydroisoxazole, Dihydrothiazole, Tetrahydra thiazole, Dihydroisothiazole, Tetrahydroisothiazole, Imidazole, Virazole, Furazane, Oxadiazole, Thiadiazole, Imidazoline , Imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydr
  • a 9- to 10-membered bicyclic unsaturated heterocycle that may be partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms from which nitrogen atoms and sulfur nuclear power are also selected '' ,
  • indole isoindanol, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzozochi Phen, indazonole, purine, benzoxazonere, benzothiazonole, benzoimidazole, benzofurazan, benzothiadiazonole, benzotriazolone, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, Perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene , Dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazonore
  • Examples of the 10- to 15-membered tricyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from sulfur atoms, which may be partially or fully saturated, include perimidine, carbazole, ⁇ -carboline, dibenzofuran, dibenzothiophene, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzo Examples include thiophene, atalidine, phenazine, xanthene, phenothiazine, phenoxazine
  • cyclic group in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring 1 is cyclohexane, pyrazole, pyrrole, benzene, thiophene, furan, pyridine, naphthalene, quinoline, Indole, benzothiophene, benzofuran, or atalidine, and more preferably benzene or naphthalene represented by ringl 1 .
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring 1 is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, or a nitro group.
  • C2-4 alkyl group optionally having a mono- or di-Cl ⁇ 6 alkylamino group, having a substituent, C1-6 alkoxy group, having a substituent! /, Or, C1-5 acyl group, having a substituent, Also, C1-6 alkoxycarbo group, having a substituent! /, V, C1-6 alkylcarboxy group, having a substituent ! /, Or a C1-4 alkylthio group, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted C3-6 cycloalkoxy group, a substituent.
  • C5-6 monocyclic Unsaturated carbocyclic ring which may have a substituent, may be partially or fully saturated and may be a 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring (in the ring, an oxygen atom, a nitrogen atom, And 1 to 5 selected heteroatoms), and optionally substituted 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycles containing oxygen and nitrogen atoms 1 to 4 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions, and the like.
  • the “substituent” in the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring 1 is the “group having lipophilicity” represented by R 1. It has the same meaning as the “substituent” possessed.
  • substituted in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ringl above may be partially or fully saturated, or may be a C5-6 monocyclic unsaturated group.
  • Carbocycle means a “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ringl, which may be “partially or partially saturated, C 5-6 monocyclic The meaning is the same as ⁇ unsaturated carbocycle '', and a part or all of them are saturated, including 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of ⁇ oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom ''.
  • the “5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring” may be an “oxygen atom, a nitrogen atom, or a nitrogen atom”, which is exemplified as the “cyclic group” in the “cyclic group which may have a substituent” represented by ringl. And selected from sulfur atoms And the same meaning as “a 5 to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring, which may be partially or fully saturated, containing 1 to 5 heteroatoms”.
  • Examples of the “4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing an oxygen atom and a nitrogen atom” as the substituent include, for example, oxazolidine, isoxazolidine, tetrahydrooxazolidine, monoreforin, and Examples include perhydrooxazepine.
  • examples of the “acidic group” represented by R 2 include COOR 24 , —CH 2 O 2.
  • R 24 represents a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group, or — (Cl-4 alkylene) —R 211 ,
  • R 25 represents a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group
  • R 26 is (1) a C 1-6 alkyl group, (2) a C 3 -l 5 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocycle optionally substituted with 1-5 R 212 groups, (3 ) Optionally substituted with 1 to 5 R 212 groups 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles, or (4) replaced with 1 to 5 R 212 groups A C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocyclic ring, or a 3-15 membered monocyclic, bicyclic, or optionally substituted with 1-5 R 212 groups A Cl-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, or a C2-6 alkynole group substituted by a tricyclic heterocycle;
  • R 27 and R 28 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a hydroxyl group, (4) — COR 217 , (5) 1 to 5 12 groups Substituted 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles, (6) substituted with 1 to 12 12 groups A ring, bicyclic or tricyclic heterocycle, or (7) a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle optionally substituted with 1 to 5 R 212 groups, or 1 to With 5 R 212 groups Substituted with an optionally substituted 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocycle represents a Cl-4 alkyl group;
  • R 29 represents a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group
  • R 21G is (1) hydrogen atom, (2) Cl to 6 alkyl groups, (3) monocyclic may be substituted with 1-5 R 212 groups C3-15, bi-, or tricyclic carbocycle, (4) 1-5 monocyclic or 3-15 membered optionally substituted with R 212 groups, bicyclic or tricyclic heterocyclic or (5), 1-5 R 212 monocyclic C3 ⁇ 15 which may be substituted with a group, bicyclic, or tricyclic carbon ring, if Ku is 1-5 monocyclic 3 to 15-membered optionally substituted with R 212 groups Represents a Cl-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, or a C2-6 alkynyl group substituted by a bicyclic or tricyclic heterocycle.
  • R 211 represents a hydroxyl group, a Cl to 4 alkoxy group, —COOH, Cl to 4 alkoxycarbonyl group, or —CONR 27 R 28
  • R 217 represents a Cl to 4 alkyl group or a phenyl group. Represents a group.
  • Examples of the “C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic carbocycle” included in the substituents represented by R 26 to R 28 and R 21 include, for example, a part or all of which are saturated.
  • Good C3-L5 monocyclic unsaturated carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, benzene, indene. , Naphthalene, indane, tetrahydronaphthalene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene, and biphenylene.
  • R 26 to R 28 and R 21G is represented as "monocyclic 3-15 membered, bi- or tricyclic heterocyclic ring" 1 to 4 nitrogen atoms, A 1 to 2 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom, which may be partially or fully saturated Yes, for example, aziridine, oxilan, thiirane, azetidine, oxetane, chetan, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, virazolidine, pyrazoline, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazol , Tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazine, morpholine
  • R 212 is Cl-6 alkyl group, Cl-6 alkoxy group, Cl-6 alkylthio group, halogen atom, —CF, cyano group, nitro group, hydroxyl group, —COOR 213 , —NHCOR 213 (
  • R 213 is a hydrogen atom, Cl ⁇ 4 alkyl group, off - represents the LE (Cl ⁇ 4) ⁇ alkyl group - group or off. ), -SO R 214 (wherein R 214 represents a Cl to 4 alkyl group),-
  • NR 215 R 216 (wherein R 215 and R 216 each independently represents a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, a full group, or a full (Cl-4) alkyl group)
  • C3-7 monocyclic carbocycle in "substituted with C1-4 alkyl group or oxo group !, may! /, C3-7 monocyclic carbocycle” represented by R 212 Is a C3-7 monocyclic unsaturated carbocyclic ring which may be partially or wholly saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexane. Examples include xene and benzene.
  • Examples of the “3- to 7-membered monocyclic heterocycle” in the “3- to 7-membered monocyclic heterocycle substituted with a C1-4 alkyl group or oxo group” represented by R 212 include, for example, 3 to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, and Z or 1 sulfur atom, which may be partially or fully saturated Specific examples include aziridine, oxolan, thiirane, azetidine, oxetane, ginan, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazoline, furan, thiophene and pyro.
  • Oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, thiopyran, azepine and diazepine rings Can be mentioned.
  • the “acidic group” represented by R 2 is preferably —COOR 24 , more preferably —COOH.
  • R 3 is a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain in "a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain which may have a substituent” represented by W “One” means a group in which 1 to 10 main chain atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” for example, a Cl to 10 alkylene group, a C2 to 10 alkylene group, and a C2 to 10 alkylene group (in the group, 1
  • the substitution to one heteroatom selected from oxygen atoms, nitrogen atoms, and optionally oxidized sulfur atoms of carbon atoms may be performed at any 1 to 5 power positions). Is mentioned.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain the carbon atom as the main chain atom and Examples of the substituent for the nitrogen atom are independently a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an oxo group, a mercapto group, a C2-4 alkenyl group, a C2-4 alkynyl group.
  • the “substituent” in the “substituent” in the “substituent of carbon atom and nitrogen atom as main chain atoms” includes, for example, halogen atom, hydroxyl group, cyan group, amino group, force Ruboxyl group, nitro group, oxo group, mercapto group, Cl-6 alkyl group, Cl-6 alkoxy group, Cl-4 alkylthio group, C2-4 alkyl group, C2-4 alkyl group, mono Or a diCl-6 alkylamino group, a Cl-5 acyl group, a Cl-6 alkoxycarbonyl group, a Cl-6 alkylcarbonyloxy group, and a cyclic group.
  • cyclic group in the “cyclic group” and its “substituent” may be mentioned as “having a substituent,” which is mentioned as the “substituent of carbon atom and nitrogen atom as main chain atoms”. ! /, Temo ⁇ “ cyclic group ”mentioned as“ substituent ”in“ cyclic group ”are each independently“ cyclic group optionally having substituent ”represented by ring 1 above. It has the same meaning as “cyclic group”.
  • substituents of “having a substituent! / May be! / A spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” of the carbon atom that is the main chain atom
  • the substituent is preferably a methyl group, a methoxy group, an isobutoxy group, or an oxo group
  • the substituent of the nitrogen atom that is the main chain atom is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclo group.
  • spacer having 1 to 10 atoms in the main chain in the "spacer having 1 to 10 atoms in the main chain optionally having substituents” represented by W Is Cl to 6 alkylene group, C2 to 6 alkylene group, C2 to 6 alkylene group, O— Y 1 — (In the group, Y 1 is a bond or Cl to 9 alkylene group, C2 to 97 Lucerene group, or C2-9 alkylene group (in which one oxygen atom of a carbon atom, a nitrogen atom, and an optionally oxidized sulfur atom are selected) ), NR W1 — Y 2 — (wherein Y 2 has the same meaning as Y 1 , R W1 is Among the “substituents” of the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain, which may have a substituent”, the substituents mentioned as the substituents of the nitrogen atom that is the main chain atom Means the same as C O
  • the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” represented by W is a spacer having 1 to 16 atoms in the main chain, specifically, a Cl 6 alkylene group, a C 2 6 alkenyl group. -Ren group, C2 6 alkynylene group, CH— O— — CH— NR — — CH— CONH
  • the “spacer of 1 to 10 atoms in the main chain” represented by W — O— Y la — or — NR W1 — Y 2a — (wherein Y la and Y 2a are Cl-9 Alkylene group (in which 1 carbon atom is selected from oxygen atom, nitrogen atom, and optionally oxidized sulfur atom) And preferably Cl to 5 alkylene, Cl to 57 alkylene in which one carbon atom is substituted with an oxygen atom, or Cl to 1 in which one carbon atom is substituted with a nitrogen atom. 5 alkylene, more preferably Cl to 5 alkylene.), Specifically, for example,-(CH)
  • R W1 and R W2 are
  • a substituent represented by A in the present specification
  • a substitution of one heteroatom selected may be made at any 1 to 5 power stations.
  • C1-6 alkylene group represented by a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain "(in the group, an oxygen atom of one carbon atom, a nitrogen atom, and sulfur which may be oxidized) Substitution to one heteroatom selected from atoms can be made at any 1 to 5 powers! /, Or even! /, For example, Cl-6 alkylene group, O— (Cl-5 alkylene) —, S— (Cl-5 alkylene) —, NR A1 — (Cl-5 alkylene) —, CONR A2 — (Cl-4 alkylene) ) One, -CH-O- (Cl-4 arylene), -CH- S- (Cl-4 arylene),-
  • substituted R A1 and R A2 in "a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain which may have a substituent” represented by A are each independently Hydrogen atom, hydroxyl group, cyano group, amino group, carboxyl group, nitro group, oxo group, mercapto group, halogen atom, trihalomethyl group, trihalomethoxy group, trihalomethylthio group, dihalomethylthio group, C2-4 alkke -Group, C2-4 alkyl group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group, C1-6 alkoxy group, Cl-5 acyl group, Cl-6 alkoxycarbonyl group, Cl-6 alkylcarbo -Luoxy group, Cl-4 alkylthio group, hydroxy (Cl-4) alkyl group, SO (Cl-4) alkyl group, optionally substituted Cl-8 alkyl group, or
  • the cyclic group which may have a substituent is represented.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl to 8 alkyl group” and the “substituent may be a cyclic group” is the “substituent”
  • the “substituents” of the spacer having 1 to 10 atoms in the main chain it has the same meaning as the “substituent” of the substituent of the nitrogen atom.
  • C2-67 lucerene group represented by spacer of 1 to 6 atoms in main chain "(in which oxygen atom, nitrogen atom of one carbon atom, and oxidized) Substitution with one heteroatom selected from good sulfur atoms is performed at any 1 to 5 powers! /, May!
  • C2-67 Rene group for example, C2-67 Rene group, —O— (C2 to 57 lucerene) —, — S— (C2 to 5 alkylene) —, —NR A1 — (C2 to 57 lucerene) —, —CONR A2 — (C2 to 4 alkene) —, —CH—0— (C2 to 47 alkylene) —, —CH—S— (C2 to 4 alkene)
  • C2-6 alkyl- Rene group for example, C2-6 alkyl- Rene group, —O— (C2-5 alkylene) —, — S— (C2-5 alkylene), NR A1 — (C2—57 alkylene), CONR A2 — (C2-4 alkyl) Keyene) —, —CH—O— (C2-4 alkylene) —, —CH—S— (C2-4 alkyl)
  • spacer having 1 to 6 atoms in the main chain which may have a substituent" represented by A a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, vinylene is preferable.
  • A a substituent represented by A
  • preferred compounds represented by the general formula (I) include (2E) -3- (4 ⁇ [((3 methylphenyl) amino] carbonyl ⁇ 2- ⁇ [2- (2 naphthalenyl) ethyl] oxy ⁇ Phenol) 2 Propenoic acid, (2E) —3— (4— ⁇ [(2,5 Difluorophenol) amino] carbol ⁇ 2— ⁇ [2— (2-Naphtalyl) ethyl] oxy ⁇ Furyl) 2-propenoic acid, (2E) 3-(4 ⁇ [((3 chlorophenyl) amino) carbonyl ⁇ 2— ⁇ [2 (2 naphthalyl) ethyl] oxy ⁇ 2) propenoic acid, (2E) 3— (4 ⁇ [((3-methoxyphenyl) amino] carbonyl ⁇ 2— ⁇ [2— (2 naphthalenyl) ethyl] oxy ⁇ phenyl) -2 propenoic acid, (2
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • Optically active isomers with optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar isomers (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, Any mixture of these arbitrary ratios, a racemic mixture is included in this invention.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt examples include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts, and the like.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium salt). Salts of hum, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D glucamine, etc. Is mentioned.
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Benzoate, citrate, methanesulfonate, ethane Organic acid salts such as sulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, isethionates, glucuronates, and darconates.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is A compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (example)
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuran , Pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylated compounds, etc.);
  • the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated , Phosphorylated or borated compounds (e.g., the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acet
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown below, the method shown in Examples, or a method analogous thereto.
  • R la and R 3a have the same meaning as R 1 and R 3 , respectively, but a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group contained in the group represented by R la and R 3a The group is protected when protection is required.
  • acid halides can be converted to acid halides in organic solvents (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • organic solvents such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, diisopropylethyl.
  • the reaction is carried out by reacting the amine with an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • ammine at 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • aqueous alkali solution sodium bicarbonate water or sodium hydroxide aqueous solution, etc.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine
  • a method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with a base (pyridine) in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • a base pyridine
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • Triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc. in the presence or absence of condensing agent (1,3-dicyclohexylenorenoreimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, -carbodidiimidazole (CDI), 2-chloro-mouth 1-methylpyridi-mu iodine, 1-propinorephosphonic acid cyclic anhydride (1-PA), etc. ) And 1-hydroxybenztriazole (HOBt) with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt).
  • DCC dicyclyclohexylenorenoreimide
  • EDC 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • CDI 1, 1, -carbodidiimidazole
  • the reactions (1), (2), and (3) are all desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced, for example, by the following method (i) or (ii). [0062] (i) Among the compounds represented by the general formula (II), for example, the general formula ( ⁇ )
  • a a represents a single bond or may have a substituent group the main chain of atoms from 1 to 4 of the scan page server, and the other symbols.
  • a a represents a single bond or may have a substituent group the main chain of atoms from 1 to 4 of the scan page server, and the other symbols.
  • represented by The compound has the general formula (IV)
  • Corresponding Wützig reagents include, for example, triethyl phosphonoacetate, t-butyl jetylphosphonoacetate, triethyl 3-phosphonopropionate, triethyl 4-phosphonobutyrate, 4-triphenylphosphine. Inobutanoic acid and the like.
  • This reaction is known, for example, in the presence of a base (sodium hydride, t-butoxypotassium, etc.) in an organic solvent (tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, etc.), a Wützig reagent (triechinole phosphonoacetate, tertbutinore jetinole). Phosphonoacetate, trichinole 3 phosphonopropionate, triethyl 4 phosphonobutyrate, 4 triphenylphosphinobutanoic acid, etc.) at 0 to 50 ° C.
  • a base sodium hydride, t-butoxypotassium, etc.
  • organic solvent tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Wützig reagent triechinole phosphonoacetate, tertbutinore jetinole.
  • This reaction is publicly known.
  • a base sodium ethylate, water, etc.
  • an organic solvent benzene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, etc.
  • an aqueous solution thereof, or a mixture and catalyst thereof tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphosphinephosphine) palladium dichloride, palladium acetate, no ⁇ radium black, 1, 1'-bis (diphenol- Rufos-Finophe mouth sens) dichloropalladium, Di ⁇ Lil palladium chloride, iodide Hue - bis (bird whistle - Le phosphine) palladium, etc.) exists under is carried out by reacting at room temperature ⁇ 120 ° C.
  • Examples of the protecting group represented by R include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, and a t-butyl group.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide). Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, 0 to Performed at a temperature of 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide.
  • Etc. alkaline earth metal hydroxides
  • barium hydroxide, potassium hydroxide, etc. carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.). p-tosylic acid, etc.), or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) at a temperature of 0-100 ° C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • p-tosylic acid, etc. or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bro
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran , Dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), Amide (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof), catalyst (palladium-carbon, nodium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) It is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of hydrogen atmosphere under normal pressure or caloric pressure or in the presence of ammonium formate.
  • a solvent ether type (tetrahydrofuran , Dioxane, dim
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • Deprotection reaction using metal is necessary in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran), for example. If so, it is performed at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, by using a trap reagent (tryptyltin hydride, hydrogenated in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trap reagent tryptyltin hydride, hydrogenated in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the compound represented by the general formula (V) is produced, for example, by the following methods (m) to ( v ): It can be done.
  • Y la has the same meaning as Y 1 above, and the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group contained in the group represented by Y la is protected when protection is required.
  • the other symbols have the same meaning as above.
  • reaction of (iii-1) is publicly known.
  • organic solvent dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • an azo compound jetylcarboxylic acid jetyl (DEAD), azodicarbon Diisopropyl acid, 1,1,1 (azodicarbol) dipiperidine, 1,1, -azobis (N, N dimethylformamide)
  • phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer support trif
  • the reaction of (iii 2) is known and, for example, an alkali metal hydroxide (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl tbutyl ether, etc.) is used.
  • an alkali metal hydroxide dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl tbutyl ether, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • R w2a and Y 3a have the same meaning as R W2 and Y 3 above, but the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group contained in the group represented by R w2a and Y 3 a is
  • the compounds represented by the general formula (VI-2) have the same meanings as defined above.
  • IT is —COOR 24
  • W is O—Y 1 —
  • ring 1 is ring ⁇
  • IT is a hydrogen atom, that is, the general formula (I 2— 1)
  • R lla and R 12a have the same meaning as R 11 and R 12 described above.
  • the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group contained in the group represented by R lla and R 12a is protected. Protected when necessary.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • the salt include a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I).
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention exhibits its EP antagonistic activity.
  • IC value is 1 ⁇ or less, preferably 0.1 ⁇ or less, more preferably 0.01 ⁇
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) has very low toxicity, and is a pharmaceutical. Safe enough to use.
  • the compound of the present invention binds to a PGE receptor, particularly ⁇ , and exhibits an antagonistic action.
  • Examples of skin diseases include hemorrhoids, urticaria, atopic dermatitis, and contact dermatitis.
  • pain examples include arthritic pain (e.g., pain associated with rheumatism, osteoarthritis, and synovitis, etc.), cancer pain, pain at fracture, post-operative pain, post-extraction pain, neuropathic pain (neural For example, herpes zoster neuralgia, postherpetic neuralgia, diabetic peripheral neuropathic neuralgia, reflex sympathetic atrophy, causalgi, postthoracotomy pain, phantom limb pain, thalamic pain, cancer Pain after pain, fracture, trauma, or burn, glossodynia (oral fever syndrome, trigeminal neuralgia, etc.), alodysia, hyperargesia, post-herpetic pain, and menstrual pain It is done.
  • arthritic pain e.g., pain associated with rheumatism, osteoarthritis, and synovitis, etc.
  • cancer pain pain at fracture
  • post-operative pain post-operative pain
  • post-extraction pain n
  • Urinary diseases include, for example, dysuria (eg, frequent urination, overactive bladder, cystitis, neurogenic bladder, neurogenic bladder, stimulated bladder, unstable bladder, and frequent urination with prostatic hypertrophy) And ejaculation disorders.
  • dysuria eg, frequent urination, overactive bladder, cystitis, neurogenic bladder, neurogenic bladder, stimulated bladder, unstable bladder, and frequent urination with prostatic hypertrophy
  • neuropsychiatric diseases include mood disorders, anxiety disorders, psychosomatic disorders, stress-related disorders, eating disorders, and symptoms caused by the use of psychoactive substances or their addictions.
  • Mood disorders include, for example, depression, single episode depression, dysthymia, mood circulation, recurrent depression, bipolar emotional disorder, manic depression, premenstrual dysphoric mood disorder, postpartum depression, and children Abuse-induced depression, etc. Includes cases with one or more selected disabilities.
  • Depression includes, for example, psychomotor arrest, anxiety, irritability, micro-thought, rare thoughts, headache, insomnia, general malaise, fatigue, slight fever, dizziness, tinnitus, stiff shoulders, moustache, taste abnormalities Normal, palpitation, dyspnea, low back pain, joint pain, decreased reproduction, decreased libido, irregular menstruation, dysuria
  • Anxiety disorders include, for example, generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, mixed anxiety-depressive disorder, social anxiety disorder, and phobic anxiety disorder (aerial phobia, claustrophobia) Including cases with one or more disorders selected from the group including psychiatric disorder, agoraphobia, social phobia, and social phobia.
  • Psychosomatic diseases include, for example, autonomic dysfunction, menopause, hypertension, hypotension, angina, bronchial asthma, hyperventilation syndrome, irritable bowel syndrome, gastric ulcer, duodenal ulcer, headache, migraine, irritable bladder, Selected from enuresis, insomnia, alopecia areata, diabetes, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, infertility, anxiety, alcoholism, anorexia nervosa, bulimia, Meniere syndrome, neck-arm syndrome, and indefinite complaints This includes cases of more than one symptom.
  • stress-related disorders include post-traumatic stress disorder (PTSD), stress-induced immune suppression, stress-induced headache, stress-induced fever, stress-induced pain, surgical attack stress, and gastrointestinal function associated with stress. It also includes cases of exhibiting one or more disorders selected from disorders and irritable bowel syndrome.
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • stress-induced immune suppression stress-induced headache
  • stress-induced fever stress-induced fever
  • stress-induced pain surgical attack stress
  • gastrointestinal function associated with stress gastrointestinal function associated with stress. It also includes cases of exhibiting one or more disorders selected from disorders and irritable bowel syndrome.
  • Examples of eating disorders include cases involving one or more symptoms selected from, for example, anorexia nervosa, bulimia, and neurogenic vomiting.
  • Symptoms or dependence due to the use of psychoactive substances include, for example, alcohol This includes cases involving withdrawal symptoms, alcoholism, drug addiction, and one or more disorders selected from among others such as drug addiction.
  • arterial occlusive diseases include peripheral arterial occlusive disease, coronary artery occlusion, femoral popliteal artery occlusive disease, aortoiliac occlusive disease, mesenteric artery occlusion, occlusive embolism, and occlusion Arteriosclerosis and the like.
  • peripheral arterial occlusive disease As peripheral arterial occlusive disease,
  • peripheral arterial occlusive disease caused by the EP gene Includes peripheral arterial occlusive disease caused by the EP gene.
  • Inflammatory diseases include, for example, arthritis, allergic conjunctivitis, allergic peritonitis, rhinitis or sneezing symptoms, fever, systemic inflammatory reaction, and vasculitis.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is: (1) supplementation and Z or increase of the preventive and Z or therapeutic effect of the medicament of the present invention. Strong, (2) Kinetics of the drug of the present invention ⁇ Improved absorption, dose reduction, and (3) In combination with other drugs to reduce side effects of the drug of the present invention, administered as a concomitant drug That's right.
  • the concomitant drug of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be performed by administering the pharmaceutical agent of the present invention first and administering other pharmaceutical agents later, or administering other pharmaceutical agents first and administering the pharmaceutical agents of the present invention later. Needless to say, the method of administration is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound, or may be a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the therapeutic agent of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, 0.01 to 100 parts by mass of another drug may be used per 1 part by mass of the therapeutic agent of the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio.
  • Other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect include those found to date as well as to the future based on the mechanisms described above.
  • the compound of the present invention can be formulated by adding a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation.
  • the disease that exerts preventive and Z or therapeutic effects by the above combination is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the therapeutic agent of the present invention.
  • skin diseases, allergic conjunctivitis, or dialysis include, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs, Steroids, immunosuppressants, anti-allergic agents, mediator release inhibitors, leukotrien receptor antagonists, antihistamines, phosphodiesterase inhibitors, fuskolin preparations, nitric oxide synthase inhibitors, and cannapinoid 2 receptors Examples include stimulants.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate combination, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethyl isopropylazulene, bufuexamac, fuerbinac, diclofenac , Tolmetine sodium, clinolinyl, fenbufen, nafumetone, progourmetacin, indomethacin phanesyl, acemetacin, progourmetasin maleate, amphenac sodium, mofuazolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen axetil, ketoprofen, phenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, mouth
  • Cedes G Cedes G, amidiro N, sonolevon, pilin cold remedy, acetaminophen, phenacetin, dimethothiazine mesylate, meloxicam, celecoxib, oral fuecoxib, valdecoxib, cimetride combination, and non-pyrine cold remedy.
  • steroid drug for example, crobetasol propionate, diflorazone acetate, fluosinode, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflupre Donato, pudesodium, diflucortron valerate, amsinode, harcinodo, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, valeric acid Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, clobeta
  • Oral or injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone phosphate sodium, hydrocortisone sodium succinate, flucortisone acetate, pred-zolone, prednisolone acetate, prednisolone succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium phosphate, Halopredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinoloneacetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone normitate, paramethasone acetate Vibetamethasone and the like.
  • Inhalants include beclomethasone propionate, flutizone propionate, budesodium, flu-solide, triamcinolone, ST-126P, ciclesodo, dexamethasone paromitonate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacote , Methylpred-zolone strepnate, methylpred-zolone sodium succinate, and the like.
  • immunosuppressant examples include protopic (FK-506), methotrexate, cyclosporine, ascomycin, leflunomide, bucillamine, and salazosulfaviridine.
  • Mediator release inhibitors include, for example, tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, levirinast, ibudilast, dazanolast, and bemirolast potassium Etc.
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, MCC—847, KCA—757, CS—615, YM—158, L—740 515, CP—195494, LM—1484.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latazine , Death mouth latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasomphe mouthate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and acrivastin.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, the phosphodiesterase 4 inhibitors rolipram, silomilus ⁇ , Bayl9–8004, NIK—616, oral flumilas BY (BY—217), sinomphilin (BRL—61063), and atizolam (CP—80633) SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, and IC-485, and the phosphodiesterase 5 inhibitor includes, for example, sildenafil.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of pain of the compounds of the present invention include, for example, non-aged poid analgesics (non-steroidal analgesics, cyclooxygens, Cigenase (COX) inhibitors), opioid analgesics, prostaglandins, N-type calcium channel inhibitors, nitric oxide synthase inhibitors, and cannabinoid 2 receptor stimulants.
  • non-aged poid analgesics non-steroidal analgesics, cyclooxygens, Cigenase (COX) inhibitors
  • opioid analgesics prostaglandins
  • N-type calcium channel inhibitors nitric oxide synthase inhibitors
  • cannabinoid 2 receptor stimulants cannabinoid 2 receptor stimulants.
  • Non-aged poid analgesics include, for example, non-steroidal anti-inflammatory analgesics (aspirin, aluminoprofen, flurbiprofen axetil, suprofen, oral benzarit nitrium, tenoxicam, loxoprofen sodium, penolebiprofen, flurbiprofe , Piroxicam, indomethacin farnesyl, pranoprofen, sulindac, indomethacin, nabumetone, etodolac, phenacetin, nixane, diclofenac sodium, etc.), cycloxygenase (COX) inhibitors (zaltoprofen, bismeslide, zaltoprofen, Zoliprofen, oxaprozin, miloprofen, ketoprofen, antonolemeching Acyl, mofezolac, lornoxicam, mel
  • opioid analgesics examples include codin phosphate, buprenofin hydrochloride, pentazocine hydrochloride, morphine (morphine hydrochloride and morphine sulfate), fentar, pethidine hydrochloride, and levorphanol.
  • neuroopathic pain Other compounds for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compound of the present invention against -europathic pain (neuropathic pain) include tricyclic antidepressants and tetracycles. System antidepressants and the like.
  • Tricyclic antidepressants include imibramin hydrochloride, descibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, oral febramine hydrochloride, amoxapine, dosrepine hydrochloride, gabapentin, mexiletine, clonidine, and ketamine. Can be mentioned.
  • tetracyclic antidepressants examples include maprotiline hydrochloride, mianserin hydrochloride, cetipiline maleate, and the like.
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect complementation and Z or enhancement of urination disorder of the compounds of the present invention include therapeutic drugs for dysuria such as a 1 adrenergic blocker, progesterone preparation, anticholinergic drug And muscarinic receptor antagonists.
  • dysuria treatment drugs examples include terazosin hydrochloride, urapidil, furoxyprost, tamsucin hydrochloride, prazosin hydrochloride, allylestrenol, oxybutynin hydrochloride, terodiline hydrochloride, propiverine hydrochloride, naphthovir, chlormadinone acetate, mesna, alfuzosin, NC-1800, tolterodine, silodosin, phydeuxin, trospium chloride, TF-505, R-701, R-1554, TAK-802, and solifenacin.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compounds of the present invention against neuropsychiatric diseases include, for example, antidepressants (for example, tricyclic anticancer drugs).
  • depressants for example, tricyclic anticancer drugs.
  • Depressants for example, tricyclic anticancer drugs.
  • Depressants for example, tricyclic anticancer drugs.
  • MAO monoamine oxidase
  • SNRI serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors
  • S SRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • 5-HT receptor agonists GABA receptor agonists and dopamine receptor antagonists
  • Antagonists etc.
  • psychostimulants anxiolytics, antipsychotics, mitochondrial benzodiazepine receptor (MBR) ligands, NK1 antagonists, sigma 1 receptor agonists, serotonin nervous system agonists, corticotropin release Factor (CRF) receptor antagonist, proton pump inhibitor, histamine
  • Tricyclic antidepressants and tetracyclic antidepressants include the above-mentioned-Europathic pain (neuropathic pain) and other drugs for the prevention and supplementation of Z or therapeutic effect and Z or enhancement. Are the same as those listed.
  • MAO inhibitors examples include safradine hydrochloride, selegiline hydrochloride, mokokubemid, and toloxatone.
  • SNRI examples include milnacipran hydrochloride, benlaflaxine hydrochloride, atomoxetine hydrochloride, bupropion, repoxetine, and cyclopram hydrobromide.
  • SSRIs include fluvoxamine maleate, paroxetine hydrochloride, fluoxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, minaprine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, tianeptine, nefazodone hydrochloride, sertraline hydrochloride, and trazodone hydrochloride.
  • Examples of 5-HT receptor agonists include mirtazapine and the like.
  • GABA receptor agonists examples include propaguide, gabapentin, and topiramate.
  • Dopamine receptor antagonists include, for example, risberidone, olanzapine, taetiapine fumarate, ziprasidone hydrochloride hydrate, Examples include pramipexole hydrochloride hydrate, talipexol hydrochloride, aripiprazole, and levosulpiride.
  • Psychostimulants include, for example, methyl fedate and pemoline
  • Anxiolytics include, for example, benzodiazepines (eg, alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, dipotassium chlorazepate, chronorezezepoxy De, Diazepam, tofisopam, triazolam, prazepam, fluzazepam, flutazolam, fltprazepam, bromazepam, mexazolam, medazepam, ethyl furazepate, lorazepam, clonazepam, and azinazolam mesylate, etc., chenodiazepam Benzodiazepines (for example, tandospirone citrate, hydroxylzine hydrochloride, buspirone, venlafaxine, tropisetron hydrochloride, arosetron, and tyagabine
  • antipsychotics include sulpiride, trazodone hydrochloride, and serotonin'dopamine antagonists (eg, risperidone, velopirone hydrochloride hydrate, and taethiapine fumarate, olanzapine).
  • gastrointestinal function regulators examples include trimebutine maleate and polycarbophil calcium.
  • Examples of 5-HT antagonists include arosetron.
  • 5-HT agonists include, for example, tegaserod, cisapride, and mosapuri citrate.
  • Other therapeutic agents for stress diseases include, for example, tandospirone citrate, resoptron, igmesin, AP-521, PLD-116, irabrasol, ME-3412, DMP-696, ME-3412, YJA-20379-8, pirenzepine hydrochloride , Lansoprazole, dosmalfeate, and osemozotan.
  • Examples of the treatment for depression include sultopride hydrochloride, carbazepine, and sodium valproate.
  • the mass ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the compound of the present invention or a combination agent of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dosage varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Usually taken orally once per dose, in the range of l / zg to 10g per adult, or once daily in the range of 0.1 g to lg per adult It can be administered parenterally several times, or it can be administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances can be used as it is as a force or excipient (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun, etc.), binder (hydroxypropylcellulose, Blended with bull pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium glycol glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamate, aspartate, etc.) Combined and formulated according to conventional methods.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of substances that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops.
  • Agent contain one or more active substances and are known methods or Manufactured according to commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester), waxes ( Beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), carbonized Hydrogen (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glyco
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.) , Surfactants (polyethylenestearic acid monopolyacrylate, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1, 3— Butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents A mixture of seeds or more is used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (strongline, zinc oxide, talc, calcium) , Magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, anti-rash agents, selected one or a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. alone or in two or more types. It is prepared by suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, kenic acid. Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, kenic acid. Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • the method for producing the spray is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good. These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. It is also possible to produce a sterilized solid preparation such as a freeze-dried product and use it by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension ophthalmic solutions, emulsion ophthalmic solutions, in-use dissolved ophthalmic solutions, and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (salt sodium, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl 40 stearate, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (sodium taenoate, sodium edetate, etc.), preservatives (salts, benzalcoum, parabens, etc.), etc. are appropriately selected as necessary. Also good. These are manufactured by the sterilization power and aseptic operation method in the final process. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product, can be produced and dissolved before use in a sterilized or aseptically purified water or other solvent.
  • isotonic agents salt sodium, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), polyoxyl 40 stearate,
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, or liquids for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. Form may be sufficient.
  • preservatives salts such as benzalcoum, parabens
  • Coloring agents for example, in the case of inhalation solutions, preservatives (salts such as benzalcoum, parabens), Coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), thickeners (cariboxyvinyl polymer, etc.), absorption promoters, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • thickeners cariboxyvinyl polymer, etc.
  • absorption promoters etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders denpun, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (salts) Benzalum comb, paraben, etc.
  • absorption enhancers etc.
  • a nebulizer one atomizer, one nebulizer
  • a powder drug inhaler is usually used when administering a powder for inhalation.
  • Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods. .
  • the chromatographic separation site and the solvent in the coconut shell indicated by TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in Katsuko shown at the NMR site indicates the solvent used for the measurement.
  • the names of the compounds in this specification were performed according to IUPAC at ACDZName (Advanced Chemistry Development).
  • Example 3 4-formyl 3- ⁇ [2- (2naphthalyl) ethyl] oxy ⁇ benzoic acid solution of the compound prepared in Example 2 (325 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) -methanol (2 mL) 2M sodium hydroxide aqueous solution (1.5 mL) was added thereto, and the mixture was stirred for 2 hours. To the reaction mixture was added 1M aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound (312 mg) having the following physical data was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
  • Decorative 15 (2 ⁇ ) — 3— (4 ⁇ [((3 Methylfuryl) amino] carbol ⁇ 2— ⁇ [2— (2-(Naphthalene) ethyl) oxy ⁇ phenol) 2--propenoic acid
  • Tetrahydrofuran 0.5 mL
  • methanol 0.5 mL
  • 2M aqueous sodium hydroxide solution 0.5 mL
  • the organic layer was separated. The organic layer was washed with 1M aqueous hydrochloric acid solution, water, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the compound of the present invention (26 mg) having the following physical properties was obtained by crystallization with ethyl hexane acetate.
  • the compound of the present invention having the following physical data was obtained by conducting the same operations as in Example 5 using the corresponding arylin instead of 3-methylarrin.
  • Example 5 (4): 3— (4— ⁇ [(2—Methylphenol) amino] carbol ⁇ 2— ⁇ [2 — (2 —Naphthalol) ethyl] oxy ⁇ phenol 2) propenoic acid
  • Example 5 (11): (2 ⁇ ) — 3— (4— ⁇ [(3 cyanophyl) amino] carbol ⁇ 2— ⁇ [2- (2-naphthalenyl) ethyl] oxy ⁇ 2) -propenoic acid
  • Example 6 Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 6 (4.95 g) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (18 mL) and methanol (18 mL). 2M sodium hydroxide aqueous solution (18. OmL) was added and stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2M hydrochloric acid (19 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the title compound having the following physical properties was obtained by crystallization with hexane acetate and hexane (2.77 g).
  • Example 8 ⁇ — (2.5 Difluorophenol) —4 Formyl-3- (methoxymethoxy) benzamide
  • Example 9 Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 9 (514 mg) was dissolved in a mixed solution of dioxane (5.0 mL) and methanol (5.0 mL). To the solution was added 4M hydrogen chloride Z dioxane solution (l.OmL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with ethyl acetate and hexane to obtain the title compound having the following physical properties (324 mg).
  • Example 10 Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 10 (50.0 mg) and 2- [methyl (phenyl) amino] ethanol (34.0 mg) were dissolved in tetrahydrofuran (5.0 mL). Triphenylphosphine (59.0 mg) and 2.2 M jetyl azodicarboxylate Z toluene solution (O.lOmL) were sequentially added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography and recrystallized from a mixed solvent power of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound having the following physical property values. (57 mg).
  • the compound (57.3 mg) prepared in Example 11 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1.OmL) and methanol (1.OmL). 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, 2M hydrochloric acid was added, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The obtained residue was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the compound of the present invention having the following physical data (41.4 mg).
  • Example 12 (2E) -3- [4- ⁇ [(2,5 difluorophenol) amino] carbol ⁇ 2- (2-phenolethoxy) phenol] acryl acid
  • Example 12 (2 ⁇ ) — 3— [4 ⁇ [(2,5 Difluorophenol) amino] carbol ⁇ — 2— (3 phenylpropoxy) phenol] acrylic acid
  • Example 13 Acupuncture antagonistic activity measurement experiment using acupuncture receptor-expressing cells
  • CHO cells expressing EP receptor were prepared according to the method of Sugimoto et al. (J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)). 96 well microphone mouth play
  • the seeds were seeded at 10 4 cells / well, cultured for 2 days and subjected to the experiment. After each well was washed with PBS (100 L), Fura-2AM was incorporated for 60 minutes. After washing with HANKS ZHEPES solution, add test compound and PGE ( ⁇ ) at 37 ° C to increase intracellular calcium concentration.
  • the change in degree was measured.
  • the change in intracellular calcium concentration was measured by measuring 510 nm fluorescence generated by excitation with light having a wavelength of 340Z380 nm and determining the fluorescence intensity ratio.
  • Example 5 Compound and Control Compound: (2E) — 3— ⁇ 2— ⁇ [2— (2 Naphthalenyl) ethyl] oxy ⁇ 4 [((phenylamino) carbol] phenol ⁇ 2 Calculate the EP antagonism of probenic acid as the inhibition rate for the reaction with PGE ( ⁇ ) alone,
  • the compound of the present invention has a significant EP antagonistic activity compared to the control compound.
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets containing 10 mg of the active ingredient in one tablet.
  • the compound of the present invention exhibits an antagonistic action on EP, and is associated with skin diseases, pain, urological diseases, mental
  • It can be used as an active ingredient of a preventive and Z or therapeutic agent for nervous system diseases or arterial occlusive diseases.

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Description

ベンズアミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、ベンズアミドィ匕合物に関する。さらに詳しくは、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ れらの溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、それらの製造方法、およびそれらを有 効成分として含有する薬剤、ならびにそれらの用途に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン E (PGE )は、ァラキドン酸カスケード中の代謝産物として知ら
2 2
れており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促 進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが 知られている。
PGE受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在している。現時点で
2
知られているサブタイプは、大別して 4つあり、それぞれ EP、 EP、 EP、および EP
1 2 3 4 と呼ばれて!/ヽる（非特許文献 1)。
これらのサブタイプのうち、 EPは、末梢神経の情報伝達、中枢における発熱反応
3
の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、腎尿細管に発現し原 尿の再吸収、子宮収縮作用、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)産生、血小板凝集に 関与し、また、血管平滑筋、心臓、および消化管など、多くの臓器に発現している。
[0003] 従って、 EPに強く結合し、拮抗作用を示す化合物は、 EPの活性ィ匕による疾患の
3 3 予防および Zまたは治療に有用であると考えられる。
現在までに、 PGE受容体拮抗ィ匕合物として、国際公開第 00Z20371号パンフレツ ト (特許文献 1)に記載されている化合物、 EP拮抗化合物として、国際公開第 04Z6 9788号パンフレット（特許文献 2)に記載されている化合物が知られている。また、 E Pおよび Zまたは EP拮抗化合物として、国際公開第 02Z16311号パンフレツト（
3 4
特許文献 3)、国際公開第 02Z20462号パンフレット (特許文献 4)、および国際公 開第 03Z16254号パンフレット（特許文献 5)に記載されている化合物が知られてい る。
[0004] 一方、 EP拮抗化合物は、搔痒治療剤（国際公開第 03Z24484号パンフレット (特
3
許文献 6)、国際公開第 04Z69788号パンフレット (特許文献 2) )、疼痛治療剤、排 尿障害治療剤、もしくはストレス性疾患治療剤（国際公開第 04Z69788号パンフレ ット (特許文献 2) )、頭髪等の喪失を低下させるための化粧品 (特開 2002— 12111 8号公報 (特許文献 7) )、または末梢動脈閉塞性疾患の治療剤 (非特許文献 2)の有 効成分として使用できることが報告されている。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 00Z20371号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 04Z69788号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 02Z16311号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 02Z20462号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 03Z16254号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 03Z24484号パンフレット
特許文献 7：特開 2002— 121118号公報
非特許文献 1：ジャーナル'ォブ 'リピッド'メディエーターズ'セル'シグナリング (J. Li pd Mediators Cell Signaling)、 1995年、第 12卷、 p. 379— 391
非特許文献 2 :デコード ジエネテイクス社 2005年 1月 13日付 プレスリリース 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、優れた EP拮抗活性を有する化合物を提供することである。
3
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するため、一般式 (I)中の R1の属性またはその属 性とベンゼン環への結合位置の組み合わせにより、 EP拮抗活性が顕著に向上する
3
一般式 (I) [化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を見出し、本 発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1.一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は脂溶性を有する基を表わし、 R2は酸性基を表わし、 R3は水素原子また は Cl〜6アルキル基を表わし、 Wは結合手または置換基を有して!/、てもよ!/、主鎖の 原子数 1〜10のスぺーサーを表わし、 Aは置換基を有して 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サーを表わし、
[化 4]
Figure imgf000005_0003
は、置換基を有していてもよい環状基を表わし、 pは 1〜5の整数を表わす。ただし、 p が 2以上の場合、複数の R1が表わす脂溶性を有する基は同じでも異なっていてもよく
、隣り合う 2つの R1で環を形成してもよい。）で示される化合物、その塩、それらの溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2.一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)
Figure imgf000006_0001
(式中、すべての記号は前記 1記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である 前記 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
3. R1が、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキル基、 ハロゲン化されて 、てもよ 、C1〜3アルコキシ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1〜 3アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよい C3〜6シクロアルキル基、ハロゲン化 されて 、てもよ 、C3〜6シクロアルコキシ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C3〜6シク ロアルキルチオ基、またはハロゲン化されていてもよい Cl〜5ァシル基である前記 1 記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
4. R1が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキル基、またはハロ ゲンィ匕されていてもよい Cl〜3アルコキシ基である前記 3記載の化合物、その塩、そ れらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
5. Wにおける主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一が、 Cl〜10アルキレン基、 C2〜l 0ァルケ-レン基、 C2〜： LOアルキ-レン基、 O—丫1—、 NH— Y2→、 ^NHCO — Y3→、または CONH— Υ3→ (基中、 Υ1および Υ2は、それぞれ独立して、結合 手または Cl〜9アルキレン基、 C2〜97ルケ-レン基、もしくは C2〜9アルキ-レン 基 (基中、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄 原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていても よい。）を表わし、 Y3は、結合手または Cl〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ-レン基、 もしくは C2〜8アルキニレン基 (基中、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、およ び酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意 の 1〜4力所で行われていてもよい。）を表わし、右向きの矢印は ringlに結合すること を表わし、左向きの矢印はベンゼン環に結合することを表わす。）である前記 1記載 の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
6. Wが O— Y1—であり、 Y1が Cl〜9アルキレン基（基中、 1個の炭素原子の酸素 原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ 原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていてもよい。）である前記 5記載の化合 物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
7. Aにおける主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一が、
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は R2と結合することを表 わす。）である前記 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロ ドラッグ、
8. Aにおける主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一が
[化 7]
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は R2と結合することを表 わす。）である前記 7記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロ ドラッグ、
9. ringlにおける環状基力 （1)一部または全部が飽和されていてもよい C5〜6の 単環式不飽和炭素環、（2)—部または全部が飽和されていてもよい C9〜 10の二環 式不飽和炭素環、（3)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個 のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不 飽和複素環、または (4)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 9〜： L0員の二環式 不飽和複素環である前記 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれ らのプロドラッグ、 10. ringlにおける環状基力 シクロへキサン、ピラゾール、ピロール、チォフェン、フ ラン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、キノリン、インドーノレ、またはベンゾチ才フェン、 ベンゾフランである前記 9記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ、
11. ringlにおける環状基が置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼンまたはナフタレンで ある前記 10記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I
Figure imgf000008_0001
(式中、 R および R は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていても よい Cl〜3アルキル基、およびハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルコキシ基から 選ばれる脂溶性を有する基を表わし、 R24は水素原子または Cl〜6アルキル基を表 わし、 qは 0または 1〜4の整数を表わし、その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意 味を表わす。ただし、 qが 2以上の場合、複数の R12は同じでも異なっていてもよい。 ) で示される化合物である前記 2記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ、
13.一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 2— 1)
[化 9]
Figure imgf000008_0002
(式中、 ring!/は置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレンを表わし、その 他の記号は前記 5および 12と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記 12 記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 14.一般式 (I)で示される化合物が、（2E)— 3—（4 {[(3 メチルフエニル)ァミノ] カルボ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロべ ン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—{ [2 一（2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E) 3—（4 { [ (3 クロルフ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2 ナフタレ-ル）ェチル] ォキシ }フエ-ル） 2 プロペン酸、 (2E)—3— (4— {[(3—メトキシフエ-ル）ァミノ ]カルボ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2—プロべ ン酸、 （2E)— 3—（4 { [ (2 メチルフ ニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E)-3-(4-{[(4- メチルフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ } フエ-ル） 2 プロペン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5 ジクロロフヱ-ル）ァミノ]力 ルポ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン 酸、 （2E)— 3—（4 { [ (2 フルオロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル）—2 プロペン酸、 （2E)— 3— (4— {[(3— フルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— { [2— (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2 プロペン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ ]カルボ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2—プロべ ン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5 ジメトキシフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—{ [2 一（2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E) 3—（4 { [ (3 シァノフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2— (2 ナフタレ-ル）ェチル] ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5 ジメチルフヱ-ル） ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2— プロペン酸、 (2E)-3-(4-{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 -{2- [メチル (フ -ル）ァミノ]エトキシ }フ -ル)アクリル酸、 （2E)— 3— [4— { [ ( 2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— (2 フエ-ルエトキシ）フエ-ル ]アクリル酸、 （2E)— 3— [4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 - (3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]アクリル酸、または（2E)—3— (2— (ベンジル ォキシ）ー4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）アクリル酸 である前記 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ
15.前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、または それらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
16. EP拮抗剤である前記 15記載の医薬組成物、
3
17. EP
3拮抗剤が、 EP
3の活性ィ匕に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤で ある前記 16記載の医薬組成物、
18. EPの活性ィ匕に起因する疾患が、皮膚疾患、疼痛、泌尿器系疾患、精神神経系
3
疾患、動脈閉塞性疾患、炎症性疾患、および切迫早産から選択される 1種以上の疾 患である前記 17記載の医薬組成物、
19.皮膚疾患が搔痒であり、疼痛が関節炎疼痛または神経因性疼痛であり、泌尿器 系疾患が頻尿または過活動膀胱であり、精神神経系疾患がうつ、不安障害、または 心身症であり、動脈閉塞性疾患が末梢性動脈閉塞性疾患であり、炎症性疾患が関 節炎である前記 18記載の医薬組成物、
20.前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、または それらのプロドラッグと、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制薬、抗ァレ ルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、 フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、力 ンナビノィドー 2受容体刺激薬、非才ピオイド系鎮痛薬、非ステロイド性鎮痛薬、シク 口才キシゲナーゼ阻害薬、ォピオイド系鎮痛薬、プロスタグランジン類、 N型カルシゥ ムチャネル阻害薬、 a 1アドレナリン遮断薬、プロゲステロン製剤、抗コリン薬、ムス力 リン受容体拮抗薬、 σ 1受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コルチコトロピン遊 離因子受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、細胞保護薬、三環系抗うつ薬、四環 系抗うつ薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り 込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、 5— ΗΤ 受容体作動薬、 GABA
1A
受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミト コンドリアべンゾジァゼピン受容体作動薬もしくは拮抗薬、 NK1拮抗薬、ヒスタミン Η
2 受容体拮抗薬、 Ml受容体拮抗薬、および EP拮抗薬から選ばれる少なくとも 1種以 上と組み合わせてなる医薬、
21.前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、または それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする EPの活性ィ匕
3 に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法、および
22. EPの活性ィ匕に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、
3
前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれ らのプロドラッグの使用に関する。 発明を実施するための最良の形態
[0009] 本明細書中、 Cl〜3アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、お よびイソプロピル基が挙げられ、 Cl〜4アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、およ び tert ブチル基が挙げられ、 Cl〜6アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 Cl〜 8アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブ チル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基 、ヘプチル基、ォクチル基、およびこれらの異性体基が挙げられ、ハロゲンィ匕されて いてもよい Cl〜3アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ 口ピル基、ハロメチル基（例えば、フルォロメチル基、クロロメチル基、ジフルォロメチ ル基、ジクロロメチル基、トリフルォロメチル基、およびトリクロロメチル基等）、ハロェチ ル基（例えば、フルォロェチル基、クロ口ェチル基、ジフルォロェチル基、ジクロロェ チル基、トリフルォロェチル基、トリクロ口ェチル基、テトラフルォロェチル基、テトラタ ロロェチル基、ペンタフルォロェチル基、およびペンタクロロェチル基等）、ハロプロ ピル基（例えば、フルォロプロピル基、クロ口プロピル基、ジフルォロプロピル基、ジク ロロプロピル基、トリフルォロプロピル基、トリクロ口プロピル基、テトラフルォロプロピル 基、テトラクロ口プロピル基、ペンタフルォロプロピル基、およびペンタクロロプロピル 基等）、およびこれらの異性体基が挙げられる。
[0010] 本明細書中、 Cl〜5アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基 、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 Cl〜6 アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ぺ ンタメチレン基、へキサメチレン基、およびこれらの異性体基が挙げられる。
本明細書中、 C2〜4アルケ-ル基としては、ェテュル基、プロべ-ル基、ブテニル 基、ペンテニル基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜6アルケニル基として は、エテュル基、プロべ-ル基、ブテュル基、ペンテ-ル基、へキセ-ル基、およびこ れらの異性体基が挙げられ、 C2〜4アルキ-ル基としては、ェチュル基、プロピニル 基、ブチュル基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜6アルキ-ル基としては 、ェチュル基、プロピ-ル基、プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基、およびこれ らの異性体基が挙げられる。
[0011] 本明細書中、モノーまたはジ Cl〜6アルキルアミノ基としては、メチルァミノ基、ェ チルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、へキシルァミノ基 、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基、ジペン チルァミノ基、ジへキシルァミノ基、およびこれらの異性体基が挙げられる。
本明細書中、トリハロメチル基としては、トリフルォロメチル基およびトリクロロメチル 基が挙げられ、トリハロメトキシ基としては、トリフルォロメトキシ基およびトリクロロメトキ シ基が挙げられ、トリノ、ロメチルチオ基としては、トリフルォロメチルチオ基およびトリク ロロメチルチオ基が挙げられ、ジノヽロメチルチオ基としては、ジフルォロメチルチオ基 、およびジクロロメチルチオ基が挙げられる。
[0012] 本明細書中、 Cl〜3アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基が 挙げられ、 Cl〜4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト キシ基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 Cl〜6アルコキシ基としては、メトキシ 基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 およびこれらの異性体基が挙げられ、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルコキシ 基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ハロメトキシ基 (例えば、フルォロメ チルォキシ基、クロロメチルォキシ基、ジフルォロメチルォキシ基、ジクロロメチルォキ シ基、トリフルォロメチルォキシ基、およびトリクロロメチルォキシ基等）、ハロエトキシ 基（例えば、フルォロェチルォキシ基、クロ口ェチルォキシ基、ジフルォロェチルォキ シ基、ジクロロェチルォキシ基、トリフルォロェチルォキシ基、トリクロ口ェチルォキシ 基、テトラフルォロェチルォキシ基、テトラクロ口ェチルォキシ基、ペンタフルォロェチ ルォキシ基、およびペンタクロロェチルォキシ基等）、およびノヽロプロポキシ基 (例え ば、フルォロプロピルォキシ基、クロ口プロピルォキシ基、ジフルォロプロピルォキシ 基、ジクロロプロピルォキシ基、トリフルォロプロピルォキシ基、トリクロ口プロピルォキ シ基、テトラフルォロプロピルォキシ基、テトラクロ口プロピルォキシ基、ペンタフルォ 口プロピルォキシ基、およびペンタクロロプロピルォキシ基等）等が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基としては、ァセトキシ基、ェチル カルボ-ルォキシ基、プロピルカルボ-ルォキシ基、ブチルカルボ-ルォキシ基、ぺ ンチルカルボ-ルォキシ基、へキシルカルボ-ルォキシ基、およびこれらの異性体基 が挙げられ、 Cl〜4アルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、ェトキ シカルボニル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、およびこれらの異 性体基が挙げられ、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、 エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォ キシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、およびこれらの異性体基が挙げら れる。
本明細書中、 Cl〜3アルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロ ピルチオ基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 Cl〜4アルキルチオ基としては、 メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基、およびこれらの異性 体基が挙げられ、 Cl〜6アルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、プ ロピルチオ基、プチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ基、およびこれらの異 性体基が挙げられ、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキルチオ基としては、メ チルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、ハロメチルチオ基（例えば、フルォロメ チルチオ基、クロロメチルチオ基、ジフルォロメチルチオ基、ジクロロメチルチオ基、ト リフルォロメチルチオ基、およびトリクロロメチルチオ基等）、ハロェチルチオ基 (例え ば、フルォロェチルチオ基、クロロェチルチオ基、ジフルォロェチルチオ基、ジクロロ ェチルチオ基、トリフルォロェチルチオ基、トリクロロェチルチオ基、テトラフルォロェ チルチオ基、テトラクロロェチルチオ基、ペンタフルォロェチルチオ基、およびペンタ クロロェチルチオ基等）、およびハロプロピルチオ基（例えば、フルォロプロピルチオ 基、クロ口プロピルチオ基、ジフルォロプロピルチオ基、ジクロロプロピルチオ基、トリ フルォロプロピルチオ基、トリクロ口プロピルチオ基、テトラフルォロプロピルチオ基、 テトラクロ口プロピルチオ基、ペンタフルォロプロピルチオ基、およびペンタクロロプロ ピルチオ基等）が挙げられる。
本明細書中、 C3〜6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基
、およびシクロペンンチル基、およびシクロへキシル基が挙げられ、ハロゲン化されて いてもよい C3〜6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク 口ペンチル基、ハロシクロプロピル基（例えば、フルォロシクロプロピル基、クロロシク 口プロピル基等）、ハロシクロブチル基（例えば、フルォロシクロブチル基、クロロシクロ ブチル基等）、ハロシクロペンチル基（例えば、フルォロシクロペンチル基、クロロシク 口ペンチル基等）、およびハロシクロへキシル基（例えば、フルォロシクロへキシル基 、クロロシクロへキシル基等）等が挙げられる。
本明細書中、 C3〜6シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキ シ基、シクロペンチルォキシ基、およびシクロへキシルォキシ基が挙げられ、ハロゲン 化されていてもよい C3〜6シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブ トキシ基、シクロペンチルォキシ基、ハロシクロプロポキシ基（例えば、フルォロシクロ プロピルォキシ基、クロロシクロプロピルォキシ基等）、ハロシクロブトキシ基 (例えば、 フルォロシクロブチルォキシ基、クロロシクロブチルォキシ基等）、 ノ、ロシクロペンチル ォキシ基（例えば、フルォロシクロペンチルォキシ基、クロロシクロペンチルォキシ基 等）、およびハロシクロへキシルォキシ基（例えば、フルォロシクロへキシルォキシ基、 クロロシクロへキシルォキシ基等）が挙げられる。
本明細書中、 C3〜6シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ基、シクロ ブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、およびシクロへキシルチオ基が挙げられ、ハ ロゲン化されて 、てもよ 、C3〜6シクロアルキルチオ基としては、シクロプロピルチオ 基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、ノ、ロシクロ プロピルチオ基、ハロシクロブチルチオ基、ハロシクロペンチルチオ基、およびハロシ クロへキシルチオ基が挙げられる。 [0015] 本明細書中、 Cl〜5ァシル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、 ブタノィル基、ヘプタノィル基、およびこれらの異性体基が挙げられ、ハロゲン化され ていてもよい Cl〜5ァシル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ブ タノィル基、ヘプタノィル基、ハロホルミル基、ハロアセチル基、ハロプロパノィル基、 ハロブタノィル基、ハロヘプタノィル基、およびこれらの異性体基が挙げられる。 本明細書中、フエ-ル（Cl〜4)アルキル基としては、フエ-ルメチル基、フエ-ルェ チル基、フエ-ルプロピル基、フエ-ルブチル基、およびこれらの異性体基が挙げら れ、ヒドロキシ（Cl〜4)アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基 、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、およびこれらの異性体基が挙げられる。
[0016] 本明細書中、 Cl〜2アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基が挙げられ、 C 1〜3アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、およびこれらの 異性体基が挙げられ、 Cl〜4アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチ レン基、テトラメチレン基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 Cl〜8アルキレン基 としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基 、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オタタメチレン基、およびそれらの異性体が 挙げられ、 Cl〜9アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オタタメチレン 基、ノナメチレン基、およびそれらの異性体が挙げられ、 C1〜： LOアルキレン基として は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキ サメチレン基、ヘプタメチレン基、オタタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、 およびそれらの異性体が挙げられる。
[0017] 本明細書中、 C2〜37ルケ-レン基としては、エテュレン基、プロべ-レン基、およ びこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜47ルケ-レン基としては、エテュレン基、プ 口べ-レン基、ブテ-レン基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜57ルケ- レン基としては、エテュレン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、およ びこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜67ルケ-レン基としては、エテュレン基、プ 口べ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、へキセ-レン基、およびこれらの異性 体基が挙げられ、じ2〜8ァルケ-レン基としては、エテュレン基、プロべ-レン基、ブ テ-レン基、ペンテ-レン基、へキセ-レン基、ヘプテ-レン基、オタテ-レン基、お よびそれらの異性体が挙げられ、 C2〜97ルケ-レン基としては、エテュレン基、プ 口べ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、へキセ-レン基、ヘプテ-レン基、ォ クテ-レン基、ノネ-レン基、およびそれらの異性体が挙げられ、 C2〜10アルケ-レ ン基としては、エテュレン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、へキセ 二レン基、ヘプテ-レン基、オタテ-レン基、ノネ-レン基、デセ-レン基、およびそ れらの異性体が挙げられる。
[0018] 本明細書中、 C2〜3アルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プロピ-レン基、およ びこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜4アルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プ ロビニレン基、プチ-レン基、およびこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜5アルキ- レン基としては、ェチ-レン基、プロピニレン基、プチ-レン基、ペンチ-レン基、およ びこれらの異性体基が挙げられ、 C2〜6アルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プ ロビニレン基、プチ-レン基、ペンチ二レン基、へキシュレン基、およびこれらの異性 体基が挙げられ、 C2〜8アルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プロピ-レン基、ブ チニレン基、ペンチ二レン基、へキシュレン基、へプチ-レン基、ォクチ-レン基、お よびそれらの異性体が挙げられ、 C2〜9アルキ-レン基としては、ェチ-レン基、プ ロビニレン基、プチ-レン基、ペンチ二レン基、へキシュレン基、へプチ-レン基、ォ クチ-レン基、ノニニレン基、およびそれらの異性体が挙げられ、 C2〜10アルキ-レ ン基としては、ェチ-レン基、プロピニレン基、プチ-レン基、ペンチ二レン基、へキシ 二レン基、へプチ-レン基、ォクチ-レン基、ノニニレン基、デシ-レン基、およびそ れらの異性体が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ 素原子が挙げられる。
[0019] 本明細書中、一般式 (I)
[化 10]
Figure imgf000016_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物として好ましく は、一般式 (I 1)
[化 11]
Figure imgf000017_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、より好 ましくは、一般式 (1— 2)
[化 12]
Figure imgf000017_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、さら 好ましくは一般式 (I 2— 1)
[化 13]
Figure imgf000017_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。 本明細書中、一般式 (I 1)における
[化 14]
Figure imgf000017_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基として好ましくは、 H
Figure imgf000018_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、より好ましく は、
[化 16]
Figure imgf000018_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示 される基である。
[0021] 本明細書中、 R\ 1、および R12が表わす「脂溶性を有する基」としては、例えば、 ノ、ロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい Cl〜3アルキル基、置換基を有 して 、てもよ 、C1〜3アルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、C1〜3アルキルチオ 基、置換基を有していてもよい C3〜6シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C3〜6シクロアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、C3〜6シクロアルキルチオ基 、置換基を有していてもよい Cl〜5ァシル基、または置換基を有していてもよい環状 基等が挙げられる。
[0022] ここで、
Figure imgf000018_0003
尺11、および R12が表わす「脂溶性を有する基」が有する「置換基」として は、水酸基、シァノ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ォキソ基、メルカプト基、 ハロゲン原子、 Cl〜4アルキル基、 C2〜4アルケ-ル基、 C2〜4アルキ-ル基、モノ —またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基、 Cl〜5ァシル基、 C1 〜6アルコキシカルボ-ル基、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基、 Cl〜4アルキル チォ基、環状基、ならびにハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキル基、ハロゲン 化されて 、てもよ 、C1〜3アルコキシ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1〜3アルキ ルチオ基、ハロゲン化されていてもよい C3〜6シクロアルキル基、ハロゲン化されて V、てもよ 、C3〜6シクロアルコキシ基、およびハロゲン化されて!/、てもよ!/、C3〜6シク ロアルキルチオ基等が挙げられる。
[0023] ここで、 R 尺11、および R12が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「 環状基」ならびに R 尺11、および R12が表わす「脂溶性を有する基」が有する「置換 基」としての「環状基」は、 ring 1が表わす下記「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ環状基」に おける「環状基」と同じ意味を表わす。
R\尺11、および R12として好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C 1〜3アルキル基、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルコキシ基、ハロゲン化され て 、てもよ 、C1〜3アルキルチオ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C3〜6シクロアル キル基、ハロゲン化されていてもよい C3〜6シクロアルコキシ基、ハロゲン化されてい てもよ 、C3〜6シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1〜5ァシル基 、またはハロゲン化されていてもよい環状基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハ ロゲン化されて 、てもよ 、C1〜3アルキル基、またはハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1 〜3アルコキシ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ いメチル基、ハロゲン化されていてもよいェチル基、またはハロゲン化されていてもよ ぃメトキシ基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、ェチル基、またはメトキ シ基である。
本明細書中、隣り合う 2つの R1で環を形成する場合、隣り合う 2つの R1は、主鎖の 原子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」とは、主鎖 の原子力^〜 5個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」として は、例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH―)、置換基
2
を有していてもよい窒素原子（—NH―)、— CO—、— O—、— S―、— SO—、— S O—力 選ばれる 1〜5個力 なる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換
2
基および窒素原子の置換基としては、前記 R 1、および R12が表わす「脂溶性を 有する基」が有する「置換基」と同じ意味を表わす。
[0024] 本明細書中、 ringlで示される「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とし ては、例えば、 C3〜15の単環、二環、または三環式炭素環、ならびに酸素原子、窒 素原子、および硫黄原子力も選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単 環、二環、または三環式複素環等が挙げられる。
ここで、 ringlで示される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」の「環状基」として挙げ られる「C3〜15の単環、二環、または三環式炭素環」としては、一部または全部が飽 和されていてもよい C3〜 15の単環、二環、または三環式不飽和炭素環が挙げられ、 同環状基として挙げられる「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単環、二環、または三環式複素環」としては、 酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環、または三環式不飽 和複素環が挙げられる。
[0025] 前記「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環、または三環 式不飽和炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ クロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウン デカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シ クロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、 パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、ィ ンダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、了 セナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、およびアントラ セン環等が挙げられる。また、「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の 単環、二環、または三環式不飽和炭素環」には、スピロ結合した二環式炭素環、およ び架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカ ン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [ 2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、およびノルァダ マンタン環等が挙げられる。
[0026] 前記「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子 を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環、または三 環式不飽和複素環」のうち、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環、または三環式不飽和複素環と しては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピ ン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ 、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサ ゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チ アジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラ ン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリ ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン 、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾー ル、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベン ゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァ ゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフ ェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジ ン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。
前記「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子 を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環、または三 環式不飽和複素環」のうち、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環、ま たは三環式複素環としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィ ミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラ ゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピラジ ン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド 口ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロ ァゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジ ァゼピン、パーヒドロジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロ フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン 、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン） 、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒド 口チアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒ ドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロ ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキ サジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキ サジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチ アジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テト ラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン 、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチ アジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン 、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソ ベンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベン ゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロ インダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒド 口キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロ フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒ ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリ ン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナ ゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチ アン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロ ベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ 、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テト ラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ノ ーヒドロ カルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒド ロジベンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォ キソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、ク ロマン、ベンゾジチオラン、およびベンゾジチアン環等が挙げられる。
[0028] ring 1が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好まし くは、（1)一部または全部が飽和されていてもよい C5〜6の単環式不飽和炭素環、（ 2)一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C9〜 10の二環式不飽和炭素環、（3)— 部または全部が飽和されて 、てもよ 、C 10〜 15の三環式不飽和炭素環、（4)酸素 原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部 または全部が飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽和複素環、 (5)酸素原子、 窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または 全部が飽和されて 、てもよ 、9〜 10員の二環式不飽和複素環、または（6)酸素原子 、窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部また は全部が飽和されていてもよい 10〜 15員の三環式不飽和複素環である。
[0029] ここで、前記「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式不飽和炭素 環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジェン、シクロへ キサジェン、シクロへキセン、シクロへキサン、ベンゼン等が挙げられ、「一部または 全部が飽和されていてもよい C9〜10の二環式不飽和炭素環」としては、例えば、ィ ンデン、パーヒドロインデン、インダン、ァズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒ ドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、スピロ [4. 4]ノナン、お よびスピロ [4. 5]デカン等が挙げられ、「一部または全部が飽和されていてもよい C1 0〜15の三環式不飽和炭素環」としては、例えば、フルォレイン、ビフエ-レン、 as— インダセン、 s—インダセン、フエナレン、フエナントレン、およびアントラセン等が挙げ られる。
[0030] また、前記「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ 原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽和複素 環」としては、例えば、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソ チアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール、ジ ヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒド 口チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ビラ ゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、 ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ ール、テトラヒドロォキサジァゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾ ール、トリァゾール、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジ ン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジォキソラン、チォフェン、ジヒドロチォ フェン、テトラヒドロチオフ ン、ジチオラン、ピリジン、ォキサジン、チアジン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、ォキサジァジン、チアジアジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリ ダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒ ドロ才キサジァジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロ ピラン、テトラヒドロピラン、ォキサチアン、ジォキサン、チォピラン、ジヒドロチォピラン 、テトラヒドロチォピラン、ジチアン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 およびォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン等が挙げられ、「酸素原子、窒素原子、およ び硫黄原子力も選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和さ れていてもよい 9〜10員の二環式不飽和複素環」としては、例えば、インドール、イソ インドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベン ゾチ才フェン、インダゾーノレ、プリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾ イミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、インドリン 、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ ン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチオフヱ ン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾー ノレ、ノ ーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロべンゾォキサゾ 一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾ ール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナ フタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノ キサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ ドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒド 口フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラ ヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリ ン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナ ゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチ アン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾ ジォキサン、クロマン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、およびォキサザス ピロ [4. 5]デカン等が挙げられ、「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択さ れる 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 10〜15 員の三環式不飽和複素環」としては、例えば、ペリミジン、カルバゾール、 β カルボ リン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバ ゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン 、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチオフ ン、パーヒドロジベンゾフラ ン、パーヒドロジベンゾチォフェン、アタリジン、フエナジン、キサンテン、フエノチアジ ン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン 、ジヒドロアクリジン、およびテトラヒドロアクリジン等が挙げられる。
ring 1が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としてより好 ましくは、シクロへキサン、ピラゾール、ピロール、ベンゼン、チォフェン、フラン、ピリ ジン、ナフタレン、キノリン、インドール、ベンゾチ才フェン、ベンゾフラン、またはアタリ ジンであり、さらに好ましくは、 ringl1で示されるベンゼン、またはナフタレンである。 [0032] ここで、 ring 1が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」とし ては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基 、メルカプト基、ならびに置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有し ていてもよいフエノキシ基、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキル基、置換基を 有して 、てもよ 、C2〜4アルケ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、C2〜4アルキ-ル 基、置換基を有していてもよいモノ一もしくはジ一 Cl〜6アルキルアミノ基、置換基を 有して 、てもよ 、C1〜6アルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、C1〜5ァシル基、 置換基を有して 、てもよ 、C1〜6アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ V、C1〜6アルキルカルボ-ルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、C1〜4アルキル チォ基、置換基を有していてもよい C3〜6シクロアルキル基、置換基を有していても よ 、C3〜6シクロアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、C3〜6シクロアルキルチ ォ基、置換基を有して 、てもよ 、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の 単環式不飽和炭素環、置換基を有して ヽてもよ 、一部または全部が飽和されて 、て もよい 5〜6員の単環式不飽和複素環 (環中、酸素原子、窒素原子、および硫黄原 子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む。）、および置換基を有していてもよい 酸素原子と窒素原子を含む 4〜7員の単環式不飽和複素環等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換して 、てもよ 、。
[0033] ここで、前記 ring 1が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」 が有する「置換基」は、前記 R1が表わす「脂溶性を有する基」が有する「置換基」と同 じ意味を表わす。
さらに、前記 ringlで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基 」としての「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式不飽和炭素環」 は、 ringlが表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として挙げ られる「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C5〜6の単環式不飽和炭素環」と同 じ意味を表わし、同置換基としての「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択 される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 5〜6員 の単環式不飽和複素環」は、 ringlが表わす「置換基を有していてもよい環状基」に おける「環状基」として挙げられる「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択さ れる 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 5〜6員 の単環式不飽和複素環」と同じ意味を表わす。また、同置換基としての「酸素原子と 窒素原子を含む 4〜7員の単環式不飽和複素環」としては、例えば、ォキサゾリジン、 イソォキサゾリジン、テトラヒドロォキサゾリジン、モノレホリン、およびパーヒドロォキサゼ ピン等が挙げられる。
本発明明細書中、 R2が表わす「酸性基」としては、例えば、 COOR24、 -CH O
2
H、 -CONR25SO R26、— CH NR25SO R26、— CH OCONR25SO R26、— CH
2 2 2 2 2 2
NR29CONR25SO R26、 一 CONR27R28、 一 CH NR29COR210、 一 CH SO NR29C
2 2 2 2
OR21。、テトラゾールー 5 ィル、 5 ォキソ 2, 5 ジヒドロー 1, 2, 4ーォキサジァ ゾーノレ 3—ィノレ、 5 チォキソー 2, 5 ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ノレ 3 —ィル、 5—ォキソ 2, 5 ジヒドロ一 1, 2, 4 チアジアゾール 3—ィル、 2, 4— ジォキソー 1, 3 チアゾリジン 5 ィル、 2 ォキシドー 3H— 1, 2, 3, 5 ォキサ チアジアゾール—4—ィル等が挙げられる。
上記の基中、 R24は水素原子、 Cl〜6アルキル基、または—（Cl〜4アルキレン）― R211を表わし、
R25は水素原子または Cl〜6アルキル基を表わし、
R26は（1) C1〜6アルキル基、（2) 1〜5個の R212基で置換されていてもよい C3〜l 5の単環、二環、もしくは三環式炭素環、（3) 1〜5個の R212基で置換されていてもよ い 3〜15員の単環、二環、もしくは三環式複素環、または (4) 1〜5個の R212基で置 換されていてもよい C3〜15の単環、二環、もしくは三環式炭素環、もしくは 1〜5個 の R212基で置換されていてもよい 3〜 15員の単環、二環、もしくは三環式複素環によ つて置換されている Cl〜6アルキル基、 C2〜6アルケ-ル基、もしくは C2〜6アルキ 二ノレ基を表わし、
R27および R28は、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2) C1〜6アルキル基、（3) 水酸基、（4)— COR217、（5) 1〜5個の 12基で置換されてぃてもょぃじ3〜15の単 環、二環もしくは三環式炭素環、（6) 1〜5個の 12基で置換されてぃてもょぃ3〜15 員の単環、二環、もしくは三環式複素環、または（7) 1〜5個の R212基で置換されてい てもよい C3〜15の単環、二環あるいは三環式炭素環、もしくは 1〜5個の R212基で 置換されていてもよい 3〜15員の単環、二環、もしくは三環式複素環によって置換さ れて 、る Cl〜4アルキル基を表わし、
R29は水素原子または Cl〜6アルキル基を表わし、
R21Gは（1)水素原子、（2) C1〜6アルキル基、（3) 1〜5個の R212基で置換されてい てもよい C3〜15の単環、二環、もしくは三環式炭素環、（4) 1〜5個の R212基で置換 されていてもよい 3〜15員の単環、二環、もしくは三環式複素環、または（5) 1〜5個 の R212基で置換されていてもよい C3〜 15の単環、二環、もしくは三環式炭素環、もし くは 1〜5個の R212基で置換されていてもよい 3〜15員の単環、二環、もしくは三環式 複素環によって置換されている Cl〜6アルキル基、 C2〜6アルケ-ル基、もしくは C 2〜6アルキニル基を表わす。
[0035] ここで、 R211は水酸基、 Cl〜4アルコキシ基、— COOH、 Cl〜4アルコキシカルボ -ル基、または— CONR27R28を表わし、 R217は、 Cl〜4アルキル基またはフエ-ル 基を表わす。
R26乃至 R28および R21が表わす置換基に含まれる「C3〜15の単環、二環、もしく は三環式炭素環」としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5の単環式不飽和炭素環が挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シ クロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シク 口ヘプテン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラハイドロナフタレン、ァズ レン、フルオレン、フエナントレン、アントラセン、およびビフエ-レン等が挙げられる。
[0036] また、 R26乃至 R28および R21Gが表わす置換基に含まれる「3〜 15員の単環、二環、 もしくは三環式複素環」としては、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Z または 1個の硫黄原子を含有する、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜15 員の単環、二環、または三環式不飽和複素環であり、例えば、アジリジン、ォキシラン 、チイラン、ァゼチジン、ォキセタン、チェタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミ ダゾリジン、ビラゾリジン、ピラゾリン、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、ィ ソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾー ル、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、 チオモルホリン、ピラン、チォピラン、ァゼピン、ジァゼピン、パーヒドロアゼピン、ベン ゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾチアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾ ォキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、ベンゾジ ォキサン、チェノビリジン、インドリン、イソインドリン、 1, 3—ジォキサインダン、クロマ ン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラハイドロキノリ ン、テトラハイド口イソキノリン、カルバゾール、アタリジン、フエナントリジン、キサンテン 、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサチイン、フエノキサジン、およびチアントレン 環等が挙げられる。
[0037] ここで、 R212は、 Cl〜6アルキル基、 Cl〜6アルコキシ基、 Cl〜6アルキルチオ基 、ハロゲン原子、— CF、シァノ基、ニトロ基、水酸基、— COOR213、— NHCOR213 (
3
基中、 R213は水素原子、 Cl〜4アルキル基、フ -ル基、またはフ -ル（Cl〜4)ァ ルキル基を表わす。）、—SO R214 (基中、 R214は Cl〜4アルキル基を表わす。）、 -
2
NR215R216 (基中、 R215および R216は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキ ル基、フ -ル基、またはフ -ル（Cl〜4)アルキル基を表わす。）、 Cl〜4アルキ ル基もしくはォキソ基で置換されていてもよい C3〜7の単環式炭素環、 Cl〜4アル キル基もしくはォキソ基で置換されて 、てもよ 、3〜7員の単環式複素環、または水 酸基、— COOR213、— NHCOR213、—SO R214、もしくは— NR215R216によって置換
2
されて!/、る Cl〜4アルキル基を表わす。
[0038] R212が表わす「C1〜4アルキル基もしくはォキソ基で置換されて!、てもよ!/、C3〜7 の単環式炭素環」における「C3〜7の単環式炭素環」としては、一部または全部が飽 和されていてもよい C3〜7の単環式不飽和炭素環であり、例えば、シクロプロパン、 シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロ へキセン、およびベンゼン等が挙げられる。
R212が表わす「C1〜4アルキル基もしくはォキソ基で置換されて 、てもよ 、3〜7員 の単環式複素環」における「3〜7員の単環式複素環」としては、例えば、 1〜4個の 窒素原子、 1個の酸素原子、および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する、一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜7員の単環式不飽和複素環が挙げられ、具体的に は、アジリジン、ォキシラン、チイラン、ァゼチジン、ォキセタン、チェタン、ピロリジン、 ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリン、フラン、チォフェン、ピロ ール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、 ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピぺリジン、ピ ペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チォピラン、ァゼピン、およびジァゼピ ン環等が挙げられる。
[0039] R2が表わす「酸性基」として好ましくは、— COOR24であり、より好ましくは— COOH である。
本明細書中、 R3は、水素原子または Cl〜6アルキル基であり、より好ましくは水素 原子である。
[0040] 本明細書中、 Wが表わす「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜10のスぺ ーサ一」における「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜10個 連なっている基を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよ うに数えるものとする。
ここで、「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」としては、例えば、 Cl〜10アルキレン 基、 C2〜10アルケ-レン基、および C2〜10アルキ-レン基（基中、 1個の炭素原子 の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選択される 1個の ヘテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていてもよい。）等が挙げられる。
[0041] 「置換基を有して!/、てもよ!/、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」の「置換基」のうち 、主鎖の原子である炭素原子および窒素原子の置換基としては、それぞれ独立して 、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ォ キソ基、メルカプト基、 C2〜4アルケニル基、 C2〜4アルキニル基、モノーまたはジー Cl〜6アルキルアミノ基、 Cl〜5ァシル基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基、 Cl〜6 アルキルカルボ-ルォキシ基、ならびに置換基を有して 、てもよ 、C1〜6アルキル 基、置換基を有していてもよい Cl〜6アルコキシ基、置換基を有していてもよい Cl〜 4アルキルチオ基、および置換基を有して 、てもよ 、環状基等が挙げられる。
[0042] ここで、「主鎖の原子である炭素原子および窒素原子の置換基」における「置換基」 が有する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、力 ルボキシル基、ニトロ基、ォキソ基、メルカプト基、 Cl〜6アルキル基、 Cl〜6アルコ キシ基、 Cl〜4アルキルチオ基、 C2〜4アルケ-ル基、 C2〜4アルキ-ル基、モノ またはジ Cl〜6アルキルアミノ基、 Cl〜5ァシル基、 Cl〜6アルコキシカルボ- ル基、 Cl〜6アルキルカルボニルォキシ基、および環状基等が挙げられる。
前記「主鎖の原子である炭素原子および窒素原子の置換基」として挙げられる「置 換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環状基」およびその「置換基を有して！/、て もよ ヽ環状基」における「置換基」として挙げられる「環状基」は、それぞれ独立して、 前記した ring 1が表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同 じ意味を表わす。
[0043] 「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」の「置換基」のうち 、主鎖の原子である炭素原子の置換基として好ましくは、メチル基、メトキシ基、イソブ トキシ基、またはォキソ基であり、主鎖の原子である窒素原子の置換基として好ましく は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフ ルォロェチル基、またはフエ-ル基である。
[0044] Wが表わす「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」におけ る「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」として好ましくは、 Cl〜6アルキレン基、 C2 〜6ァルケ-レン基、 C2〜6アルキ-レン基、 O— Y1— (基中、 Y1は、結合手また は Cl〜9アルキレン基、 C2〜97ルケ-レン基、もしくは C2〜9アルキ-レン基（基 中、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子 から選択される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われて 、てもよ ヽ 。）を表わす。）、 NRW1— Y2— (基中、 Y2は Y1と同じ意味を表わし、 RW1は、「置換 基を有して 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」の「置換基」のうち、主鎖の 原子である窒素原子の置換基として挙げられる置換基と同じ意味を表わす。）、 C ONRw2— Y3—もしくは NRw2CO— Y3— (基中、 Y3は、結合手または Cl〜8アル キレン基、 C2〜87ルケ-レン基、もしくは C2〜8アルキ-レン基（基中、 1個の炭素 原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子力 選択される 1 個のへテロ原子への置換が任意の 1〜4力所で行われていてもよい。）を表わし、 RW2 は RW1と同じ意味を表わす。）、 O— Y4— NRW1-Y5→もしくは NR^-Y4— NR W2— Y5→ (基中、 Υ4および Υ5は、それぞれ独立して、結合手またはアルキレン基、ァ ルケ-レン基、もしくはアルキ-レン基 (基中、 Υ4と Υ5の主鎖の原子数の和が 1〜8個 であって、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄 原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1 4力所で行われていても よい。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または 0—Y6—N Rw2CO— Y7→ O— Y6— CONRw2— Υ7→ NRW1— Υ6— NRw2CO— Υ?→ ^NRW1— Y6— CONRw2— Y7→ CONRw2— Y6— NRW1— Y7→、もしくは NR w2CO— Y6— NRW1— Y7→ (基中、 Υ6および Υ7は、それぞれ独立して、結合手また はアルキレン基、ァルケ-レン基、もしくはアルキ-レン基 (基中、 Υ6と Υ7の主鎖の原 子数の和力^〜 7個であって、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化さ れていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1 3力 所で行われていてもよい。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で ある。ここで上記の左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は ringlと結 合することを表わす。
Wが表わす「主鎖の原子数 1 10のスぺーサ一」としてより好ましくは、主鎖の原子 数 1 6のスぺーサ一であり、具体的には、 Cl 6アルキレン基、 C2 6アルケ-レ ン基、 C2 6アルキニレン基、 CH— O— — CH— NR ― — CH— CONH
CH NHCO (CH ) —O (CH ) NR (CH ) —N
HCO— - (CH ) — CONH― - (CH ) — O— - (CH ) — NRW1— - (CH
2 2 2 3 2 3
W1 NHCO CH ) — CONH CH ) — O CH ) — NR'
2 3 2 3 2 4 2 4
CH ) — NHCO CH ) — CONH CH ) — O CH ) — N
2 4 2 4 2 5 2 5
RW1 O— -O-CH NRW1 -O-CH CONH O— CH— C
2 2 2
ONH-CH O— (CH ) NRW1 O— (CH ) CONH O— (C
2 2 2 2 2
H ) NHCO O—（CH ) — NRW1 O—（CH ) — NHCO O—（
2 2 2 3 2 3
CH ) —CONH— -0-(CH ) NRW1 NRW1 NRW1— CH—CO
2 3 2 4 2
NH NRW1— CH— CONH— CH NRW1—（CH ) NRW2 NRW
2 2 2 2
'-(CH ) —CONH— -NRW1-(CH ) NHCO NRW1—(CH ) —NR
2 2 2 2 2 3
W2— -NRW1-(CH ) NHCO— -NRW1-(CH ) —CONH NRW1—
2 3 2 3
(CH ) NRW2 NHCO NHCO— CH— NRW1 NHCO— CH
2 4 2 2 CONH NHCO— CH— NHCO NHCO— CH— CONH— CH—
2 2 2 、 -NHCO-CH -NHCO-CH NHCO—（CH ) NR NHCO
2 2 2 2
- (CH ) CONH— NHCO—（CH ) — NHCO— NHCO—（CH ) —
2 2 2 2 2 3
NRW1 -CONH-CH CONH— CONH— CH— CONH— CH
2 2 2
CONH—（CH ) NRW1 CONH—（CH ) CONH— CONH—（CH
2 2 2 2
) — NHCO—、または— CONH— (CH ) — NRW1— (これら基中、 RW1および Rw2
2 2 2 3
は、それぞれ前記と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。こ れら 2価基の左側はベンゼン環と結合してもよいし、 ring 1と結合してもよい。）である
Wが表わす「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」として特に好ましくは— O— Yla— または— NRW1— Y2a— (基中、 Ylaおよび Y2aは、 Cl〜9アルキレン基 (基中、 1個の 炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選択さ れる 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていてもよい。）を表わし 、好ましくは、 Cl〜5アルキレン、 1個の炭素原子が酸素原子に置換された Cl〜57 ルキレン、または 1個の炭素原子が窒素原子に置換された Cl〜5アルキレンであり、 より好ましくは、 Cl〜5アルキレンである。）であり、具体的には、例えば、 - (CH )
2 2 O— (CH ) O— (CH ) O—
3 2 4 、 -O-CH NRW1 O— (CH
2 2 2
) — NRW1—、または— O— (CH ) — NRW1-等 (これら基中、 RW1および RW2は、そ
2 2 3
れぞれ前記と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。これら 2 価基の左側はベンゼン環と結合してもよいし、 ringlと結合してもよい。）が挙げられる
[0046] 本明細書中、 Aが表わす「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜6のスぺ一 サー」における「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」としては、 Cl〜6アルキレン基、 C 2〜6ァルケ-レン基、および C2〜6アルキ-レン基（基中、 1個の炭素原子の酸素 原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ 原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていてもよい。 )が挙げられる。
[0047] 「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」が表わす「C1〜6アルキレン基（基中、 1個の 炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選択さ れる 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われて!/、てもよ!/、。 )」として は、例えば、 Cl〜6アルキレン基、 O— (Cl〜5アルキレン）―、 S— (Cl〜5ァ ルキレン）―、 NRA1— (Cl〜5アルキレン）―、 CONRA2— (Cl〜4アルキレン） 一、 -CH― O— (Cl〜4ァノレキレン）一、 -CH― S— (Cl〜4ァノレキレン）一、 -
2 2
CH― NRA1— (Cl〜4アルキレン）—、― CH― CONRA2— (Cl〜3アルキレン）—
2 2
、 - (Cl〜2アルキレン）― O— (Cl〜3アルキレン）一、一（Cl〜2アルキレン）― S - (Cl〜3アルキレン）一、一（Cl〜2アルキレン）― NRA1— (Cl〜3アルキレン） 、および—（Cl〜2アルキレン）― CONRA2— (Cl〜2アルキレン）—等が挙げられる
[0048] ここで、 Aが表わす「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」 における「置換基」、 RA1、および RA2は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、シァ ノ基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ォキソ基、メルカプト基、ハロゲン原子、トリ ハロメチル基、トリハロメトキシ基、トリハロメチルチオ基、ジハロメチルチオ基、 C2〜4 ァルケ-ル基、 C2〜4アルキ-ル基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基、 C1 〜6アルコキシ基、 Cl〜5ァシル基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基、 Cl〜6アルキ ルカルボ-ルォキシ基、 Cl〜4アルキルチオ基、ヒドロキシ（Cl〜4)アルキル基、 SO (Cl〜4)アルキル基、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、または置
2
換基を有していてもよい環状基を表わす。ここで、「置換基を有していてもよい Cl〜8 アルキル基」と「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「置換基」は、 Wが表わ す「置換基を有して 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」の「置換基」のうち 、窒素原子の置換基が有する「置換基」とそれぞれ同じ意味を表わす。
[0049] 「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」が表わす「C2〜67ルケ-レン基（基中、 1個 の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選択 される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われて!/、てもよ!/、。 )」として は、例えば、 C2〜67ルケ-レン基、― O— (C2〜57ルケ-レン）―、― S— (C2〜 5ァルケ-レン）—、—NRA1—(C2〜57ルケ-レン）—、― CONRA2— (C2〜4アル ケ-レン）—、― CH—0—(C2〜47ルケ-レン）—、― CH― S— (C2〜4アルケ
2 2
二レン）一、 -CH NRA1—(C2〜4ァノレケニレン）一、 -CH—CONRA2— (C2
2 2
〜3ァルケ-レン）―、―（Cl〜2アルキレン）― O— (C2〜37ルケ-レン）―、―（C 1〜2アルキレン） S— (C2〜37ルケ-レン）―、―（Cl〜2アルキレン） NR — (C2〜37ルケ-レン）―、および— CH = CH— CONRA2— (Cl〜2アルキレン）― 等が挙げられる。
[0050] 「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」が表わす「C2〜6アルキ-レン基（基中、 1個 の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選択 される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われて!/、てもよ!/、。 )」として は、例えば、 C2〜6アルキ-レン基、― O— (C2〜5アルキ-レン）―、― S— (C2〜 5アルキ-レン）一、 NRA1— (C2〜57ルケ-レン）一、 CONRA2— (C2〜4アル キ-レン）—、― CH― O— (C2〜4アルキ-レン）—、― CH― S— (C2〜4アルキ
2 2
二レン）—、― CH― NRA1— (C2〜4アルキ-レン）—、― CH― CONRA2— (C2
2 2
〜3アルキ-レン）―、 - (Cl〜2アルキレン）― O— (C2〜3アルキ-レン）―、―（C 1〜2アルキレン） -S - (C2〜3アルキ-レン）―、―（Cl〜2アルキレン）― NRA1— (C2〜3アルキ-レン）―、および— CH≡CH— CONRA2— (Cl〜2アルキレン）― 等が挙げられる。
[0051] Aが表わす「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」として好 ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ビニレン基、 1 プロべ-レン基、ェチ-レン基、 1—プロピ-レン基、 -O-CH―、 一 O— (CH )
2 2 2 一、 -CH -O-CH 一、 -S-CH 一、 S—（CH ) 一、 CH— S— CH —、
2 2 2 2 2 2 2
― NRA1— CH —、 一 NRA1— (CH ) 一、 CH― NRA1— CH—、または一 CON
2 2 2 2 2
H-CH一であり、より好ましくは、
[化 17]
Figure imgf000035_0001
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は ITと結合することを表 わす。）であり、さらに好ましくは [化 18]
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は R2と結合することを表 わす。）である。
本発明において、一般式 (I)に示される好ましい化合物としては、（2E)— 3—（4 { [ (3 メチルフエニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2 ナフタレニル）ェチル] ォキシ }フエ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{ [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル )ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2— プロペン酸、 (2E) 3—（4 { [ (3 クロルフ ニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2 一（2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E) 3—（4 { [ (3—メトキシフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2— (2 ナフタレニル）ェチル] ォキシ }フヱ-ル）—2 プロペン酸、（2E)— 3— (4— { [ (2—メチルフエ-ル）ァミノ] カルボ-ル}ー2—{ [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロべ ン酸、 （2E)— 3—（4 { [ (4 メチルフ ニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{ [ (2, 5 —ジクロ口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— { [2— (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキ シ}フヱ-ル）—2 プロペン酸、（2E)— 3— (4— { [ (2 フルオロフヱ-ル）ァミノ]力 ルポ-ル}ー2—{ [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン 酸、（2E)— 3—（4 { [ (3 フルオロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{ [ (2, 4 —ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— { [2— (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォ キシ }フヱ-ル）— 2 プロペン酸、（2E)— 3— (4— { [ (2, 5 ジメトキシフヱ-ル）ァ ミノ]カルボ-ル}ー2—{ [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2—プ 口ペン酸、（2E)—3—（4 { [ (3 シァノフ ニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（ 2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2 プロペン酸、（2E)— 3—（4一 { [ ( 2, 5 ジメチルフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2— (2 ナフタレ-ル）ェチル] ォキシ }フエ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—[4—{ [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル )ァミノ]カルボ-ル} 2—（フエ-ルォキシ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、 （2E)—3 -{4-{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [ (フエ-ルメチル） ォキシ]フエ-ル} 2—プロペン酸、 （2E)—3—{4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル )ァミノ]カルボ-ル} -2-1(2-フエ-ルェチル）ォキシ]フエ-ル}— 2—プロペン 酸、 （2E)—3—{4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—[ (3— フエ-ルプロピル）ォキシ]フエ-ル} 2—プロペン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5— ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— { [2— (4 フエ-ルー 1H ピラゾー ルー 1 ィル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 （2E)—3—[4—{[(2, 5 ージフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（{2—[3—（4 モルホリ -ル）フエ -ル]ェチル }ォキシ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、 （2E)—3—（2—{[2—（3 ビフ ェ-リル）ェチル]ォキシ } -4- {[(2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル}フ ェ -ル）—2 プロペン酸、 (2E)—3— (2— {[2— (1—ベンゾチェン— 2—ィル）ェ チル]ォキシ }— 4— {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）—2 プロペン酸、 （2E)— 3— {4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} -2-1(4-フエ-ルブチル）ォキシ]フエ-ル } 2 プロペン酸、 （2E)— 3— {4一 { [(2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [ (5 フエ-ルペンチル）ォ キシ]フエ-ル} 2—プロペン酸、 （2E)—3—{4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル） ァミノ]カルボ-ル} 2— [ (4 メチル 2 フエ-ルペンチル）ォキシ]フエ二ル} - 2 プロペン酸、 （2E)—3—{4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [ (2— { 2— [ (フエ-ルメチル）ォキシ]フエ-ル}ェチル）ォキシ]フエ-ル} 2 プロペン酸、 （2E)— 3— [4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（ { 2— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ェチル }ォキシ）フエ-ル] 2—プロペン酸、 ( 2E)— 3— [4— { [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— ({ 2 [ェ チル（フ -ル）ァミノ]ェチル }ォキシ）フ -ル] 2 プロペン酸、 （2E)— 3— [4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（{2—[フ -ル（プロピル） ァミノ]ェチル }ォキシ）フエ-ル ]ー2 プロペン酸、 （2E)—3—[4—{[(2, 5 ジフ ルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（{ 2— [(1ーメチルェチル）（フ -ル）アミ ノ]ェチル }ォキシ）フエ-ル ] 2—プロペン酸、 （2E)—3—（2—（{2— [(シクロプロ ピルメチル）（フエ-ル）ァミノ]ェチル }ォキシ）ー4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル） ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—[4—{[(2, 5 ジフルォ 口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（{ 2—[フエ-ル（2, 2, 2—トリフルォロェチル） ァミノ]ェチル }ォキシ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、（2E)—3—（2— ({2 [シクロへ キシル (メチル）ァミノ]ェチル }ォキシ）ー4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]力 ルポ-ル}フエ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ- ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（ジフヱ-ルァミノ）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)— 3— [4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（ { 2— [メチル（フエ-ル）ァミノ]プロピル }ォキシ）フエ-ル] 2—プロペン酸、 (2E)—3—（4— { [ (2, 5 ジフルオロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—ォキ ソ 2—（フエ-ルァミノ）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2—プロペン酸、（2E)—3—[4 — {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— ( { 2 ォキソ 2 [ (フエ ニルメチル）ァミノ]ェチル }ォキシ）フ ニル]一 2 プロペン酸、（2E)— 3— [4一 { [( 2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（{3 [メチル（フ -ル）ァミノ] プロピル }ォキシ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、（2E)—3—[4—{[(2, 5 ジフルォ 口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（ { 2—メトキシ 3 [メチル（フ -ル）ァミノ]プ 口ピル }ォキシ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、（2E)—3—[4—{[(2, 5 ジフルォロ フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（ { 2— [ (フ -ルカルポ-ル）ァミノ]ェチル }ォキ シ）フエ-ル ] 2 プロペン酸、（2E)—3— {4—{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）アミ ノ]カルボ-ル} 2— [ (N メチル N フエ-ルグリシル）ァミノ]フエ-ル} 2— プロペン酸、 (2E)-3-{4-{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 [ ( 1 ナフタレ-ルァセチル）ァミノ]フエ-ル} 2 プロペン酸、（2E)— 3— {4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [ (4—メチル 2 フエニル ペンチル）ォキシ]フエ-ル} 2—プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジフルォ 口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— { [2— (9—ヒドロキシ— 10 (9H)—アタリジ-ル )ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジフルォ 口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {[2— (9—ォキソ—10(9H)—アタリジ-ル）ェ チル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジフルオロフ ヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { 2— [メチル（フ -ル）ァミノ]エトキシ }フ -ル）ァ クリル酸、（2E)—3—[4—{ [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— (2—フエ-ルエトキシ）フエ-ル]アクリル酸、（2E)—3—[4—{ [ (2, 5 ジフルォロ フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]アクリル酸、 および（2E)—3—（2 （ベンジルォキシ）ー4 { [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル）アミ ノ]カルボ-ル}フ -ル)アクリル酸、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物等が挙 げられる。
[0053] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、これらの任意の割 合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0054] [塩]
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的 に許容される塩が好まし ヽ。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩、酸付 加塩等が挙げられる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウ ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、メチルァ ミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピペリ ジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、 リジン、アルギニン、 N—メチルー D グルカミン等）の塩が挙げられる。
[0055] 酸付加塩は水溶性であることが好ま ヽ。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル クロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式 (I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもでき る。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる 本明細書中、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素 や胃酸等による反応により一般式 (I)で示される化合物に変換する化合物をいう。一 般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミ ノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物 (例、 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシ カルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert—プチルイ匕された化合物など）；一般式 (I)で示される 化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸 化された化合物 (例、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイ ル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチ ルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミドィ匕された化合物（例、一 般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、イソプロピルエステ ルイ匕、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエス テル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステ ル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィ ル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルァ ミド化されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合 、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わったィ匕合物等が挙げられる。これら の化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグは水和物および非水和物の!、ずれであってもよ 、。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、実施例に示す 方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
一般式 (I)で示される化合物は、一般式 (II)
[化 19]
Figure imgf000041_0001
(式中、 W\ A R2a、および ring laは、前記の W、 A、 R2、および ring 1とそれぞれ同 じ意味を表わすが、 Wa、 A R2a、および ringlaによって表わされる基に含まれるカル ボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保護さ れているものとする。）で示される化合物と、一般式 (III)
[化 20]
Figure imgf000041_0002
(式中、 Rlaおよび R3aは、前記の R1および R3とそれぞれ同じ意味を表わすが、 Rlaお よび R3aによって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメ ルカプト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合 物をアミド化反応させることにより製造することができる。
[0058] アミドィ匕反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0059] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化 剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得 られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノ ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの温度で反応 させること〖こより行なわれる。また、得られた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラ ヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて 、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0060] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェ チルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口 ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行な われる。
[0061] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルアミノビ リジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 1ーェチルー 3— [3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1 , 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (1— propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P PA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBt)を用いるか用いないで、 0 〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
上記（1)、 （2)、および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式 (II)で示される化合物は、例えば、以下の (i)または (ii)の方法によって製造 することができる。 [0062] (i)一般式 (II)で示される化合物のうち、例えば、一般式 (ΙΓ )
[化 21]
Figure imgf000043_0001
(式中、 Aaは、単結合または置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1〜4のスぺー サーを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一 般式 (IV)
[化 22]
Figure imgf000043_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、相当するゥ イツティヒ試薬とを反応させることにより製造することができる。
[0063] 相当するゥイツティヒ試薬としては、例えば、トリェチル ホスホノアセテート、 t—プチ ル ジェチルホスホノアセテート、トリェチル 3—ホスホノプロピオネート、トリェチル 4—ホスホノブチレート、 4—トリフエ-ルホスフイノブタン酸等が挙げられる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド 等）中、塩基 (水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム等)の存在下、ゥイツティヒ試薬 (ト リエチノレ ホスホノアセテート、 tーブチノレ ジェチノレホスホノアセテート、トリェチノレ 3 ホスホノプロピオネート、トリェチル 4 ホスホノブチレート、 4 トリフエ-ルホスフ イノブタン酸等）を用いて、 0〜50°Cで行なわれる。
[0064] (ii)一般式 (II)で示される化合物は、一般式 (IV)
[化 23]
Figure imgf000043_0003
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）と、 一般式 (I — 1)
[化 24]
H-Aa-R2a (ιν'-υ
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般 式（IV— 2)
[化 25]
X— Aa— R2a (IV-2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させる こと〖こより製造することができる。
[0065] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ ド、ジォキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、ァセトニトリル、ジメトキシェタン、ァセト ン等）中、塩基 (ナトリウムェチラート、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、トリェチルァ ミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、 リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモ-ゥム等 ) )もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒 (テトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム 、ノ《ラジウム黒、 1, 1'—ビス（ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム、二 塩化ジァリルパラジウム、ヨウ化フエ-ルビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム等）存 在下、室温〜 120°Cで反応させることにより行われる。
[0066] 一般式 (IV)または一般式 (IV')で示される化合物は、例えば、一般式 (V)
[化 26]
Figure imgf000044_0001
(式中、 Rは保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）または一
P
般式 (V) [化 27]
Figure imgf000045_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱保護反応 に付すること〖こより製造することができる。
Rが表わす保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基
P
、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基、フエナシル基、メトキシメチル基等が挙げら れる。
[0067] カルボキシル基、または水酸基、アミノ基、もしくはメルカプト基の保護基の脱保護 反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、
(6)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
[0068] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホル ム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メ タンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混 合物（臭化水素 Z酢酸等）中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、ェ タノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケ トン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧またはカロ 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、 0〜200°Cの温度で行なわれ る。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、 0〜40°Cの温 度で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液 またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存 在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール 等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチル シラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸 (酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン 等）の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリ ス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0069] また、前記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organi c Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応 を行なうことができる。当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護 反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができ る。
[0070] 一般式 (V)で示される化合物は、例えば、以下の (m)〜(v)の方法によって製造す ることがでさる。
(m)—般式 (V)で示される化合物のうち、例えば、一般式 (v—i)
[化 28]
Figure imgf000047_0001
(式中、 Ylaは前記の Y1と同じ意味を表わす力 Ylaによって表わされる基に含まれる カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプト基は、保護が必要な場合には保 護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合 物は、
(iii 1)一般式 (VI)
[化 29]
Figure imgf000047_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI 1)
[化 30]
Figure imgf000047_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ る力 または
(iii 2)一般式 (VI)と一般式 (VI— 2)
[化 31]
Figure imgf000047_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させ ること〖こより製造することができる。
[0071] (iii- 1)の反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ァゾ化合物（ァゾジカ ルボン酸ジェチル（DEAD)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1, 1， 一（ァゾジカル ボ -ル）ジピペリジン、 1, 1，ーァゾビス（N, N ジメチルホルムアミド）等）およびホス フィン化合物（トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリ マーサポートトリフエ-ルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と 0〜6 0°Cで反応させることにより行なわれる。
(iii 2)の反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチ ル t ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水酸ィ匕 カルシウム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)またはその水溶液ある いはこれらの混合物の存在下、 0〜100°Cで反応させることにより行なわれる。
[0072] (iv)—般式 (V)で示される化合物のうち、例えば、一般式 (V— 2)
[化 32]
Figure imgf000048_0001
(式中、 Rw2aおよび Y3aは前記の RW2および Y3と同じ意味を表わすが、 Rw2aおよび Y3 aによって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプ ト基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (VI— 2)
[化 33]
Figure imgf000048_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI - 2- 1)
[化 34]
Figure imgf000049_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とをアミドィ匕反 応させること〖こより製造することができる。アミド化反応は、前記した方法と同様の方法 によって行なわれる。
(V)—般式 (V)で示される化合物のうち、例えば、一般式 (V— 3)
[化 35]
Figure imgf000049_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (V
1- 3)
[化 36]
Figure imgf000049_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI
- 3- 1)
[化 37]
Figure imgf000049_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とをアミドィ匕反 応させること〖こより製造することができる。アミド化反応は、前記した方法と同様の方法 によって行なわれる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 [化 38]
Figure imgf000050_0001
であり、かつ
[化 40]
Figure imgf000050_0002
が— A—R2のパラ位に結合し、 Aが
[化 41]
であり、 ITが— COOR24であり、 Wが O— Y1—であり、 ring 1が ring Γであり、 ITが 水素原子である化合物、すなわち一般式 (I 2— 1)
[化 42]
Figure imgf000050_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反 応工程式 1によっても製造することができる。反応工程式中、 Rllaおよび R12aは前記 の R11および R12と同じ意味を表わす力 Rllaおよび R12aによって表わされる基に含ま れるカルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプト基は、保護が必要な場合に は保護されて ヽるものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
[化 43] 反応工程式 1
Figure imgf000051_0001
[0076] 一般式 (VI— 1)、（VI— 2)、（VI— 3)または (VIII)で示される化合物中のカルボキシ ル基の保護基（Rp)の導入は、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法などにより行う ことができる。
[0077] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、前記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehen sive urganic Transformations： A Guide to Functional Group Prepar ations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 19 99)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0078] 以上の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。塩としては、例 えば、一般式 (I)で示される化合物の薬学的に許容される塩等が挙げられる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0079] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい
[0080] 本発明にかかる一般式 (I)で示される化合物において、その EP拮抗活性を表わ
3
す IC 値は 1 μ Μ以下であり、好ましくは 0.1 μ Μ以下であり、より好ましくは 0.01 μ Μ
50
以下であり、さらに好ましくは 0.001 μ Μ以下である。
[0081] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグ (以下、本発明化合物ということがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬と して使用するために十分安全である。
[0082] [医薬品への適用]
本発明化合物は、 PGE受容体、とりわけ ΕΡに結合し、拮抗作用を示すため、 ΕΡ
2 3
の活性化に起因する疾患 (ΕΡ介在性疾患）、例えば、皮膚疾患、疼痛、泌尿器系
3 3
疾患、精神神経系疾患、動脈閉塞性疾患、炎症性疾患、喘息、学習障害、アルッハ イマ一、血管新生、ガン (例えば、ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転 移、およびガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等）、網膜症、赤斑、紅斑、白斑、 皮膚のしみ、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液 電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前 症候群、子宮腺筋症、生殖障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、ァテ ローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰 瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、下痢、便秘、胆汁排泄障害、潰瘍性大腸炎、クロ ーン病、過敏性腸症候群、ステロイド剤使用後のリバウンド現象の軽減、ステロイド剤 の減量および離脱の補助、骨疾患 (例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節 症、および骨形成異常等)、全身性肉芽腫、免疫疾患 (筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 、多発性硬化症、シエーダレン症候群、全身性エリトマト一デス、ステイーブンス 'ジョ ンソン症候群、眼類天疱瘡、および AIDS等)、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細 胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、心筋虚血、川崎病、多臓器不全、慢性頭痛 (片 頭痛、緊張型頭痛、およびそれらの混合型頭痛、ならびに群発性頭痛）、静脈不全、 静脈瘤、痔瘻、尿崩症、新生児動脈管開存症、胆石症、睡眠異常、血小板凝集等の 疾患、または透析時の種々の症状の予防および Zまたは治療に有用であると考えら れ、特に、皮膚疾患、疼痛、泌尿器系疾患、精神神経系疾患、動脈閉塞性疾患、炎 症性疾患、または切迫早産の予防および Zまたは治療に有用である。
[0083] 皮膚疾患としては、例えば、搔痒、蓴麻疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚 炎等が挙げられる。
疼痛としては、例えば、関節炎疼痛 (例えば、リウマチ、変形性関節症、および滑膜 炎等に伴う疼痛等)、癌性疼痛、骨折時の疼痛、手術後疼痛、抜歯後疼痛、ニューロ パチックペイン (神経因性疼痛とも言い、例えば、帯状疱疹神経痛、帯状疱疹後神経 痛、糖尿病性末梢神経障害神経痛、反射性交感神経性萎縮症、カウザルギ一、開 胸術後痛、幻肢痛、視床痛、癌性疼痛、骨折、外傷、または火傷後の疼痛、舌痛症（ 口腔内灼熱症候群）、および三叉神経痛等）、ァロディ-ァ、ハイパーアルゲシァ、へ ルぺス後疼痛、および生理痛等が挙げられる。
[0084] 泌尿器系疾患としては、例えば、排尿障害 (例えば、頻尿、過活動膀胱、膀胱炎、 神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、および前立腺肥大に伴う頻 尿)および射精障害等が挙げられる。 精神神経系疾患としては、例えば、気分障害、不安障害、心身症、ストレス関連障 害、摂食障害、および精神作用物質使用による症状もしくはその依存症等が挙げら れる。
気分障害としては、例えば、うつ病、単一エピソードうつ病、気分変調症、気分循環 症、再発性うつ病、双極性感情障害、躁うつ、月経前不快気分障害、分娩後うつ病、 および小児虐待誘発性うつ病等力 選択される 1以上の障害を伴う場合をも含む。 うつ病としては、例えば、精神運動制止、不安感、焦燥感、微少念慮、希死念慮、 頭痛、不眠、全身倦怠感、疲労感、微熱感、めまい、耳鳴り、肩こり、口渴感、味覚異 常、動悸、呼吸困難感、腰痛、関節痛、生殖減退、性欲減退、生理不順、排尿障害
、食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、潰瘍、腹部不快感、および四肢冷感等から選択され る 1以上の症状を呈する場合をも含む。
[0085] 不安障害としては、例えば、全般性不安障害、強迫性障害、強迫神経症、パニック 障害、混合性不安抑うつ障害、社会不安障害、および恐怖症性不安障害 (高所恐怖 症、閉所恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、および対人恐怖症等)等から選択され る 1以上の障害を伴う場合をも含む。
心身症としては、例えば、自律神経失調症、更年期障害、高血圧、低血圧、狭心症 、気管支喘息、過呼吸症候群、過敏性腸症候群、胃潰瘍，十二指腸潰瘍、頭痛、偏 頭痛、過敏性膀胱、夜尿症、不眠症、円形脱毛症、糖尿病、月経前症候群 ·月経困 難症、不妊症、失感情症、アルコール依存症、拒食症、過食症、メニエール症候群、 頸肩腕症候群、および不定愁訴等から選択される 1以上の症状を呈する場合をも含 む。
ストレス関連障害としては、例えば、心的外傷後ストレス障害 (PTSD)、ストレス誘 導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲 撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害、および過敏性腸症候群等から選択される 1 以上の障害を呈する場合をも含む。
[0086] 摂食障害としては、例えば、神経性食欲不振症、過食症、および神経性嘔吐症等 から選択される 1以上の症状を伴う場合をも含む。
精神作用物質使用による症状もしくはその依存症としては、例えば、アルコールの 禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、および薬物依存症等カゝら選択される 1以 上の障害を伴う場合をも含む。
動脈閉塞性疾患としては、例えば、末梢性動脈閉塞性疾患、冠状動脈閉塞、大腿 膝窩動脈閉塞性疾患、大動脈腸骨動脈閉塞性疾患、腸間膜動脈閉塞、閉塞性塞 栓症、および閉塞性動脈硬化症等が挙げられる。末梢性動脈閉塞性疾患としては、
EP遺伝子に起因する末梢性動脈閉塞性疾患が含まれる。
3
炎症性疾患としては、例えば、関節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性眼周囲 炎、鼻炎もしくはくしゃみの症状、発熱、全身性炎症反応、および血管炎等が挙げら れる。
[0087] 一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラ ッグは、（1)本発明の医薬の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増 強、（2)本発明の医薬の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)本発 明の医薬の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与して ちょい。
本発明の医薬と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明の医薬を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明の医薬を後に投与してもカゝまわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0088] 前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、 ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、また はワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基 準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、 投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ 等により適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤 1質量部に対し、他の 薬剤を 0.01乃至 100質量部用いればよい。他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の割 合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および Zまたは治 療効果を補完および zまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づ ヽ て、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0089] 本発明化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤ま たは配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明の治療剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する 疾患であればよい。
本発明化合物の皮膚疾患、アレルギー性結膜炎、もしくは透析時の種々の症状に 対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤 としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、抗アレルギ 一薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、ホス ホジエステラーゼ阻害薬、フオルスコリン製剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、および カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。
[0090] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン
、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、バルデコキシ ブ、シメトリド配合剤、および非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 [0091] ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、およびフルドロキシコルチ ド等が挙げられる。
内服薬または注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコル チゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プレド -ゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニ ゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢 酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢 酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リ ン酸デキサメタゾンナトリウム、ノルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、およ びべタメタゾン等が挙げられる。
吸入薬としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ- ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ -ド、デキサメタゾンパロミチ ォネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メ チルプレド-ゾロンスレプタネート、およびメチルプレド-ゾロンナトリウムスクシネート 等が挙げられる。
[0092] 免疫抑制薬としては、例えば、プロトピック（FK— 506)、メトトレキサート、シクロスポ リン、ァスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、およびサラゾスルフアビリジン等が挙げ られる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、およびべミロラストカリウム 等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740 515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36496、 BIIL- 2 84、および ONO— 4057等が挙げられる。
[0093] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタ ゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、およびァクリバ スチン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬であ るロリプラム、シロミラス卜、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、口フルミラス卜（BY— 217)、 シノムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM — 976、 V- 11294A, PD— 168787、 D— 4396、および IC— 485等力挙げられ、 ホスホジエステラーゼ 5阻害薬としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
[0094] 本発明化合物の疼痛に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば、非才ピオイド系鎮痛薬 (非ステロイド性鎮 痛薬、シクロォキシゲナーゼ (COX)阻害薬等）、ォピオイド系鎮痛薬、プロスタグラン ジン類、 N型カルシウムチャネル阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、およびカン ナビノィドー 2受容体刺激薬等が挙げられる。
非才ピオイド系鎮痛薬としては、例えば、非ステロイド系抗炎症鎮痛薬 (アスピリン、 アルミノプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、スプロフェン、口ベンザリットニナ トリウム、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、ぺノレビプロフェン、フルルビプロフ ェン、ピロキシカム、インドメタシンフアルネシル、プラノプロフェン、スリンダク、インドメ タシン、ナブメトン、エトドラク、フエナセチン、ナイキサン、ジクロフェナクナトリウム等） 、シクロォキシゲナーゼ（COX)阻害薬（ザルトプロフェン、二メスリド、ザルトプロフエ ン、ゾリプロフェン、ォキサプロジン、ミロプロフェン、ケトプロフェン、アントノレメチング ァシル、モフエゾラク、ロルノキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ァセクロフェナ ク、セレコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ等）、ステロイド性鎮痛薬 (リメキ ソロンおよびプレドニゾロン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、オーラノフィン、ィプリフラボ ン、オルゴティン、ァクタリット、スベリゥム、サラゾスルフアビリジン、およびレフルノミド 等が挙げられる。
ォピオイド系鎮痛薬としては、例えば、リン酸コディン、塩酸ブプレノフィン、および 塩酸ペンタゾシン、モルヒネ（塩酸モルヒネおよび硫酸モルヒネ）、フェンタ-ル、塩酸 ペチジン、およびレボルファノール等が挙げられる。
[0095] 本発明化合物の-ユーロパチックペイン (神経因性疼痛）に対する予防および Zま たは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、三環系抗うつ 薬および四環系抗うつ薬等が挙げられる。
三環系抗うつ薬として、塩酸イミブラミン、塩酸デシブラミン、塩酸クロミプラミン、マ レイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フエブラミン 、ァモキサピン、塩酸ドスレピン、ガバペンチン、メキシレチン、クロ二ジン、およびケタ ミン等が挙げられる。
四環系抗うつ薬としては、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、およびマレイン酸セ チプチリン等が挙げられる。
[0096] 本発明化合物の排尿障害に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、排尿障害治療薬、例えば、 a 1アドレナリン 遮断薬、プロゲステロン製剤、抗コリン薬、およびムスカリン受容体拮抗薬等が挙げら れる。
排尿障害治療薬として、例えば、塩酸テラゾシン、ゥラピジル、フロキシプロスト、塩 酸タムス口シン、塩酸プラゾシン、ァリルエストレノール、塩酸ォキシブチニン、塩酸テ ロジリン、塩酸プロピベリン、ナフトビジル、酢酸クロルマジノン、メスナ、アルフゾシン 、 NC— 1800、トルテロジン、シロドシン、フイデユキソシン、塩化トロスピウム、 TF— 5 05、 R— 701、 R— 1554、 TAK— 802、およびソリフエナシン等力挙げられる。
[0097] 本発明化合物の精神神経系疾患に対する予防および Zまたは治療効果の補完お よび Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬 (例えば、三環系抗 うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンォキシダーゼ（MAO)阻害薬、セロトニンおよび ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (S SRI)、 5-HT 受容体作動薬、 GABA受容体作動薬、およびドーパミン受容体拮
1A
抗薬等)、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容 体 (MBR)リガンド、 NK1拮抗薬、 σ 1受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コル チコトロピン放出因子 (CRF)受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミン Η受
2 容体拮抗薬、 Ml受容体拮抗薬等、 EP拮抗薬、 5-HT拮抗薬、 5-HT作動薬、
1 3 4 消化管機能調整薬、およびその他のストレス性疾患治療薬等が挙げられる。
[0098] 三環系抗うつ薬および四環系抗うつ薬としては、前記-ユーロパチックペイン (神経 因性疼痛）に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のた めの他の薬剤として挙げられるものと同じである。
MAO阻害薬としては、例えば、塩酸サフラジン、塩酸セレギリン、モク口べミド、およ び toloxatone等が挙げられる。
SNRIとしては、例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラフアキシン、塩酸アトモキ セチン、ブプロピオン、レポキセチン、および臭化水素酸シクロプラム等が挙げられる
SSRIとしては、例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルォ キセチン、塩酸シタロプラム、塩酸ミナプリン、塩酸シブトラミン、ティアネプチン、塩酸 ネファゾドン、塩酸セルトラリン、および塩酸トラゾドン等が挙げられる。
[0099] 5— HT 受容体作動薬としては、例えば、ミルタザピン等が挙げられる。
1A
GABA受容体作動薬としては、例えば、プロパガイド、ガバペンチン、およびトピラ マート等が挙げられ、ドーパミン受容体拮抗薬としては、例えば、リスべリドン、オラン ザピン、フマル酸タエチアピン、塩酸ジプラシドン水和物、塩酸プラミぺキソ一ル水和 物、塩酸タリぺキソール、ァリピプラゾール、および levosulpiride等が挙げられる。 精神刺激薬としては、例えば、塩酸メチルフエ-デートおよびぺモリンが挙げられる 抗不安薬としては、例えば、ベンゾジァゼピン系（例えば、アルプラゾラム、ォキサゼ パム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロノレジァゼポキシド、 ジァゼパム、トフイソパム、トリァゾラム、プラゼパム、フルジァゼパム、フルタゾラム、フ ルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、口フラゼプ酸ェチル、ロラゼ パム、クロナゼパム、およびメシル酸アジナゾラム等）、チェノジァゼピン系（例えば、 ェチゾラムおよびクロチアゼパム等）、非べンゾジァゼピン系（例えば、クェン酸タンド スピロン、塩酸ヒドロキシルジン、ブスピロン、ベンラフアキシン、塩酸トロピセトロン、ァ ロセトロン、および塩酸タイアガビン等）が挙げられる。
[0100] 抗精神病薬としては、例えば、スルピリド、塩酸トラゾドン、およびセロトニン'ドパミン 拮抗薬 (例えば、リスペリドン、塩酸べロスピロン水和物、およびフマル酸タエチアピン 、オランザピン)等が挙げられる。
消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチンおよびポリカルボフィル カルシウム等が挙げられる。
5-HT拮抗薬としては、例えば、ァロセトロン等が挙げられる。
3
5-HT作動薬としては、例えば、テガセロド、シサプリド、およびクェン酸モサプリ
4
ド等が挙げられる。
他のストレス性疾患治療薬として、例えば、クェン酸タンドスピロン、レソピトロン、ィ グメシン、 AP— 521、 PLD— 116、イラブラゾール、 ME— 3412、 DMP— 696、 M E— 3412、 YJA— 20379— 8、塩酸ピレンゼピン、ランソプラゾール、ドスマルフエ一 ト、およびォセモゾタン等が挙げられる。
躁うつ病治療薬として、塩酸スルトプリド、カルバァゼピン、およびバルプロ酸ナトリ ゥム等が挙げられる。
[0101] 本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いる には、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 l /z gから 10gの範囲で一日一回から数回経口 投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0.1 gから lgの範囲で一日一 回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0102] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口 投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外 用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリ ン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混 合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチ ンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0103] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により製造される。
[0104] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン 酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸 エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性 剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール (セタノ ール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリ シロキサン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、 白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィ ン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油 、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0105] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプ 口ピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノール ァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレンダリ コール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。
[0106] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3— ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、 乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収 促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0107] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メ チルセルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (力 ォリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0108] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
[0109] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等 )、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独ま たは 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤 、着香剤等を含んでいてもよい。
[0110] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号に詳 しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。 [0111] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
[0112] これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用 剤 (例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張 ィ匕剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等） 、界面活性化剤（ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、 防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等などを必要に応じて適宜選択して含 んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力、無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
[0113] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着 色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃 グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じ て適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザル コ-ゥム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。
[0114] [発明の効果]
一般式 (I)
[化 44]
Figure imgf000066_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ れらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであって、 R1が表わす脂溶性を有する 基の導入により EP拮抗活性が顕著に向上した本発明化合物は、皮膚疾患、疼痛、
3
泌尿器系疾患、精神神経系疾患、動脈閉塞性疾患、炎症性疾患、または切迫早産 の予防および Zまたは治療剤として有用である。
実施例
[0115] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している 本明細書中の化合物の命名は、 ACDZName (アドバンスド ケミストリー デベロ ップメント社）にて、 IUPACに従い行った。
[0116] 実施例 1 :メチル 4 ホルミル 3 ヒドロキシベンゾエート
4 ホルミル 3 ヒドロキシ安息香酸（2.00g)の酢酸ェチル溶液 (40mL)に、氷浴 下でトリメチルシリルジァゾメタン（2.0Mへキサン溶液）（7.22mL)を滴下し、室温で 1 時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標 題化合物 (2.16g)を得た。
TLC :Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : 6 3.95, 7.60-7.69, 9.99, 10.95。
3
[0117] 実施例 2 :メチル 4 ホルミルー3— { [2— (2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }ベン ゾエート
アルゴンガス雰囲気下、実施例 1で製造されたィ匕合物（2.16g)、 2 ナフタレンエタ ノール（2.48g)、 1, 1，一（ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（3.63g)、トリフエ-ルホスフ イン (3.78g)の無水テトラヒドロフラン溶液 (30mL)を室温で一晩撹拌した。この反応 混合物をセライトで濾過して、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題 化合物（329mg)を得た。
TLC :Rf0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : 6 3.35, 3.92, 4.45, 7.36-7.53, 7.59-7.90, 10.48。
3
[0118] 実施例 3： 4 ホルミル 3— { [ 2—（ 2 ナフタレ-ル)ェチル]ォキシ }安息香酸 実施例 2で製造された化合物（325mg)のテトラヒドロフラン（2mL)—メタノール (2 mL)溶液に、 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.5mL)を加え、 2時間撹拌した。反応混 合物に 1M塩酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、以 下の物性値を有する標題化合物（312mg)を得た。
TLC :Rf0.51 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 ) : 6 3.36, 4.47, 7.35-7.53, 7.63-7.96, 10.50。 [0119] ¾¾ 4: 4— [ (IE)— 3 エトキシ一 3—ォキソ 1—プロペン一 1—ィル] 3— { [ 2- (2—ナフタレニル）ェチル]ォキシ }安息香酸
アルゴンガス雰囲気下、ェチル ジェチルホスホノアセテート（589mg)の無水テト ラヒドロフラン溶液（3mL)に、氷浴下で水素化ナトリウム（105mg)をカ卩え、 10分間撹 拌した。実施例 3で製造されたィ匕合物の無水テトラヒドロフラン溶液 (3mL)を滴下し た後、室温で 30分間撹拌した。氷浴下で反応混合物に 1M塩酸水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 t ブチルメチルエーテル一へキサンで再結 晶することにより、以下の物性値を有する標題化合物（252mg)を得た。
TLC :Rf0.60 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 1.25, 3.27, 4.18, 4.45, 6.67, 7.38-7.63, 7.71-7.97, 12.
6
8ト 13.44。
[0120] 実飾 15 : (2Ε)— 3—（4 { [ (3 メチルフ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（ 2 -ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
アルゴンガス雰囲気下、実施例 4で製造されたィ匕合物（140mg)の無水塩化メチレ ン溶液（lmL)に塩化ォキサリル (44 L)、 N, N ジメチルホルムアミドを 2滴加え、 1時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮することにより得られた酸クロライド (0.35 9mmol)、ピリジン（100 μ L)を無水テトラヒドロフラン（2mL)で希釈することにより調 整した溶液 (0.5mL)に、氷浴下で 3—メチルァ-リン（19mg)の無水テトラヒドロフラ ン (0.5mL)を滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン (0.5 mL)、メタノール（0.5mL)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（0.5mL)をカ卩え、室温で一 晚撹拌した。この反応混合物に 2M塩酸水溶液 (0.3mL)および酢酸ェチルをカ卩えた 後、有機層を分離した。有機層を 1M塩酸水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、酢酸ェチルーへキサンで結 晶化することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（26mg)を得た。
TLC :Rf0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 2.29, 3.19—3.33, 4.46, 6.64, 6.92, 7.14-7.31, 7.37-7.6
6
7, 7.72-7.96, 10.16, 12.47。 [0121] 実施例 5(1)〜5(12)
3—メチルァ-リンの代わりに、相当するァ-リンを用いて、実施例 5と同様の操作を 行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0122] 実施例 5(1)： (2E)— 3—（4 {[(2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル}
2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.61 (へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.22-3.41, 4.45, 6.64, 6.98—7.20, 7.26-7.70, 7.75-7.9
6
8, 10.24, 12.490
[0123] 実施例 5 (2)： (2Ε)-3-(4-{[ (3 クロルフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2 一（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル）一 2—プロペン酸
TLC:Rf0.61 (へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.20—3.44, 4.46, 6.65, 7.11-7.22, 7.31-7.64, 7.68, 7.7
6
8-8.01, 10.39, 12.53。
[0124] 実施例 5 (3): (2Ε)— 3— (4— { [ (3—メトキシフエ-ル)ァミノ]カルボ-ル} 2— { [ 2- (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.52 (へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.20—3.40, 3.74, 4.46, 6.57-6.79, 7.24, 7.29-7.38, 7.4
6
0-7.67, 7.75-7.98, 10.21, 12.48。
[0125] 実施例 5 (4) :3— (4— { [ (2—メチルフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2— (2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.57 (へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 2.21, 3.22-3.42, 4.45, 6.64, 7.07-7.36, 7.40-7.50, 7.5
6
2-7.62, 7.65, 7.75-7.97, 9.93, 12.48。
[0126] 実施例 5 (5)： (2Ε)—3—（4 { [ (4 メチルフ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2 一（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル）一 2—プロペン酸
TLC:Rf0.57 (へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 2.27, 3.16—3.45, 4.46, 6.64, 7.14, 7.38-7.69, 7.73-7.9
6
9, 10.16, 12.480 [0127] 実施例 5 (6)： (2Ε)-3-(4-(Γ(2.5 ジクロロフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 {[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.80 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.10-3.44, 4.45, 6.65, 7.23—8.16, 10.20。
6
[0128] 実施例 5 (7)： (2Ε)— 3— (4— { [ (2 フルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {
[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.79 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.13-3.45, 4.45, 6.64, 7.03-8.17, 10.14。
6
[0129] 実施例 5 (8)： (2Ε)—3—（4 { [ (3 フルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— {
[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.78 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.23-3.38, 4.46, 6.64, 6.82—7.01, 7.30-7.61, 7.66-7.7
6
5, 7.79-7.94, 10.41。
[0130] 実施例 5 (9)： (2Ε) -3-(4-{[(2, 4ージフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.78 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.25—3.38, 4.44, 6.64, 7.04-7.17, 7.26-7.67, 7.76-7.9
6
5, 10.15。
[0131] 実施例 5 (10)： (2Ε)— 3—（4 {[(2, 5 ジメトキシフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル}— 2-{[2- (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.79 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.22—3.39, 3.70, 3.75, 4.45, 6.63, 6.73, 6.99, 7.37, 7.4
6
0-7.67, 7.74-7.94, 9.48。
[0132] 実施例 5 (11)： (2Ε)— 3— (4— { [ (3 シァノフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [ 2- (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC:Rf0.79 (メタノール：クロ口ホルム = 1:10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 3.23—3.38, 4.46, 6.65, 7.38-7.65, 7.79-7.93, 7.96—8.0
6
7, 8.20, 10.53。 [0133] 実施例 5 (12)： (2E) - 3- (4- { [ (2, 5 ジメチルフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸
TLC :Rf0.79 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 2.15, 2.26, 3.26—3.34, 4.44, 6.63, 6.97, 7.08-7.20, 7.3
6
9-7.60, 7.62, 7.71-7.95, 9.86。
[0134] 実施例 6 :メトキシメチル 4 ホルミル— 3— (メトキシメトキシ）ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、 4 -ホルミル 3—ヒドロキシ安息香酸 (3.0g)をテトラヒドロフラ ン（60mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。水素化ナトリウム（1.52g)を加え、室温で 1時 間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（4.27mL)および N, N ジメチルホルムアミ ド（20mL)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を 0°Cに冷却した後、氷水に あけた。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、 t—ブチルメチルエーテルで抽出した 。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、以下の物性値を有する標題化合物を得た (4.95g)。
TLC :Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 3.54, 3.56, 5.37, 5.50, 7.77, 7.89-7.92, 10.54。
3
[0135] 実施例 7 :4 ホルミル— 3 (メトキシメトキシ)安息香酸
アルゴン雰囲気下、実施例 6で製造した化合物 (4.95g)をテトラヒドロフラン（18mL )およびメタノール（18mL)の混合溶液に溶解した。 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（18. OmL)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を 0°Cに冷却し、 2M塩酸（19mL )を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去後、酢酸ェチルとへキサン力 結晶化する ことにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た (2.77g)。
TLC :Rf 0.10 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 3.56, 5.39, 7.82, 7.94, 7.96, 10.57。
3
[0136] 実施例 8 : Ν—（2. 5 ジフルオロフェ-ル）—4 ホルミル— 3— (メトキシメトキシ）ベ ンズアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 7で製造したィ匕合物（l.OOg)をトルエン（20mL)に溶解 し、 N, N—ジメチルホルムアミド (触媒量）および塩ィ匕ォキサリル (0.45mL)を順次カロ えた。反応混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、酸クロリドを得た。 アルゴン雰囲気下、 2, 5—ジフルオロフェ-ルァミン（675mg)をァセトニトリル（20 ml)に溶解し、ピリジン (0.58ml)をカ卩えた。混合物に、先述の酸クロリドのァセトニトリ ル溶液 (5.0ml)を滴下し、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題 化合物を得た（520mg)。
TLC :Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 3.56, 5.40, 6.77-6.85, 7.07-7.15, 7.49, 7.79, 7.97, 8.08,
3
8.28-8.34, 10.55。
[0137] 実施例 9 :メチル (2Ε)— 3— [4— { [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル } - 2- (メトキシメトキシ)フエ-ル]アタリレート
アルゴン雰囲気下、メチル （ジエトキシホスホリル）ァセタート（441mg)をテトラヒド 口フラン（16mL)に溶解した。溶液に水素化ナトリウム（84.0mg)をカロえ、 50°Cで 30 分間撹拌した。この反応混合物に、実施例 8で製造したィ匕合物（520mg)のテトラヒド 口フラン溶液 (4.0mL)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た (514mg)。
TLC :Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 3.53, 3.83, 5.35, 6.60, 6.77-6.82, 7.05-7.13, 7.45, 7.65,
3
7.71, 8.03, 8.04-8.07, 8.28—8.35。
[0138] 実施例 10 :メチル (2Ε)— 3— (4— { [ (2, 5—ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ- ル }— 2—ヒドロキシフエ-ル）アタリレート
アルゴン雰囲気下、実施例 9で製造した化合物（514mg)をジォキサン (5.0mL)と メタノール (5.0mL)の混合溶液に溶解した。溶液に 4M塩化水素 Zジォキサン溶液 ( l.OmL)を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢 酸ェチルとへキサンで洗浄して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た（324mg
) o TLC :Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
'H -NMR (CDCl )： δ 3.72, 6.75, 7.07-7.14, 7.31-7.39, 7.41-7.45, 7.54-7.60, 7
3
.79, 7.880
[0139] 実施例 11 :メチル (2Ε)— 3— (4— { [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ- ル} 2— { 2— [メチル（フ -ル）ァミノ]エトキシ }フ -ル）アタリレート
アルゴン雰囲気下、実施例 10で製造した化合物（50.0mg)と 2— [メチル (フ ニル )ァミノ]エタノール (34.0mg)をテトラヒドロフラン (5.0mL)に溶解した。反応溶液に、ト リフエ-ルホスフィン（59.0mg)および 2.2M ジェチル ァゾジカルボキシラート Zトル ェン溶液 (O.lOmL)を順次加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチルとへキサンの混 合溶媒力ゝら再結晶して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た (57mg)。
TLC :Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
'H-NMR (CDCl )： δ 3.11, 3.83, 3.88, 4.31, 6.57, 6.68—6.81, 7.04-7.12, 7.18-7
3
.27, 7.36, 7.45, 7.61, 8.00, 8.03, 8.24-8.31。
[0140] 実施例 12 : (2Ε) - 3- (4- { [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 一 { 2—[メチル（フ -ル）ァミノ]エトキシ }フ -ル）アクリル酸
実施例 11で製造したィ匕合物（57.3mg)をテトラヒドロフラン（ 1.OmL)とメタノール ( 1. OmL)の混合溶媒に溶解した。反応溶液に 2M水酸化ナトリウム水溶液 (0.50mL)を 加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 2M塩酸を加え、水に あけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し た。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を 有する本発明化合物を得た (41.4mg)。
TLC :Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
1H—NMR (CDCl )： δ 3.13, 3.89, 4.34, 6.59, 6.71—6.87, 7.03—7.15, 7.22-7.33, 7
3
.37, 7.47, 7.64, 8.02—8.06, 8.13, 8.22-8.34。
[0141] 実施例 12 (1)〜（3)：
2 - [メチル（フエ-ル）ァミノ]エタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、 実施例 11→実施例 12と同様の方法を用いて、以下の本発明化合物を得た。 [0142] 実施例 12 (1)： (2E) - 3- [4- { [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—（2—フエ-ルエトキシ）フエ-ル]アクリル酸
TLC :Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 3.21, 4.37, 6.61, 6.74-6.84, 7.03-7.14, 7.30-7.39, 7.49, 7
3
.61, 8.06, 8.02-8.07, 8.25—8.37。
[0143] 実施例 12 (2)： (2Ε)— 3— [4 { [ (2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} — 2— (3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]アクリル酸
TLC :Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 2.17-2.31, 2.87, 4.15, 6.68, 6.74-6.84, 7.04-7.15, 7.16-7
3
.32, 7.35, 7.47, 7.64, 8.04—8.09, 8.10, 8.26—8.36。
[0144] 実施例 12 (3)： (2£)—3—（2—（べンジルォキシ）ー4 {「（2. 5 ジフルオロフェ- ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル）アクリル酸
TLC :Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 5.29, 6.65, 6.74—6.85, 7.04-7.16, 7.34-7.50, 7.58, 7.67, 8
3
.00-8.07, 8.15, 8.27-8.37。
[0145] 実施例 13 :ΕΡ受容体発現細胞を用いた ΕΡ拮抗活性測定実験
3 3
スギモト（Sugimoto)らの方法 (J. Biol. Chem. 267, 6463— 6466 (1992) )に 準じて、 EP受容体を発現した CHO細胞を調製した。これを 96ウェルマイク口プレー
3
トに 104細胞/ゥエルで播種し、 2日間培養し実験に供した。各ゥエルを PBS (100 L)で洗浄した後、 Fura— 2AMを 60分間取り込ませた。 HANKS ZHEPES溶液に て洗浄した後、 37°Cで試験化合物と PGE (ΙΟηΜ)を添カ卩し、細胞内カルシウム濃
2
度の変化を測定した。細胞内カルシウム濃度の変化は、 340Z380nmの波長光で 励起されることにより発生する 510nmの蛍光を測定して、その蛍光強度比を求めるこ とにより測定した。
実施例 5 (6)記載の化合物および対照化合物：（2E)— 3— { 2— { [2—（2 ナフタ レニル）ェチル]ォキシ } 4 [ (フエ-ルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル} 2 プロべ ン酸の EP拮抗作用を、 PGE (ΙΟηΜ)単独での反応に対する抑制率として算出し、
3 2
IC 値を求めた。 [表 1]
Figure imgf000075_0001
上記の実施例の結果より、本発明化合物は対照化合物に比べ顕著な EP拮抗活
3 性の向上を示した。
[0146] 製剤例 1 :
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
(2E) - 3 - (4 - { [ (2, 5 ジクロロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2— (2 ナ フタレニル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸…… lOOg
'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）…… 20g
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） · ·… · 10g
'微結晶セルロース…… 870g
[0147] 製棚 2 :
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
• (2E)— 3—（4 { [ (2, 5 ジクロロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2— ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン酸…… 200g
'マンニトール…… 20g
'蒸留水…… 50L
産業上の利用可能性
[0148] 本発明化合物は、 EPに拮抗作用を示し、皮膚疾患、疼痛、泌尿器系疾患、精神
3
神経系疾患、または動脈閉塞性疾患の予防および Zまたは治療剤の有効成分とし て使用することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000076_0001
(式中、 R1は脂溶性を有する基を表わし、 R2は酸性基を表わし、 R3は水素原子また は Cl〜6アルキル基を表わし、 Wは結合手または置換基を有して!/、てもよ!/、主鎖の 原子数 1〜10のスぺーサーを表わし、 Aは置換基を有して 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サーを表わし、
[化 2]
Figure imgf000076_0002
は、置換基を有していてもよい環状基を表わし、 pは 1〜5の整数を表わす。ただし、 p が 2以上の場合、複数の R1が表わす脂溶性を有する基は同じでも異なっていてもよく 、隣り合う 2つの R1で環を形成してもよい。）で示される化合物、その塩、それらの溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[2] 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)
[化 3]
Figure imgf000076_0003
(式中、すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物 である請求の範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロ ドラッグ。
[3] R1が、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキル基、ハ ロゲン化されて 、てもよ 、C1〜3アルコキシ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1〜3 アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよい C3〜6シクロアルキル基、ハロゲンィ匕 されて 、てもよ 、C3〜6シクロアルコキシ基、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C3〜6シク ロアルキルチオ基、またはハロゲン化されて!/、てもよ!/、C1〜5ァシル基である請求の 範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[4] R1が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルキル基、またはハロゲ ン化されていてもよい Cl〜3アルコキシ基である請求の範囲 3記載の化合物、その 塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[5] Wにおける主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一力 Cl〜10アルキレン基、 C2〜10 ァルケ-レン基、 C2〜： L0アルキ-レン基、 O— Y→、 NH— Y2→、 ^NHCO — Y3→、または CONH— Υ3→ (基中、 Υ1および Υ2は、それぞれ独立して、結合 手または Cl〜9アルキレン基、 C2〜97ルケ-レン基、もしくは C2〜9アルキ-レン 基 (基中、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄 原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意の 1〜5力所で行われていても よい。）を表わし、 Y3は、結合手または Cl〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ-レン基、 もしくは C2〜8アルキニレン基 (基中、 1個の炭素原子の酸素原子、窒素原子、およ び酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原子への置換が任意 の 1〜4力所で行われていてもよい。）を表わし、右向きの矢印は ringlに結合すること を表わし、左向きの矢印はベンゼン環に結合することを表わす。）である請求の範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[6] Wが O— Y1—であり、 Y1が Cl〜9アルキレン基（基中、 1個の炭素原子の酸素原 子、窒素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子力 選択される 1個のへテロ原 子への置換が任意の 1〜5力所で行われていてもよい。）である請求の範囲 5記載の 化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[7] Aにおける主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一が、
[化 4]
Figure imgf000078_0001
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は R2と結合することを表 わす。）である請求の範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれ らのプロドラッグ。
Aにおける主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一が
[化 5]
Figure imgf000078_0002
(基中、左向きの矢印はベンゼン環と結合し、右向きの矢印は R2と結合することを表 わす。）である請求の範囲 7記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれ らのプロドラッグ。
[9] ring 1における環状基が、（1)一部または全部が飽和されていてもよい C5〜6の単 環式不飽和炭素環、（2)—部または全部が飽和されていてもよい C9〜 10の二環式 不飽和炭素環、（3)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単環式不飽 和複素環、または (4)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1〜5個 のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 9〜： L0員の二環式不 飽和複素環である請求の範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[10] ring 1における環状基力 シクロへキサン、ピラゾール、ピロール、チォフェン、フラ ン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、キノリン、インドール、またはベンゾチォフェン、ベ ンゾフランである請求の範囲 9記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ。
[11] ringlにおける環状基が置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼンまたはナフタレンである 請求の範囲 10記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。
一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 2)
[化 6]
Figure imgf000079_0001
(式中、 R および R は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ハロゲンィ匕されていても よい Cl〜3アルキル基、およびハロゲン化されていてもよい Cl〜3アルコキシ基から 選ばれる脂溶性を有する基を表わし、 R24は水素原子または Cl〜6アルキル基を表 わし、 qは 0または 1〜4の整数を表わし、その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ意 味を表わす。ただし、 qが 2以上の場合、複数の R12は同じでも異なっていてもよい。 ) で示される化合物である請求の範囲 2記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグ。
Figure imgf000079_0002
(式中、 ringl1は置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレンを表わし、その 他の記号は請求の範囲 5および 12と同じ意味を表わす。）で示される化合物である 請求の範囲 12記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ。
一般式 (I)で示される化合物が、（2E)— 3—（4 { [ (3 メチルフ -ル)ァミノ]力 ルポ-ル}ー2—{ [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン 酸、（2E)—3—(4—{ [ (2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—{ [2— (2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)— 3—（4一 { [ (3 クロルフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキ シ}フヱ-ル）—2 プロペン酸、 (2E)—3— (4— {[(3—メトキシフヱ-ル）アミノ]力 ルポ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロペン 酸、 （2E)— 3—（4 { [ (2 メチルフ ニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2 ナ フタレニル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E)—3— (4— {[(4—メ チルフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フ ヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジクロロフヱ-ル）ァミノ]カル ボニル }— 2— { [2— (2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル）—2—プロペン酸 、 (2E) 3—（4 { [ (2 フルオロフヱニル）ァミノ]カルボ二ル} 2— { [2—（2 ナ フタレニル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2—プロペン酸、 （2E)—3—(4—{[(3— 7 ルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ } フエ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 4 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ] カルボ-ル}ー2—{[2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フエ-ル） 2—プロべ ン酸、 （2E)—3—(4—{[(2, 5 ジメトキシフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2—{ [2 一（2 ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、 (2E) 3—（4 { [ (3 シァノフエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2— (2 ナフタレ-ル）ェチル] ォキシ }フヱ-ル） 2 プロペン酸、（2E)—3—(4—{[(2, 5 ジメチルフヱ-ル） ァミノ]カルボ-ル} 2— { [2—（2—ナフタレ-ル）ェチル]ォキシ }フヱ-ル） 2— プロペン酸、 (2E)-3-(4-{[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 -{2- [メチル (フ -ル）ァミノ]エトキシ }フ -ル)アクリル酸、 （2E)— 3— [4— { [ ( 2, 5 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2— (2 フエ-ルエトキシ）フエ-ル ]アクリル酸、 （2E)— 3— [4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 2 - (3 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]アクリル酸、または（2E)—3— (2— (ベンジル ォキシ）ー4 {[(2, 5 ジフルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）アクリル酸 である請求の範囲 1記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロ ドラッグ。
請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 [16] EP拮抗剤である請求の範囲 15記載の医薬組成物。
3
[17] EP
3拮抗剤が、 EP
3の活性ィ匕に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である 請求の範囲 16記載の医薬組成物。
[18] EPの活性化に起因する疾患が、皮膚疾患、疼痛、泌尿器系疾患、精神神経系疾
3
患、動脈閉塞性疾患、炎症性疾患、および切迫早産から選択される 1種以上の疾患 である請求の範囲 17記載の医薬組成物。
[19] 皮膚疾患が搔痒であり、疼痛が関節炎疼痛または神経因性疼痛であり、泌尿器系 疾患が頻尿または過活動膀胱であり、精神神経系疾患がうつ、不安障害、または心 身症であり、動脈閉塞性疾患が末梢性動脈閉塞性疾患であり、炎症性疾患が関節 炎である請求の範囲 18記載の医薬組成物。
[20] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグと、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制薬、抗 アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン 薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬 、カンナピノイド 2受容体刺激薬、非才ピオイド系鎮痛薬、非ステロイド性鎮痛薬、 シクロォキシゲナーゼ阻害薬、ォピオイド系鎮痛薬、プロスタグランジン類、 N型カル シゥムチャネル阻害薬、 a 1アドレナリン遮断薬、プロゲステロン製剤、抗コリン薬、ム スカリン受容体拮抗薬、 σ 1受容体作動薬、セロトニン神経系作用薬、コルチコトロピ ン遊離因子受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、細胞保護薬、三環系抗うつ薬、 四環系抗うつ薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再 取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、 5— ΗΤ 受容体作動薬、 G
1A
ABA受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病 薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体作動薬もしくは拮抗薬、 NK1拮抗薬、ヒスタ ミン H受容体拮抗薬、 Ml受容体拮抗薬、および EP拮抗薬から選ばれる少なくとも
2 1
1種以上と組み合わせてなる医薬。
[21] 請求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、ま たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする EPの活
3 性化に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法。 EP
3の活性ィ匕に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、請 求の範囲 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、または それらのプロドラッグの使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024190777A1 (ja) * 2023-03-13 2024-09-19 小野薬品工業株式会社 三環性化合物

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WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif

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