CN106232585B - 三嗪化合物和其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有mPGES‑1抑制活性的化合物，其可用于预防或治疗疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病和癌症，包括结肠直肠癌。式[I]代表的化合物或其可药用盐，其中，每个符号如说明书所定义。

Description

三嗪化合物和其药物用途
本发明的技术领域
本发明涉及具有微粒体前列腺素E2合酶-1(microsomal prostaglandin E2synthase-1,mPGES-1)抑制活性的三嗪化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物、其药物用途，等等。
本发明的背景
非甾体抗炎药(NSAID)通常用于治疗伴有炎症、发热和疼痛的疾病，例如，风湿病、骨关节炎、头痛，等等。NSAID通过抑制环氧合酶来阻止前列腺素的产生，从而显示出抗炎作用、退热作用和止痛作用。
COX包括两种异构型：普遍存在和结构性表达的COX-1，以及通过各种促炎性刺激(例如，白介素-1β(IL-1β)诱导表达的COX-2。COX-1和COX-2是将衍生自细胞膜磷脂的花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)(它是前列腺素前体物)的酶。特异性前列腺素合成酶负责PGH2转化为各个前列腺素(前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素D2(PGD2)、血栓烷A2(TXA2)，等等)。这些前列腺素具有各种生理活性，例如，诱导/抑制炎症、血管舒张/血管收缩、支气管扩张/支气管收缩、诱导觉醒、出现发热，等等。在活性有机体中，PGE2是最普遍存在的前列腺素，并且已知它与炎症、疼痛和发热有关。因此，抑制PGE2的产生是NSAID的主要作用机理。
COX-1或COX-2的抑制会抑制其下游所有前列腺素类的产生。这被认为能够引起NSAID的副作用。由于NSAID非选择性抑制COX，还通过COX-1抑制PGE2的产生、而PGE2保护性地作用于胃粘膜损伤，所以认为NSAID抑制胃粘液的分泌和胃粘膜的血流量，由此提高胃穿孔、出血等等的危险。同时，COX-2选择性抑制剂，抑制具有血管舒张作用和血小板凝聚抑制作用(在血管内皮细胞中)的PGI2的产生，它们不抑制TXA2的产生，TXA2是血小板COX-1产生的凝血因子。因此，认为它们干扰凝血系统的平衡，提高心血管病症的危险。
微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)是催化PGE2生物合成的最后一步的酶，并且属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族(MAPEG家族)中的膜相关的蛋白。1999年，克隆了人mPGES-1基因，并且显示其在胎盘、前列腺、睾丸和乳腺中结构性地表达(非专利文献1)。在其它器官中，通过与COX-2结合，人mPGES-1基因表达被各种促炎性刺激作用所诱导。例如，炎性细胞素IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNFα)在滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞、眼眶的纤维母细胞、齿龈细胞、软骨细胞、内皮细胞、心肌细胞等等中诱导mPGES-1表达。例如，作为细菌内毒素的脂多糖(LPS)，在巨噬细胞、平滑肌等等中诱导mPGES-1表达。
人们认为，mPGES-1抑制剂，只是在炎症的局部位点或mPGES-1被表达的组织中选择性地抑制PGE2产生，并且不抑制PGE2之外的前列腺素(PGI2、PGD2、PGF2α、TXA2等等)的产生(非专利文献2、3)。因此，人们认为，mPGES-1抑制剂是具有与NSAID相当效果的药物，但摆脱了由除了PGE2以外的前列腺素生成减少所引起的NSAID的副作用。
还已知的是，当在花生四烯酸级联中阻断PGH2的一个代谢途径下游时，PGH2转变为不同于阻断途径的前列腺素，或出现分流。简而言之，众所周知的是，尽管PGE2在衍生自LPS刺激的mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞中的产生数量，低于PGE2在衍生自LPS刺激的野生型(WT)小鼠的巨噬细胞中的产生数量，但TXB2、PGI2、PGD2和PGF2α在衍生自LPS刺激的mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞中的产生数量，超过其在衍生自LPS刺激的WT小鼠的巨噬细胞中的产生数量(非专利文献4)。由于mPGES-1抑制剂提高了其它前列腺素的产生，同时抑制PGE2产生，所以，它甚至对于不同于NSAID所治疗的疾病都是有效的。
mPGES-1抑制剂的用途描述如下。
(1)疼痛
在作为急性炎性疼痛模型的mPGES-1基因敲除小鼠中，在LPS刺激作用来评价感受伤害的响应过程中，与WT小鼠相比较，单位时间的腹膜内PGE2产生数量和感受伤害的响应显著地降低。因此，mPGES-1抑制剂被认为是急性炎性疼痛的止痛剂(非专利文献3、6)。
(2)风湿病
瑞典女性的mPGES-1基因含有一些增加风湿病的发病危险和严重程度的单核苷酸多态性。与没有突变的患者相比较，在显示严重程度提高的单核苷酸多态性的风湿病患者的滑膜中，免疫组织学证实了mPGES-1的表达增加(Reference SNP ID号∶rs23202821)(非专利文献5)。在mPGES-1基因敲除小鼠中，在作为风湿病的动物模型的胶原诱导的关节炎模型中，与WT小鼠相比较，显著地抑制炎性细胞的关节内渗透、关节破坏和四肢肿胀(非专利文献6)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是风湿病的治疗药物。
(3)骨关节炎
在骨关节炎患者的半月板细胞中，mPGES-1的mRNA表达提高(非专利文献7)。与WT小鼠相比较，在使用一碘乙酸的骨关节炎模型中，mPGES-1抑制剂降低感受伤害的响应(专利文献1)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是骨关节炎的治疗药物。
(4)发热
与WT小鼠相比较，在mPGES-1基因敲除小鼠中，由于LPS刺激作用所造成的体温升高受到抑制(非专利文献8)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是退热药物。
(5)阿尔海默氏疾病
长期使用NSAID，能够减轻阿尔海默氏疾病的发病和发展。在淀粉样蛋白1肽的治疗下，相比于WT小鼠的脑神经元，mPGES-1基因敲除小鼠的原始培养的大脑神经元中的PGE2产生受到抑制，并且没有出现神经细胞死亡(非专利文献9)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是阿尔海默氏疾病的治疗药物。
(6)多发性硬化
多发性硬化患者的EP4基因含有一些增加发病危险的单核苷酸多态性(ReferenceSNP ID号∶rs9292777、rs4613763、rs1044063、rs6896969)。在存在于多发性硬化患者的室周的脱髓鞘病变中的巨噬细胞中，证实了mPGES-1蛋白的表达。在mPGES-1基因敲除小鼠中，与WT小鼠相比较，在作为多发性硬化的动物模型的实验性的自身免疫脑脊髓炎模型小鼠的脊髓中，PGE2产生受到抑制，瘫痪的发展受到抑制(非专利文献10)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是多发性硬化的治疗药物。
(7)动脉硬化
在mPGES-1基因敲除小鼠中，在喂养高油脂食物的低密度脂蛋白(LDL)受体缺乏的小鼠(动脉粥样硬化模型)的血管内皮细胞中，与WT小鼠相比较，PGE2的产生减少，并且粉瘤形成延迟。在血管内皮细胞中，已知具有血小板功能抑制作用的PGI2的产生增加(非专利文献11)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是动脉硬化的预防或治疗药物。
(8)青光眼、高眼压
青光眼是视神经和视野出现特征性变化的疾病。视神经病症通常可以通过充分地降低眼压来改善或抑制。可以将青光眼分类为开角青光眼和闭角青光眼。
在人结膜中，mPGES-1基因结构性地高表达(GEO accession No:GSE2513(GeneExpression Omnibus:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/))。与健康的个体相比较，在青光眼患者的视网膜中，mPGES-1的表达提高。与正常动物相比较，在高眼压的狗和高眼压的小鼠的视网膜中，mPGES-1的表达提高(GEO登记号∶人GSE2378，狗GSE21879，小鼠GSE3554)。
当PGE2滴注到健康个体的眼睛中时，滴注之后2小时，眼压提高，并且血管扩张(非专利文献12)。当结膜内给予兔子PGE2时，由于睫状体的扩张，使眼压提高，并且增加了房水的产生(非专利文献13)。当mPGES-1受到抑制时可以提高的前列腺素PGF2α和PGD2，降低兔子的眼压(非专利文献14)。PGF2α制剂增加房水的流出量，并且用作降低眼压的青光眼的治疗药物。PGI2对于兔子的眼压没有显示出明显的作用。简而言之，由于抑制mPGES-1，PGE2的降低使房水产生受到抑制，和/或，由于增加的PGD2和PGF2α促进房水的流出量(由于分流)，使眼压降低。此外，PGE2促进视网膜中的血管内皮生长因子(VEGF)的表达(非专利文献15)。由于视网膜中产生的VEGF转入眼睛前部，导致血管生成性青光眼，由于在虹膜中出现血管生成，由棱角的阻塞引起眼压升高，所以，mPGES-1抑制剂对于血管生成性青光眼同样具有改善或预防效果。此外，考虑到抑制PGE2产生具有抗炎作用，mPGES-1抑制剂适用于眼内炎症的患者，这种患者需要小心地给予现有的前列腺素制剂(拉坦前列素(latanoprost)，等等)。因此，mPGES-1抑制剂还是有效治疗具有各种背景疾病的青光眼的药物。
(9)缺血性视网膜疾病
在缺血性视网膜疾病中，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性的黄斑水肿、视网膜静脉堵塞，等等，VEGF的过度分泌起到关键作用。由于PGE2促进VEGF的表达(非专利文献15)，所以，认为mPGES-1抑制剂可以改善这些疾病。
(10)系统性硬皮病
与健康的个体相比较，在系统性硬皮病患者的皮肤中，mPGES-1的表达提高。类似地，与正常小鼠的皮肤相比较，在作为系统性硬皮病模型的博来霉素诱导的硬皮病模型小鼠的皮肤中，mPGES-1的表达提高。与WT小鼠相比较，在博来霉素诱导的硬皮病模型小鼠的表皮病变中，mPGES-1基因敲除小鼠的巨噬细胞的累积减少，并且皮肤变厚的程度减轻、胞外基质沉积以及胶原含量提高(非专利文献16)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是系统性硬皮病的治疗药物。
(11)癌症
在mPGES-1基因敲除小鼠中，与WT小鼠相比较，在氧化偶氮甲烷诱导的结肠直肠癌症模型小鼠中，息肉数量和大小显著地受到抑制。与WT小鼠相比较，在mPGES-1基因敲除小鼠中，大肠肿瘤组织中产生的PGE2减少，并且抑制癌细胞粘附的PGI2以及通过过氧化酶体增殖因子活化的受体γ(PPARγ)诱导细胞死亡的PGD2的产生数量增加。当结肠直肠癌或肺癌细胞被移植到mPGES-1基因敲除小鼠的脾中时，与WT小鼠相比较，脾肿瘤的移植后重量和肝转移病变的速率降低。当用mPGES-1基因敲除小鼠衍生的骨髓巨噬细胞进行体外共培养肺癌细胞时，相比于用WT小鼠衍生的骨髓巨噬细胞共培养的肺癌细胞，肺癌细胞的生长降低，这表明，宿主巨噬细胞衍生的PGE2与癌细胞生长有关(非专利文献17)。因此，mPGES-1抑制剂被认为是抑制癌症生长和转移病变的抗癌药物，包括结肠直肠癌。
(12)对抑制PGE2产生有效果的疾病
作为与NSAID能够产生效果的病症有关的炎性症状和/或疼痛，例如，可以提及关节炎、痛风、肾石病、尿石病、头痛、月经疼痛、牙痛、腰痛、肌肉疼痛、肩关节周(围)炎、颈痛综合征、颞下颌的病症以及手术后或外伤后的炎症和疼痛、拔牙之后的炎症和疼痛。除了这些之外，可以提及眼睛的急性和慢性的非细菌性炎症，例如，葡萄膜炎、变应性结膜炎和手术后炎症，以及眼内手术的眼痛。
人们认为，NSAID的效果的主要机理是抑制炎症促进物质PGE2的产生。由于mPGES-1抑制剂还对于PGE2产生具有抑制作用，所以，它被认为是这些疾病的治疗药物。
mPGES-1抑制剂被认为有益于预防或治疗疼痛(pain)、风湿病(rheumatism)、骨关节炎(osteoarthritis)、发热(fever)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、动脉硬化(arteriosclerosis)、青光眼(glaucoma)、高眼压(ocular hypertension)、缺血性视网膜疾病(ischemic retinal disease)、系统性硬皮病(systemic scleroderma)、癌症，包括结肠直肠癌(cancer including colorectalcancer)，以及抑制PGE2能够产生效果的疾病。
[文献列表]
专利文献
专利文献1∶WO 2012/161965
非专利文献
非专利文献1∶JAKOBSSON,PJ等人，Identification of human prostaglandin Esynthase:a microsomal,glutathione-dependent,inducible enzyme,constituting apotential novel drug target.Proc Natl Acad Sci USA.Jun 22 1999,Vol.96,No.13,7220-7225页。
非专利文献2∶SAMUELSSON,B等人，Membrane prostaglandin E synthase-1:anovel therapeutic target.Pharmacol Rev.Sep 2007,Vol.59,No.3,207-224页。
非专利文献3∶KAMEI,D等人，Reduced pain hypersensitivity andinflammation in mice lacking microsomal prostaglandin e synthase-1.J BiolChem.Aug 6 2004,Vol.279,No.32,33684-33695页。
非专利文献4∶TREBINO,CE等人，Redirection of eicosanoid metabolism inmPGES-1-deficient macrophages.J Biol Chem.Apr 29 2005,Vol.280,No.17,16579-16585页。
非专利文献5∶KOROTKOVA,M等人，Variants of gene for microsomalprostaglandin E2 synthase show association with disease and severeinflammation in rheumatoid arthritis.Eur J Hum Genet.Aug 2011,Vol.19,No.8,908-914页。
非专利文献6∶TREBINO,CE等人，Impaired inflammatory and pain responsesin mice lacking an inducible prostaglandin E synthase.Proc Natl Acad SciUSA.Jul 22 2003,Vol.100,No.15,9044-9049页。
非专利文献7∶SUN,Y等人，Analysis of meniscal degeneration and meniscalgene expression.BMC Musculoskelet Disord.2010,Vol.11,19页。
非专利文献8∶ENGBLOM,D等人，Microsomal prostaglandin E synthase-1 isthe central switch during immune-induced pyresis.Nat Neurosci.Nov 2003,Vol.6,No.11,1137-1138页。
非专利文献9∶KUROKI,Y等人，Deletion of microsomal prostaglandin Esynthase-1protects neuronal cells from cytotoxic effects of beta-amyloidpeptide fragment 31-35.Biochem Biophys Res Commun.Aug 3 2012,Vol.424,No.3,409-413页。
非专利文献10∶KIHARA,Y等人，Targeted lipidomics reveals mPGES-1-PGE2 asa therapeutic target for multiple sclerosis.Proc Natl Acad Sci USA.Dec 222009,Vol.106,No.51,21807-21812页。
非专利文献11∶WANG,M等人，Deletion of microsomal prostaglandin Esynthase-1 augments prostacyclin and retards atherogenesis.Proc Natl Acad SciUSA.Sep 26 2006,Vol.103,No.39,14507-14512页。
非专利文献12∶FLACH,AJ等人，Topical prostaglandin E2 effects on normalhuman intraocular pressure.J Ocul Pharmacol.Spring 1988,Vol.4,No.1,13-18页。
非专利文献13∶NAKAJIMA,T等人，[Effects of prostaglandin E2 onintraocular pressure,anterior chamber depth and blood flow volume of the irisand the ciliary body in rabbit eyes].Nihon Ganka Gakkai Zasshi.Apr 1992,Vol.96,No.4,455-461页。
非专利文献14∶GOH,Y等人，Prostaglandin D2 reduces intraocularpressure.Br J Ophthalmol.Jun 1988,Vol.72,No.6,461-464页。
非专利文献15∶YANNI,SE等人，The role of PGE2 receptor EP4 in pathologicocular angiogenesis.Invest Ophthalmol Vis Sci.Nov 2009,Vol.50,No.11,5479-5486页。
非专利文献16∶MCCANN,MR等人，mPGES-1 null mice are resistant tobleomycin-induced skin fibrosis.Arthritis Res Ther.2011,Vol.13,No.1,R6页。
非专利文献17∶SASAKI,Y等人，Microsomal prostaglandin E synthase-1 isinvolved in multiple steps of colon carcinogenesis.Oncogene.Jun 14 2012,Vol.31,No.24,2943-2952页。
本发明概述
本发明的目的是提供具有mPGES-1抑制活性的三嗪化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物、其药物用途，等等。作为靶向疾病，例如，可以提及疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症，包括结肠直肠癌，以及抑制PGE2能够产生效果的疾病。
本发明人发现了具有mPGES-1抑制活性的下列式[I]所代表的三嗪化合物，并完成本发明。
相应地，本发明如下所述。
[01]
式[I]代表的化合物或其可药用盐：
其中
X是CH或N，
环Cy是
下式∶
或
下式∶
{其中，R1是
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，
(3)氰基，或
(4)卤代C1-4烷基，
R2是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)羧基，
(4)C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基，
(6)卤代C1-4烷氧基，
(7)卤代C1-4烷基，
(8)C1-6烷基-羰基，
(9)-C(O)NRa1Ra2(Ra1和Ra2各自独立地是氢或C1-6烷基)，或
(10)-(CnH2n)-Rb
(n是1、2、3或4，-(CnH2n)-可以是直链或支链，
Rb是
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷基-羰基氧基，
(e)-C(O)NRb1Rb2(Rb1和Rb2各自独立地是氢或C1-6烷基)，
(f)-OC(O)NRb3Rb4(Rb3和Rb4各自独立地是氢或C1-6烷基)，
(g)-NRb5C(O)NRb6Rb7(Rb5、Rb6和Rb7各自独立地是氢或C1-6烷基)，
(h)-NRb8Rb9(Rb8和Rb9各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-4烷基)，
(i)-NRb10S(O)2Rb11(Rb10和Rb11各自独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基)，
(j)-NRb12C(O)ORb13(Rb12是氢或C1-6烷基，Rb13是C1-6烷基)，
(k)-NRb14C(O)Rb15(Rb14是氢或C1-6烷基，
Rb15是
(i)C6-10芳基，
(ii)C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自羟基、卤代C1-4烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的取代基取代)，
(iii)金刚烷基，或
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2、3或4个选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，和/或，任选与苯环形成稠环)，或
Rb14和Rb15任选与Rb14键合的氮原子以及Rb15键合的碳原子一起形成4、5或6元内酰胺(所述内酰胺任选被1、2或3个C1-6烷基取代，和/或，任选与苯环形成稠环)，
(l)下式∶
其中，m2和m3各自独立地是1、2或3，m4是0、1、2、3或4，Rb16是C1-6烷基或C1-6烷氧基，当m4是2、3或4时，独立地选择每个Rb16，或
(m)下式∶
其中，m5和m6各自独立地是1、2或3，Rb17是C1-6烷基或C1-6烷氧基))，
R3是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基，或
(4)-ORc{Rc是任选被1、2或3个选自下列(a)至(f)的取代基取代的C1-6烷基；
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)-C(O)NRc1Rc2(Rc1和Rc2各自独立地是氢或C1-6烷基)，
(e)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，和
(f)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基(所述杂芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)}，
R4是
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，或
(4)C1-6烷氧基}，
R5是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基硫基，
(4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任选被1、2或3个选自卤素、C6-10芳基和C1-6烷氧基的取代基取代)，
(5)C3-7环烷基，
(6)-ORd{Rd是
(a)C2-6炔基，
(b)任选被1、2或3个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，或
(c)C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(v)的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代)，和
(v)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的4、5或6元饱和杂环基(所述饱和杂环基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代))}，或
(7)下式∶
其中，Re是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-7环烷基，
(c)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基，或
(d)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)卤代C1-4烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷氧基)，
m1是0、1、2或3，当m1是2或3时，独立地选择每个R5，
4,6-二-(2,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇除外。
[02]
[01]的化合物或其可药用盐，其中，环Cy是下式∶
其中，R1、R2和R4如[01]所定义。
[03]
[01]的化合物或其可药用盐，其中，环Cy是下式∶
其中，R1、R3和R4如[01]所定义。
[04]
[01]至[03]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，X是CH。
[05]
[01]至[03]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，X是N。
[06]
[01]至[05]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R1是
(1)氯，
(2)甲基，
(3)氰基，或
(4)三氟甲基。
[07]
[01]至[06]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R4是氢。
[08]
[01]、[02]和[04]至[07]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R2是-(CnH2n)-Rb(n是1或2，-(CnH2n)-可以是直链或支链，Rb是
(a)-C(O)NRb1Rb2，
(b)-NRb5C(O)NRb6Rb7，
(c)-NRb10S(O)2Rb11，或
(d)-NRb14C(O)Rb15
(Rb1、Rb2、Rb5、Rb6、Rb7、Rb10、Rb11、Rb14和Rb15如[01]所定义))。
[09]
[08]的化合物或其可药用盐，其中，R2是-CH2-Rb(Rb如[08]所定义)。
[10]
[01]和[03]至[09]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R3是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基，或
(4)-ORc{Rc是任选被1、2或3个选自下列(a)至(f)的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)-C(O)NRc1Rc2(Rc1和Rc2各自独立地是氢或C1-6烷基)，
(e)苯基(所述苯基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，和
(f)吡啶基(所述吡啶基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)}。
[11]
[01]至[10]的任一项的化合物或其可药用盐，其中，m1是1，
R5是下式∶
其中，Re如[01]所定义。
[12]
选自下式的化合物∶
或其可药用盐。
[13]
含有[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
[14]
含有[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐的mPGES-1抑制剂。
[15]
疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症或对抑制PGE2产生有效的疾病的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐。
[16]
青光眼或高眼压的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐与青光眼的一或多种其它治疗剂的组合。
[17]
抑制mPGES-1的方法，所述方法包括：给予人药学有效量的[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐。
[18]
治疗或预防疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症或对抑制PGE2产生有效的疾病的方法，所述方法包括：给予人药学有效量的[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐。
[19]
[18]的治疗或预防青光眼或高眼压的方法，进一步包括：给予人药学有效量的青光眼的一或多种其它治疗剂。
[20]
[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐用于制备mPGES-1抑制剂的用途。
[21]
[01]至[12]的任一项的化合物或其可药用盐用于制备疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症或对抑制PGE2产生有效的疾病的治疗或预防剂的用途。
本发明的效果
本发明的化合物可有效作为疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病和癌症(包括结肠直肠癌)、对抑制PGE2产生有效的疾病等等的治疗或预防剂。
附图的简要说明
图1给出了在给予食蟹猴(Macaca fascicularis)被测物(实施例2-98的化合物)、参考物(Xalatan(注册商标)或溶媒(甲基纤维素，MC)前后对眼压的效果。
实施方案的说明
本发明使用的术语的定义如下.
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。
“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基-丙基、1-甲基-1-乙基-丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基-1-丙基-丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。
“C1-6烷氧基”是指其中烷基部分是上述“C1-6烷基”的烷氧基。其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊基氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己基氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基，等等。
“卤代C1-4烷基”是指被1至9个上述“卤素”取代的、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。当被多个卤素取代时，各个卤素可以相同或不同。其实例包括：2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、五氟乙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙基，等等。
“卤代C1-4烷氧基”是指其中烷基部分是上述“卤代C1-4烷基”的烷氧基。其实例包括：氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、1,1-二氟-2-甲基丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基，等等。
“羟基C1-6烷基”是指被1或2个羟基取代的上述“C1-6烷基”。其实例包括：羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟丙基、1-羟基-2,2-二甲丙基、4-羟基丁基、1-羟基-2,2-二甲基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基，等等。
“C1-6烷基-羰基”是指与上述“C1-6烷基”键合的羰基。其实例包括：乙酰基、丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、丁酰基、3-甲基丁酰基、2,2-二甲基丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基，等等。
“C1-6烷基-羰基氧基”是指与上述“C1-6烷基”键合的羰基氧基。其实例包括：甲基羰基氧基、乙羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、2-甲基丁基羰基氧基、1,1-二甲基丙基羰基氧基、新戊基羰基氧基、3,3-二甲基丁基羰基氧基、1-乙基丙基羰基氧基、己基羰基氧基，等等。
“C3-7环烷基”是指3至7元单环的环烷基。其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“C6-10芳基”是指6至10元芳基。其实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基，等等。这些当中，优选苯基。
“含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基”是指，除了含有碳原子之外还含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5或6元单环杂芳基。其实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基(1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噻二唑基(1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基)、三唑基(1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，等等。这些当中，优选吡啶基。
“含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的4、5或6元饱和杂环基”是指，除了含有碳原子之外还含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4、5或6元单环饱和杂环基。杂环的碳原子任选被氧代取代。当含有硫原子作为杂原子时，硫原子任选被单氧化或二氧化。其实例包括：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫吡喃基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基(包括哌啶子基)、吗啉基(包括吗啉代)、硫吗啉基(包括硫代吗啉代)、哌嗪基、1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢硫吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉基(包括1,1-二氧代硫代吗啉基)，等等。另外，饱和杂环基可以是部分饱和的杂环基。其实例包括咪唑啉基、噁唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基，等等。这些当中，优选氧杂环丁烷基。
“C1-6烷基硫基”是指与上述“C1-6烷基”键合的硫基。其实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、1,1-二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、己硫基，等等。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3,3-二甲基丁炔基(即3,3-二甲基丁-1-炔基)，等等。
“-(CnH2n)-”是指具有n个碳原子和2n个氢原子的直链或支链亚烷基。其实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-，等等。
当R2是(10)-(CnH2n)-Rb并且Rb是(k)-NRb14C(O)Rb15时，Rb15的“(ii)C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自羟基、卤代C1-4烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的取代基取代)”是指在其可取代的位置被相同或不同的1、2或3个选自羟基、上述“卤代C1-4烷基”、上述“C1-6烷氧基“和上述“C6-10芳基”取代的或未取代的上述“C1-8烷基”。Rb的例子包括：2-乙氧基-3-甲氧基丙基羰基氨基、1-甲基-1-甲氧基-2,2,2-三氟乙羰基氨基，等等。
当R2是(10)-(CnH2n)-Rb并且Rb是(k)-NRb14C(O)Rb15时，Rb15的“(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2、3或4个选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，和/或，任选与苯环形成稠环)”是指：(1)在其可取代的位置被相同或不同的1、2、3或4个选自上述“C1-6烷基”、上述“卤素”、上述“羟基C1-6烷基”和上述“卤代C1-4烷基”的取代基取代的上述“C3-7环烷基”，(2)未取代的C3-7环烷基，或(3)在可稠合的位置与一个苯环稠合的(1)或(2)的C3-7环烷基。Rb的例子包括1,2,3,4-四氢-萘-2-基羰基氨基、2-甲基-茚满-2-基羰基氨基，等等。
当R2是(10)-(CnH2n)-Rb并且Rb是(k)-NRb14C(O)Rb15时，“Rb14和Rb15与Rb14键合的氮原子以及Rb15键合的碳原子一起任选形成4、5或6元内酰胺”是指，Rb是2-氧代-氮杂环丁烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基，等等。
另外，在这种情况下，“所述内酰胺任选被1、2或3个C1-6烷基取代，和/或，任选与苯环形成稠环”是指，除了上述“内酰胺”之外，(1)在可取代的位置存在相同或不同的1、2或3个上面所定义的C1-6烷基，(2)在内酰胺的可稠合的位置，一个苯环稠合，和(3)在被C1-6烷基取代的内酰胺的可稠合的位置，一个苯环稠合。Rb的例子包括3,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基、1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基、3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基，等等。
在式[I]所代表的化合物中，各个基团的优选实施方案如下所述。
优选，R1是氯、甲基、氰基或三氟甲基，更优选氯或三氟甲基，进一步优选氯。
优选，R2是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)羧基，
(5)C1-6烷氧基，
(6)卤代C1-4烷氧基，
(7)卤代C1-4烷基，
(8)C1-6烷基-羰基，
(9)-C(O)NRa1Ra2(Ra1和Ra2如上所述)，或
(10)-(CnH2n)-Rb(Rb如上所述)，
更优选，
(10)-(CnH2n)-Rb(Rb如上所述)。
优选，Rb是
(g)-NRb5C(O)NRb6Rb7(Rb5、Rb6和Rb7如上所述)，
(h)-NRb8Rb9(Rb8和Rb9如上所述)，
(i)-NRb10S(O)2Rb11(Rb10和Rb11如上所述)，
(j)-NRb12C(O)ORb13(Rb12和Rb13如上所述)，或
(k)-NRb14C(O)Rb15(Rb14和Rb15如上所述，
更优选，
(k)-NRb14C(O)Rb15(Rb14和Rb15如上所述)。
优选，n是1或2，更优选1。
优选，Rb14是氢或甲基，更优选氢。
优选，Rb15是
(ii)C1-4烷基(所述C1-4烷基任选被1或2个选自羟基、三氟甲基、C1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，或
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2、3或4个选自C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基和三氟甲基的取代基取代)，
更优选，任选被1或2个三氟甲基和C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或任选被一个三氟甲基取代的C3-7环烷基，进一步优选叔丁基、3,3,3-三氟-2,2-二甲丙基、3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基、3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙基或1-三氟甲基环丙基。
优选，R3是
(3)C1-6烷基，或
(4)-ORc{Rc是任选被1、2或3个选自下列(a)至(f)的取代基取代的C1-6烷基；
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)-C(O)NRc1Rc2(Rc1和Rc2如上所述)，
(e)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，和
(f)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基(所述杂芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)}。
优选，Rc是任选被1或2个选自下列(e)和(f)的取代基取代的甲基：
(e)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，和
(f)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基(所述杂芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，
更优选，被1或2个选自下列(e1)和(f1)的取代基取代的甲基；
(e1)苯基(所述苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)，和
(f1)吡啶基(所述吡啶基任选被1或2个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基)。
优选，R4是氢、氟、氯或甲基，更优选氢。
优选，R5是
(1)卤素，
(4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任选被1、2或3个选自卤素、C6-10芳基和C1-6烷氧基的取代基取代)，
(5)C3-7环烷基，
(6)-ORd{Rd是
(a)C2-6炔基，
(b)任选被1、2或3个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，或
(c)C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(v)的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代)，和
(v)含有一个氧原子的4、5或6元饱和杂环基(所述饱和杂环基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代))}，或
(7)下式∶
其中，Re是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-7环烷基，
(c)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基，或
(d)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)卤代C1-4烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷氧基)。
优选，Rd是C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(v)的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代)，和
(v)含有一个氧原子的4、5或6元饱和杂环基(所述饱和杂环基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代))。
优选，Re是
(b)C3-7环烷基，
(c)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基，或
(d)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)卤代C1-4烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷氧基)。
优选，m1是0、1或2，更优选1或2。
在式[I]所代表的化合物中，一个优选的实施方案是下列[I-A]所代表的化合物∶
其中
带有氢原子的碳原子不被R4和R5取代，
X、R1、R2和R4如上述式[I]所定义，
R5是
(1)卤素，
(4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任选被1、2或3个选自卤素、C6-10芳基和C1-6烷氧基的取代基取代)，
(5)C3-7环烷基，或
(6)-ORd{Rd是
(a)C2-6炔基，或
(c)C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(v)的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代)，和
(v)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的4、5或6元饱和杂环基(所述饱和杂环基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代))}，
m7是0、1或2，当m7是2时，独立地选择每个R5。
在式[I]所代表的化合物中，一个优选的实施方案是下列[I-B]所代表的化合物∶
其中
带有氢原子的碳原子没有被R4和R5取代，
X、R3和R4如上述式[I]所定义，
R1是氯或三氟甲基，
R5是
(4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任选被1、2或3个选自卤素、C6-10芳基和C1-6烷氧基的取代基取代)，
(6)-ORd{Rd是
C1-8烷基(所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(iv)的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C3-7环烷基(所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代))}，或
(7)下式∶
其中，Re是
(b)C3-7环烷基，或
(d)C6-10芳基(所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)卤代C1-4烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷氧基)，
m7是0、1或2，当m7是2时，独立地选择每个R5。
在式[I]所代表的化合物中，一个优选的实施方案是下列[I-C]所代表的化合物∶
其中
X是CH或N，
Rb15是
(ii)C1-4烷基(所述C1-4烷基任选被1或2个选自三氟甲基和甲氧基的取代基取代)，或
(iv)任选被三氟甲基取代的C3-7环烷基，
R5a是
(1)氟，
(4)甲基(所述甲基任选被3个氟取代)，或
(6)-ORd{Rd是
(a)C2-4炔基，或
(c)任选被一个C3-7环烷基取代的C1-4烷基(所述C3-7环烷基任选被三氟甲基取代)}，
R5b是
(1)卤素，
(4)C1-4烷基，或
(5)环丙基，
m8是0或1。
式[I]所代表的化合物的可药用盐(在下文中，还称为本发明的化合物)可以是任何盐，只要它与本发明的化合物形成无毒盐即可，其实例包括：与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与氨基酸形成的盐，等等。
可药用盐的各种形式在本领域为大家所熟知，例如，下面文献所描述的可药用盐。
(a)Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66,p 1-19(1977)，
(b)Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical Salt:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)，
(c)Paulekuhn等人，J.Med.Chem.,50,p 6665-6672(2007)
与无机酸成的盐的例子包括：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等等成的盐。
与有机酸成的盐的例子包括与下列有机酸成的盐：草酸，马来酸，枸橼酸，富马酸，乳酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗环血酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，等等。
与有机酸形成的盐的例子包括与下列有机酸形成的盐：己二酸，褐藻酸，4-对氨水杨酸，脱水亚甲柠檬酸酸，苯甲酸，钙依地酸盐，樟脑酸，樟脑-10-磺酸，碳酸，依地酸，乙-1,2-二磺酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，葡庚糖酸，葡糖醛酸，葡庚糖酸，乙醇酰氨苯胂酸，己基间苯二酚酸(resorcinic acid)，氢氟酸，氢碘酸，羟基-萘酸，2-羟基-1-乙磺酸，乳糖酸，扁桃酸，甲基硫酸，甲基硝酸，亚甲基联(水杨酸)，粘酸，萘-2-磺酸，2-萘酸，1,5-萘二磺酸，油酸，双羟萘酸，泛酸，果胶酸，苦味酸，丙酸，多聚半乳糖醛酸，水杨酸，硬脂酸，鞣酸，teoclic酸，硫氰酸，十一烷酸，等等。
与无机碱成的盐的例子包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐，等等。
此外，与无机碱形成的盐的例子包括：与铝、钡、铋、锂或锌形成的盐。
与有机碱成的盐的例子包括与下列有机碱成的盐：甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺，胍，吡啶，甲基吡啶，胆碱，辛可宁，葡甲胺，等等。
此外，与有机碱形成的盐的例子包括：与槟榔碱、甜菜碱、克立咪唑、N-葡甲胺、N-苄基苯乙胺或三(羟甲基)甲胺形成的盐。
与氨基酸成的盐的例子包括与下列氨基酸成的盐：赖氨酸，精氨酸，门冬氨酸，谷氨酸，等等。
在上述盐之中，优选的是与盐酸、硫酸或对甲苯磺酸形成的盐。
按照已知的方法，式[I]所代表的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应，可以得到各种盐。
式[I]所代表的化合物或其可药用盐可以以溶剂化物形式存在。“溶剂化物”是式[I]所代表的化合物或其可药用盐，它与溶剂分子配位，并且包括水合物。优选，溶剂化物是可药用的溶剂化物，其实例包括：式[I]所代表的化合物或其可药用盐的水合物、乙醇化物、二甲基磺化物等等。具体实例包括：式[I]所代表的化合物的半水合物、一水合物、二水合物或单乙醇化物，式[I]所代表的化合物的钠盐的一水合物或二盐酸盐的2/3乙醇化物，等等。
可以利用已知的方法来得到溶剂化物。
另外，可以用同位素(例如，2H、3H、14C、35S，等等)标记式[I]所代表的化合物。
本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。在这种情况下，本发明的化合物可以是单一互变异构体或各个互变异构体的混合物。例如，式[I]所代表的化合物可以包括如下所示的互变异构体：
这种互变异构体也包括在式[I]所代表的化合物的范围内。
本发明的化合物可以具有碳双键。在这种情况下，本发明的化合物可以以E形式、Z形式或E形式和Z形式的混合物形式存在。
本发明的化合物可以包括公认为顺式/反式异构体的立体异构体。在这种情况下，本发明的化合物可以以顺式、反式或顺式和反式的混合物形式存在。
本发明的化合物可以包括一个或多个不对称碳。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一对映异构体、单一非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物形式存在。
本发明的化合物可以以阻转异构体形式存在。在这种情况下，本发明的化合物可以以单一阻转异构体或阻转异构体的混合物形式存在。
本发明的化合物可以同时包括多个得到上述异构体的结构特性。此外，本发明的化合物可以包括任何比例的上述异构体。
在没有其它参考文献的情况下，例如，注释，等等，在本说明书中表示的没有具体说明其立体化学的分子式、化学结构和化合物名称包括所有上述可以存在的异构体。
利用常规方法，例如，色谱、结晶等等，可以将非对映体的混合物分离为各个非对映异构体。另外，还可以使用立体化学的单一起始原料，或使用立体专一反应的合成法，形成各个非对映异构体。
可以利用相关领域众所周知的方法，将对映体的混合物分离为各个单一对映异构体。
例如，对映体的混合物与被称为手性助剂的基本上纯的对映异构体反应，可以制备对映体的混合物。非对映体的混合物可以分离为上述各个非对映异构体。非对映体的混合物可以分离为上述各个非对映异构体。通过裂解来除去所加入的手性助剂，可以将分离的非对映异构体转变为目标对映异构体。
另外，使用相关领域众所周知的手性固相，通过色谱方法，还可以直接分离化合物的对映异构体的混合物。
或者，使用基本上纯的光学活性的起始原料或前手性中间体的立体选择性合成法(不对称诱导)，使用手性助剂和非对称催化剂，还可以得到化合物的一个对映异构体。
基于所得到的晶体产物或中间体的X射线晶体分析，可以测定绝对立体构型。在这种情况下，在必要时，可以使用具有不对称中心与已知立体构型的试剂衍生化所得到的晶体产物或中间体。
作为式[I]所代表的化合物或其可药用盐，优选，基本上纯的式[I]所代表的化合物或其可药用盐。更优选的是，纯度80％以上的式[I]所代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
“药物组合物”的例子包括：口服制剂，例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂，等等，肠胃外药剂，例如，外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻制剂、肺制剂，等等。
按照药物制剂领域本来已知的方法，将式[I]所代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与合适数量的至少一种可药用载体(视情况而定)等等混合，得到本发明的药物组合物。同时，式[I]所代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在药物组合物中的含量根据剂型、剂量等等而变化，例如，全部组合物的0.00001至100wt％。
“可药用载体”的例子包括：通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，例如，对于固体制剂，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等等；对于液体制剂，包括溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂、表面活性剂、pH值调节剂、增稠剂，等等。此外，在必要时，可以使用添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
“赋形剂”的例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯胶，等等。
“崩解剂”的例子包括：羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素，等等。
“粘合剂”的例子包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、凝胶、羧甲纤维素钠、阿拉伯胶，等等。
“助流剂”的例子包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁，等等。
“润滑剂”的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉，等等。
“溶剂”的例子包括：净化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
“增溶剂”的例子包括：丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
“悬浮剂”的例子包括：苯扎氯铵、羧甲纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯，等等。
“等渗剂”的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇，等等。
“缓冲剂”的例子包括：磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
“抚慰剂”的例子包括苯甲醇，等等。
“表面活性剂”的例子包括：聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基二氨基乙基甘氨酸、烷基苯磺酸酯、苄索氯铵，等等。
“pH值调节剂”的例子包括：盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、乙酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、单乙醇胺、三乙醇胺，等等。
“增稠剂”的例子包括：聚乙烯醇、聚羧乙烯、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、葡聚糖，等等。
“防腐剂”的例子包括：对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、山梨酸，等等。
“抗氧化剂”的例子包括亚硫酸钠、抗环血酸，等等。
“着色剂”的例子包括：食用色素(例如，食用色素红2或3号，食用色素黄4或5号等等)、β-胡罗卜素，等等。
“甜味剂”的例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜，等等。
可以口服或胃肠外给予(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)人以及除了人以外的哺乳动物(例如，仓鼠、豚鼠、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴子，等等)本发明的药物组合物。剂量根据给药的目标、疾病、症状、剂型、给药途径等等而变化。例如，基于作为活性组分的本发明的化合物，口服给予成年人患者(体重∶大约60kg)的日剂量通常在0.1μg至10g范围内。可以用一个至几个份额的形式给予该数量。
式[I]所代表的上述化合物或其可药用盐或其溶剂化物，可以按照医学领域通常使用的方法，与一种或多种其它药物(在下文中，也称为并用药物)联用(在下文中，称为组合药物)。
对于式[I]所代表的上述化合物或其可药用盐和并用药物的给药时间没有限制，可以以联用制剂形式给予给药目标，或可以同时给予两个制剂，或以单一制剂形式间隔给药。另外，本发明的药物组合物和并用药物可以使用试剂盒形式。并用药物的剂量与临床上使用的剂量相似，并且可以按照给药目标、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合药物等等来恰当地选择。对于并用药物的给药形式没有特别限制，只是要求式[I]所代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与并用药物结合。
并用药物的例子包括青光眼的治疗剂，例如，前列腺素制剂、β阻断剂、α受体激动剂、交感神经刺激剂、α阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、抗胆碱酯酶剂、Rho激酶抑制剂，等等。
前列腺素制剂的例子包括：异丙基乌诺前列酮(unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、比马前列素(bimatoprost)，等等。
β阻断剂的例子包括：马来酸噻吗心安、盐酸苯呋洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、尼普洛尔、盐酸左旋布诺洛尔(levobunolol)，等等。
α受体激动剂的例子包括：酒石酸溴莫尼定，等等。
交感神经刺激剂的例子包括：盐酸地匹福林(dipivefrin)、盐酸毛果芸香碱，等等。
α阻断剂的例子包括盐酸布那唑嗪，等等。
碳酸酐酶抑制剂的例子包括盐酸多佐胺、布林佐胺(brinzolamide)，等等。
抗胆碱酯酶剂的例子包括溴地斯的明，等等。
Rho激酶抑制剂的例子包括ripasudil盐酸水合物，等等。
药物的具体组合药物的例子是选自拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、马来酸噻吗心安、盐酸多佐胺和布林佐胺(brinzolamide)的一种药物与式[I]所代表的上述化合物或其可药用盐或其溶剂化物的组合药物。
接下来，下面将对本发明实践中化合物的制备方法的一个实例加以解释。然而，本发明的化合物或其可药用盐的制备方法不局限于此。
即使在下列制备方法中没有发现直接记载的情况，为了有效制备化合物，可以改变步骤，例如，将保护基引入到官能团中，在随后的步骤中脱保护，改变制备方法和步骤的顺序，恰当地使用不同于所列举试剂的试剂，从而促进反应进程，等等。
每个步骤反应之后的处理可以是常规处理，其中，根据需要，可以按照恰当地选自常规方法的方法，例如，结晶、重结晶、蒸馏、分配、硅胶色谱、制备HPLC等等，或那些方法的组合方法，进行分离和纯化。在某些情况下，不用分离和纯化就可以进行下一步。
也可以得到盐形式的能够形成盐的中间体，或用作反应的盐。这种盐的例子包括具有氨基的中间体的盐酸盐。
[制备方法1-1]
其中，Hal1是氯或溴；
R6是C1-6烷基，例如，甲基、乙基等等，或苄基；
Z是用于铃木偶合反应的硼取代基，例如，-B(OH)2、-B(OR7)2(其中，R7是C1-4烷基，或一个R7可以与另一个R7键合，形成环)、-BF3、下式
等等；
X、Cy、R5和m1如上述式[I]所定义。
(步骤1-1-1)
化合物[1]和化合物[2]进行铃木偶合反应，可以得到化合物[3]。例如，在加热下，在溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，化合物[1]与化合物[2]反应，可以得到化合物[3]。在必要时，可以加入配体。为了防止铃木偶合反应进行两次，相对于化合物[2]，优选，使用至少1.5当量的化合物[1]。
该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。
该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。
该反应所使用的配体的例子包括有机膦配体(例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等)，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。
化合物[1]可以是商业购买的产品，例如，2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，使商业购买的产品转化，得到化合物[1]。
对于铃木偶合反应，例如，下列评论文章是已知的文章(SUZUKI,A等人，Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds.ChemRev.1995,Vol.95,2457-2483页)。
(步骤1-1-2)
化合物[3]和化合物[4]进行铃木偶合反应，可以得到化合物[5]。例如，在加热下，在溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，化合物[3]与化合物[4]反应，可以得到化合物[5]。在必要时，可以加入配体。
该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。
该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。
该反应所使用的配体的例子包括有机膦配体，例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。
(步骤1-1-3)
通过水解反应，使化合物[5]的烷氧基转变为羟基，可以得到化合物[I]。例如，当R6是C1-6烷基时，化合物[5]在溶剂中、在碱的存在下、在室温下至在加热下进行反应，并且将所获得的溶液中和，可以得到化合物[I]。
该反应所使用的碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括水和醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等等)的混合溶剂；以及其与醚溶剂的混合溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等。
[制备方法1-2]
通过制备方法1-2，可以获得化合物[2]。
[制备方法1-2]
其中，L1是离去基团，例如，溴、碘、三氟甲磺酰基氧基，等等，X、R5和m1如上述式[I]所定义，Z如上述制备方法1-1所定义。
(步骤1-2)
使化合物[6]硼化，可以获得化合物[2]。例如，在加热下，在碱和钯催化剂的存在下，化合物[6]与硼试剂反应，可以得到化合物[2]。在必要时，可以加入配体。
该反应所使用的硼试剂的例子包括：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷、四羟基二硼、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，等等。
该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。
该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氟化铯，等等)，等等，以及有机碱，例如，三乙胺，等等。
该反应所使用的配体的例子包括有机磷配体(例如，三苯基膦、三环己基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联二萘、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，等等)，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等；其混合溶剂，以及其与水的混合溶剂。
化合物[2]还可以如下获得：在-78℃至室温下，在溶剂中，将有机金属试剂加入到化合物[6]中，并在-78℃至室温下，使产物与硼化合物反应。
该反应所使用的有机金属试剂的例子包括：正丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁，等等。
该反应所使用的硼试剂的例子包括：硼酸三甲酯、硼酸三异丙基酯、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、二甲苯、己烷，等等，以及其混合溶剂。
在一个实施方案中，化合物[6]可以是商业购买的产品，例如，如下所示的那些，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，使商业购买的产品进行转化来获得。
在一个实施方案中，化合物[2]可以是商业购买的产品，例如，如下所示的那些，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，使商业购买的产品进行转化来获得。
其中，Z如上述制备方法1-1所定义。
[制备方法1-3]
通过制备方法1-3，可以获得化合物[4]。
[制备方法1-3]
其中，R1、R2、R3和R4如上述式[I]所定义，L1如上述制备方法1-2所定义，Z如上述制备方法1-1所定义。
(步骤1-3)
化合物[4]是化合物[8a]或[8b]。化合物[8a]或[8b]，即，化合物[4]，可以利用与制备方法1-2的步骤1-2一样的方法，通过化合物[7a]或[7b]的硼酸酯化(borating)来获得。
化合物[7a]和[7b]可以是商业购买的产品，例如，2-溴-4-甲基苄腈和2-溴-3-甲酚，或视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
在一个实施方案中，化合物[4]可以是商业购买的产品，例如，如下所示的那些，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
其中，Z如上述制备方法1-1所定义。
[制备方法2-1]或[制备方法2-3]
例如，化合物[I-a1]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb15和n如上述式[I]所定义，可以通过环Cy的取代基的适当转化来获得。
当CnH2n是直链时，优选制备方法2-1，当CnH2n是支链时，优选制备方法2-3。
[制备方法2-1]
其中，Y是下式
其中，R5、R6和m1如上述式[I]所定义；
C1-6Alkyl是C1-6烷基；
t是0、1、2或3，-(CtH2t)-可以是直链或支链；
Hal2是溴或碘；
Pv是羟基的保护基，例如，甲氧基甲基，等等；
Pw氨基的保护基，例如，叔丁氧羰基，等等；
L2是离去基团，例如，卤素(例如，氯、溴，等等)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等；
R1、R4、R6、Rb15和n如上述式[I]所定义，Z如上述制备方法1-1所定义。
(步骤2-1-1)
通过水解反应，使化合物[9]的酯转变为羧基，可以得到化合物[10]。例如，化合物[9]在溶剂中、在碱的存在下、在室温下至在加热下进行反应，并且将所获得的溶液中和，可以得到化合物[10]。
该反应所使用的碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括水和醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等等)的混合溶剂；以及其与醚溶剂的混合溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等。
在一个实施方案中，化合物[9]可以是商业购买的产品，例如，如下所示的那些，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤2-1-2)
通过还原反应，使化合物[10]的羧基转变为羟基，可以得到化合物[11]。例如，在溶剂中，在冰冷却下至室温下，化合物[10]与还原剂反应，可以得到化合物[11]。
该反应所使用的还原剂的例子包括：氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝、硼烷-四氢呋喃复合物，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括：四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、甲苯、二甲苯、己烷，等等，以及其混合溶剂。
(步骤2-1-3)
化合物[12]可以通过保护化合物[11]的羟基来获得。根据使用的保护基，利用已知的方法，可以进行保护反应。
例如，当Pv是甲氧基甲基时，化合物[12]可以如下获得：在溶剂中，例如，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、N,N-二甲基甲酰胺，等等，在碱(例如，氢化钠，等等)的存在下，在冰冷却至室温下，化合物[11]与氯甲甲醚反应。
(步骤2-1-4)
化合物[13]可以利用与制备方法1-2的步骤1-2一样的方法，通过化合物[12]硼酸酯化(borating)来获得。
(步骤2-1-5)
化合物[14]可以利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法，通过化合物[3]和化合物[13]的铃木偶合反应来获得。
(步骤2-1-6)
利用常规方法，通过羟基-脱保护反应，除去化合物[14]的Pv，可以获得化合物[15]。根据使用的保护基，利用已知的方法，可以进行脱保护反应。
例如，当Pv是甲氧基甲基时，用酸处理，例如，盐酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等，只需要在氯仿、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水等等的单一溶剂或混合溶剂中进行。
利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法，化合物[3]和下式所代表的化合物[23]进行铃木偶合反应，也可以得到化合物[15]：
其中，R1和R4如上述式[I]所定义，Z如上述制备方法1-1所定义，t如上述制备方法2-1所定义。
(步骤2-1-7)
使化合物[15]的羟基转变为离去基团L2，可以得到化合物[16]。例如，当L2是甲磺酰氧基时，在溶剂中，在碱的存在下，在室温下，化合物[15]与甲磺酰氯反应，可以获得化合物[16]。当L2是溴时，在溶剂中，在三苯基膦的存在下，在冰冷却下至室温下，化合物[15]与四溴化碳反应，可以获得化合物[16]。
该反应所使用的碱的例子包括三乙胺、吡啶，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；卤代溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；以及极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等。
可以使用甲硫醚代替上述三苯基膦，可以使用N-溴代琥珀酰亚胺代替上述四溴化碳。
可以使用对甲苯磺酰氯和苯磺酰氯代替上述甲磺酰氯。
(步骤2-1-8)
化合物[16]在溶剂中、在碱的存在下、在室温下至在加热下进行反应，可以得到化合物[18]。保护基Pw的例子包括叔丁氧羰基。
该反应所使用的碱的例子包括无机碱，例如，碱金属盐(例如，碳酸铯、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾，等等)，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈，等等。
(步骤2-1-9)
利用常规方法，通过胺脱保护反应，除去化合物[18]的Pw，可以获得化合物[19]。根据使用的保护基，利用已知的方法，可以进行脱保护反应。
例如，当Pw是叔丁氧羰基时，用酸处理，例如，盐酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等，只是需要在溶剂中进行。
该反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；卤代溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；酯溶剂，例如，乙酸乙酯，等等；以及醇溶剂，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，等等。
(步骤2-1-10)
化合物[21]可以通过常规酰胺键形成反应来获得，例如，在溶剂中，在缩合剂和添加剂的存在下，化合物[19]与化合物[20]反应。根据需要，可以加入碱。
反应所使用的缩合剂的例子包括：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳酰亚胺、1,1'-羰二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、叠氮磷酸二苯酯，等等。
反应所使用的添加剂的例子包括：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶，等等。
反应所使用的碱的例子包括有机碱，例如，吡啶、三乙胺，等等。
反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；卤代溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；以及极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。
化合物[20]可以是商业购买的产品，例如，环戊甲酸和1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸，或视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤2-1-11)
化合物[21]可以表示为化合物[22]。化合物[I-a1]可以如下获得：利用与制备方法1-1的步骤1-1-3一样的方法，通过水解反应，使化合物[22]的烷氧基转变为羟基。
[制备方法2-2]
化合物[10a]，它是化合物[10]，其中，R1是C1-6烷基或氯，可以通过[制备方法2-2]获得。
[制备方法2-2]
其中，Rx是C1-6烷基或氯；
R4如上述式[I]所定义，Hal2和t如上述制备方法2-1所定义。
(步骤2-2)
化合物[10a]可以通过化合物[24]的卤化来获得。例如，当Hal2是碘时，在酸中，在室温下，化合物[24]与N-碘代琥珀酰亚胺反应，可以获得化合物[10a]。
反应所使用的酸的例子包括浓硫酸，等等。
化合物[24]可以是商业购买的产品，例如，4-氯苯基乙酸酸、3-(4-氯苯基)丙酸、4-(4-氯苯基)丁酸、4-甲基苯基乙酸和2-(4-甲基苯基)丙酸，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
[制备方法2-3]
其中，j和k各自是0、1、2或3，j+k＝n-1；
R1、R4、R5、Rb15和n如上述式[I]所定义，
Z如上述制备方法1-1所定义，
Hal2、Y、Pw和L2如上述制备方法2-1所定义。
(步骤2-3-1)
化合物[26]可以利用与制备方法1-2的步骤1-2一样的方法，通过化合物[25]硼酸酯化(borating)来获得。
化合物[25]可以是商业购买的产品，例如，1-(3-溴-4-氯苯基)丙-1-酮和1-(3-溴-4-氯苯基)丁-1-酮，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤2-3-2)
化合物[27]可以利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法，通过化合物[3]和化合物[26]的铃木偶合反应来获得。
(步骤2-3-3)
通过还原反应，使化合物[27]的羧基转变为羟基，可以得到化合物[28]。例如，在溶剂中，在冰冷却下至室温下，化合物[27]与还原剂反应，可以得到化合物[28]。
反应所使用的还原剂的例子包括硼氢化钠，等等。
反应所使用的溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、2-丙醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等。
(步骤2-3-4)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-7一样的方法，使化合物[28]的羟基转变为离去基团L2，可以获得化合物[29]。
(步骤2-3-5)
化合物[30]可以利用与制备方法2-1的步骤2-1-8一样的方法，通过化合物[29]和化合物[17]的反应来获得。
(步骤2-3-6)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-9一样的方法，除去化合物[30]的Pw，可以获得化合物[31]。
(步骤2-3-7)
化合物[32]可以利用与制备方法2-1的步骤2-1-10一样的方法，通过化合物[31]和化合物[20]的反应来获得。
(步骤2-3-8)
化合物[32]可以表示为化合物[22]。化合物[I-a1]可以如下获得：利用与制备方法1-1的步骤1-1-3一样的方法，通过水解反应，使化合物[22]的烷氧基转变为羟基。
在制备方法2-1中，化合物[I-a2]是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4和n如上述式[I]所定义，可以使化合物[9]进行步骤2-1-4、步骤2-1-5和步骤2-1-11的反应来获得。
在制备方法2-1中，使用化合物[10]和HNRb1Rb2，例如，二甲胺、叔丁胺，等等，并且利用与步骤2-1-10一样的方法，进行酰胺键形成反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-4、步骤2-1-5和步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a3]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb1、Rb2和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，化合物[I-a4]是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4和n如上述式[I]所定义，可以使化合物[15]进行步骤2-1-11的反应来获得。
在制备方法2-1中，使用化合物[15]，进行步骤2-1-11的反应。而后，使所得到的产物与C1-6烷基-羧酸酐(例如，乙酸酐、丙酸酐，等等)反应，由此可以获得化合物[I-a5]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4和n如上述式[I]所定义，C1-6烷基如上述制备方法2-1所定义。
在制备方法2-1中，在碱的存在下，使化合物[15]与ClC(O)NRb3Rb4(例如，二甲基氨基甲酰基氯、二乙基氨基甲酰基氯，等等)反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a6]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb3、Rb4和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，使用氢化钠和C1-6烷基卤，使化合物[15]进行烷基化反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a7]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4和n如上述式[I]所定义，C1-6烷基如上述制备方法2-1所定义。
在制备方法2-1中，使用HNRb8Rb9，例如，二甲胺、二乙胺等等，使化合物[16]进行胺化反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a8]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb8、Rb9和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，使用氢化钠和HNRb14C(O)Rb15，例如，N-甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮，等等，使化合物[16]反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a9]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb14、Rb15和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，使用氢化钠和下式所代表的化合物[33]，使化合物[16]反应，
其中，Rb17、m5和m6如上述式[I]所定义。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a10]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb17、n、m5和m6如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，在碱的存在下，使化合物[19]与ClC(O)NRb6Rb7(例如，二甲基氨基甲酰基氯、二乙基氨基甲酰基氯，等等)反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a11]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb6、Rb7和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，在碱的存在下，使化合物[19]与Rb11S(O)2Cl(例如，甲磺酰氯，等等)反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a12]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb11和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-1中，在碱的存在下，使化合物[19]与Rb13OC(O)Cl(例如，氯甲酸乙酯，等等)反应。而后，使所得到的产物进行步骤2-1-11的反应，由此可以获得化合物[I-a13]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb13和n如上述式[I]所定义。
在制备方法2-3中，化合物[I-a14]是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1和R4如上述式[I]所定义，j和k如上述制备方法2-2所定义，可以通过化合物[27]进行步骤2-3-8的反应来获得。
通过制备方法2-4，可以获得化合物[I-a15]，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4、Rb16、m2、m3和m4如上述制备方法2-1所定义。
[制备方法2-4]
其中，R1、R4、Rb16、m2、m3和m4如上述式[I]所定义，C1-6烷基、L2、Pv、t和Y如上述制备方法2-1所定义。
(步骤2-4-1)
在溶剂中，在碱的存在下，化合物[34]与化合物[35]反应，可以得到化合物[36]。
反应所使用的碱的例子包括：二异丙基胺化锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂等等碱。
反应所使用的溶剂的例子包括醚溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等，以及其混合溶剂。
化合物[35]可以是商业购买的产品，例如，苄基氯甲醚，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤2-4-2)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-6一样的方法，除去化合物[36]的Pv，可以获得化合物[37]。
(步骤2-4-3)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-1一样的方法，通过水解反应，使化合物[37]的酯转变为羧基，可以获得化合物[38]。
(步骤2-4-4)
化合物[39]可以利用与制备方法2-1的步骤2-1-10一样的方法，在溶剂中，在缩合剂的存在下，通过化合物[38]与化合物[19]的反应来获得。
(步骤2-4-5)
通过分子内部的Mitsunobu反应，使化合物[39]环化，可以获得化合物[40]。例如，在溶剂中，在膦(例如，三苯基膦、三丁基膦，等等)的存在下，化合物[39]与偶氮二甲酸二酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯，等等)反应，可以获得化合物[40]。
反应所使用的溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。
[制备方法3-1]
恰当地转变环Cy的取代基的另一个方法是，例如，获得化合物[I-b1]的制备方法3-1，它是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1、R4和Rc如上述式[I]所定义。
[制备方法3-1]
其中，R1、R4、R5、Rc、m1和X如上述式[I]所定义，Z如上述制备方法1-1所定义，Hal2和Pv如上述制备方法2-1所定义。
(步骤3-1-1)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-3一样的方法，保护化合物[41]的羟基，可以获得化合物[42]。
化合物[41]可以是商业购买的产品，例如，2-溴-3-甲酚，或可以视情况而定，利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤3-1-2)
化合物[43]可以利用与制备方法1-3的步骤1-3一样的方法，通过化合物[42]的硼酸酯化(borating)来获得。
(步骤3-1-3)
化合物[44]可以利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法，通过化合物[3]和化合物[43]的铃木偶合反应来获得。
(步骤3-1-4)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-6一样的方法，除去化合物[44]的Pv，可以获得化合物[45]。
(步骤3-1-5)
通过化合物[45]和化合物[46]的Mitsunobu反应，可以获得化合物[47]。例如，在溶剂中，在偶氮二甲酸二酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯，等等)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦，等等)的存在下，化合物[45]与化合物[46]反应，可以获得化合物[47]。
反应所使用的溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。
化合物[46]可以是商业购买的产品，例如，苯甲醇、2-吡啶甲醇，等等，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤3-1-6)
化合物[I-b1]可以如下获得：利用与制备方法1-1的步骤1-1-3一样的方法，通过水解反应，使化合物[47]的烷氧基转变为羟基。
在制备方法3-1中，例如，化合物[I-b2]是式[I]所代表的化合物，其中，环Cy是下式
其中，R1和R4如上述式[I]所定义，可以使化合物[45]进行步骤3-1-6的反应来获得。
[制备方法3-2]
化合物[43a]，它是化合物[43]，其中，R1是氯或三氟甲基，还可以通过[制备方法3-2]获得。
[制备方法3-2]
其中，Ry是氯或三氟甲基；
R4如上述式[I]所定义，Z如上述制备方法1-1所定义，Pv如上述制备方法2-1所定义。
(步骤3-2-1)
利用与制备方法2-1的步骤2-1-3一样的方法，保护化合物[48]的羟基，可以获得化合物[49]。
在一个实施方案中，化合物[48]可以是商业购买的产品，例如，如下所示的那些，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤3-2-2)
在溶剂中，在碱的存在下，化合物[49]与硼化合物反应，可以得到化合物[43a]。例如，化合物[43a]可以如下获得：在溶剂中，在-78℃至室温下，向化合物[49]中加入碱，并在-78℃至室温下，使所得到的产物与硼试剂反应。
该反应所使用的碱的例子包括：正丁基锂、仲丁基锂，等等。
该反应所使用的硼试剂的例子包括：2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、硼酸三甲酯，等等。
该反应所使用的溶剂的例子包括：四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等。
[制备方法4]
例如，下式的化合物[I-c1]：
其中，R5、Re、X和Cy如上述式[I]所定义，m7是0、1或2，当m7是2时，独立地选择每个R5，可以通过适当地转变化合物[2]的取代基来获得。
[制备方法4]
其中，L3是离去基团，例如，三氟甲磺酰基氧基，等等；
Px是羟基的保护基，例如，苄基，等等；
R5、R6、Re、X和Cy如上述式[I]所定义，Hal1和Z如上述制备方法1-1所定义，m7如上述式[I-A]所定义。
(步骤4-1)
化合物[51]可以利用与制备方法1-1的步骤1-1-1一样的方法，通过化合物[1]和化合物[50]的铃木偶合反应来获得。
化合物[50]可以是商业购买的产品，例如，4-(苄氧基)苯基硼酸，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
(步骤4-2)
化合物[52]可以利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法，通过化合物[4]和化合物[51]的铃木偶合反应来获得。
(步骤4-3)
化合物[53]可以通过除去化合物[52]的酚保护基PX来获得。根据使用的保护基，利用已知的方法，可以进行脱保护反应。
例如，当PX是苄基时，在四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水等等的单一溶剂或混合溶剂中，在催化剂(例如，钯碳、铂碳，等等)的存在下，化合物[52]只是需要进行氢化反应。
(步骤4-4)
使羟基转变为离去基团L3，可以获得化合物[54]。例如，当离去基团是三氟甲磺酰基氧基时，在溶剂中，在碱的存在下，在冰冷却下至室温下，化合物[53]与三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)等等反应，可以获得化合物[54]。
反应所使用的碱的例子包括：有机碱，例如，吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺，等等；无机碱，例如，碱金属盐(例如，碳酸铯、氢化钠，等等)，等等。
反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；卤代溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶，等等，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。
(步骤4-5)
化合物[56]可以通过化合物[54]和化合物[55]的Sonogashira反应来获得。例如，在溶剂中，优选在加热下，在碱、钯催化剂和铜催化剂的存在下，化合物[54]与化合物[55]反应，可以得到化合物[56]。
该反应所使用的钯催化剂的例子包括：乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、(二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯-二氯甲烷复合物，等等。
该反应所使用的铜催化剂的例子包括碘化亚铜、溴化铜，等等。
反应所使用的碱的例子包括二乙胺、二环己基胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺，等等。
反应所使用的溶剂的例子包括：醚溶剂，例如，1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚，等等；烃溶剂，例如，甲苯、己烷、二甲苯，等等；以及极性溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶，等等。这些溶剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物形式使用。
化合物[55]可以是商业购买的产品，例如，环己基乙炔、2-乙炔基吡啶，等等，或视情况而定，可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，通过商业购买的产品的转化来获得。
对于Sonogashira偶合反应，例如，下列评论文章是已知的文章(NAJERA,C等人，The Sonogashira Reaction:A Booming Methodology in Synthetic OrganicChemistry.Chem Rev.2007,Vol.107,874-922页)。
(步骤4-6)
化合物[I-c1]可以如下获得：利用与制备方法1-1的步骤1-1-3一样的方法，通过水解反应，使化合物[56]的烷氧基转变为羟基。
在制备方法4中，下式的化合物[I-c2]：
其中，R5、X和Cy如上述式[I]所定义，m7如上述式[I-A]所定义，可以通过化合物[53]进行步骤4-6的反应来获得。
在制备方法4中，下式的化合物[I-c3]：
其中，R5、Rd、X和Cy如上述式[I]所定义，m7如上述式[I-A]所定义，可以如下获得：利用与制备方法3-1的步骤3-1-5一样的方法，使化合物[53]和RdOH(例如，环己基甲醇，等等)进行Mitsunobu反应，并使所得到的产物进行步骤4-6的反应。
在制备方法4中，化合物[54]和下式的化合物[57]的铃木偶合反应，
其中，Z如上述制备方法1-1所定义，利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法进行。使所得到的产物进行步骤4-6的反应，由此可以获得下式的化合物[I-c4]，
其中，R5、X和Cy如上述式[I]所定义，m7如上述式[I-A]所定义。
在制备方法4中，化合物[54]和下式的化合物[58]的铃木偶合反应，
其中，m9是1、2、3或4，Z如上述制备方法1-1所定义，利用与制备方法1-1的步骤1-1-2一样的方法来进行。所得到的产物的烯烃还原之后，使所获得的产物进行步骤4-6的反应，由此可以获得下式的化合物[I-c5]，
其中，m9如上所述，m7如上述式[I-A]所定义，R5、X和Cy如上述式[I]所定义。对于烯烃的还原反应，例如，氢化反应只是需要在催化剂(例如，钯碳或铂碳，等等)的存在下、在四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水等等的单一溶剂或混合溶剂中进行。
实施例
下面参照实施例和实验实施例，更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的。
实施例中的缩写如下。
WSC·HCl∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt·H2O∶1-羟基-1H-苯并三唑一水合物
DMSO∶二甲亚砜
M∶mol/L
[制备实施例1]
N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-86)的合成
(1)2-氯-4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，将4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸(2.0g，9.6mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(3.5g，19mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.1g，0.96mmol)和2M碳酸钠水溶液(14mL，29mmol)的甲苯(20mL)悬浮液在100℃下搅拌3.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝19/1-4/1)，得到标题化合物(2.3g，产率77％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),3.68(2H,s),4.14(3H,s),6.94-7.02(2H,m),8.42-8.46(2H,m)。
(2)(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇
在氩气氛中，将上面(1)获得的2-氯-4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(2.3g，7.4mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(1.7g，8.9mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(0.61g，0.74mmol)和2M碳酸钠水溶液(15mL，30mmol)的1,4-二噁烷(23mL)悬浮液在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，得到标题化合物(1.3g，产率43％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.75(1H,t,J＝5.9Hz),3.69(2H,s),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J＝5.9Hz),6.98-7.03(2H,m),7.46(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.53(1H,d,J＝8.2Hz),8.00(1H,d,J＝2.2Hz),8.52-8.58(2H,m)。
(3)N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)获得的(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苯基)甲醇(1.3g，3.2mmol)和三乙胺(0.58mL，4.2mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.29mL，3.8mmol)，并将该混合物加热至室温。搅拌0.5小时之后，过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(13mL)溶液中加入碳酸铯(3.1g，9.5mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.83g，3.8mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1-7/3)，得到标题化合物(1.6g，产率82％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.48(18H,s),3.69(2H,s),4.18(3H,s),4.83(2H,s),6.96-7.01(2H,m),7.39(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.48(1H,d,J＝8.2Hz),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),8.51-8.57(2H,m)。
(4)4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄胺盐酸盐
在室温下，在氩气氛中，向上面(3)获得的N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，2.2mmol)的1,4-二噁烷(2.8mL)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(11mL)，并将该混合物搅拌3小时。从悬浮液中过滤收集固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.97g，产率99％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.03(9H,s),3.76(2H,s),4.10-4.18(2H,m),4.14(3H,s),7.11-7.17(2H,m),7.72(2H,d,J＝0.9Hz),8.13(1H,br s),8.40-8.58(5H,m)。
(5)N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)获得的4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄胺盐酸盐(0.97g，2.2mmol)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.41g，2.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入HOBt·H2O(0.43g，2.8mmol)、WSC·HCl(2.8g，2.8mmol)和三乙胺(0.91mL，6.5mmol)，并将该混合物搅拌3.5小时。加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.067g，0.43mmol)、HOBt·H2O(0.066g，0.43mmol)和WSC·HCl(0.082g，0.43mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1-7/3)，得到标题化合物(0.97g，产率81％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.44(6H,s),3.69(2H,s),4.19(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.8Hz),6.22(1H,br s),6.96-7.03(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝2.3Hz),8.50-8.57(2H,m)。
(6)N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-86)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)获得的N-(4-氯-3-{4-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.97g，1.76mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(3.5mL，14mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入2M盐酸(7.0mL，14mmol)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.87g，产率92％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.02(9H,s),1.37(6H,s),3.73(2H,s),4.35(2H,d,J＝5.8Hz),7.08(2H,d,J＝9.1Hz),7.40(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.58(1H,d,J＝8.3Hz),7.62(1H,d,J＝1.9Hz),8.29(2H,d,J＝9.1Hz),8.62(1H,t,J＝5.8Hz),13.13(1H,s)。
[制备实施例2]
1-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)-苄基]-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮(实施例编号1-258)的合成
(1)2-(5-溴甲基-2-氯苯基)-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪
利用与制备实施例1(1)和(2)相似的方法，使用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸和苯基硼酸来代替4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸，获得[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]甲醇。
在氩气氛中，在冰冷却下，向所获得的[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]甲醇(0.47g，1.4mmol)和三苯基膦(0.56g，2.1mmol)的氯仿(4.5mL)溶液中加入四溴化碳(0.71g，2.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝30/1-9/1)，得到标题化合物(0.49g，产率87％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.22(3H,s),4.53(2H,s),7.45-7.64(5H,m),8.06(1H,brs),8.57-8.63(2H,m)。
(2)1-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮
在氩气氛中，在冰冷却下，向3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.050g，0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入氢化钠(0.012g，60wt％油分散体)。搅拌30分钟之后，加入上面(1)所获得的2-(5-溴甲基-2-氯苯基)-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪(0.10g，0.26mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝7/2)，得到标题化合物(0.11g，产率89％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(6H,s),4.18(3H,s),4.98(2H,s),6.72-6.76(1H,m),7.02-7.08(1H,m),7.13-7.19(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.31-7.36(1H,m),7.46-7.53(3H,m),7.55-7.61(1H,m),8.00(1H,br s),8.51-8.58(2H,m)。
(3)1-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮(实施例编号1-258)
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)所获得的1-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-3,3-二甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮(0.11g，0.23mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.34mL，1.4mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入10wt％柠檬酸水溶液(1.4ml)和水(7.0ml)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.10g，产率96％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(6H,s),4.99(2H,s),6.97(1H,d,J＝7.6Hz),7.05(1H,t,J＝7.6Hz),7.20(1H,t,J＝7.6Hz),7.39(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.55(2H,t,J＝7.6Hz),7.59-7.68(2H,m),7.75(1H,d,J＝1.8Hz),8.29(2H,d,J＝7.6Hz),13.32(1H,br s)。
[制备实施例3]
N-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-N-乙基-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-263)的合成
(1)[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]乙胺
在氩气氛中，在室温下，向利用与制备实施例2(1)一样的方法所获得的2-(5-溴甲基-2-氯苯基)-4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪(0.20g，0.51mmol)中加入2M乙胺四氢呋喃溶液(2.5mL)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，减压浓缩，得到粗品标题化合物(0.28g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,t,J＝7.2Hz),2.70(2H,q,J＝7.2Hz),3.86(2H,s),4.22(3H,s),7.44(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.48-7.55(3H,m),7.57-7.62(1H,m),7.97(1H,d,J＝2.2Hz),8.58-8.64(2H,m)。
(2)N-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-N-乙基-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]乙胺(0.18g，0.38mmol)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.12g，0.76mmol)的氯仿(2.0mL)溶液中加入WSC·HCl(0.15g，0.76mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.93mg，0.76mmol)，并将该混合物搅拌16小时。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/3)，得到标题化合物(0.086g，产率46％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J＝6.9Hz),1.55(6H,s),3.47(2H,q,J＝6.9Hz),4.21(3H,s),4.71(2H,s),7.24-7.30(1H,m),7.45-7.63(4H,m),7.88(1H,br s),8.56-8.64(2H,m)。
(3)N-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-N-乙基-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-263)
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)所获得的N-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-N-乙基-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.086g，0.17mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.26mL，1.0mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，加入10wt％柠檬酸水溶液(1.2ml)和水(6ml)，并将混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到粗品。向粗品的乙酸乙酯(1.5ml)悬浮液中加入正己烷(1.5ml)，并将混合物搅拌30分钟。过滤收集固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.067g，产率80％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13(3H,t,J＝6.9Hz),1.50(6H,s),3.42(2H,br s),4.66(2H,s),7.41(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.56(2H,t,J＝7.9Hz),7.61-7.69(3H,m),8.34(2H,d,J＝7.9Hz),13.33(1H,br s)。
[制备实施例4]
7-叔丁基-2-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-2-氮杂螺[3.5]壬-1-酮(实施例编号1-266)的合成
(1)1-苄氧基甲基-4-叔丁基-环己烷甲酸甲酯
在氩气氛中，在-78℃，用5分钟向4-叔丁基-环己烷甲酸甲酯(0.46g，2.3mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中逐滴加入二异丙基胺化锂的2M庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液(1.4ml，2.8mmol)。搅拌1小时之后，用1分钟逐滴加入苄基氯甲醚(0.38ml，2.8mmol)。在冰冷却下，将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入10wt％柠檬酸水溶液(3.0ml)和乙酸乙酯，并分配该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝30/1)，得到标题化合物(0.49g，产率66％)。尽管获得的标题化合物是单一立体异构体，但未确定其相对构型。具体地说，相对于叔丁基，未确定甲氧羰基是否是顺式/反式。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(9H,s),0.88-0.99(1H,m),1.00-1.21(4H,m),1.68(2H,d,J＝12.0Hz),2.29(2H,d,J＝12.0Hz),3.36(2H,s),3.69(3H,s),4.48(2H,br s),7.22-7.38(5H,m)。
(2)4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸甲酯
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)获得的1-苄氧基甲基-4-叔丁基-环己烷甲酸甲酯(0.49g，1.5mmol)的甲醇(5.5ml)溶液中加入ASCA-2(4.5％钯，活性炭载体-0.5％铂催化剂(参见N.E.CHEMCAT,Fine chemical，2002年10月1日，5-14页)，0.20g)。在1atm氢气氛围中，将该混合物搅拌4小时。在氩气氛中，通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.27g，产率75％)。尽管标题化合物是单一立体异构体，但未确定其相对构型。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.83(9H,s),0.91-1.17(5H,m),1.64-1.78(3H,m),2.20-2.31(2H,m),3.53(2H,d,J＝6.0Hz),3.73(3H,s)。
(3)4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)获得的4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸甲酯(0.27g，1.2mmol)的甲醇(1.7ml)溶液中加入四氢呋喃(1.7ml)和4M氢氧化钠水溶液(1.7ml，7.0mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌1.5小时。加入甲醇(1.7ml)、四氢呋喃(1.7ml)和4M氢氧化钠水溶液(1.7ml，7.0mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入2M盐酸(7.5mL，15mmol)和水，并搅拌该混合物。加入乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝12/1)，得到标题化合物(0.24g，产率94％)。尽管标题化合物是单一立体异构体，但未确定其相对构型。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.80(9H,s),0.86-1.12(5H,m),1.53-1.66(2H,m),2.00-2.13(2H,m),3.31(2H,s)。
(4)4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺
利用与制备实施例1(1)-(4)相似的方法，使用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸和苯基硼酸来代替4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸，获得4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄胺盐酸盐。
在氩气氛中，在室温下，向所获得的4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄胺盐酸盐(0.90g，0.25mmol)和上面(3)获得的4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸(0.080g，0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入HOBt·H2O(0.057g，0.37mmol)、WSC·HCl(0.071g，0.37mmol)和三乙胺(0.10ml，0.74mmol)，并将该混合物搅拌13小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)，得到标题化合物(0.11g，产率81％)。尽管标题化合物是单一立体异构体，但未确定其相对构型。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78(9H,s),0.94-1.22(5H,m),1.66-1.75(2H,m),2.22-2.30(2H,m),2.42(1H,t,J＝5.0Hz),3.52(2H,d,J＝5.0Hz),4.21(3H,s),4.57(2H,d,J＝5.8Hz),6.46(1H,t,J＝5.8Hz),7.38(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.47-7.55(3H,m),7.57-7.62(1H,m),7.97(1H,d,J＝2.3Hz),8.57-8.62(2H,m)。
(5)7-叔丁基-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-2-氮杂螺[3.5]壬-1-酮
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的4-叔丁基-1-羟甲基-环己烷甲酸4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苯甲酰胺(0.11g，0.20mmol)和三苯基膦(0.080g，0.30mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.071g，0.30mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用制备薄层色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物(0.068g，产率66％)。尽管标题化合物是单一立体异构体，但未确定叔丁基的相对构型。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81-1.77(7H,m),0.87(9H,s),2.03-2.12(2H,m),2.87(2H,br s),4.21(3H,s),4.40(2H,br s),7.30-7.37(1H,m),7.48-7.64(4H,m),7.90(1H,brs),8.57-8.63(2H,m)。
(6)7-叔丁基-2-[4-氯-3-(4-羟基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-2-氮杂螺[3.5]壬-1-酮(实施例编号1-266)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的7-叔丁基-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)苄基]-2-氮杂螺[3.5]壬-1-酮(0.068g，0.13mmol)的甲醇(1.2ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.20ml，0.81mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入10wt％柠檬酸水溶液(0.82ml)和水(4.0ml)，并将混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.062g，产率94％)。尽管标题化合物是单一立体异构体，但未确定叔丁基的相对构型。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.83(9H,s),0.90-0.99(1H,m),1.41-1.67(6H,m),1.96-2.03(2H,m),2.92(2H,s),4.38(2H,s),7.47(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.56(2H,t,J＝7.6Hz),7.63-7.69(3H,m),8.34(2H,d,J＝7.6Hz),13.34(1H,br s)。
[制备实施例5]
4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇盐酸盐(实施例编号2-98)的合成
(1)2-溴-1-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基-苯
在氩气氛中，在冰冷却下，向2-溴-3-氟三氟甲苯(6.0g，25mmol)和2-(甲磺酰基)乙醇(4.3g，35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(2.8g，60wt％油分散体)(分为3份)。在室温下搅拌10分钟之后，在冰冷却下，逐滴加入氯甲甲醚(5.3ml，69mmol)。搅拌30分钟之后，将该混合物在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝12/1)，得到标题化合物(5.0g，产率70％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.53(3H,s),5.29(2H,s),7.31-7.38(3H,m)。
(2)2-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在氩气氛中，在-78℃，用30分钟向上面(1)所获得的2-溴-1-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基-苯(4.9g，17mmol)的四氢呋喃(90ml)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，11ml，17mmol)。用15分钟逐滴加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.5ml，17mmol)，将该混合物加热至室温，并搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到标题化合物(2.8g，产率48％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39(12H,s),3.47(3H,s),5.18(2H,s),7.20(1H,d,J＝8.4Hz),7.24-7.28(1H,m),7.36-7.42(1H,m)。
(3)2-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪
利用与制备实施例1(1)相似的方法，使用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，和4-(苄氧基)苯基硼酸代替4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸，获得2-(4-苄氧基苯基)-4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪。
在氩气氛中，向所获得的2-(4-苄氧基苯基)-4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(3.0g，9.2mmol)和上面(2)获得的2-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.8g，8.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(1.4g，1.7mmol)、碘化铜(I)(0.48g，2.5mmol)和2M碳酸钠水溶液(13ml，25mmol)，并将该混合物在115℃下搅拌45分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。搅拌之后，通过硅藻土过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯洗脱。将滤液分配，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝7/2)，得到标题化合物(2.0g，产率47％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.39(3H,s),4.14(3H,s),5.13(2H,s),5.15(2H,s),7.02-7.08(2H,m),7.30-7.46(7H,m),7.48-7.55(1H,m),8.47-8.52(2H,m)。
(4)4-[4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的2-(4-苄氧基苯基)-4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪(2.0g，4.0mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入甲醇(10ml)和10wt％钯碳(0.49g)。在1atm氢气氛围中，将该混合物搅拌2小时。在氩气氛中，通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.6g，产率97％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.39(3H,s),4.14(4H,s),5.13(2H,s),5.39(1H,br s),6.87-6.93(2H,m),7.40-7.45(2H,m),7.48-7.55(1H,m),8.43-8.48(2H,m)。
(5)三氟甲磺酸4-[4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(4)所获得的4-[4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚(1.6g，3.9mmol)的吡啶(15ml)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(13ml，7.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(2.0g，产率95％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.39(3H,s),4.17(3H,s),5.13(2H,s),7.37-7.48(4H,m),7.51-7.58(1H,m),8.61-8.67(2H,m)。
(6)2-甲氧基-4-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向上面(5)所获得的三氟甲磺酸4-[4-甲氧基-6-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酯(0.50g，0.93mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.098g，0.139mmol)和碘化铜(I)(0.053g，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.39ml，2.8mmol)和乙炔苯(0.51ml，4.6mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。搅拌1小时之后，通过硅藻土过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯洗脱。将滤液分配，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/1-4/1)，得到标题化合物(0.45g，产率98％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.40(3H,s),4.17(3H,s),5.14(2H,s),7.34-7.39(3H,m),7.42-7.47(2H,m),7.50-7.59(3H,m),7.62-7.67(2H,m),8.50-8.55(2H,m)。
(7)2-[4-甲氧基-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-三氟甲基苯酚
在氩气氛中，在室温下，向上面(6)所获得的2-甲氧基-4-(2-甲氧基甲氧基-6-三氟甲基苯基)-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪(0.45g，0.92mmol)的甲醇(4.5ml)溶液中加入1,4-二噁烷(4.5ml)和甲磺酸(0.030ml，0.46mmol)。将该混合物在70℃下搅拌5小时，并在室温下，将三乙胺(0.13ml，0.92mmol)加入到该反应混合物中。向该反应混合物中加入水(45ml)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(0.38g，产率93％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.23(3H,s),7.25-7.30(1H,m),7.36-7.40(3H,m),7.43-7.47(1H,m),7.50-7.60(3H,m),7.67-7.72(2H,m),8.48-8.52(2H,m),12.43(1H,br s)。
(8)2-甲氧基-4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(7)所获得的2-[4-甲氧基-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-三氟甲基苯酚(0.24g，0.54mmol)、6-甲基-2-吡啶甲醇(0.099g，0.80mmol)和三苯基膦(0.21g，0.80mmol)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.19g，0.80mmol)(分为3份)。将该反应混合物搅拌20分钟，并在室温下搅拌20小时。而后，向该反应混合物中加入6-甲基-2-吡啶甲醇(0.099g，0.80mmol)和三苯基膦(0.21g，0.80mmol)，并在冰冷却下，分为2份加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.19g，0.80mmol)。搅拌20分钟之后，将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝4/3)，得到标题化合物(0.28g，产率95％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(3H,s),4.17(3H,s),5.21(2H,s),6.96-7.01(1H,m),7.02-7.07(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.33-7.42(5H,m),7.47-7.59(3H,m),7.62-7.68(2H,m),8.52-8.57(2H,m)。
(9)4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇
在氩气氛中，在室温下，向上面(8)所获得的2-甲氧基-4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪(0.28g，0.52mmol)的甲醇(4.6ml)悬浮液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.77ml，3.1mmol)和四氢呋喃(0.46ml)。在65℃，将该反应混合物搅拌3.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入10wt％柠檬酸水溶液(3.2ml)和水(16ml)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.27g，产率95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.43(3H,s),5.31(2H,s),7.07-7.17(2H,m),7.43-7.49(3H,m),7.50-7.68(5H,m),7.69-7.82(3H,m),8.32-8.38(2H,m),13.63(1H,br s)。
(10)4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇盐酸盐(实施例编号2-98)
在氩气氛中，在室温下，向上面(9)所获得的4-[2-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基)-6-三氟甲基苯基]-6-(4-苯基乙炔基苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇(0.27g，0.49mmol)的1,4-二噁烷(5.3ml)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(0.37ml，1.5mmol)。向该反应混合物中加入正己烷(21ml)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用正己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.26g，产率91％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.48(3H,s),5.37(2H,s),7.23(1H,d,J＝7.3Hz),7.28(1H,d,J＝7.3Hz),7.48-7.45(3H,m),7.56(1H,d,J＝7.9Hz),7.64-7.59(2H,m),7.67(1H,d,J＝8.6Hz),7.82-7.72(4H,m),8.35(2H,dd,J＝6.8,2.0Hz)。
[制备实施例6]
2-[4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄氧基]四氢吡喃的合成
(1)4-氯-5-碘代-2-甲基苯甲酸
在氩气氛中，在冰冷却下，向4-氯-2-甲基苯甲酸(1.9g，11mmol)中加入浓硫酸(16ml)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.7g，12mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物小心地倒入冰水中，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(3.3g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.58(3H,s),7.38(1H,br s),8.50(1H,s)。
(2)(4-氯-5-碘代-2-甲基苯基)甲醇
在氩气氛中，在冰冷却下，向4-氯-5-碘代-2-甲基苯甲酸(2.4g，8.1mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入三乙胺(1.2ml，8.9mmol)和氯甲酸异丁酯(1.2ml，8.9mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，过滤除去不溶性物质，并用四氢呋喃(36ml)洗涤。在冰冷却下，用10分钟将滤液逐滴加入到制备的硼氢化钠(0.92g，24mmol)水(4.5ml)溶液中。在室温下搅拌2小时之后，向该反应混合物中加入硼氢化钠(0.30g，8.1mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝100/0-95/5)，得到标题化合物(2.0g，产率88％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60(1H,t,J＝5.7Hz),2.26(3H,s),4.63(2H,d,J＝5.6Hz),7.25-7.26(1H,m),7.84(1H,br s)。
(3)2-(4-氯-5-碘代-2-甲基苄氧基)四氢吡喃
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的(4-氯-5-碘代-2-甲基苯基)甲醇(2.0g，7.1mmol)的氯仿(20ml)溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.27mg，1.1mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.97ml，11mmol)，并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到标题化合物(2.6g，产率99％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.92(6H,m),2.26(3H,s),3.52-3.59(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.38(1H,d,J＝12.6Hz),4.67-4.72(2H,m),7.25(1H,br s),7.82(1H,br s)。
(4)2-[4-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄氧基]四氢吡喃
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)所获得的2-(4-氯-5-碘代-2-甲基苄氧基)四氢吡喃(2.3g，6.2mmol)的1,4-二噁烷(23ml)溶液中加入联苯-2-基-二环己基膦(0.43g，1.2mmol)、醋酸钯(II)(0.070g，0.31mmol)、三乙胺(3.4ml，25mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.7ml，18mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中逐滴加入水，并加入乙酸乙酯。分配之后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝98/2-80/20)，得到标题化合物(1.3g，产率60％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(12H,s),1.47-1.90(6H,m),2.34(3H,s),3.52-3.59(1H,m),3.88-3.95(1H,m),4.42(1H,d,J＝11.6Hz),4.67(1H,t,J＝3.5Hz),4.74(1H,d,J＝11.6Hz),7.18(1H,br s),7.63(1H,br s)。
[制备实施例7]
叔丁基-(4-氯-3-碘代-2-甲基苄氧基)二甲基硅烷的合成
(1)3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-6-氯-2-甲基苯胺
在氩气氛中，在室温下，向3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)-2-N-甲基苯胺(0.91g，3.6mmol)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.48g，3.6mmol)。搅拌22小时之后，向该反应混合物中加入正己烷(10ml)，并滤出不溶性物质。将滤液浓缩，并利用硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(0.18g，产率17％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.08(6H,s),0.92(9H,s),2.11(3H,s),4.01(2H,br s),4.60-4.69(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.4Hz),7.11(1H,d,J＝8.4Hz)。
(2)叔丁基-(4-氯-3-碘代-2-甲基苄氧基)二甲基硅烷
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-6-氯-2-甲基苯胺(0.18g，0.63mmol)的乙腈(2.0ml)溶液中加入碘(0.19g，0.76mmol)和亚硝酸叔丁基酯(0.11ml，0.94mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分配之后，用饱和碳酸氢钠水溶液、10wt％硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝40/1)，得到标题化合物(0.099g，产率40％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.10(6H,s),0.93(9H,s),2.47(3H,s),4.68(2H,s),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.35(1H,d,J＝8.1Hz)。
[制备实施例8]
2-(6-氯-2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷的合成
(1)4-氯-2-甲氧基甲氧基-1-甲苯
在氩气氛中，在冰冷却下，向5-氯-2-甲酚(1.0g，7.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(0.34g，60wt％油分散体)。搅拌15分钟之后，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，加入氯甲甲醚(0.64ml，8.4mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水和乙醚，并将该混合物在室温下分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙醚＝25/1)，得到标题化合物(1.3g，产率96％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.20(3H,s),3.48(3H,s),5.18(2H,s),6.89(1H,dd,J＝7.9,2.0Hz),7.03-7.07(2H,m)。
(2)2-(6-氯-2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
在氩气氛中，在-78℃，用5分钟向上面(1)所获得的4-氯-2-甲氧基甲氧基-1-甲苯(0.75g，4.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，2.5ml，4.0mmol)。搅拌30分钟之后，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.81ml，4.0mmol)。搅拌2小时之后，停止搅拌，并将该混合物加热至室温。13小时之后，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。而后，用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝12/1)，得到标题化合物(0.20g，产率15％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(12H,s),2.27(3H,s),3.55(3H,s),5.03(2H,s),7.01(1H,d,J＝8.2Hz),7.07-7.11(1H,m)。
[制备实施例9]
N-{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-51)的合成
(1)2-氯-4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，将4-(2-甲基丙基)苯基硼酸(35g，200mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(46g，260mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.3g，2.0mmol)和碳酸钠(63g，590mmol)的甲苯(280ml)和蒸馏水(280ml)的悬浮液在70℃下搅拌3.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水、乙酸乙酯和正己烷，并将该混合物分配。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，减压浓缩，得到粗品标题化合物(60g)。
(2){4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，将上面(1)所获得的粗品2-氯-4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(60g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(44g，240mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.2g，3.9mmol)和氟化铯(90g，590mmol)的乙腈(440ml)和蒸馏水(130ml)的悬浮液在67℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝7/3-6/4)，得到标题化合物(57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J＝6.6Hz),1.77(1H,t,J＝6.1Hz),1.90-1.97(1H,m),2.57(2H,d,J＝7.3Hz),4.21(3H,s),4.77(2H,d,J＝6.1Hz),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),7.47(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.54(1H,d,J＝8.3Hz),8.01(1H,d,J＝2.1Hz),8.51(2H,d,J＝8.3Hz)。
(3)N-{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.25g，0.64mmol)和三苯基膦(0.25g，0.96mmol)的氯仿(2.4ml)溶液中加入四溴化碳(0.32g，0.96mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。对该反应混合物进行硅胶柱色谱(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝30/1-10/1)，并减压浓缩。在冰冷却下，将残余物的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液加入到亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.140g，0.64mmol)和氢化钠(0.026g，60wt％油分散体)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(0.27g，产率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J＝6.6Hz),1.47(18H,s),1.88-1.98(1H,m),2.57(2H,d,J＝7.3Hz),4.19(3H,s),4.83(2H,s),7.28(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz),7.48(1H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,d,J＝2.3Hz),8.50(2H,dt,J＝8.4,1.8Hz)。
(4)4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.27g，0.46mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，并将该混合物搅拌30分钟。从悬浮液中过滤收集固体，并减压干燥，得到粗品标题化合物(0.16g)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的粗品4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.035g)、HOBt·H2O(0.019g，0.12mmol)和WSC·HCl(0.024g，0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入2,2-二甲基丙酸(0.014ml，0.12mmol)和三乙胺(0.035ml，0.25mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(0.030g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),1.88-1.99(1H,m),2.57(2H,d,J＝7.1Hz),4.20(3H,s),4.50(2H,d,J＝6.0Hz),5.98(1H,br s),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),7.36(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.2Hz),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),8.50(2H,d,J＝8.3Hz)。
(6)N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丁基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-51)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丁基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-2,2-二甲基丙酰胺(0.030g，0.064mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.096ml)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.38ml)和水(2.3ml)，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.026g，产率90％)。将标题化合物(0.030g)的DME(0.60ml)悬浮液在室温下搅拌，并过滤收集固体，干燥，得到标题化合物的晶体(0.026g)。
[制备实施例10]
N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-81)的合成
(1)2-氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，在室温下，向3-氟-4-甲基苯基硼酸(0.43g，2.8mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.0g，5.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.16g，0.14mmol)的甲苯(8ml)悬浮液中加入2M磷酸三钾水溶液(4.0ml)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，分配，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/氯仿＝2/3-1/2)，得到标题化合物(0.58g，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,d,J＝2.1Hz),4.17(3H,s),7.32(1H,t,J＝7.9Hz),8.12(1H,dd,J＝10.7,1.7Hz),8.19(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz)。
(2){4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的2-氯-4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.58g，2.3mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.51g，2.7mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.18g，0.23mmol)的1,4-二噁烷(9.0ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(4.5ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝4/3)，得到标题化合物(0.44g，产率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.76(1H,t,J＝5.8Hz),2.37(3H,d,J＝1.9Hz),4.21(3H,s),4.78(2H,d,J＝5.8Hz),7.33(1H,t,J＝7.9Hz),7.47(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),7.54(1H,d,J＝8.1Hz),8.02(1H,d,J＝2.2Hz),8.23(1H,dd,J＝10.7,1.6Hz),8.29(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
(3)N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.44g，1.2mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入三乙胺(0.22ml，1.6mmol)和甲磺酰氯(0.10ml，1.3mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。在室温下，将该反应混合物加入到亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.32g，1.5mmol)和碳酸铯(1.2g，3.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(0.64g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(18H,s),2.37(3H,d,J＝1.6Hz),4.19(3H,s),4.83(2H,s),7.31(1H,t,J＝7.9Hz),7.40(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz),7.49(1H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,d,J＝2.3Hz),8.22(1H,dd,J＝10.7,1.6Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
(4)4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.64g，1.1mmol)的1,4-二噁烷(2.0ml)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(6.0ml)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入正己烷(32ml)，并将该混合物搅拌45分钟。从悬浮液中过滤收集固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.45g，产率99％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.36(3H,d,J＝1.4Hz),4.13-4.19(2H,m),4.17(3H,s),7.55(1H,t,J＝8.0Hz),7.71(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.75(1H,d,J＝8.1Hz),8.16-8.20(2H,m),8.27(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),8.38(3H,br s)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.070g，0.18mmol)、HOBt·H2O(0.041g，0.27mmol)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.042g，0.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入WSC·HCl(0.051g，0.27mmol)和三乙胺(0.037ml，0.027mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.080g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),2.37(3H,d,J＝1.9Hz),4.20(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.8Hz),6.23(1H,br s),7.30-7.37(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz),8.22(1H,dd,J＝10.7,1.6Hz),8.28(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz)。
(6)N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-81)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.077g，0.16mmol)的甲醇(1.4ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.23ml)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.070ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.070g，产率92％)。
[制备实施例11]
N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-98)的合成
(1)2-氯-4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，在室温下，向4-异丙基苯基硼酸(0.30g，1.7mmol)，2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.23g，1.4mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.11g，0.14mmol)的1,4-二噁烷(4.0ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(2.0ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(0.21g，产率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J＝7.1Hz),2.99-3.02(1H,m),4.16(3H,s),7.34-7.38(2H,m),8.39-8.43(2H,m)。
(2){4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的2-氯-4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.21g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.15g，0.80mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.066g，0.080mmol)的1,4-二噁烷(2.4ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(1.2ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/3)，得到标题化合物(0.15g，产率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J＝7.1Hz),1.77(1H,t,J＝6.1Hz),2.95-3.07(1H,m),4.20(3H,s),4.77(2H,d,J＝6.1Hz),7.35-7.39(2H,m),7.46(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),8.01(1H,dd,J＝2.2,0.4Hz),8.50-8.54(2H,m)。
(3)N-{4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.15g，0.41mmol)和三苯基膦(0.16g，0.62mmol)的氯仿(1.5ml)溶液中加入四溴化碳(0.20g，0.62mmol)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物施加到硅胶柱色谱上(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝30/1-10/1)，并减压浓缩。
在冰冷却，将残余物的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加入到亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.089g，0.41mmol)和氢化钠(0.016g，60wt％油分散体)的N,N-二甲基甲酰胺(0.70ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(0.20g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J＝7.0Hz),1.47(18H,s),2.94-3.05(1H,m),4.19(3H,s),4.83(2H,s),7.34-7.41(3H,m),7.48(1H,d,J＝8.4Hz),8.00(1H,d,J＝2.3Hz),8.49-8.53(2H,m)。
(4)4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.20g，0.35mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，并将该混合物搅拌1小时。减压浓缩悬浮液，并与乙酸乙酯共沸蒸馏(两次)，得到粗品标题化合物(0.14g)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的粗品4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.10g)、HOBt·H2O(0.052g，0.34mmol)和WSC·HCl(0.066g，0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.042g，0.27mmol)和三乙胺(0.069ml，0.49mmol)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.054g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H,d,J＝6.8Hz),1.44(6H,s),2.95-3.05(1H,m),4.18(3H,s),4.53(2H,d,J＝5.7Hz),6.34(1H,br s),7.30-7.39(3H,m),7.50(1H,d,J＝8.4Hz),7.91(1H,d,J＝2.2Hz),8.49-8.53(2H,m)。
(6)N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-98)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.050g，0.099mmol)的甲醇(0.50ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.20ml)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.40mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.043g，产率89％)。
[制备实施例12]
N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丁氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-109)
(1)2-氯-4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向4-异丁氧基苯基硼酸(0.50g，2.58mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.93g，5.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.129mmol)和碳酸钠(0.819g，7.73mmol)的甲苯(5.0ml)悬浮液中加入蒸馏水(3.5ml)，并将该混合物在86℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.606g，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J＝6.7Hz),2.07-2.17(1H,m),3.81(2H,d,J＝6.5Hz),4.14(3H,s),6.95-7.00(2H,m),8.42-8.46(2H,m)。
(2){4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，将上面(1)所获得的2-氯-4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.60g，2.0mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.57g，3.1mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.083g，0.10mmol)和磷酸三钾(1.3g，6.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0ml)悬浮液在60℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，分配，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(0.32g，产率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J＝6.7Hz),1.77(1H,t,J＝5.9Hz),2.08-2.18(1H,m),3.82(2H,d,J＝6.5Hz),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J＝5.9Hz),6.98-7.01(2H,m),7.46(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.53(1H,d,J＝8.2Hz),8.00(1H,d,J＝2.2Hz),8.55(2H,m)。
(3)N-{4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.24g，0.61mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)和甲磺酰氯(0.052ml，0.67mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入碳酸铯(0.59g，1.8mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.16g，0.73mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(0.34g，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d,J＝6.7Hz),1.47(18H,s),2.08-2.18(1H,m),3.82(2H,d,J＝6.5Hz),4.18(3H,s),4.82(2H,s),6.96-7.00(2H,m),7.39(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.48(1H,d,J＝8.3Hz),7.99(1H,d,J＝2.3Hz),8.52-8.56(2H,m)。
(4)4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.34g，0.56mmol)的1,4-二噁烷(1.0ml)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(3.0ml)，并将该混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入正己烷(20ml)，并搅拌该混合物。从悬浮液中过滤收集固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.24g，产率95％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.01(6H,d,J＝6.8Hz),2.01-2.11(1H,m),3.88(2H,d,J＝6.4Hz),4.14(3H,s),4.12-4.17(2H,m),7.12-7.15(2H,m),7.72(2H,br s),8.13(1H,brs),8.40-8.51(5H,m)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.065g，0.14mmol)、HOBt·H2O(0.033g，0.22mmol)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.034g，0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.70ml)溶液中加入WSC·HCl(0.042g，0.22mmol)和三乙胺(0.030ml，0.22mmol)，并将该混合物搅拌5小时。向该反应混合物中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.034g，0.22mmol)、WSC·HCl(0.042g，0.22mmol)、HOBt·H2O(0.033g，0.22mmol)和三乙胺(0.030ml，0.22mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.068g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(6H,d,J＝6.8Hz),1.44(6H,br s),2.08-2.18(1H,m),3.82(2H,d,J＝6.6Hz),4.19(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.7Hz),6.21(1H,br s),6.97-7.01(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝2.3Hz),8.53-8.55(2H,m)。
(6)N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丁氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-109)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.066g，0.12mmol)的甲醇(1.1ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.18ml)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.55ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.057g，产率88％)。将标题化合物(0.030g)的乙腈(0.60ml)悬浮液在室温下搅拌，并过滤收集固体，干燥，得到标题化合物的晶体(0.011g)。
[制备实施例13]
N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-122)的合成
(1)2-氯-4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向4-丙氧基苯基硼酸(1.0g，5.6mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(2.0g，11mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(8.4ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(1.1g，产率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,t,J＝7.4Hz),1.83-1.87(2H,m),4.02(2H,t,J＝6.6Hz),4.14(3H,s),6.96-6.99(2H,m),8.43-8.45(2H,m)。
(2){4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的2-氯-4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪(0.75g，2.7mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.60g，3.2mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.22g，0.27mmol)的1,4-二噁烷(15ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(5.4ml)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，分配，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.95g，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J＝7.4Hz),1.77(1H,t,J＝5.8Hz),1.84-1.87(2H,m),4.02(2H,t,J＝6.6Hz),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J＝5.8Hz),7.00(2H,d,J＝8.7Hz),7.45(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),8.00(1H,d,J＝1.9Hz),8.55(2H,d,J＝8.7Hz)。
(3)N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.95g，2.5mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入三乙胺(0.45ml，3.2mmol)和甲磺酰氯(0.23ml，3.0mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(13mL)溶液中加入碳酸铯(2.4g，7.4mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.64g，3.0mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(1.3g，产率90％)。
(4)4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，2.2mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(5.0ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入1,4-二噁烷(2.0ml)和正己烷(5.0ml)，并将该混合物搅拌45分钟。从悬浮液中过滤收集固体，并减压干燥，得到标题化合物(0.68g，产率73％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.00(3H,t,J＝7.4Hz),1.73-1.83(2H,m),4.06(2H,t,J＝6.5Hz),4.12-4.18(2H,m),4.14(3H,s),7.12-7.16(2H,m),7.69-7.74(2H,m),8.13(1H,brs),8.44(3H,br s),8.45-8.50(2H,m)。
(5)N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.10g，0.24mmol)、HOBt·H2O(0.054g，0.36mmol)和WSC·HCl(0.068g，0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.056g，0.36mmol)和三乙胺(0.099ml，0.71mmol)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝10/3)，得到标题化合物(0.096g，产率78％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.00(3H,t,J＝7.3Hz),1.39(6H,s),1.73-1.83(2H,m),4.05(2H,t,J＝6.5Hz),4.11(3H,s),4.39(2H,d,J＝5.9Hz),7.10-7.14(2H,m),7.44(1H,dd,J＝8.1,2.3Hz),7.61(1H,d,J＝8.1Hz),7.86(1H,d,J＝2.3Hz),8.42-8.47(2H,m),8.66(1H,t,J＝5.9Hz)。
(6)N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-122)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.094g，0.18mmol)的甲醇(0.94ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.27ml)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.54mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.069g，产率75％)。将标题化合物(0.050g)的丙酮(1.0ml)悬浮液在回流下加热溶解，并在室温下过滤收集固体，干燥，得到标题化合物的晶体(0.012g)。
[制备实施例14]
N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-128)的合成
(1)2-氯-4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向4-(甲氧基甲氧基)苯基硼酸(1.0g，5.5mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(2.0g，11mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.64g，0.55mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(8.3ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正10/乙酸乙酯＝20/1-10/1)，得到标题化合物(1.3g，产率84％)。
(2){4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，上面(1)所获得的2-氯-4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(1.3g，4.4mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.99g，5.3mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.36g，0.44mmol)的1,4-二噁烷(25ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(8.8ml)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。用水洗涤有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.98g，产率56％)。
(3)N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.78g，2.0mmol)的四氢呋喃(7.8ml)溶液中加入三乙胺(0.36ml，2.6mmol)和甲磺酰氯(0.19ml，2.4mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸铯(2.0g，6.0mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.53g，2.4mmol)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.80g，产率68％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.42(18H,s),3.41(3H,s),4.12(3H,s),4.77(2H,s),5.32(2H,s),7.18-7.23(2H,m),7.45(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),7.65(1H,d,J＝8.2Hz),7.91(1H,d,J＝2.3Hz),8.43-8.47(2H,m)。
(4)4-[4-(5-氨甲基-2-氯苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.40g，0.68mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入正己烷(3.0ml)，并将该混合物搅拌45分钟。过滤收集固体，并减压干燥，得到粗品标题化合物(0.26g)。
(5)4-(4-{2-氯-5-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基氨基)甲基]苯基}-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸酯
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的粗品4-[4-(5-氨甲基-2-氯苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚盐酸盐(0.10g)、HOBt·H2O(0.061g，0.40mmol)和WSC·HCl(0.076g，0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.066g，0.40mmol)和三乙胺(0.11ml，0.79mmol)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(0.090g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.39(6H,s),1.59(6H,s),4.15(3H,s),4.40(2H,d,J＝6.0Hz),7.39-7.47(3H,m),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.88(1H,d,J＝2.1Hz),8.55-8.60(2H,m),8.66(1H,t,J＝6.0Hz)。
(6)N-{4-氯-3-[4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的4-(4-{2-氯-5-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基氨基)甲基]苯基}-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸酯(0.070g，0.15mmol)的甲醇(0.70ml)溶液中加入5M甲醇钠/甲醇溶液(0.032ml)，并将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，使用2N盐酸，将该反应混合物调节至pH＝2。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物(0.036g，产率51％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.38(6H,s),4.10(3H,s),4.39(2H,d,J＝6.2Hz),6.91-6.95(2H,m),7.42(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.60(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(1H,d,J＝2.3Hz),8.34-8.39(2H,m),8.65(1H,t,J＝6.2Hz),10.38(1H,br s)。
(7)N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(6)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.036g，0.075mmol)、1-甲基-环丙烷甲醇(0.0087ml，0.090mmol)和三苯基膦(0.024g，0.090mmol)的四氢呋喃(0.50ml)溶液中加入1.9M偶氮二甲酸二乙基酯/甲苯溶液(0.051ml，0.098mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入1.9M偶氮二甲酸二乙基酯/甲苯溶液(0.028ml，0.053mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并利用制备薄层色谱纯化(洗脱液∶氯仿/乙酸乙酯＝19/1)，得到标题化合物(0.029g，产率70％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.42(2H,dd,J＝5.6,4.0Hz),0.56(2H,dd,J＝5.4,4.2Hz),1.20(3H,s),1.39(6H,s),3.88(2H,s),4.11(3H,s),4.39(2H,d,J＝5.9Hz),7.09-7.14(2H,m),7.43(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),7.60(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,d,J＝2.1Hz),8.41-8.46(2H,m),8.66(1H,t,J＝5.9Hz)。
(8)N-(4-氯-3-{4-羟基-6-[4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-128)
在氩气氛中，在室温下，向上面(7)所获得的N-(4-氯-3-{4-甲氧基-6-[4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.028g，0.051mmol)的甲醇(0.28ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.077ml)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.16mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.019g，产率69％)。
[制备实施例15]
N-{4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-129)的合成
(1)2-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向3-氯-4-甲基苯基硼酸(0.47g，2.8mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.0g，5.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.28mmol)的甲苯(5.0ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(4.2ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝97/3-94/6)，得到标题化合物(0.61g，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),4.17(3H,s),7.37(1H,d,J＝8.0Hz),8.28(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),8.47(1H,d,J＝1.8Hz)。
(2){4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的2-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.61g，2.3mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.51g，2.7mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.19g，0.23mmol)的1,4-二噁烷(6.0ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(4.5ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/2-6/4)，得到标题化合物(0.61g，产率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81(1H,t,J＝5.9Hz),2.47(3H,s),4.21(3H,s),4.78(2H,d,J＝5.9Hz),7.37(1H,d,J＝7.9Hz),7.47(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),7.54(1H,d,J＝8.1Hz),8.01(1H,d,J＝2.2Hz),8.38(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),8.57(1H,d,J＝1.8Hz)。
(3)4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.61g，1.6mmol)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入三乙胺(0.29ml，2.1mmol)和甲磺酰氯(0.15ml，1.9mmol)，并将该混合物搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入碳酸铯(1.6g，4.8mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.42g，1.9mmol)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20)。在氩气氛中，在室温下，向纯化产物的1,4-二噁烷(2.0ml)溶液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(8.0ml)，并将该混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入正己烷，过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物(0.67g，产率99％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.46(3H,s),4.12-4.21(5H,m),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.73-7.75(2H,m),8.17(1H,br s),8.38(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),8.47(1H,d,J＝1.6Hz),8.48(3H,br s)。
(4)N-{4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.070g，0.17mmol)、HOBt·H2O(0.039g，0.26mmol)和WSC·HCl(0.049g，0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.70ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.037g，0.24mmol)和三乙胺(0.071ml，0.51mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝9/1-8/2)，得到标题化合物(0.072g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),2.47(3H,s),4.21(3H,s),4.56(2H,d,J＝5.6Hz),6.24(1H,br s),7.34-7.39(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.2Hz),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),8.38(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),8.56(1H,d,J＝1.8Hz)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-129)
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.072g，0.14mmol)的甲醇(0.70ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.28ml)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.56mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.057g，产率82％)。
[制备实施例16]
N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-130)的合成
(1)4-苄氧基-2-溴-1-三氟甲苯
在氩气氛中，在冰冷却下，向2-溴-4-氟-1-三氟甲苯(1.5g，6.2mmol)和氢化钠(0.74g，60wt％油分散体)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入苯甲醇(0.64ml，6.2mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。将该反应混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝99/1-98/2)，得到标题化合物(1.3g，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.08(2H,s),6.93(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.30(1H,d,J＝2.4Hz),7.33-7.41(5H,m),7.57(1H,d,J＝8.8Hz)。
(2)4-苄氧基-2-异丙烯基-1-三氟甲苯
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的4-苄氧基-2-溴-1-三氟甲苯(1.3g，3.9mmol)的1,4-二噁烷(13ml)溶液中加入2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.99g，5.9mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.32g，0.39mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.9ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝99/1-97/3)，得到标题化合物(1.1g，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s),4.88(1H,br s),5.08(2H,s),5.18(1H,br s),6.82(1H,d,J＝2.6Hz),6.89(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.31-7.42(5H,m),7.54(1H,d,J＝8.8Hz)。
(3)3-异丙基-4-三氟甲基苯酚
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)所获得的4-苄氧基-2-异丙烯基-1-三氟甲苯(1.2g，3.9mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入10wt％钯碳(0.23g)，并将该混合物在1atm氢气氛围中搅拌5小时。在氮气氛围中，通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.76g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,d,J＝6.7Hz),3.24-3.35(1H,m),5.04(1H,br s),6.66(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),6.87(1H,d,J＝2.6Hz),7.46(1H,d,J＝8.6Hz)。
(4)3-异丙基-4-三氟甲基苯基三氟甲磺酸酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(3)所获得的3-异丙基-4-三氟甲基苯酚(0.77g，3.8mmol)的氯仿(8.0ml)溶液中加入三乙胺(0.58ml，4.1mmol)和三氟甲磺酸酐(0.67ml，4.0mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和氯仿，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝98/2)，得到标题化合物(0.78g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d,J＝6.7Hz),3.34-3.46(1H,m),7.19(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.34(1H,d,J＝2.4Hz),7.70(1H,d,J＝8.8Hz)。
(5)2-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的3-异丙基-4-三氟甲基苯基三氟甲磺酸酯(0.78g，2.3mmol)的DMSO(8.0ml)溶液中加入二(戊酰)二硼(0.71g，2.8mmol)、乙酸钾(0.68g，7.0mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.095g，0.12mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝98/2)，得到标题化合物(0.48g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J＝7.0Hz),1.36(12H,s),3.29-3.40(1H,m),7.57(1H,d,J＝7.9Hz),7.68(1H,d,J＝7.9Hz),7.88(1H,br s)。
(6)2-氯-4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪
在氩气氛中，向上面(5)所获得的2-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.48g，1.5mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.69g，3.8mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.13g，0.15mmol)的1,4-二噁烷(5.0ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(3.1ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝97/3-94/6)，得到标题化合物(0.36g，产率71％)。
(7){4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(6)所获得的2-氯-4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.36g，1.1mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.25g，1.3mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.089g，0.11mmol)的1,4-二噁烷(3.6ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(2.2ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/2-1/1)，得到标题化合物(0.30g，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,d,J＝6.8Hz),1.79(1H,t,J＝6.0Hz),3.37-3.48(1H,m),4.24(3H,s),4.79(2H,d,J＝6.0Hz),7.49(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.57(1H,d,J＝8.4Hz),7.75(1H,d,J＝8.4Hz),8.07(1H,d,J＝2.2Hz),8.47(1H,d,J＝8.4Hz),8.73(1H,brs)。
(8)4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(7)所获得的{4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.30g，0.68mmol)的四氢呋喃(3.0ml)溶液中加入三乙胺(0.12ml，0.89mmol)和甲磺酰氯(0.063ml，0.82mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸铯(0.67g，2.0mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.18g，0.82mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20)。在氩气氛中，在室温下，向纯化产物的1,4-二噁烷溶液(1.0ml)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(4.0ml)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入正己烷，过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物(0.24g，产率74％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.33(6H,d,J＝6.7Hz),3.28-3.40(1H,m),4.13-4.22(5H,m),7.73(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.77(1H,d,J＝8.3Hz),7.92(1H,d,J＝8.3Hz),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),8.35(3H,br s),8.48(1H,d,J＝8.8Hz),8.70(1H,s)。
(9)N-{4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(8)所获得的4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.080g，0.17mmol)、HOBt·H2O(0.039g，0.26mmol)和WSC·HCl(0.049g，0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.80ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.037g，0.24mmol)和三乙胺(0.071ml，0.51mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝19/1-8/2)，得到标题化合物(0.077g，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J＝6.0Hz),1.44(6H,br s),3.37-3.49(1H,m),4.23(3H,s),4.56(2H,d,J＝5.8Hz),6.25(1H,br s),7.37(1H,dd,J＝8.4,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.74(1H,d,J＝8.4Hz),7.96(1H,d,J＝2.3Hz),8.46(1H,d,J＝8.4Hz),8.72(1H,br s)。
(10)N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-130)
在氩气氛中，在室温下，向上面(9)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-异丙基-4-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.077g，0.13mmol)的甲醇(0.80ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.27ml)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.54mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.066g，产率88％)。
[制备实施例17]
N-{3-[4-(4-丁氧基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-131)的合成
(1)N-{3-[4-(4-丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面[制备实施例14](6)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.10g，0.21mmol)、正丁醇(0.023ml，0.25mmol)和三苯基膦(0.066g，0.25mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.059g，0.25mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入正丁醇(0.019ml，0.21mmol)、三苯基膦(0.055g，0.21mmol)和二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.049g，0.21mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.096g，产率85％)。
(2)N-{3-[4-(4-丁氧基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-131)
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的N-{3-[4-(4-丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-4-氯苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.096g，0.18mmol)的甲醇(0.96ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.27ml)，并将该混合物在65℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.54mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.086g，产率93％)。
[制备实施例18]
N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-135)的合成
(1)2-氯-4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向2-(3-环丙基-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.59g，2.2mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.81g，4.5mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.18g，0.22mmol)的1,4-二噁烷(3.0ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(3.4ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝25/1-20/1)，得到粗品标题化合物(0.44g)。
(2){4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的粗品2-氯-4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.44g)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.31g，1.6mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.11g，0.13mmol)的1,4-二噁烷(5.4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(2.7ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/3)，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.83-0.88(2H,m),1.01-1.07(2H,m),1.79(1H,t,J＝6.0Hz),2.10-2.19(1H,m),4.20(3H,s),4.77(2H,d,J＝6.0Hz),7.13(1H,t,J＝9.2Hz),7.47(1H,d,J＝8.1Hz),7.54(1H,d,J＝8.1Hz),8.01(1H,br s),8.20(1H,d,J＝7.6Hz),8.38-8.41(1H,m)。
(3)N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.32g，0.82mmol)的四氢呋喃(3.3ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml，1.1mmol)和甲磺酰氯(0.076ml，0.98mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)溶液中加入碳酸铯(0.80g，2.5mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.21g，0.98mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去硫酸镁，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到标题化合物(0.40g，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84-0.88(2H,m),1.01-1.07(2H,m),1.47(18H,s),2.09-2.18(1H,m),4.18(3H,s),4.83(2H,s),7.11(1H,dd,J＝9.7,8.6Hz),7.40(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.49(1H,d,J＝8.3Hz),8.00(1H,d,J＝2.2Hz),8.19(1H,dd,J＝7.5,2.2Hz),8.36-8.41(1H,m)。
(4)4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁基酯(0.40g，0.68mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(3.3ml)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(35ml)，并搅拌该混合物。过滤收集固体，并减压干燥，得到粗品标题化合物(0.26g，产率89％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.78-0.83(2H,m),1.05-1.10(2H,m),2.10-2.19(1H,m),4.16(3H,s),4.16(2H,s),7.39(1H,dd,J＝9.9,8.7Hz),7.71(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.75(1H,d,J＝8.4Hz),8.13(1H,dd,J＝7.7,2.1Hz),8.16(1H,d,J＝2.1Hz),8.35-8.37(4H,m)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.070g，0.17mmol)、HOBt·H2O(0.033g，0.22mmol)和WSC·HCl(0.041g，0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.034g，0.22mmol)和三乙胺(0.069ml，0.48mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/3)，得到标题化合物(0.082g，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.82-0.87(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.43(6H,s),2.10-2.16(1H,m),4.18(3H,s),4.54(2H,d,J＝5.6Hz),6.21(1H,br s),7.11(1H,t,J＝9.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.90(1H,s),8.18(1H,d,J＝7.7Hz),8.36-8.40(1H,m)。
(6)N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-135)
在氩气氛中，在室温下，向上面(5)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3-环丙基-4-氟苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.082g，0.16mmol)的甲醇(1.8ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.24ml)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(1.0ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.065g，产率81％)。
[制备实施例19]
(R)-N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例编号1-136)的合成
(1)(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸苄基酯
在氩气氛中，在室温下，向(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(2.2g，4mmol)和碳酸钾(2.3g，16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)悬浮液中加入苄基溴(1.8ml，15mmol)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(3.0g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60(3H,s),3.78(1H,s),5.31(2H,s),7.33-7.42(5H,m)。
(2)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄基酯
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(1)所获得的(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸苄基酯(3.4g，14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(0.60g，60wt％油分散体)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲基碘(1.3ml，20mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物(2.8g，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(3H,s),3.40(3H,s),5.26(2H,s),7.31-7.37(5H,m)。
(3)(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸
在氩气氛中，在室温下，向上面(2)所获得的(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸苄基酯(2.8g，11mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入10wt％钯碳(0.23g)，并将该混合物在1atm氢气氛围中搅拌5小时。在氮气氛围中，通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.4g，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.68(3H,s),3.54(3H,s)。
(4)2-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向4-氯-3-甲基苯基硼酸(0.47g，2.8mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.0g，5.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.28mmol)的甲苯(5.0ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(4.2ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝98/2-95/5)，得到标题化合物(0.50g，产率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47(3H,s),4.17(3H,s),7.47(1H,d,J＝8.4Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),8.36(1H,d,J＝2.1Hz)。
(5){4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(4)所获得的2-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.50g，1.3mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.30g，1.6mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.11g，0.13mmol)的1,4-二噁烷(5.0ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(2.6ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/2-6/4)，得到标题化合物(0.40g，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79(1H,t,J＝5.3Hz),2.48(3H,s),4.21(3H,s),4.78(2H,d,J＝5.3Hz),7.45-7.50(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.1Hz),8.01(1H,d,J＝2.1Hz),8.37(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),8.46(1H,d,J＝2.1Hz)。
(6)4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(5)所获得的{4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.40g，1.1mmol)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入三乙胺(0.19ml，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.098ml，1.3mmol)，并将该混合物搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在室温下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入碳酸铯(1.0g，3.2mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.37g，1.7mmol)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20)。在氩气氛中，在室温下，向纯化产物的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(4.0ml)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入正己烷，过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物(0.43g，产率99％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.47(3H,s),4.13-4.19(5H,m),7.67(1H,d,J＝8.3Hz),7.71-7.76(2H,m),8.16(1H,d,J＝1.6Hz),8.35(1H,dd,J＝8.3,1.6Hz),8.41-8.50(4H,m)。
(7)(R)-N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(6)所获得的4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.070g，0.17mmol)、HOBt·H2O(0.039g，0.26mmol)和WSC·HCl(0.049g，0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.70ml)溶液中加入上面(3)所获得的(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸(0.038g，0.22mmol)和三乙胺(0.071ml，0.51mmol)，并将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(0.058g，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,s),2.48(3H,s),3.45(3H,s),4.20(3H,s),4.48(1H,dd,J＝15.1,5.8Hz),4.63(1H,dd,J＝15.1,6.5Hz),7.16(1H,br s),7.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.48(1H,d,J＝8.3Hz),7.53(1H,d,J＝8.3Hz),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),8.36(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),8.46(1H,d,J＝2.0Hz)。
(8)(R)-N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例编号1-136)
在氩气氛中，在室温下，向上面(7)所获得的(R)-N-{4-氯-3-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(0.058g，0.11mmol)的甲醇(1.3ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.17ml)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.68ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.051g，产率88％)。
[制备实施例20]
(R)-N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例编号1-137)的合成
(1)(R)-N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向[制备实施例13](4)所获得的4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.80g，0.19mmol)、HOBt·H2O(0.044g，0.28mmol)和WSC·HCl(0.055g，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入[制备实施例19](3)所获得的(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸(0.046g，0.27mmol)和三乙胺(0.080ml，0.57mmol)，并将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/2-3/2)，得到标题化合物(0.084g，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J＝7.4Hz),1.66(3H,br s),1.81-1.90(2H,m),3.45(3H,br s),4.02(2H,t,J＝6.5Hz),4.19(3H,s),4.50(1H,dd,J＝15.0,5.8Hz),4.59(1H,dd,J＝15.0,6.3Hz),6.97-7.02(2H,m),7.14(1H,br s),7.35(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),8.52-8.56(2H,m)。
(2)(R)-N-{4-氯-3-[4-羟基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(实施例编号1-137)
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的(R)-N-{4-氯-3-[4-甲氧基-6-(4-丙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(0.084g，0.16mmol)的甲醇(0.80ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.30ml)，并将该混合物在65℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.60mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.072g，产率89％)。
[制备实施例21]
N-{4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-150)的合成
(1)2-氯-4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向3,4-二甲苯硼酸(0.42g，2.8mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.0g，5.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.28mmol)的甲苯(8.4ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(4.2ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(0.64g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(6H,s),4.16(3H,s),7.26(3H,d,J＝7.8Hz),8.22(1H,dd,J＝7.8,2.1Hz),8.25(1H,d,J＝2.1Hz)。
(2){4-氯-3-[4-(3，4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的2-氯-4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(0.64g，2.6mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(0.57g，3.1mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.21g，0.26mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(5.1ml)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝5/3)，得到标题化合物(0.54g，产率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.87(1H,t,J＝5.0Hz),2.35(3H,s),2.36(3H,s),4.20(3H,s),4.76(2H,d,J＝5.0Hz),7.27(2H,d,J＝8.2Hz),7.45(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),7.53(1H,d,J＝8.4Hz),7.99(1H,d,J＝1.6Hz),8.33(1H,d,J＝8.2Hz),8.35(1H,br s)。
(3)4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(0.54g，1.5mmol)的四氢呋喃(5.5ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.8mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在冰冷却下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液中加入碳酸铯(1.5g，4.6mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(0.40g，1.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝7/1)。在氩气氛中，在室温下，向纯化产物中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(6.5ml)，并将该混合物搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物(0.56g，产率94％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.34(3H,s),2.35(3H,s),4.12-4.19(5H,m),7.38(1H,d,J＝7.9Hz),7.69-7.75(2H,m),8.12(1H,d,J＝1.9Hz),8.26(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),8.29(1H,br s),8.44(3H,br s)。
(4)N-{4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.070g，0.18mmol)、HOBt·H2O(0.035g，0.23mmol)和WSC·HCl(0.044g，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(0.036g，0.23mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)，并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.075g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(6H,s),2.36(3H,s),2.37(3H,s),4.20(3H,s),4.55(2H,d,J＝5.7Hz),6.22(1H,br s),7.27(3H,d,J＝7.8Hz),7.35(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.52(1H,d,J＝8.2Hz),7.91(1H,d,J＝2.2Hz),8.32(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),8.35(1H,br s)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-150)
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的N-{4-氯-3-[4-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.075g，0.15mmol)的甲醇(1.8ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.23ml)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(1.0ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.063g，产率86％)。
[制备实施例22]
N-{4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰胺(实施例编号1-169)的合成
(1)2-氯-4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪
在氩气氛中，向4-(环丙基甲氧基)苯硼酸(2.5g，13mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(4.7g，26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.5g，1.3mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(20ml)，并将该混合物在100℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20)，得到标题化合物(3.0g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.36-0.41(2H,m),0.65-0.71(2H,m),1.25-1.36(1H,m),3.90(2H,d,J＝7.0Hz),4.14(3H,s),6.96-7.00(2H,m),8.42-8.47(2H,m)。
(2){4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇
在氩气氛中，向上面(1)所获得的2-氯-4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(3.0g，10mmol)、2-氯-5-羟甲基苯基硼酸(2.3g，12mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.84g，1.0mmol)的1,4-二噁烷(30ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(21ml)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝8/2-1/1)，得到标题化合物(2.9g，产率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.37-0.41(2H,m),0.65-0.71(2H,m),1.27-1.36(1H,m),1.76(1H,t,J＝6.0Hz),3.90(2H,d,J＝6.7Hz),4.19(3H,s),4.77(2H,d,J＝6.0Hz),6.98-7.02(2H,m),7.46(1H,dd,J＝8.1,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.1Hz),8.00(1H,d,J＝1.9Hz),8.53-8.57(2H,m)。
(3)4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面(2)所获得的{4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯基}甲醇(2.9g，7.3mmol)的四氢呋喃(29ml)溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.5mmol)和甲磺酰氯(0.68ml，8.7mmol)，并将该混合物搅拌0.5小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。在冰冷却下，向残余物的N,N-二甲基甲酰胺(29mL)溶液中加入碳酸铯(7.1g，22mmol)和亚胺二羧酸二叔丁基酯(1.9g，8.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30)。在氩气氛中，在室温下，向纯化产物的1,4-二噁烷溶液(9.3ml)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(37ml)，并将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物(3.1g，产率97％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.34-0.39(2H,m),0.57-0.63(2H,m),1.21-1.32(1H,m),3.95(2H,d,J＝7.0Hz),4.11-4.18(5H,m),7.11-7.15(2H,m),7.70-7.74(2H,m),8.13(1H,brs),8.42-8.53(5H,m)。
(4)N-{4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰胺
在氩气氛中，在室温下，向上面(3)所获得的4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.080g，0.18mmol)、HOBt·H2O(0.037g，0.24mmol)和WSC·HCl(0.046g，0.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入2,2-二(三氟甲基)丙酸(0.050g，0.24mmol)和三乙胺(0.077ml，0.55mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入HOBt·H2O(0.037g，0.24mmol)、WSC·HCl(0.046g，0.24mmol)、2,2-二(三氟甲基)丙酸(0.050g，0.24mmol)和三乙胺(0.077ml，0.55mmol)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入HOBt·H2O(0.037g，0.24mmol)、WSC·HCl(0.046g，0.24mmol)、2,2-二(三氟甲基)丙酸(0.050g，0.24mmol)和三乙胺(0.077ml，0.55mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.045g，产率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.36-0.41(2H,m),0.65-0.71(2H,m),1.26-1.35(2H,m),1.70(3H,s),3.90(2H,d,J＝6.7Hz),4.19(3H,s),4.61(2H,d,J＝5.8Hz),6.49(1H,br s),6.98-7.02(2H,m),7.32(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),7.92(1H,d,J＝2.1Hz),8.52-8.56(2H,m)。
(5)N-{4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰胺(实施例编号1-169)
在氩气氛中，在室温下，向上面(4)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-环丙基甲氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基丙酰胺(0.045g，0.076mmol)的甲醇(0.70ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.11ml)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.50ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.039g，产率89％)。
[制备实施例23]
1-三氟甲基环丙烷羧酸4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丁氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(实施例编号1-178)的合成
(1)1-三氟甲基环丙烷羧酸4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺
在氩气氛中，在室温下，向[制备实施例12](4)所获得的4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄胺盐酸盐(0.10g，0.23mmol)、HOBt·H2O(0.049g，0.32mmol)和WSC·HCl(0.061g，0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.75ml)溶液中加入1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(0.050g，0.32mmol)和三乙胺(0.064ml，0.46mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1，然后氯仿/乙酸乙酯＝9/1)，得到标题化合物(0.068g，产率55％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.01(6H,d,J＝6.9Hz),1.23-1.27(2H,m),1.30-1.36(2H,m),2.00-2.11(1H,m),3.87(2H,d,J＝6.4Hz),4.12(3H,s),4.37(2H,d,J＝5.9Hz),7.11-7.15(2H,m),7.43(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),7.60(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,d,J＝2.1Hz),8.43-8.47(2H,m),8.50(1H,t,J＝5.9Hz)。
(2)1-三氟甲基-环丙烷羧酸4-氯-3-[4-羟基-6-(4-异丁氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(实施例编号1-178)
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的1-三氟甲基环丙烷羧酸4-氯-3-[4-(4-异丁氧基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苯甲酰胺(0.065g，0.12mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.12ml)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入2N盐酸(0.24mL)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.060g，产率94％)。
[制备实施例24]
N-(4-氯-3-{4-[4-((S)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-184)的合成
(1)N-(4-氯-3-{4-[4-((S)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面[制备实施例14](6)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.080g，0.17mmol)、(1R)-1-环丙基乙-1-醇(0.029g，0.33mmol)和三苯基膦(0.087g，0.33mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.078g，0.33mmol)，并将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.079g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.28-0.36(1H,m),0.38-0.45(1H,m),0.53-0.63(2H,m),1.12-1.21(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.0Hz),1.44(6H,s),3.95-4.05(1H,m),4.18(3H,s),4.54(2H,d,J＝5.6Hz),6.20(1H,br s),6.95-7.00(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝1.9Hz),8.50-8.55(2H,m)。
(2)N-(4-氯-3-{4-[4-((S)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-184)
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的N-(4-氯-3-{4-[4-((S)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.079g，0.14mmol)的甲醇(1.3ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.22ml)，并将该混合物在65℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.90ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.072g，产率93％)。
[制备实施例25]
N-(4-氯-3-{4-[4-((R)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-185)的合成
(1)N-(4-氯-3-{4-[4-((R)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气氛中，在冰冷却下，向上面[制备实施例14](6)所获得的N-{4-氯-3-[4-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基]苄基}-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.080g，0.17mmol)、(1S)-1-环丙基乙-1-醇(0.029g，0.33mmol)和三苯基膦(0.087g，0.33mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.078g，0.33mmol)，并将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并将该混合物分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，除去硫酸钠，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.038g，产率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.28-0.36(1H,m),0.38-0.45(1H,m),0.53-0.63(2H,m),1.12-1.21(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.0Hz),1.44(6H,s),3.95-4.05(1H,m),4.18(3H,s),4.54(2H,d,J＝5.6Hz),6.20(1H,br s),6.95-7.00(2H,m),7.34(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.51(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝1.9Hz),8.50-8.55(2H,m)。
(2)N-(4-氯-3-{4-[4-((R)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-羟基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(实施例编号1-185)
在氩气氛中，在室温下，向上面(1)所获得的N-(4-氯-3-{4-[4-((R)-1-环丙基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基}苄基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(0.038g，0.069mmol)的甲醇(0.62ml)溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(0.10ml)，并将该混合物在65℃下搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(0.42ml)和水，并搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.034g，产率91％)。
按照上述制备方法，获得实施例1-1至实施例1-267、实施例2-1至实施例2-130以及实施例3-1至实施例3-23的化合物。实施例化合物的结构式和性能数据示于表1-1至表1-34、表2-1至表2-15和表3-1至表3-3中。在表中，给出的注释如下。
注释1(实施例编号1-188、1-189)
使用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、4-氟-3-甲基苯基硼酸代替4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸，5-乙酰基-2-氯苯基硼酸代替2-氯-5-羟甲基苯基硼酸，并且利用与制备实施例1(1)和(2)相似的方法，获得化合物A。
用硼氢化钠还原化合物A的羰基，获得消旋化合物B。
利用与制备实施例1(3)和(4)一样的方法，处理化合物B，获得消旋化合物D。
消旋化合物D与纯的对映异构体化合物E反应，获得非对映异构体混合物形式的化合物F。
利用硅胶柱色谱，将化合物F纯化，获得化合物F1(极性较小的非对映异构体)(Merck TLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates，洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)和化合物F2(极性较大的非对映异构体)。尽管化合物F1和化合物F2是单一立体异构体，但未确定苄基位置上的不对称碳的绝对构型。
利用与制备实施例1(6)一样的方法，使化合物F1水解，获得实施例编号1-188的化合物。类似地，由化合物F2获得实施例编号1-189的化合物。尽管实施例编号1-188的化合物和实施例编号1-189的化合物是单一立体异构体，但未确定苄基位置上的不对称碳的绝对构型。
注释2(实施例编号1-200、1-201)
使用2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基硼酸、5-乙酰基-2-氯苯基硼酸代替2-氯-5-羟甲基苯基硼酸，并利用与制备实施例1(1)和(2)相似的方法，获得化合物J。
用硼氢化钠还原化合物J的羰基，获得消旋化合物K。
利用与制备实施例1(3)和(4)一样的方法，处理化合物K，获得消旋化合物M。
消旋化合物M与纯的对映异构体化合物E反应，获得非对映异构体混合物形式的化合物N。
利用与注释1一样的方法，通过硅胶柱色谱纯化化合物N，利用与制备实施例1(6)相似的方法，由极性更小的非对映异构体化合物N1获得实施例编号1-200的化合物(MerckTLC Silica gel 60G F254 25 Glassplates，洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，由极性较大的非对映异构体化合物N2获得实施例编号1-201的化合物。尽管实施例编号1-200和1-201的化合物是单一立体异构体，但未确定苄基位置上的不对称碳的绝对构型。
注释3(实施例编号1-256、1-257)
尽管它们是单一立体异构体，但未确定其相对构型。
注释4(实施例编号1-266)
尽管它是单一立体异构体，但未确定叔丁基的相对构型。
注释5(实施例编号1-267)
尽管它是单一立体异构体，但未确定甲氧基的相对构型。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
[表1-25]
[表1-26]
[表1-27]
[表1-28]
[表1-29]
[表1-30]
[表1-31]
[表1-32]
[表1-33]
[表1-34]
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
实验性的实施例1∶评价人mPGES-1酶抑制活性
按照Xu等人的报道(XU，D等人，MF63[2-(6-chloro-1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)-isophthalonitrile],a selective microsomal prostaglandin Esynthase-1inhibitor,relieves pyresis and pain in preclinical models ofinflammation，J Pharmacol Exp Ther.2008年九月，Vol.326，No.3，754-763页)，评价被测物的人mPGES-1酶抑制活性。简而言之，根据HTRF(均匀时间分辨荧光)方法，测定在被测物存在下的人mPGES-1所产生的PGE2的量，从而测定被测物的人mPGES-1酶抑制活性。
1)表达细胞微粒体级分的人mPGES-1的制备
利用PCR(聚合酶链式反应)方法，使用自家公司制备的人mPGES-1表达质粒DNA(pME-18S/iPGES-1)作为模板，扩增包含人mPGES-1的DNA片段，所述片段是在翻译起始密码子稍前添加了BamHI识别切断序列，在翻译末端密码子稍后添加了EcoRI识别切断序列。用BamHI和EcoRI消化纯化了的DNA片段，并使用DNA Ligation kit ver.2.1(Takara Bio，型号：6022)，与同样用BamHI和EcoRI消化了的pcDNA3.1(+)(Invitrogen，型号：V790-20)连接。从所获得的连接产物转化的大肠杆菌DH5α(TOYOBO，型号：DNA-903)中分离出人mPGES-1表达质粒DNA。通过Dye Terminator方法，使用BigDye Terminator v3.1Cycle SequencingKit(Applied Biosystems，#4337455)，测定克隆到载体上的人mPGES-1的碱基序列。测定的序列与NCBI参考数据库上登记的人mPGES-1(登记号码：NM_004878)的蛋白翻译域的序列相同。
使用基因导入试剂(FreeStyle MAX Reagent(Invitrogen，#16447-100))，将人mPGES-1表达质粒DNA转染到中国仓鼠卵巢来源的细胞中(FreeStyle CHO-S Cell，Invitrogen，#R800-07)，在含有8mmol/L的L-谷氨酰胺的培养基(GIBCO FreeStyle CHOExpression Medium，Invitrogen，#12651-022)中振荡培养(8％CO2，37℃)48小时。
将CHO-S细胞悬浮在Homogenate Buffer(100mmol/L磷酸钾(pH7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L EDTA，完全不含EDTA(Roche，#1873580))中。使用超声波粉碎机UD-201(TomySeiko)，在输出∶3、duty circle∶50，且30秒条件下，将悬浮的细胞粉碎。离心(1,000×g，5分钟，4℃)去除沉淀，并将上清液离心(5,000×g，10分钟，4℃)。将上清液进一步离心(105,000×g，60分钟，4℃)。将所获得的沉淀在悬浮在Resuspension Buffer(100mmol/L磷酸钾(pH7.4)，250mmol/L蔗糖，100mmol/L EDTA，10％甘油)中，得到微粒体级分。
利用Bradford方法(Protein Assay Kit，Bio-Rad)，测定微粒体级分的蛋白浓度。将微粒体级分在液氮中快速地冷冻，并在-80℃下保存。利用Western印迹，使用兔抗mPGES-1多克隆抗体(ThermoFisher Scientific，#PA1-10264)，检测微粒体级分中的人mPGES-1。
2)评价人mPGES-1酶抑制活性
将用0.1mol/L磷酸钾、pH7.4(下文称为KPB)稀释的被测物溶液或DMSO(NacalaiTesque，#13407-45)加入到96孔V形底的板(Corning，#3363)中，5μL/孔。将反应期间的最终DMSO浓度调整到2％(v/v)。此外，将表达人mPGES-1的CHO-S细胞的微粒体级分用还原型GSH(12.5mmol/L KPB溶液，SIGMA，#G6529-25G)稀释使得蛋白浓度是5μg/mL，每个孔加入20μL。微粒体级分的使用量是在一定范围之内的微粒体级分的量，在该范围中，在如下所示的反应条件下产生的PGE2的量与使用的微粒体级分的量显现出线性关系。向空白中加入还原型GSH(12.5mmol/L KPB溶液)，20μL/孔。在室温下搅拌10分钟之后，加入PGH2(是PGH2溶于冷的丙酮中达到100μg/mL，再用D-PBS(-)(Nikken biomedical laboratory，#CM6201)稀释至10μg/mL，Cayman Chemical，#17020)，25μL/孔，并将该混合物在室温下静置45秒钟。加入氯化锡(II)二水合物(2mg/mL，10mmol/L柠檬酸溶液，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,#204-01562)，50μL/孔，并将板轻轻地摇动，使酶反应停止。
按照使用说明书，使用Prostaglandin E2 assay(CISbio Bioassays,#62P2APEC)，测定上面酶反应混合物中的PGE2的浓度。作为分析曲线的参考标准，使用PGE2(Cayman Chemical,#14010)。使用RUBYstar(BMG Labtech)，相对于337nm的激发光，在620nm和665nm下，测定时间分辨荧光。利用PGE2分析曲线，外推出PGE2浓度。各处理的孔的PGE2浓度的平均值用作数据。
按照下列公式1，计算被测物的mPGES-1酶抑制活性(％)。
[公式1]
mPGES-1酶抑制活性(％)＝(PGE2A-PGE2X)/(PGE2A-PGE2B)x 100
PGE2A∶溶媒处理孔的PGE2浓度
PGE2B∶空白孔的PGE2浓度
PGE2X∶被测物处理孔的PGE2浓度
按照下列公式2，计算被测物的IC50值(50％抑制浓度)。
[公式2]
IC50值＝10{log10(D/E)×(50–G)/(F–G)+log10(E)}
D∶在加持50％抑制的两点之中，显示出50％以上的抑制活性的被测物的浓度
E∶在加持50％抑制的两点之中，显示出50％以下的抑制活性的被测物的浓度
F∶当被测物的浓度是D时的mPGES-1酶抑制活性(％)
G∶当被测物的浓度是E时的mPGES-1酶抑制活性(％)
结果示于表4-1至表4-9中。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
[表4-6]
[表4-7]
[表4-8]
[表4-9]
实验实施例2∶评价mPGES-1抑制剂对于食蟹猴(Macaca fascicularis)的正常眼压的作用
使用雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)进行该试验。为了消除个体间差异和在给药时期内差异的影响，交叉试验用于该评价，如表5所示。
[表5]
为了排除残留被测物的影响，在试验之间，设定1周的洗净时间。在试验当天，在最终测量之后饲喂猴子。
将被测物(实施例2-98的化合物)悬浮在0.5％甲基纤维素(Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)中，使用聚丙烯注射器(消毒的一次用产品，Nipro Corporation)和胃导管(nelaton A型，No.9，Izumo health)，通过强制口服法给予。基于给药前一天的每个个体的体重，将剂量设定为10mg/kg/5mL(N＝1)或30mg/kg/5mL(N＝4)。利用与被测物相似的方法，给予溶媒组溶媒(0.5％甲基纤维素(MC))。作为参比物，使用Xalatan(注册商标)眼用溶液0.005％(Pfizer Inc.,普通名称∶拉坦前列素(latanoprost))。使用微吸管，向一个眼睛滴注20μL参比物。滴注之后，通过平缓地挤压下眼睑大约15秒钟，轻轻地固定泪腺部分。以同样方式处理另一个眼睛。在给药之前以及给药之后2、4、8、12和24小时，立即测定眼压。在测定眼压之前，将动物固定在猴椅上，通过滴注眼睛表面麻醉剂(Benoxyl(注册商标)眼用溶液，0.4％，Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，普通名称∶盐酸奥布卡因)，进行局部麻醉。设置开睑器(Handaya Co.,Ltd.)，并使用气动压平眼压计(pneumatic applanationtonometer,Model30 Classic，Reichert Inc.)，测定两个眼睛的眼压。
为了证实被测物的消失，在第三个给药过程24小时后，在测定眼压之后，在未麻醉条件下，使用肝素钠处理的聚丙烯注射器和23gauge注射针头(两个都是消毒的一次用产品)，从股静脉收集血样(1mL)，测定含有被测物的血浆中的未改变的化合物的浓度。
对于每个测定的眼睛，在每个测定时点，测定与给药稍前的即时值的眼压差值(ΔmmHg；至小数点第一位)，计算两个眼睛的平均值，并作为个体的评价数据。计算每个组的眼压差值的平均和标准偏差(至小数点第二位)，基于溶媒组的F检验，对被测物给予组或参比物给予组进行分散性检验(显著性水平5％)。当分散相同时，进行Student's t检验，当分散不相同时，进行Aspin-Welch's t检验。另外，测定每个组的最大眼睛降压幅度(ΔmmHg；距离给药稍前时的值的最大下降值，至小数点第一位)，并以同样方式比较各个组。。当发现与溶媒组的差值处于双侧检验5％显著性水平时，是显著性变化，并且分别以5％和1％示于图1中。由于被测物10mg/kg给药组只包括一个动物，所以，将其从统计分析中排除。
在给予被测物之前，用于该试验的食蟹猴(Macaca fascicularis)的眼压是19.6±1.7mmHg。在第三个给药过程24小时后测定眼压之后，未改变的被测物在溶媒组和参比物给予组的血浆中的浓度小于检测下限。结果示于图1中。
实验实施例3∶评价对于在豚鼠房水中前列腺素组成的效果
将被测物溶于含有0.5％聚山梨酯80(polysorbate80，Fluka)的盐水中，并制备0.003％眼用溶液(pH7.0-8.0)。使用微吸管，滴注其中的20μL，将被测物给予到Hartley雄性豚鼠的一个眼睛中。滴注之后，通过平缓地挤压下眼睑大约15秒钟，轻轻地固定泪腺部分。以同样方式处理另一个眼睛。利用与被测物相似的方法，给予溶媒介质(含有0.5％聚山梨酯的盐水)。滴注23小时之后，将一滴Mydrin P(注册商标)0.5％眼用溶液(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.,普通名称∶托比卡胺/盐酸去氧肾上腺素(tropicamide/phenylephrine hydrochloride))滴加到豚鼠的两个眼睛中，使瞳孔放大。用Escain(注册商标)吸入麻醉剂(Pfizer Inc.,普通名称∶异氟烷)使豚鼠麻醉，用30G注射针头刺穿两个眼睛的角膜，并收集渗出的房水(初次房水)。一个小时以后(滴注之后24小时)，再次用异氟烷使豚鼠麻醉，并以同样方式收集二次房水。通过LC/MS/MS系统(超高效液相色谱∶Nexera(注册商标)，Shimadzu Corporation 制造，质谱仪∶AB SCIEX，QTRAP(注册商标)5500制造)，测定每个组(4个豚鼠，8个眼睛)所获得的二次房水中的前列腺素类的浓度，并计算每个前列腺素浓度相对于所有前列腺素浓度的合计浓度的浓度比。结果示于表6中。
[表6]
实验实施例4∶评价mPGES-1抑制剂对于食蟹猴(Macaca fascicularis)的正常眼压的作用
使用雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)进行该试验。为了消除个体间差异和在给药时期内差异的影响，交叉试验用于该评价，如表7所示。
[表7]
为了排除残留被测物的影响，在试验之间，设定1周洗净时间。在试验当天，在最终测量之后喂养猴子。
将被测物溶于含有0.5％聚山梨酯80(Fluka)的盐水中，并制备0.1％眼用溶液(pH7.9-8.1)。利用与被测物相似的方法，给予溶媒组溶媒(含有0.5％聚山梨酯的盐水)。作为参比物，使用Xalatan(注册商标)眼用溶液0.005％(Pfizer Inc.,普通名称∶拉坦前列素(latanoprost)。使用微吸管，将被测物滴注30μL，给予到一个眼睛中以5分钟的间隔时间给5次，然后给予1次溶媒(每个眼睛合计6次滴注)。各溶媒组和参比物组分别给予溶媒和参比物1次，而后，滴注溶媒5次(每个眼睛合计6次滴注)。在被测物+参比物组合组中，滴注参比物之后，滴注被测物5次(每个眼睛合计6次滴注)。每次滴注之后，通过平缓地挤压下眼睑大约15秒钟，轻轻地固定泪腺部分。另一只眼作相同处理。在给药稍前以及给药之后2、4、8、12和24小时，测定眼压。在测定眼压之前，将动物固定在猴椅上，通过滴注眼睛表面麻醉剂(Benoxyl(注册商标)眼用溶液，0.4％，Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.，普通名称∶盐酸奥布卡因(oxybuprocaine hydrochloride))，进行局部麻醉。设置开睑器(Handaya Co.,Ltd.)，并使用气动压平眼压计(Model30Classic，Reichert Inc.)，测定两个眼睛的眼压。
对于每个测定的眼睛，在每个测定时点，测定与给药稍前时的值的眼压差值(ΔmmHg；至小数点第一位)，计算两个眼睛的平均值，并作为个体的评价数据。计算每个组的眼压差值的平均和标准偏差(至小数点第二位)，以F检验进行被测物给予组或参比物给予组相对于溶媒组分散性检验(显著性水平5％)。当分散相同时，进行Student's t检验，当分散不相同时，进行Aspin-Welch's t检验。另外，测定每个组的最大眼睛降压效果(ΔmmHg；距离给药稍前时的值的最大下降值，至小数点第一位)，并以同样方式比较各个组。当发现相对于溶媒组为双侧检验且差值处于5％显著性水平时，是显著性变化。
本发明的制剂例子包括下列制剂。然而，本发明的不局限于这种制剂实施例。
制剂实施例1(胶囊剂的制备)
1)实施例1-86的化合物：30mg
2)微晶纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)实施例86的化合物：10g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
将1)、2)、3)的总量和30g 4)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)一起混合，并将混合物用压片机进行冲压。用这种方法，获得1000片每片含有10mg实施例1-86的化合物的片剂。
制剂实施例3(滴眼液的制备)
在100ml滴眼液中
1)实施例1-86的化合物：100mg
2)聚山梨酯80：500mg
3)氯化钠：900mg
4)氢氧化钠：q.s.
5)消毒的净化水：q.s.
将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。
制剂实施例4(滴眼液的制备)
在100ml滴眼液中
1)实施例1-86的化合物：100mg
2)聚山梨酯80：100mg
3)磷酸二氢钠二水合物：100mg
4)氯化钠：900mg
5)苯扎氯铵：5mg
6)氢氧化钠：q.s.
7)消毒的净化水：q.s.
将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。
制剂实施例5(滴眼液的制备)
在100ml滴眼液中
1)实施例1-86的化合物：100mg
2)硼酸：700mg
3)硼砂：q.s.
4)氯化钠：500mg
5)依地酸钠：0.05mg
6)苯扎氯铵：0.0005mg
7)消毒的净化水：q.s.
将上述组分无菌混合，达到pH7.9-8.1，得到滴眼液。
工业实用性
由于本发明的化合物和其可药用盐具有mPGES-1抑制活性，所以，它们可以作为有效预防或治疗疼痛、风湿病、骨关节炎、发热、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、动脉硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病、癌症(包括结肠直肠癌)和对抑制PGE2产生有效的疾病的药物。
本申请基于2014年2月20日申请的专利申请2014-031035，本文结合其全部内容。

Claims (19)

1.式[I]代表的化合物或其可药用盐，
其中
X是CH或N，
环Cy是
下式∶
或
下式∶
其中，R1是
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，
(3)氰基，或
(4)卤代C1-4烷基，
R2是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)羧基，
(4)C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基，
(6)卤代C1-4烷氧基，
(7)卤代C1-4烷基，
(8)C1-6烷基-羰基，
(9)-C(O)NRa1Ra2，其中Ra1和Ra2各自独立地是氢或C1-6烷基，或
(10)-(CnH2n)-Rb
其中，n是1、2、3或4，-(CnH2n)-可以是直链或支链，
Rb是
(a)羟基，
(b)羧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷基-羰基氧基，
(e)-C(O)NRb1Rb2，其中Rb1和Rb2各自独立地是氢或C1-6烷基，
(f)-OC(O)NRb3Rb4，其中Rb3和Rb4各自独立地是氢或C1-6烷基，
(g)-NRb5C(O)NRb6Rb7，其中Rb5、Rb6和Rb7各自独立地是氢或C1-6烷基，
(h)-NRb8Rb9，其中Rb8和Rb9各自独立地是氢、C1-6烷基或卤代C1-4烷基，
(i)-NRb10S(O)2Rb11，其中Rb10和Rb11各自独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，
(j)-NRb12C(O)ORb13，其中Rb12是氢或C1-6烷基，Rb13是C1-6烷基，
(k)-NRb14C(O)Rb15， Rb14是氢或C1-6烷基，
Rb15是
(i)C6-10芳基，
(ii)C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自羟基、卤代C1-4烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基的取代基取代，
(iii)金刚烷基，或
(iv)C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选被1、2、3或4个选自C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，和/或，任选与苯环形成稠环，或
Rb14和Rb15任选与Rb14键合的氮原子以及Rb15键合的碳原子一起形成4、5或6元内酰胺，其中所述内酰胺任选被1、2或3个C1-6烷基取代，和/或，任选与苯环形成稠环，
(l)下式∶
其中，m2和m3各自独立地是1、2或3，m4是0、1、2、3或4，Rb16是C1-6烷基或C1-6烷氧基，当m4是2、3或4时，独立地选择每个Rb16，或
(m)下式∶
其中，m5和m6各自独立地是1、2或3，Rb17是C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R3是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基，或
(4)-ORc，其中Rc是任选被1、2或3个选自下列(a)至(f)的取代基取代的C1-6烷基；
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)-C(O)NRc1Rc2，其中Rc1和Rc2各自独立地是氢或C1-6烷基，
(e)C6-10芳基，其中所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基，和
(f)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基，
R4是
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷基，或
(4)C1-6烷氧基，
R5是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基硫基，
(4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个选自卤素、C6-10芳基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(5)C3-7环烷基，
(6)-ORd，其中Rd是
(a)C2-6炔基，
(b)任选被1、2或3个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，或
(c)C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选被1、2或3个选自下列(i)至(v) 的取代基取代；
(i)卤素，
(ii)C6-10芳基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，和
(v)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的4、5或6元饱和杂环基，其中所述饱和杂环基任选被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代，或
(7)下式∶
其中，Re是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-7环烷基，
(c)含有1、2或3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基，或
(d)C6-10芳基，其中所述C6-10芳基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-6烷基，
(iii)卤代C1-4烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷氧基，
m1是0、1、2或3，当m1是2或3时，独立地选择每个R5，
4,6-二-(2,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇除外。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，环Cy是下式∶
其中，R1、R2和R4如权利要求1所定义。
3.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中，环Cy是下式∶
其中，R1、R3和R4如权利要求1所定义。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，X是CH。
5.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，X是N。
6.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R1是
(1)氯，
(2)甲基，
(3)氰基，或
(4)三氟甲基。
7.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R4是氢。
8.按照权利要求1和2的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R2是-(CnH2n)-Rb，其中n是1或2，-(CnH2n)-可以是直链或支链，Rb是
(a)-C(O)NRb1Rb2，
(b)-NRb5C(O)NRb6Rb7，
(c)-NRb10S(O)2Rb11，或
(d)-NRb14C(O)Rb15
其中Rb1、Rb2、Rb5、Rb6、Rb7、Rb10、Rb11、Rb14和Rb15如权利要求1所定义。
9.按照权利要求8的化合物或其可药用盐，其中，R2是-CH2-Rb，其中Rb如权利要求8所定义。
10.按照权利要求1和3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，R3是
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)C1-6烷基，或
(4)-ORc，其中Rc是任选被1、2或3个选自下列(a)至(f)的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)-C(O)NRc1Rc2，其中Rc1和Rc2各自独立地是氢或C1-6烷基，
(e)苯基，其中所述苯基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基，和
(f)吡啶基，其中所述吡啶基任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷基，
(iv)C1-6烷氧基，和
(v)卤代C1-4烷基。
11.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中，m1是1，
R5是下式∶
其中，Re如权利要求1所定义。
12.选自下式的化合物∶
或其可药用盐。
13.药物组合物，其包含按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
14.mPGES-1抑制剂，其含有按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐。
15.疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病或癌症的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐。
16.青光眼或高眼压的治疗或预防剂，所述治疗或预防剂含有按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐以及青光眼的一或多种其它治疗剂的组合药物。
17.按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐与青光眼的一或多种其它治疗剂组合在制备用于治疗或预防青光眼或高眼压的药物中的用途。
18.按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐用于制备mPGES-1抑制剂的用途。
19.按照权利要求1至12的任一项的化合物或其可药用盐用于制备疼痛、风湿病、发热、骨关节炎、动脉硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、青光眼、高眼压、缺血性视网膜疾病、系统性硬皮病或癌症的治疗剂或预防剂的用途。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CA2972366C (en) * 2014-12-24 2020-04-21 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
US11078412B2 (en) * 2015-03-04 2021-08-03 Shimadzu Corporation Polyamine and tyramine analysis method using pyrene containing fluorescence derivatization reagent and excimer fluorescence
EP4046991A1 (en) * 2015-08-17 2022-08-24 Japan Tobacco Inc. Hydroxytriazine compounds and pharmaceutical use thereof
JP6817952B2 (ja) * 2015-10-29 2021-01-20 あすか製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
KR102503590B1 (ko) * 2016-08-01 2023-02-24 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
CN110799506B (zh) * 2017-06-26 2024-03-01 默克专利有限公司 用于制备被取代的含氮杂环化合物的方法
US20220281841A1 (en) * 2019-07-22 2022-09-08 Angion Biomedica Corp. Ethynylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors
US11786538B2 (en) * 2019-12-11 2023-10-17 Somerset Therapeutics, Llc Low benzalkonium chloride bimatoprost ophthalmic compositions with effective penetration and preservation properties
KR102157466B1 (ko) * 2020-05-19 2020-09-17 동아대학교 산학협력단 헥사하이드로트리아진 유도체를 포함하는 방광암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
EP4289832A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1246858A (zh) * 1996-12-05 2000-03-08 安姆根有限公司 取代的嘧啶化合物和它们的应用
CN101747282A (zh) * 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011037610A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Prostaglandin transporter inhibitors and uses thereof
CN102137854A (zh) * 2008-06-26 2011-07-27 田边三菱制药株式会社 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物
WO2013186692A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
CN103562200A (zh) * 2011-05-26 2014-02-05 伊莱利利公司 用于治疗关节炎的新咪唑衍生物
CN105586773A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 东丽纤维研究所（中国）有限公司 一种拒水抗紫外纺织品及其生产方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981003020A1 (en) * 1980-04-22 1981-10-29 Commw Scient Ind Res Org Triazine synthesis
DE19543730A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Ciba Geigy Ag Bis-Resorcinyl-Triazine
AR038955A1 (es) * 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
AU2003245669A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
FR2983859B1 (fr) * 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
CN104114543B (zh) * 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
JP2014031035A (ja) 2012-08-01 2014-02-20 Yamaha Motor Co Ltd 原動機付き鞍乗型車両
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1246858A (zh) * 1996-12-05 2000-03-08 安姆根有限公司 取代的嘧啶化合物和它们的应用
CN102137854A (zh) * 2008-06-26 2011-07-27 田边三菱制药株式会社 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物
CN101747282A (zh) * 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011037610A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Prostaglandin transporter inhibitors and uses thereof
CN103562200A (zh) * 2011-05-26 2014-02-05 伊莱利利公司 用于治疗关节炎的新咪唑衍生物
WO2013186692A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
CN105586773A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 东丽纤维研究所（中国）有限公司 一种拒水抗紫外纺织品及其生产方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
New pyridone, thioxopyridine, pyrazolopyridine and pyridine derivatives that modulate inflammatory mediators in stimulated RAW 264.7 murine macrophage;Nehal A. Hamdy，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20090627;第44卷;第4547-4556页

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Publication number Publication date
PH12016501651A1 (en) 2017-02-06
RU2692789C2 (ru) 2019-06-27
US20230011968A1 (en) 2023-01-12
JP2019065036A (ja) 2019-04-25
BR112016018341A2 (zh) 2017-08-08
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