EA009743B1 - Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38 - Google Patents

Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38 Download PDF

Info

Publication number
EA009743B1
EA009743B1 EA200501332A EA200501332A EA009743B1 EA 009743 B1 EA009743 B1 EA 009743B1 EA 200501332 A EA200501332 A EA 200501332A EA 200501332 A EA200501332 A EA 200501332A EA 009743 B1 EA009743 B1 EA 009743B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluorobenzyl
methyl
oxy
oxopyrimidin
bromo
Prior art date
Application number
EA200501332A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501332A1 (ru
Inventor
Ричард Дерли
Балекудру Дивадас
Хизер Мэдсен
Брайан Хикори
Катерин Палмквист
Шон Селнесс
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200501332A1 publication Critical patent/EA200501332A1/ru
Publication of EA009743B1 publication Critical patent/EA009743B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Описаны соединения указанной формулы и их фармацевтически приемлемые соли, где L, М, X, X, Y, Y, Y, Y, Yи Rтакие, как определено в описании изобретения. Данные соединения полезны для лечения заболеваний и состояний, вызванных или осложненных нерегулируемой активностью МАР-киназы р38 и/или TNF. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы получения этих соединений и применение этих соединений.

Description

Многочисленные рецепторы клеточных поверхностей в процессе передачи сигнала используют один или более чем один каскад митогенактивируемых протеинкиназ (МАР-киназ). МАР-киназы представляют собой семейство протеин-направленных серин/-треонинкиназ, которые активируются двойным фосфорилированием. Одна подгруппа МАР-киназ представляет собой МАР-киназу р38, которая активируется рядом сигналов, включая провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ΤΝΡ) и интерлейкин-1 (1Ь-1), а также бактериальные липополисахариды и воздействие окружающей среды, такое как осмотический шок и ультрафиолетовое излучение (Опо, К. апб 1. Нап, Се11 81дпа1. 12: 1, 2000). Внутри семейства киназ р38 существуют четыре отдельных изофермента: р38-альфа, р38-бета, р38-гамма и р38-дельта. Функция семейства киназ р38 заключается в активации расположенных ниже (по каскаду) стимулов путем фосфорилирования и активации транскрипционных факторов (например ΑΤΡ2, СНОР и МЕР2С), а также других киназ (например МАРКАР-2 и МАРКАР-3) (Тгеибк ίη Се11 Вю1оду 7, 353-361, 1997; Мо1 Се11 Вю1оду 19, 21-30, 1999; ЕМВО 1 20, 466-479, 2001). При активации р38-киназный каскад приводит к индукции экспрессии генов нескольких факторов, вовлеченных в воспаление и иммунитет, включая ΤΝΡ, интерлейкин-6, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (ОМ-С8Е) и длинный концевой повтор ВИЧ (Раи1 е! а1., Се11 81диа1, 9: 403-410, 1997). Продукты фосфорилирования р38 стимулируют продуцирование воспалительных цитокинов и других белков, включая ΤΝΡ, 1Ь-1, и циклооксигеназу-2, и также возможно модулируют воздействие данных цитокинов на их клетки-мишени, и таким образом стимулируют воспалительные процессы (Ьее, ЕС. е! а1., №1иге, 372: 376, 1994).
Также было показано, что МАР-киназы р38 способствуют апоптозу при ишемии сердечных миоцитов; это позволяет предположить, что ингибиторы МАР-киназ р38 можно использовать для лечения ишемической болезни сердца (1. Вю1. Сйеш. 274, 6272, 1999). Кроме того, они необходимы для Тклеточной ВИЧ-1 репликации и могут быть полезными мишенями для терапии СПИД. Используемые для увеличения восприимчивости раковых клеток к терапии рака ингибиторы р38-пути также находят применение в лечении астмы (№ΕΤ 293, 281, 2000).
ΤΝΡ представляет собой цитокин и мощный провоспалительный медиатор, вовлеченным в воспалительные состояния, такие как артрит, астма, септический шок, инсулин-независимый сахарный диабет, множественный склероз и воспалительное заболевание кишечника. Таким образом, ингибиторы МАРкиназ р38 (необходимые для продуцирования ΤΝΡ) могут быть полезны для лечения воспалительных состояний, являющихся результатом избыточного продуцирования цитокинов, таких как артрит. (Воейт, ЕС. апб ЕЬ. Абатк, Ехр. Ορίη. ΤΙκγ. Ра1еп18 10: 25, 2000 и приведенные там ссылки). Кроме того, ΤΝΡ вовлечен в вирусные инфекции, вызываемые такими вирусами, как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса тип-1 (Н8У-1), вирус простого герпеса тип-2 (Н8У-2), цитомегаловирус (СМУ), вирусы ветряной оспы и опоясывающего лишая (νζν), вирус Эпштейна-Барра, герпес-вирус человека 6 (ННУ-6), герпес-вирус человека 7 (ННУ-7), герпес-вирус человека 8 (ННУ-8), и вовлечен, кроме всего прочего, в инфекционный бульбарный паралич и ринотрахеит.
Кроме того, было показано, что избыточное или нерегулируемое продуцирование ΤΝΡ вызывает повышенные уровни 1Ь-1. Следовательно, ингибирование ΤΝΡ должно понижать уровни 1Ь-1 (Еигореап Су1окше Νι+ν 6, 225, 1995) и улучшать болезненные состояния, вызываемые нерегулируемым синтезом 1Ь-1. Такие болезненные состояния включают ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вызываемый грам-отрицательными бактериями сепсис, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральная малярия, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, патологическое разрастание мягких тканей легких, костные резорбтивные заболевания, реперфузионное поражение, реакция «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантатов, лихорадка и миалгии вследствие инфекции, кахексия, вторичная по отношению к инфекции или злокачественное развитие, кахексия, вторичная к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД-ассоциированный комплекс (АВС), келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит и гипертермия.
Кроме того, было показано, что 1Ь-1 опосредует различные биологические активности, такие как активация Т-хелперных клеток, индукция лихорадки, стимуляция продуцирования простагландинов или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов и уменьшение уровней железа в плазме (Веу. 1п1ес1. ЭЕеакек. 6, 51 (1984)). Кроме того, повышенные уровни 1Ь-1 вовлечены в опосредование или осложнение ряда болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых (АВЭ8), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, анафилаксию, мышечную дегенерацию, кахексию, синдром Рейтера, диабет I типа и II типа, костные резорбтивные заболевания, ишемическое реперфузионное поражение, артериосклероз, травму головного мозга, множественный склероз, сепсис, септический
- 1 009743 шок и синдром токсического шока. На вирусы, восприимчивые к ингибированию ΤΝΕ, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3, также воздействует продуцирование 1Ь-1. При ревматоидном артрите как 1Ь-1, так и ΤΝΕ индуцируют синтез коллагеназы и в конечном счете вызывают деструкцию ткани в пораженных артритом суставах (Ьутрйокше Су1окше Ке§. (11): 253-256, (1992) и С1ш. Ехр. 1ттипо1. 989: 244-250, (1992)).
1Ь-6 представляет собой еще один провоспалительный цитокин, ассоциированный с многими состояниями, включая воспаление. Следовательно, ΤΝΕ, 1Ь-1 и 1Ь-6 воздействуют на широкий спектр клеток и тканей и являются важными воспалительными медиаторами различных болезненных форм и состояний. Ингибирование этих цитокинов посредством ингибирования или модулирования киназы р38 полезно в регулировании, уменьшении и ослаблении многих подобных болезненных форм и состояний. Таким образом, данное изобретение касается обнаружения низкомолекулярных ингибиторов или модуляторов киназы р38 и р38-киназного пути.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, где Ь и М независимо выбраны из -О-, -СН2-; К.5 представляет собой
где Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Ха и Хе независимо выбраны из -С(О)ЖТ-, -(С)-С4алкил)-С(О)Ж6К-. -Ж6К-. гидрокси(С1-С4)алкила, С1-С4дигидроксиалкила, Н, галогена, С1-С6галогеноалкила, С1-С6алкила, С1-С6галогеноалкокси, Ε6Ε-N-(С|-С6алкил)-. -СО2-(С1-С6)алкила, -МИ^ОЖсК-, -Ы(К.)С(О)-(С1-С6)алкокси или СО2К-(С1-С6алкил), или С1-С6тиоалкокси;
К6 и К- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1-С6тиогидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, С1-С6алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С1-С6алкокси, ОН, ΝΗ2, НН(С|-С6алкил), ^Ц-^алкилХЦ-Сзалкил), -О-С1-С4алканоил или С1-С4алкил; или
К6, К7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и
Υ, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н, галогена, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С6дигидроксиалкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиалкила, С1-С6галогеналкила и карбоксила.
Соединения и соли по изобретению связываются и/или взаимодействуют с киназой р38 и/или ΤΝΕ. Предпочтительно они ингибируют активность киназы р38 и/или ΤΝΕ. Следовательно, их используют в лечении расстройств, опосредованных МАР-киназой р38 или ΤΝΕ. Предпочтительно их используют в лечении расстройств, опосредованных р38-альфа или ΤΝΕ.
Данное изобретение также включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Изобретение также включает в себя применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера в изготовлении лекарства для лечения артрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ).
Подробное описание изобретения
В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы
- 2 009743
ι или их фармацевтически приемлемые соли, где Ь и М независимо выбраны из -О-, -СН2-; К5 представляет собой хь
Ха
или
Х<3
Хе где Χι, Х2, Ха, Хь, Хс, Хь и Хе независимо выбраны из -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, -(С1-С4алкил)-С(О)Хк6В7, -ΝΚ/,Κ.-, гидрокси(С1-С4)алкила, С1-С4дигидроксиалкила, Н, галогена, С1-С6галогеноалкила, С1-С6алкила, С1-С6галогеноалкокси, КЩ^-^-^алкил)-, -СО2-(С1-С6)алкила, -Ν^^^ΝΚ^, -М(К)С(О)-(С1-С6)алкокси или СО2К-(С1-С6алкил)-, или С1-С6тиоалкокси;
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1-С6тиогидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, С1-С6алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С1-С6алкокси, ОН, ΝΗ2, МН(С1-Сбалкил), Х(С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -О-С1-С4алканоил или С1-С4алкил; или
К6, К7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1 -С4алкил, С1 -С4дигидроксиалкил или галоген;
К в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и
Υ, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н, галогена, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С6дигидроксиалкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиалкила, С1-С6галогеналкила и карбоксила.
В предпочтительном воплощении предложены соединения формулы х< N
I Кз или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно Υ2, Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген; и Υ1 и Υ3 оба являются водородом.
Предпочтительно, Х1 и Х2 независимо представляют собой Н, метил, -ΝΚ6Κ7, В6К7Х-(С1-С6алкил)-, -С(О)МК6В7, -(С1-С4алкил)-С(О)Хк6В7, С1-С6гидроксиалкил или С1-С6дигидроксиалкил.
Предпочтительно Ха представляет собой водород;
два из Хь, Хс и Х4 представляют собой водород, а оставшийся представляет собой -С(О)ХЙ6В7, -(С1С6алкил)-С(О)Хк6В7, -ΝΚΚ К6В7Х-(С1-С6алкил)- или -СО2-(С1-С6)алкил; где
К6 и К7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, С1-С6алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С1-С6алкокси, ОН, ΝΗ2, МН(С1-С6алкил), Ы(С1-С6алкил)(С1С6алкил), -О-С1-С4алканоил или С1-С4алкил; или
К6, К7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген; и
- 3 009743
Хе представляет собой водород, метил или галоген.
В другом предпочтительном воплощении Хь представляет собой -Ο(Θ)ΝΚ6Κ7, -(С1-С6алкил)Ο(Θ)ΝΚ6Β7, -ΝΒ6Β7 или Ю^Х-ЖЖалкил)-, где
К.6 представляет собой водород или С1-С4алкил;
К.7 представляет собой С1-С6алкил или С1-С6алканоил, где алкильные и алканоильные группы замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой ΝΗ2, NΗ(С1-С6алкил), К(С1-С6алкил)(С1С6алкил), ΘΗ или С1-С4алкокси.
В еще одном предпочтительном воплощении Ха представляет собой галоген или метил;
Хь представляет собой Η, -ΝΚ6Κ7, ЮКХ-ЩЖалкил)-, -ί.’(ϋ)ΝΒ6Β- или -СО2-(С1-С6)алкил;
Хс представляет собой -ΝΚ6Κ7, К.6К.7Ы-(С1-С6алкил)-, -СОЖЕ, галоген, -СО2-(С1-С6)алкил, ΝΗ2, ΝΗ(ί.’ι -С6алкил), Ν(Οι -С6алкил)(С1 -С6алкил);
Х,1 представляет собой водород; и
Хе представляет собой Н, метил, ΝΗ2, ХНЩ-Сщлкил) или К(С1-С6алкил)(С1-С6алкил).
В еще одном воплощении Х1, Х2, Ха, Хь, Хс, Х,| и Хе независимо выбраны из Н, галогена или С1С6алкила.
Более предпочтительно, соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4- [(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метил-Ы{ 1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К.)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К.)-2,3-дигидроксипропил] -4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К.)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил] -4-метилбензамида, (-)Ν-[(18)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)Ж[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил] -4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1К.)-2-гидрокси1-метилэтил] -4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидрокси
- 4 009743 пропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Х-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (±)-Ы-[(1§)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)-Ы-[(1§)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси] -6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил] метил}бензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензамида, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида, 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]Ы,4-диметилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
Ы-[(1К)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
Ν-[(1Κ)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида, 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Щ(1К)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-^4-диметилбензамида,
N-[1 -(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензамида,
Ν-[(1Κ)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)ил]-4-метилбензамида, №[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамида, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
- 5 009743
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамида,
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(3В)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,
3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1К.)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата, 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,
Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(28)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(2В)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,
Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(28)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(2В)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил] метил} бензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил] метил} бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,
3- бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3Н)-она,
4- {[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}-Ы-метилбензамида и метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензоата, или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей.
Наиболее предпочтительным является соединение, которое представляет собой (±)-3-[5-хлор-4[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая со- 6 009743 единение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер, а таже по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или эксципиент.
Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения ΤΝΡопосредованного расстройства, расстройства, опосредованного киназой р38, воспаления и/или артрита у субъекта, имеющего такое расстройство или состояние или восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению.
Более конкретно, соединения по изобреетнию могут быть использованы для лечения или предупреждения воспаления; артрита, ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, ювенильного артрита и других артитических состояний; нейровоспаления; аллергии, ТЬ2-опосредованных заболеваний; боли, нейропатической боли; лихорадки; легочных расстройств, легочного воспаления, респираторного дистресс-синдрома взрослых, патологического разрастания мягких тканей легких, астмы, силикоза, хронического легочного воспалительного заболевания и хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ); сердечно-сосудистого заболевания, артериосклероза, инфаркта миокарда (включая симптомы после инфаркта миокарда), тромбоза, застойной сердечной недостаточности, сердечного реперфузионного поражения, а также осложнений, ассоциированных с гипертензией и/или сердечной недостаточностью, таких как поражение сосудов в органах, рестеноз; кардиомиопатии; удара, включая ишемический и геморрагический удар; реперфузионного повреждения; реперфузионного повреждения почек; ишемии, включая удар и ишемию головного мозга и ишемию в результате сердечного/коронарного шунтирования; нейротравмы и травмы головного мозга, включая закрытую травму головы; отека мозга; нейродегенеративных расстройств; болезни печени и нефрита; желудочно-кишечных состояний, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита; язвенных заболеваний, язв желудка; офтальмических заболеваний, ретинита, ретинопатий, увеита, глазной светобоязни, острого повреждения глазной ткани и глазных травм, таких как посттравматическая глаукома, травматическая оптическая нейропатия и окклюзия центральной артерии сетчатки (СЕЛО); периодонтального заболевания; офтальмологических состояний, ретинита, ретинопатий (включая диабетическую ретинопатию), увеита, глазной светобоязни, неглаукоматозной атрофии зрительного нерва и возрастной дегенерации желтого пятна (АКМИ) (включая АКМЭ-атрофическую форму), отторжения трансплантата роговицы, глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, неоваскуляризации после повреждения или инфекции, ретролентальной фиброплазии, неоваскулярной глаукомы; глаукомы, включая первичную открытоугольную глаукому (РОЛС), юношеской начальной первичной открытоугольной глаукомы, закрытоугольной глаукомы, псевдоэксфолиативной глаукомы, передней ишемической глазной нейропатии (ΑΙΟΝ), глазной гипертензии, синдрома Рейгера (Ксфсг). глаукомы нормального давления, неоваскулярной глаукомы, глазного воспаления и индуцированной кортикостероидами глаукомы; диабета; диабетической нефропатии; связанных с кожей состояний, псориаза, экземы, ожогов, дерматита, келоидного образования, образования рубцовой ткани, ангиогенных расстройств; вирусных и бактериальных инфекций, сепсиса, септического шока, вызванного грам-отрицательными бактериями сепсиса, малярии, менингита, ВИЧ-инфекции, вызванных условно-патогенными микроорганизмами инфекций, вторичной к инфекции или злокачественному развитию кахексии, вторичной к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) кахексии, СПИДа, АКС (СПИД-ассоциированного комплекса), пневмонии, вируса герпеса; миалгий вследствие инфекции; гриппа; эндотоксического шока; синдрома токсического шока; аутоиммунного заболевания, реакции «трансплантат против хозяина» и отторжений аллотрансплантатов; лечения костных резорбтивных заболеваний, остеопороза; множественного склероза; расстройств женской репродуктивной системы, эндометриоза; гемангиом, детских гемангиом, ангиофибромы носоглотки, аваскулярного некроза кости; доброкачественных и злокачественных опухолей/неоплазии, рака, рака кишечника, рака головного мозга, рака кости, неоплазий эпителиально-клеточного происхождения (эпителиальная карцинома), базально-клеточной карциномы, аденокарциномы, рака желудочно-кишечного тракта, рака губы, рака ротовой полости, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легкого, рака молочной железы, рака кожи, плоскоклеточного и/или базально-клеточного рака, рака предстательной железы, рака клеток почки и других известных видов рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки по всему организму; лейкоза; лимфомы; системной красной волчанки (8ЬЕ); ангиогенеза, включая неоплазию; метастазирования; расстройств центральной нервной системы, расстройств центральной нервной системы, имеющих воспалительный или апоптотический компонент, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, повреждения спинного мозга и периферической невропатии; собачьей В-клеточной лимфомы.
Соединения по изобретению также полезны для предупреждения продуцирования или экспрессии циклооксигеназы-2 или активности циклооксигеназы-2.
Репрезентативными соединениями по изобретению являются 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-^4-диметилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата, 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
- 7 009743
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил] метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2Я)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2Я)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2Я)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)Ν-[(18)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)№[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(1Я)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2Я)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2Я)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2Я)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (±)-№[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)Ν-[(18)-1 -(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида,
- 8 009743 (+)М-[(18)-1-(аминокарбонил)ироиил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{ 1 [(метиламино)карбонил]метил}бензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил] -М[(28)-2,3-дигидроксиироиил]4-метилбензамида,
Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил] -Ы-[(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1К)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]Ы,4-диметилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(2К)-2,3-дигидроксиироиил]4-метилбензамида,
Ы-[(1К)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
Ν-[(1Κ)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1 (6Н)-ил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Х4-диметилбензамида,
N-[1 -(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензамида,
Ν-[(1Κ)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1 (6Н)ил]-4-метилбензамида,
М[(18)-1-(аминокарбонил)ироиил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(28)-2-гидроксиироиил]-4метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(2К)-2-гидроксиироиил]-4метилбензамида,
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(38)-3-гидроксииирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)ииримидин-4(3Н)-она,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М(2-метоксиэтил)-4-метилбензамида,
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3 -(5-{[(3К)-3 -гидроксииирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)ииримидин-4(3Н)-она,
3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксоииримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата, 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксоииримидин-1 (6Н)-ил]-М(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-Х4-диметилбензамида, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,
М[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксоииримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(28)-2,3дигидроксиироиил]-4 -метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-М{1-[(метиламино)карбонил] метил}бензамида,
- 9 009743
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида,
Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил] метил}бензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил] метил}бензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2К)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида,
3- бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3Н)-она,
4- {[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}-Ыметилбензамида и метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил] метил}бензоата, или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей.
Репрезентативными соединениями также являются
Пример 1 СН3 >— 0 с
ч -Ъ
Примеры 3-10 1
1 К|
I 0
Пример № к. к2
Пр. 3 -н 4-Вг
Пр. 4 -Вг 4-Вг
Пр. 5 -н 4-С1
Пр, 6 -Вг 4-С1
Пр. 7 -н з-г
Пр. 8 -Вг 3-Е
Пр. 9 -Н 2-Р
Пр. 10 -Вг 2-Р
- 10 009743
Примеры 12-19 к'Т~'о М Αν1
Пример № К! к2
Пр. 12 -Вг 4-бензилокси
Пр. 13 -Н 4-СО2Ме
Пр. 14 -Вг 4-СО2Ме
Пр. 15 -Вг 4-СО2Н
Пр. 16 -Н 4-СИ
Пр. 17 -Вг 4-ΌΝ
Пр. 18 -Н 4-трет-бутил
Пр. 19 -Вг 4-трет-бутл
Примеры 60-69 '4 Β,ΑγΆ 0
Пример № я
Пр. 60 пиридин-4-илметил
Пр. 61 пиридин-3-илметил
Пр. 62 4-трет-бутилбензил
Пр. 63 3-трифторметилбензил
Пр. 64 бифенил-2-илметил
Пр. 65 4-метоксибензил
Пр. 66 4-цианобензил
Пр. 67 4-трифторметилбензил
Пр. 68 бифенил-4-илметил
Пр. 69 циклогексилметил
Примеры 89-101 ОГ'К О
Пример № К
Пр. 89 пиридин-3-илметил
Пр. 90 пиридин-4-илметил
Пр. 91 пирвдин-2-илметил
Пр. 92 4-трет-бутилбензил
Пр. 93 3-метоксибензил
Пр. 94 бензо[ 1,3] диоксол-5-илметил
Пр. 95 2-фторбензил
- 11 009743
Примеры 115-123 0
Пример № к
Пр. 115 3-метокси
Пр. 116 4-тирелл-бутил
Пр. 117 3-метил
Пр. 118 4-трифторметил
Пр, 119 4-циано
Пр. 120 2-метил
Пр. 121 2-фенил
Пр. 122 4-метокси
Пр. 123 2-СОгСНз
Примеры 161-168 'Όύγν г„. ДСО.,· 0
Пример № К
Пр. 161 -νη2
Пр. 162 морфолин-4-нл
Пр. 163 диметил амино
Пр. 164 изопропиламино
Пр. 165 пиперидин-1 -ил
Пр. 166 (2-гидроксиэтил)амино
Пр. 167 бис(2-гидроксиэтил)амино
Пр. 168 пиперазин-1-ил
Примеры 170-174 Тг’ ЖХБСЪ·, о
Пример № к
Пр. 170 -С(О)СН3
Пр. 171 -С(О)ОСНз
Пр. 172 -8О2СНз
Пр. 173 -С(О)СН2ОН
Пр. 174 -С(О)МН2
- 12 009743
К
Пример №
Пр. 175 -СН2ЫНСН(СН3)2
Пр. 176 морфолин-4-илметил
Пр. 177 -СНгМСНз)2
Пр. 178 пиперидин-1-илметил
Пр. 179 [бис(2-гидроксиэтил)амино]метил
Пр. 180 -СН2КНСН2СН2ОН
Пр. 181 пиперазин-1 -илметил
Пр. 182 -СН2ЫНС(О)ОСН}
Пр. 183 -СН2ЫНС(О)СНз
Пр. 184 -СН2ЫН8О2СН3
Пр. 185 -€Η2ΝΗ0(Ο)ΝΗ2
Примеры 188-193 о
Соединение № к
Пр. 188 СН2ОСОСН3
Пр. 189 С(СН3)2ОН
Пр. 190 С(-СН2СН2-)ОН
Пр. 191 СН214Н2
Пр. 192 СН2ОН
СНзЫНСОСН)
193
- 13 009743
Примеры 216-231 5-бром-6-(2,4-дифторбензилокси)-2-метил3-[4-(аминокарбонил)бензил]пиримидин4(ЗН)-оны Ал δ
Соединение № Κι Кз
Пр. 216 СН2СН2ЫН- СН2СН2ЫН-
Пр. 217 Н СН2СН2МН2
Пр. 218 Н СН2СН2СН2МН2
Пр. 219 Н он
Пр. 220 Н СНз
Пр. 221 СНз СНз
Пр. 222 СН2СН2О- СН2СН2О-
Пр. 223 СН2СН2ОН СН2СН2ОН
Пр. 224 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2-
Пр. 225 н СН(СНз)2
Пр. 226 СН2СН2- СН2СН2-
Пр. 227 СН2СН2К(СН3)- СН2СН2М(СНз)-
Пр. 228 н СН2СН2М(СНз)2
Пр. 229 н СН2СН2ОСНз
Пр. 230 СНз СН2СН2ОН
Пр. 231 СНз СН2СН2ОСНз
Примеры 233-243 О
Соединение № К, К2
Пр. 233 СН2СН2ЦН- СН2СН21\’Н-
Пр. 234 Н СН2СН2ЫН2
Пр. 235 Н СН2СН2СН2Г4Н2
Пр. 236 Н ОН
Пр. 237 Н СНз
Пр. 238 СНз СНз
Пр. 239 СН2СН2О- СН2СН2О-
Пр. 240 СН2СН2ОН СН2СН2ОН
Пр. 241 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2-
Пр. 242 Н СН(СНз)2
Пр. 243 СН2СН2- СН2СН2-
- 14 009743
Примеры 250-261 χχ XX О
Соединение № Κι κ2
Пр. 250 ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ- ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ-
Пр. 251 Н СН2СН2ЫН2
Пр. 252 Н СН2СН2СН2МН2
Пр. 253 Н ОН
Пр. 254 СН3 СНз
Пр. 255 Н СНз
Пр. 256 СН2СН2О- СН2СН2О-
Пр. 257 н СН2СН2ОН
Пр. 258 СН2СН2ОН СН2СН2ОН
Пр. 259 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2-
Пр. 260 н СН(СН3)2
Пр. 261 СН2СН2- СН2СН2-
Примеры 263-265 НС1 в диоксане для получения соединений в виде солей - гидрохлоридов Хх; °γΥ Χχ О
Соединение № к
Пр. 263 СН2ЪН2
Пр. 264 СН2МНСОСН3
Пр. 265 СН2ОСОСНз
Примеры 268-270 χχ ούΥ ХД Υ-, Υ Υ
Соединение № Κι к2
Пр. 268 СНзСНзЫ- €'Η2ΟΗ2Ν-
Пр. 269 Η СНз
Пр. 270 СН2СН2О- СН2СН2О-
- 15 009743
Примеры 274-289
Соединение № Κι
Пр. 274 СН2СП2МН- СН2СН2>Л1-
Пр. 275 Н СН2СН2Ш2
Пр. 276 Н СН2СН2СН2ПН2
Пр. 277 н ОН
Пр. 278 СНз СНз
Пр. 279 СН2СН2О- СН2СН2О-
Пр. 280 н СН2СН2ОН
Пр. 281 СН2СН2СН2- СН2СН2СН2-
Пр. 282 н СН(СН5)2
Пр. 283 СН2СН2- СН2СН2-
Пр. 284 СНгСНгЬКСНз)- СНзСНз^СН,)-
Пр. 285 н СН2СН2М(СНз)2
Пр. 286 н СН2СН2ОСНЗ
Пр. 287 СН3 СН2СН21Ч(СН3)2
Пр. 288 СНз СН2СН2ОН
Пр. 289 СНз СН2СН2ОСНЗ
Примеры 295-296
Соединение №
Пр, 295
Пр. 296
Примеры 298-300
Соединение №
Пр. 298
Пр. 299
Пр. 300
К СН>ОСОСН) сп2ын2
СН2ОН
Примеры 302-303
Соединение №
Пр. 302
Пр. 303
- 16 009743
Примеры 329-337 Άγν 1 г I хУ*
Пример № к
Пр. 329 -МПСН2СП2ОСН1
Пр. 330 -Н(СНз)2
Пр. 331 -ЕШСН2СН2ОН
Пр. 332 -ИНСНз
Пр. 333 . -М(СН3)СН2СН2ОН
Пр. 334 4-метиллиперазин-1 -ил
Пр. 335 морфолин-4-ил
Пр. 336 -1Ч(СНз)СНгСН2ОСН3
Пр. 337 -ΝΗ3
Примеры 425-427, 429-435, К2
436-437 Вг
1 Υ
Я! N. .Ν.
Т '
н3с
Пример № К. к К3 Кд Кз X Υ Ζ
Пр. 425 н н Р н н N сн СН
Пр. 426 Р н Р н Р N сн сн
Пр. 427 Р н н н Р N сн сн
Пр. 429 н н Р н н СН N сн
Пр. 430 г н Р и Р сн N сн
Пр. 431 Е н н н н сн N сн
Пр. 432 Р н г Р н сн N СН
Пр. 433 Р н С1 н н сн N СН
Пр. 434 С1 н Р н н сн N СН
Пр. 435 Р н н н Р сн N сн
Пр. 436 н н Р н н сн СН N
Пр. 437 Р н Р н Е сн СН N
Пр. 438 Р н г г н сн СН N
Примеры 473-476 К Вг 0
0—X Ν— К
А
Соединение № К
Пр. 473 -СО2Н
Пр. 474 -СН2ОН
Пр. 475 С(О)ПН(СН2)2ОСНз
Пр. 476 С(О)1ЧНСН3
Примеры 488-49] V
к А '°Ύ V 1
.Ν. А
1Г У Ί
0 к Г
0 А
Соединение № К
Пр. 488 -ХН(СН2;2ОСН2
Пр. 489 -ЫНСНз
Пр. 490 -М(СНз)2
Пр. 491 -морфолин
- 17 009743
Примеры 509-518 Г
лх ,С1
ХХ 'о
Е >1
Я,
_χκ
Υ 2
0
Пример № к, к2
Пр. 509 СН3 СН3
Пр. 510 н СН2СН2ОН
Пр. 511 СН2СН2Ы(СН3>- СН2СН2МСН3)-
Пр. 512 СН2СН2О- СН2СН2О-
Пр. 513 н СН2СН2ОСН3
Пр. 514 сн3 СН2СН2ОН
Пр. 515 н СН2СН2СН2ОН
Пр. 516 н СН2СН(ОН)СН2ОН
Пр. 517 н С(СН3)2СН2ОН-
Пр. 518 СНгСНзИН- СН2СН2ИН-
Примеры 525-528 Г I
Ах
дс л С1
о
х
Те н
дд -X
Пример № к
Пр. 525 -С(О)СНз
Пр. 526 -С(О)СН2ОСН3
Пр. 527 -8О2СН3
Пр. 528 -С(О)ЫН2
Примеры 531 -551 Р О С1
ХЧ -О /
М н Р ' т Д-г
ΝΗ
°=<
в
Пример № к.
Пр. 531 -осн3
Пр. 532 -СЕ3
Пр. 533 -О-изопропил
Пр. 534 -ΝΗ-СНзСНз
Пр. 535 -О-тетрагидрофуран-З-ил
Пр. 536 -О-пропил
Пр. 537 -О-СН2СН=СН2
Пр. 538 -О-СН2С=СН
Пр. 539 -О-трет -бутил
Пр. 540 -14Н-/ире?и-б утил
Пр. 541 -8О2СН2СН2СН3
- 18 009743
Пр. 542 -8О2СН2СН3
Пр. 543 -ΝΗ-изопропил
Пр. 544 -СН2ОСН5
Пр. 545 -ΝΗΟΗ,
Пр. 546 -Х(СНз)(т/>е/и-бутил)
Пр. 547 -№1(циклопропил1
Пр. 548 -МНСН2СГ3
Пр. 549 ЫНСН^циклолропил)
Пр. 550 -МНСН2(т/7ет-бутил)
Пр. 551 Н(СНз)2
Примеры 601-603 Е
ίΎ О
Ν- Мвг
Ν^Ο
ΡΎ η
О
Соединение № Κι к2
Пр. 601 СН2СН2О- СН2СН2-
Пр. 602 сн3 СН2СН2ОН
Пр. 603 н СН2С(СНз)2ОН
Примеры 614-616
.: а
5Л
V
°γΝΗ к
Соединение № К
Пр. 614 сн2он
Пр. 615 СН2ОСОСНз
Пр. 616 8О2Ы(СНз)2
Примеры 618-620
«V
вг''
Да) н
Соединение К» к
Пр. 618 СН2ОН
Пр. 619 СН2ОСОСНз
Пр. 620 ЗСЖСНзй
Приведенные выше наименования образованы с использованием С11стОга\у И11га версии 6.0.2, которую можно приобрести через СатЬпбдс8оП.еот. СатЬпбдс. МА; или ЛСЭ Ыатерго версии 5.09, которую можно приобрести через АСПЬаЬк.еош
Определения
При использовании в данном описании, термин алкенил относится к прямым и разветвленным углеводородным группам, имеющим обозначенное количество атомов углерода и содержащим по меньшей
- 19 009743 мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенила включают винил, аллил и 2-метил3-гептен.
Термин алкокси представляет собой алкил, соединенный с основной молекулярной группировкой через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Термин тиоалкокси представляет собой алкил, соединенный с основной молекулярной группировкой через атом серы. Примеры тиоалкоксигрупп включают, например тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси и тиоизопропокси.
При использовании в данном описании термин алкил относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, имеющим обозначенное количество атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и подобные. Сх-Суалкил представляет собой алкильную группу с указанным количеством атомов углерода. Например, С1-С4алкил включает все алкильные группы, которые содержат по меньшей мере один и не более четырех атомов углерода. Он также включает подгруппы, такие как, например, С2-С3алкил или С1-С3алкил.
Термин арил относится к ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, причем это ароматическое кольцо возможно конденсировано или иным образом соединено с другими ароматическими углеводородными кольцами или неароматическими углеводородными кольцами. Примеры арильных групп включают, например фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, инданил и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенил. Арильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие арильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С1С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин арилалкил относится к арильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил. Более предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенетил. Наиболее предпочтительной арилалкильной группой является бензил. Арильные части этих групп не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие арильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин арилалкокси относится к арильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкоксигруппу, как она определена выше. Предпочтительные арилалкоксигруппы включают бензилокси, фенетилокси, фенпропилокси и фенбутилокси. Наиболее предпочтительной арилалкоксигруппой является бензилокси.
Термин циклоалкил относится к С3-С8циклическом углеводороду. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Более предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил.
Термин циклоалкилалкил при использовании в данном описании относится к С3С8циклоалкильной группе, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилэтил.
Термин галоген или галогено означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где этот неароматический гетероцикл соединен с ядром. Это гетероциклоалкильное кольцо может быть возможно конденсировано или иным образом соединено с другими гетероциклоалкильными кольцами, ароматическими гетероциклами, ароматическими углеводородами и/или неароматическими углеводородными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 3 до 7 членов. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, например, пиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, морфолин, пиперидин, тетрагидрофуран, пирролидин и пиразол. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и пирролидинил. Гетероциклоалкильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие гетероциклоалкильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Термин гетероарил относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере
- 20 009743 один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где гетероарильное кольцо может быть возможно конденсировано или иным образом соединено с одним или более гетероарильными кольцами, ароматическими и/или неароматическими углеводородными кольцами, либо гетероциклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридин, фуран, тиофен, 5,6,7,8тетрагидроизохинолин и пиримидин. Предпочтительные примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензтиенил, пиридил, хинолил, пиразинил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензтиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, индолил, пиразолил и бензопиразолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил. Гетероарильные группы в данном описании не замещены или замещены, как указано, различными группами по одному или более замещаемым положениям. Так, такие гетероарильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1-С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкил.
Термин гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, как она определена выше, соединенной с основной молекулярной группировкой через алкильную группу, как она определена выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы включают пиразолметил, пиразолэтил, пиридилметил, пиридилэтил, тиазолметил, тиазолэтил, имидазолметил, имидазолэтил, тиенилметил, тиенилэтил, фуранилметил, фуранилэтил, изоксазолметил, изоксазолэтил, пиразинметил и пиразинэтил. Более предпочтительные гетероарилалкильные группы включают пиридилметил и пиридилэтил. Гетероарильные части этих групп не замещены или замещены, как указано, по одному или более замещаемым положениям различными группами. Так, такие гетероарильные группы могут быть возможно замещены такими группами, как, например, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно- или ди-(С1С6)алкиламино, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, амино(С1С6)алкил, моно- или ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил.
Если два или более одинаковых заместителя находятся на общем атоме, например ди(С1С6)алкиламино, очевидно, что природа каждой группы не зависит от другой.
При использовании в данном описании, термин р38-опосредованное заболевание относится к любому и ко всем расстройствам и болезненным состояниям, в которых играет роль р38 либо путем регулирования самой р38, либо посредством высвобождения под воздействием р38 другого фактора, такого как 1Ь-1, 1Ь-6 или 1Ь-8, без ограничения ими. Следовательно, болезненное состояние, при котором основным компонентом является, например, 1Ь-1, продуцирование или действие которого усиливается или происходит в ответ на р38, следует рассматривать как заболевание, опосредованное р38.
Поскольку ΤΝΕ-бета имеет близкую структурную гомологию с ΤΝΕ-альфа (также известным как кахектин) и каждый из них индуцирует похожие биологические ответы и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, синтез как ΤΝΕ-альфа, так и ΤΝΕ-бета ингибируется соединениями по изобретению и, таким образом, в данном описании они обозначены совместно как ΤΝΕ, если иное не оговорено особо.
Соединения по изобретению включают их соответствующие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований. Если соединение по изобретению получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотной соли. И наоборот, если продуктом является свободное основание, соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки данного раствора кислотой в соответствии с традиционными методами получения таких солей присоединения из основных соединений.
Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая, но ими не ограничиваются. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония, но ими не ограничены. Специалистам в данной области техники известно большое множество нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Соединения по данному изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода, то есть соединения могут существовать в разных стереоизомерных формах. Эти соединения могут представлять собой, например рацематы, хиральные нерацемические смеси или смеси диастереомеров. В таких ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или путем разделения рацематов или смесей. Разделение рацематов может быть достигнуто, например традиционными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента; хроматография с использованием, например, хиральной ВЭЖХколонки; или получение производных рацемической смеси с использованием разделяющего агента для
- 21 009743 получения диастереомеров, разделение диастереомеров посредством хроматографии или селективной кристаллизации и удаление разделяющего агента для получения исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из вышеприведенных методик может быть проведена повторно для увеличения энантиомерной чистоты соединения.
Соединения по изобретению могут существовать в виде атропизомеров, то есть хиральных вращательных изомеров. Данное изобретение охватывает рацемические и разделенные атропизомеры. На следующем далее рисунке в общем виде показано соединение (Ζ), которое может существовать в виде атропизомеров, а также два его возможные атропизомера (А) и (В). На этом рисунке также показан каждый из атропизомеров (А) и (В) в проекции Фишера. На этом рисунке К1, В2 и В4 имеют те же самые определения, которые приведены для формулы соединений по изобретению, Вр, представляет собой заместитель в объеме определения В5, и Вр представляет собой неводородный заместитель в объеме определения *5·
Когда описанные в данном описании соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговорено иное, подразумевается, что соединения включают цис-, транс-, Ζ- и Е-конфигурации. Кроме того, подразумевается, что также включены все таутомерные формы.
Соединения по изобретению могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или распыления, либо ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный, при использовании в данном описании, включает чрескожную, подкожную, внутрисосудистую (например внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекционную или инфузионную технику и тому подобное. В дополнение к этому предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более чем одно соединение по изобретению может присутствовать вместе с одним или более чем одним нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем, и/или адъювантом и, если требуется, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы по изобретению, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может находиться в форме, например, таблетки, твердой или мягкой капсулы, пастилок, диспергируемых порошков, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно готовят в форме дозированной единицы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных единиц являются таблетки или капсулы.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом изготовления фармацевтических композиций, известным в данной области техники, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с
- 22 009743 нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например зерновой крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без облочки или на них известными способами может быть нанесена оболочка. В некоторых случаях такие оболочки могут быть нанесены известными способами, чтобы замедлить разрушение и поглощения в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить непрерывное действие в продолжение более длительного периода времени. Например, могут быть использованы такие вещества, обеспечивающие задержку во времени, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Препараты для перорального применения также могут быть представлены в виде пастилок.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой фосфатид природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и гексита, например полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и ангидридами гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант, например этил-или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус пероральных препаратов могут быть добавлены подсластители и корригенты. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают получение активного ингредиента в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих, либо суспендирующих агентов являются упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также находиться в форме эмульсий маслов-воде. Масляной фазой может быть растительное масло или минеральное масло, либо их смесь. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например соя, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, производные жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Такие эмульсии также могут содержать подсластители и корригенты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены в виде препарата с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие препараты также могут содержать уменьшающее раздражение средство, консервант, корригенты и красители. Фармацевтические композиции также могут находиться в форме стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным из уровня техники способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Кроме того, стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие жирные масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее жирное масло, включая синтетические моно- или дигли- 23 009743 цериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных средств находят применение такие жирные кислоты, как олеиновая кислота.
Соединения по изобретению также можно вводить в форме суппозиториев, например для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают в себя масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения по изобретению можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от разбавителя или используемой концентрации, можно либо суспендировать, либо растворять в носителе. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе.
Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно или струйно) в виде композиции, где в качестве подходящего носителя могут быть использованы, например, физиологический раствор, декстроза или вода. рН композиции при необходимости может доведен до нужного значения подходящей кислотой, основанием или буфером. Также могут быть включены в композицию подходящие придающие объем, диспергирующие, увлажняющие или суспендирующие агенты, включая маннит и ПЭГ-400. Подходящая парентеральная композиция также может включать соединение, приготовленное в виде стерильного твердого вещества, включая лиофилизированный порошок, во флаконах для инъекции. Может быть добавлен водный раствор для растворения соединения перед инъекцией.
Для заболеваний глаз или других внешних тканей, например полости рта или кожи, препараты предпочтительно наносят в виде геля, спрея, мази или крема для местного применения, либо в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты в общем количестве, например от 0,075 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. При изготовлении препарата в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой мазевой основой.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с основой для крема масло-в-воде. При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Препараты для местного применения при желании могут включать соединение, усиливающее абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области воздействия. Примеры таких агентов, усиливающих проникновение через кожу, включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения по изобретению также могут быть введены посредством трансдермального устройства. Местное введение предпочтительно осуществлять, используя пластырь либо резервуарного и пористо-мембранного типа, либо твердо-матричного типа. В обоих случаях активный агент непрерывно высвобождается из резервуара или микрокапсулы через мембрану в проницаемый для активного агента адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, то реципиенту вводят контролируемое и предварительно определенное количество активного агента. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент может также действовать как мембрана. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителей с адгезивной системой, такой как, например, акриловая эмульсия, и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор, она может также содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор входит в состав вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами), или без них, образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную, дисперсную фазу кремовых препаратов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в препарате по изобретению, среди прочего, включают Твин-60, Спан-80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для препарата основывается на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, пригодных для использования в фармацевтических эмульсионных препаратах, крайне низка. Таким образом, крем предпочтительно должен быть непачкающим, неокрашивающим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы прямые или разветвленные одно- или двуосновные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир проленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат, или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут быть использованы по отдельности или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой точкой плавления,
- 24 009743 такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло, или другие минеральные масла.
Кроме того, препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких препаратах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, и особенно приблизительно 1,5 мас.%. Для терапевтических целей активные соединения в комбинации по изобретению в общем случае объединяют с одним или более адъювантами, подходящими для указанного способа введения. Для перорального введения соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, целлюлозными алкиловыми сложными эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат с регулируемым высвобождением, который может быть представлен в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Препараты для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или более чем один носитель или разбавитель, упоминаемый для применения в препаратах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области.
Количество вводимых терапевтически активных соединений и режим дозирования для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями по данному изобретению зависят от ряда факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, серьезность воспаления или ассоциированного с воспалением расстройства, способ и частоту введения, и конкретное используемое соединение, и таким образом могут изменяться в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в интервале от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно в интервале от приблизительно 7,0 до 350 мг. Может быть подходящей суточная доза от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно между приблизительно 0,1 и приблизительно 50 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно между приблизительно 0,5 и 30 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена в виде одной-четырех доз в сутки. В случае кожных состояний может быть предпочтительным от двух до четырех раз в сутки наносить на область воздействия препарат соединения по изобретению для местного применения.
Однако, очевидно, что конкретный уровень доз для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения и скорость выведения, лекарственную комбинацию и серьезность конкретного заболевания, подвергающегося лечению.
Для введения животным, отличным от человека, композицию также можно добавить в корм или питьевую воду для животных. Может быть удобно приготовить композиции с кормом и питьевой водой для животных таким образом, чтобы животное получало терапевтически эффективное количество композиции вместе с пищей. Также может быть удобно представить композицию в виде предварительно приготовленной смеси (премикса) для добавления в корм или питьевую воду.
Описания всех статей и ссылок, указанных в данной заявке, включая патенты, введены в описание изобретения посредством ссылки.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими далее примерами, которые не следует истолковывать как ограничивающие изобретение по объему или сущности конкретными методиками, описанными в них.
Исходные вещества и различные промежуточные соединения могут быть получены из торговых источников, приготовлены из имеющихся в продаже соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза.
Общие методики синтеза
Репрезентативные методики для получения соединений по изобретению приведены ниже на схемах. Исходные вещества могут быть закуплены или получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Аналогично, получить различные промежуточные соединения можно, используя способы, известные в данной области техники. Для получения соединений по изобретению исходные вещества могут быть изменены и дополнительные стадии использованы, как это продемонстрировано в представленных ниже примерах. Кроме того, для осуществления вышеуказанных преобразований обычно можно использовать разные растворители и реагенты. Кроме того, в некоторых ситуациях может быть предпочтительным изменение порядка проведения реакций. Для осуществления вышеупомянутых преобразований также может быть необходима защита реакционноспособных групп. В общем случае, необходимость в защитных группах, также как и условия, необходимые для присоединения и
- 25 009743 удаления таких групп, будут очевидны специалистам в области органического синтеза. Когда используется защитная группа, как правило, потребуется снятие защиты. Подходящие защитные группы и методологии защиты и удаления защиты, например описанные в Рго1сс1сд Сгоирк в Огдашс 8уп111С515 авторами Сгеепе и ^и(8, известны и очевидны в данной области техники.
Схемы
На следующих ниже схемах представлены способы, которые можно использовать для получения этих соединений.
Схема 1
На схеме 1 каждый О независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2В, СЫ, ОН, амидинооксим, -ΝΡ6Ρ-. -ΝΚ8Β9, Р6Р-Ы-(С|-С6алкил)-. карбоксальдегид, 8О2алкил, -8О2Н, -8Ο2ΝΡ6Ρ-, алканоил, где алкильная часть возможно замещена ОН, галогеном или алкокси, -С(О)ЫКбК7, -(С1-С4алкил)-С(О)ЫК6К7, амидино, галогеналкил, -(С1-С4алкил)-ЫК15С(О)ЫК16К17, -(С1-С4алкил)-ЫК15С(О)К18, -О-СН2-О, -ОСН2СН2-О- или галогеналкокси; где
К15 представляет собой Н или С1-С6алкил; и
К18 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный группой -О-(С2-С6)алканоил, С1С6гидроксиалкил, С1-С6дигидроксиалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил; аминоС1-С6алкил, моно- или диалкиламиноС1-С6алкил; и каждый Υ независимо представляет собой галоген, -(С1-С6)алкил-Ы(К)-СО2К30, галогеналкил, гетероарил, гетероарилалкил, -ΝΚ6Β7, К6К7Ы-(С1-С6алкил)-, -С(О)ЫК6К7, -(С1-С4)алкил-С(О)ЫК6К7, -(С1С4алкил)-ЫКС(О)ЫК16К17, галогеналкокси, алкил, СЫ, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, фенил, -8О2-фенил, где группы фенил и -8О2-фенил возможно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген или ЫО2, или -ОС(О)ЫК6К7, где
К,16 и Κι7 независимо представляют собой Н или С1-С6алкил; или
Я16, В1- и азот, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо, где п равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Более предпочтительно п равно 0-4 и еще более предпочтительно п равно 0-3.
В предпочтительном воплощении схемы 1 О и Υ имеют следующие определения:
О в каждом случае независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2Н, СЫ, амидиноксим, ΝΚ6Κ7, К6К7Ы(С1-С6)алкил, -С(О)ЫК6К7, (С1-С4)алкил-С(О)ЫК6К7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси; и п равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Υ в каждом случае независимо представляет собой алкил, галоген, алкокси, арилалкокси, тиоалкокси, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, СО2Н, СЫ, амидиноксим, ΝΚ6Κ7, КбК7Ы(С1-С6)алкил, -С(О)ЫК6К7, (С1-С4)алкил-С(О)NΚ6Κ7, амидино, галогеналкил или галогеналкокси; и п равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
X представляет собой галогенид, предпочтительно Вг или С1.
- 26 009743
Схема 2
На схеме 2
Ο такой, как он определен для формулы соединений по изобретению, и в предпочтительном воплощении К4 представляет собой Н, галоген, СН3 или 8СН3. Предпочтительные галогенирующие реагенты включают Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), Вг2, Ν-хлорсукцинимид и С12.
Схема 3
На схеме 3 предпочтительные галогенирующие реагенты включают Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), Вг2, Ν-хлорсукцинимид и С12.
Схема 4
где т равно 0, 1, 2, 3 или 4, и η равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
- 27 009743
Схема 6
Ωη
Схема 7
О где X' представляет собой С1, Вг, I или 8К.
Схема 8
- 28 009743
Схема 9
он к»
X
Схема 10 ϋΜΓ/ΟΙΑΟ (1,1 экв.) РРЬз (смола) 1,1 экв. -10°С, 20 мин
К.
I
К5
К(СН2)аОН (1,2 экв.) -10°С, 30 мин, 1,5 ч кт а = 0,1,2, 3,4, 5 или 6
Й4
X
I
К5
Схема 11 (СЕ35О2)2О
Ε(3Ν, СН2С12
Р4С12(РРй3)2
ЭМЕ, 1Э1ЕА
Специалисту в данной области техники очевидно, что будут работать и другие галогениды, такие
- 29 009743 как хлоро, и что не требуются все три галогена. Кроме того, группа ί.'Ν может быть заменена на другие активирующие группы, такие как ЫО2, СО2Ме, ΓΌΝΗ^ и также будет работать -СН=СН2.
Схема 13
Хотя галогенирование на схеме 14 можно проводить, используя множество разных галогенирующих реагентов или протоколов, предпочтительный способ галогенирования включает использование 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (который также известен как цианурхлорид) в ИМЕ/СН2С12.
Схема 15
О ϋΡΡΑ Ε(3Ν
АсС№трет-ВиОН(1:1) кипячение с обратным холодильником
О
4нНС1 Диоксан
О
Схема 16
О
Р<1(РРЬз)4
ТНГ, 63°С (2)ΝΒ5 или N03, СН2С12
О где т равно 0, 1, 2, 3 или 4.
- 30 009743
(1) тетраацетаг свинца, толуол (2) реагент Джонса, ацетон
Схема 17
о
О
Специалисту в данной области техники очевидно, что для осуществления желаемого расщепления диола, показанного на схеме 18, также может быть использована периодная кислота. Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что полученный после расщепления диола альдегид может быть далее подвергнут превращению с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, включая, например, восстановительное аминирование.
Схема 19
Схема 20
- 31 009743
2.О1ВАЦ ΤΗΡ
Схема 22
Вос
МеО2С
1.В0С20, ϋΜΑΡ, ΜεϋΝ
Схема 23
Схема 24
Схема 25
- 32 009743
Экспериментальные методики
Получение 3-бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиримидин-4(3Н)-она
Стадия 1. Получение 3-бензил-6-(бензилокси)пиримидин-4(3Н)-она
4,6-Дигидроксипиримидин (25,0 г; 0,223 моль) и карбонат калия (65,1 г; 0,471 моль) объединяют в 0,5 л безводного диметилформамида. По каплям с перемешиванием в течение 30 мин добавляют бензилхлорид (55,7 г; 0,439 моль). Через 4 ч раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток промывают ацетонитрилом, и продукт собирают фильтрацией в виде белого твердого вещества (44,6 г; 68%). !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 8,06 (т, 2Н), 7,61 (квартет, I = 8,45 Гц, 1Н), 7,30 (ί, I = 10,37 Гц, 1Н), 7,12 (ί, I = 8,45 Гц, 1Н), 7,09 (б, I = 5,06 Гц, 2Н), 5,14 (8, 2Н). БС/М8 ίΓ = 5,29 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты, в течение 6 мин при 1 мл/мин с детекцией при 215 нм, при 50°С). Е8-М8 (масс-спектр с электрораспылением) т/ζ 293 (М+Н).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения
3-Бензил-6-(бензилокси)пиримидин-4(3Н)-он (со стадии 1) (5,00 г; 17,1 ммоль) и Νбромсукцинимид (3,15 г; 17,7 ммоль) перемешивают в 100 мл безводного диметилформамида в течение 20 ч. Раствор выливают на 1 л льда при перемешивании и оставляют достигать комнатной температуры, после чего продукт собирают фильтрацией (5,97 г). Продукт перекристаллизовывают из 60 мл горячего ацетонитрила (4,75 г; 75%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ 7,92 (8, 1Н), 7,28-7,44 (перекрывание т, 9Н), 7,24 (8, 1Н), 5,43 (8, 2Н), 5,12 (8, 2Н). БС/М8 ΐΓ = 5,89 мин (0-95% ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты, в течение 6 мин при 1 мл/мин с детекцией при 254 нм, при 50°С). Е8-М8 т/ζ 371 (М+Н). НВМ8 (масс-спектр высокого разрешения) т/ζ 371 (М+Н) 371,0399, рассчитано 371,0395.
Получение 3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н )-ил |-№4-диметилбензамида
Стадия 1. Получение метил-3-(этанимидоиламино)-4-метилбензоата
Смесь 2-нафтилметилэтанимидотиоата гидробромида (20,0 г; 0,068 моль (Тейайебгоп Ьейег8 38, 179-182, 1997)) и метил-3-амино-4-метилбензоата (11,3 г; 0,068 моль) в этаноле (125 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревают при 65°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Полученный прозрачный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водой (100 мл) и эфиром (50 мл). Водную часть промывают эфиром (2x50 мл) и лиофилизуют с получением белого порошка (12,0 г). Его суспендируют в воде (25 мл), добавляют холодный 0,5 н. ΝαΟΗ (90,0 мл) и смесь экстрагируют ΕΐΟΆο (3x50 мл). Объединенные ΕΐΟΆο-экстракты промывают соляным раствором, сушат (безводный Να28Ο4). фильтруют и концентрируют досуха с получением метил-3-(этанимидоиламино)-4-метилбензоат (5,9 г; 42%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (ΟΌβΟΌ, 400 МГц) δ 7,61 (т, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 3,85 (8, 3Н) и 2,17 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 207,1128 (М+Н, рассчитанная для С11Н15N2Ο2 соответствует 207,1104).
Стадия 2. Получение метил-4-метил-3-(2-метил-4,6-диоксо-5,6-дигидропиримидин-1(4Н)ил)бензоата
- 33 009743
Ме О
ОСНз
К раствору метил-3-(этанимидоиламино)-4-метилбензоата (2,5 г; 0,012 моль) в дихлорметане (25 мл) при -10°С добавляют Ν-метилморфолин (1,84 г; 0,018 моль) с последующим добавлением по каплям раствора метилмалонилхлорида (2,54 г; 0,18 моль) в дихлорметане (8,0 мл). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до -10°С и добавляют дополнительное количество Ν-метилморфолина (0,37 г; 0,0036 моль) с последующим добавлением раствора метилмалонилхлорида (0,51 г; 0,0037 моль) в дихлорметане (5,0 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч ее охлаждают до 0°С и добавляют холодный 5%-ный ΝαΗ0Ό3, (25 мл). Органическую фазу промывают водой (2 х 15 мл), сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением желтого сиропа, который очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя 35%-ный ЕЮАс в гексанах. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 307) объединяют и концентрируют с получением бледно-желтого сиропа (1,8 г). Сироп (0,2 г; 0,00065 моль) растворяют в диоксане (3,0 мл), добавляют ΌΒυ (0,05 г; 0,00033 моль), и смесь нагревают при 65°С в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 275) объединяют и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г; 61%) в виде белого порошка: 'Н ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц) δ 8,04 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,87 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,56 (т, 1Н), 5,46 (8, 1Н), 3,89 (8, 3Н) и 2,16 (8, 3Н), 2,1 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 275,1045 (М+Н, рассчитанная для ^^Ν^ соответствует 275,1026).
Стадия 3. Получение метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата
ОСН3
Смесь метил-4-метил-3-(2-метил-4,6-диоксо-5,6-дигидропиримидин-1(4Н)-ил)бензоата (0,1 г; 0,00036 моль; со стадии 2), К2СО3 (0,075 г; 0,00054 моль) и 2,4-дифторбензилбромида (0,075 г; 0,00036 моль) в ΌΜΕ (2,0 мл), содержащем 18-краун-6 (0,005 г), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. ΌΜΕ отгоняют в вакууме, и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3СШ/вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 401) объединяют и концентрируют до небольшого объема (~ 20 мл). После охлаждения добавляют 5%-ный раствор NаНСО3 (10 мл), и раствор экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединение (0,12 г; 82%) в виде белого аморфного вещества: 1Н ЯМР (СШО!), 400 МГц) δ 8,04 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,87 (6, 1Н, 1 = 1,16 Гц), 7,55 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 5,79 (8, 1Н), 5,38 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н) и 2,12 (8, 3Н); Е8-НРМ8 т/ζ 401,1346 (М+Н, рассчитанная для С21Н19^О4Е2, соответствует 401,1307).
Стадия 4. Получение метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензоата
Смесь метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (0,41 г; 0,001 моль; со стадии 3) и ΝΒ8 (0,2 г; 0,0011 моль) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь очищают флэшхроматографией, используя 30%-ный ЕЮАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г; 75%) в виде белого аморфного порошка: 1Н ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) δ 8,04 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,89 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 5,56 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н) и 2,133 (8, 3Н); Е8НКМ8 т/ζ 479,0412 (М+Н, рассчитанная для С21Н18^О4Е2Вг, соответствует 479,0413). 19Г ЯМР (СП3ОЭ, 400 МГц) -111,870 (т) и -115,95 (т).
- 34 009743
Стадия 5. Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты
Смесь метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата (0,40 г; 0,00084 моль; со стадии 4) и 1,5 н. ЫаОН (0,7 мл; 0,042 г; 0,001 моль), содержую диоксан (0,5 мл), перемешивают при 55°С в течение 30 мин. Полученный прозрачный коричневый раствор охлаждают в ледяной бане, разбавляют водой (3 мл), подкисляют трифторуксусной кислотой и продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3СЫ/вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 465) объединяют и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединение (0,17 г; 44%) в виде белого порошка: 'Н ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц) δ 8,04 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,87 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,54 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 5,56 (8, 2Н), 2,15 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НРМ8 т/ζ 465,0256 (М+Н, рассчитанная для С20Н16Ы2О4Е2Вг, соответствует 465,0256); 19Е ЯМР (С1);О1). 400 МГц) -111,89 (т) и -115,95 (т).
Стадия 6. Получение указанного в заголовке соединения
К раствору 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (0,16 г; 0,00034 моль; полученной со стадии 5) при 0°С добавляют изобутилхлорформиат (0,063 г; 0,00046 моль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (0,064 г; 0,00064 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин в атмосфере аргона. Затем ледяную баню убирают, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, далее реакционную смесь повторно охлаждают до 0°С и добавляют Ν-метиламин (0,5 мл 2,0М раствора в ТНЕ (тетрагидрофуране)). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, концентрируют в вакууме, и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 478) объединяют, концентрируют до небольшого объема (~20 мл), охлаждают, добавляют 5%-ный раствор ΝαНСО3 (10 мл), и затем объединенные фракции экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г; 96%) в виде белого аморфного вещества: 1Н ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц) δ 7,87 (бб 1Н, I = 8,0 Гц), 7,64 (б, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,61 (т, 1Н), 7,53 (б, 1Н, I = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (т, 2Н), 2,89 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н) и 2,12 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 478,0586 (М+Н, рассчитанная для С^Н^О^, соответствует 478,0572). 19Е ЯМР (С1);О1). 400 МГц) -111,84 (т) и -115,91 (т).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
ΝΗ2
Стадия 1. Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты
ОН
Смесь метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (0,20 г; 0,0005 моль) и 2 н. №1ОН (0,4 мл; 0,0008 моль) в диоксане (0,25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный прозрачный раствор разбавляют водой (5,0 мл), подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экс тракты промывают водой (2x10 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г; 78%) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц) δ
8,08 (т, 1Н), 7,85 (б, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,55 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 5,80 (8, 1Н), 5,38 (8, 2Н), 2,14 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НРМ8 т/ζ 387,1166 (М+Н, рассчитанная для С^п^О^, соответствует 387,1151). 19Е ЯМР (С1);О1). 400 МГц) -107,75 (т) и -112,08(т).
- 35 009743
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения
К суспензии 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (0,15 г; 0,00039 моль, полученной со стадии 1) в дихлорметане (5,0 мл) и диоксане (1,0 мл) добавляют ΝΒ8 (0,075 г; 0,00042 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют досуха. Остаток сушат в эксикаторе в течение 1 ч, растворяют в диметилацетамиде (2,5 мл), добавляют изобутилхлорформиат (0,075 мл; 0,00058 моль), затем добавляют Ν-метилморфолин (0,14 мл; 0,0013 моль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин ее охлаждают до 0°С, добавляют раствор аммиака в изопропаноле (1,2 мл 2М аммиака в изопропаноле), и полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 464) объединяют и концентрируют до небольшого объема (~ 25 мл), охлаждают, добавляют 5%-ный раствор NаΗСΟ3 (5,0 мл), и затем смесь экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением нужного продукта (0,115 г; 77%) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СП3ОЭ,
400 МГц) δ 7,95 (т, 1Н), 7,12 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 5,58 (т, 2Н), 2,16 (8, 3Н) и 2,12 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 464,0436 (М+Н, рассчитанная для С20Н17ЩО3Г2Вг, соответствует 464,0416). 19Г ЯМР (СЮО1Х 400 МГц) -111,85 (т) и -115,92 (т).
Получение 4-{[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}-Ыметилбензамида
Стадия 1. Получение метил-3-({(12)-1-[(2-нафтилметил)тио]этилиден}амино)-3-оксопропаноата
О О
К суспензии 2-нафтилметил-этанимидотиоата гидробромида (3,0 г; 0,01 моль) в ТНГ (20,0 мл) при 0°С добавляют Ν-метилморфолин (2,4 мл; 0,022 моль) с последующим добавлением по каплям раствора метилмалонилхлорида (1,2 мл; 0,011 моль) в ТНГ (5,0 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Смесь разбавляют холодной водой (25 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении с получением желтого сиропа, который очищают флэш-хроматографией, используя 25%-ный ЕЮАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г; 59%) в виде бесцветного сиропа: Е8-НКМ8 т/ζ 316,0993 (М+Н, рассчитанная для С17Н18ЛО38К, соответствует 316,1002).
Стадия 2. Получение метил-4-[(4-гидрокси-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил]бензоата
К раствору метил-3-({(12)-1-[(2-нафтилметил)тио]этилиден}амино)-3-оксопропаноата (1,9 г; 0,006 моль, со стадии 1) в ТНГ (25,0 мл) при 0°С добавляют метил-4-аминометилбензоат (1,1 г; 0,0067 моль).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют досуха. Полученный остаток растворяют в диоксане (20,0 мл), добавляют ЭВИ (0,1 мл), и полученную реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. После удаления растворителя
- 36 009743 при пониженном давлении остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СНзСЫ/вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 275) объединяют и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СЭ.ОЭ, 400 МГц) δ 7,99 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,29 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 5,42 (8, 1Н), 5,36 (8, 2Н), 3,88 (8, 3Н) и 2,42 (8, 3Н); Е8-НРМ8 т/ζ 275,1021 (М+Н, рассчитанная для С14Н15Ы2О4, соответствует 275,1026).
Стадия 3. Получение метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]метил }бензоата
О
МеООС
Смесь метил-4-[(4-гидрокси-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил]бензоата (0,2 г; 0,00073 моль; со стадии 2), карбоната калия (0,15 г; 0,001 моль), 2,4-дифторбензилбромида (0,15 г; 0,00073 моль) и 18-краун-6 (0,011 г) в ЭМЕ перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. ЭМЕ отгоняют в вакууме, и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу промывают водой, сушат (Ха28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя 35%-ный ЕЮАс в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г; 69%) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СЭ.ОЭ, 400 МГц) δ 7,98 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,54 (ш, 1Н), 7,27 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 6,98 (ш, 2Н), 5,78 (8, 1Н), 5,38 (8, 2Н), 5,32 (8, 2Н), 3,88 (8, 3Н) и 2,44 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 401,1308 (М+Н, рассчитанная для С21Н19Ы2О4Е2, соответствует 401,1307). 19Е ЯМР (СЭ.ОЭ, 400 МГц) -111,77 (ш), 116.06 (ш).
Стадия 4. Получение 4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензойной кислоты
О
НООС
Смесь метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензоата (0,20 г; 0,0005 моль; со стадии 3) и 2 н. ЫаОН (0,4 мл; 0,0008 моль) в диоксане (0,25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный прозрачный раствор разбавляют водой (5,0 мл), подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2x10 мл), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г; 78%) в виде белого порошка: 'Н ЯМР (СЭ3ОП, 400 МГц) δ 7,99 (б, 2Н, 1 = 8,0 Гц), 7,54 (ш, 1Н), 7,27 (б, 2Н, 1 = 8,0 Гц), 6,00 (ш, 2Н), 5.78 (8, 1Н), 5,39 (8, 2Н), 5,32 (8, 2Н), 2,45 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 387,1134 (М+Н, рассчитанная для С20Н17Х2О4Е2, соответствует 387,1151). 19Е ЯМР (СЭ.ОЭ, 400 МГц) -111,79 (ш) и -116.08 (ш).
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения.
К суспензии 4- {[4- [(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензойной кислоты (0,18 г; 0,00047 моль; со стадии 4) в дихлорметане (3,0 мл) и диоксане (1,0 мл) добавляют ΝΒ8 (0,09 г; 0,0005 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрируют досуха и остаток затем сушат в эксикаторе в течение 2 ч. Этот остаток растворяют в диметилацетамиде (2,5 мл), добавляют изобутилхлорформиат (0,08 мл; 0,00062 моль), затем добавляют Ν-метилморфолин (0,08 мл; 0,00073 моль), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, повторно охлаждают до 0°С, потом добавляют раствор Ν-метиламина в ТНЕ (1,1 мл; 2М В ТНЕ), и полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 478) объединяют и концентрируют до небольшого объема (~ 25 мл), охлаждают, добавляют 5%-ный раствор NаНСО3 (5,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г; 64%) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (СЭ3ОП, 400 МГц) δ 7,77 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,58 (ш, 1Н), 7,26 (б, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (ш, 2Н), 5,49 (8, 2Н), 5,42 (8, 2Н), 2,89 (8, 3Н) и 2,48 (8, 3Н);
- 37 009743
Е8-НКМ8 т/ζ 478,0596 (М+Н, рассчитанная для С2|Н|9ХзОзЕ;Вг. соответствует 478,0572). 19Е ЯМР (ΟΌ3ΘΌ, 400 МГц) -111.99 (т) и -115.99 (т).
Получение 3 -[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4метилбензамида
ΝΗ2
Стадия 1. Получение метил-3-[(аминокарбонотиоил)амино]-4-метилбензоата
К смеси метил-3-аминометилбензоата (5,7 г; 0,035 моль) и тиоцианата калия (5,0 г; 0,05 моль) в ТНЕ при 0°С добавляли 4 н. НС1 в диоксане (9,0 мл), и полученную смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 20 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток растирали с водой, и осадок отфильтровывали. Его тщательно промывали водой и сушили на воздухе с получением бледно-желтого вещества. Это вещество затем промывали горячим этилацетатом (200 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,85 г) в виде белого порошка: 1Н ЯМР (ΟΟ3ΘΌ, 400
МГц) δ 7,85 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 3,89 (§, 3Н) и 2,33 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 225,0672 (М+Н, рассчитанная для С10Н13Ы2О28, соответствует 225,0692).
Стадия 2. Получение метил-3-[4-гидрокси-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата
К суспензии 3-[(аминокарбонотиоил)амино]-4-метилбензоата (1,5 г; 0,067 моль) в метаноле (15,0 мл) при 0°С добавляли иодметан (0,5 мл; 0,0077 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего получали прозрачный раствор. Его концентрировали при пониженном давлении, остаток сушили в вакууме в течение 1 ч и растворяли в дихлорметане (25,0 мл). Этот раствор охлаждали до -5°С, добавляли Ν-метилморфолин (1,38 г; 0,0136 моль) с последующим добавлением по каплям раствора метилмалонилхлорида (1,36 г; 0,01 моль) в дихлорметане (5,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до -5°С и добавляли дополнительное количество Ν-метилморфолина (0,46 г; 0,0046 моль) с последующим добавлением метилмалонилхлорида (0,62 г; 0,0045 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 10°С, добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Межфазное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в эксикаторе с получением 1,1 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка: 1Н ЯМР (С1);О1Е 400 МГц) δ 8,05 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,80 (8, 1Н), 7,52 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 5,44 (8, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 2,46 (8, 3Н) и 2,15 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 307,0769 (М+Н, рассчитанная для С14Н15^О48, соответствует 307,0747).
Стадия 3. Получение метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензоата
К раствору метил-3-[4-гидрокси-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (1,0 г; 0,0033 моль) в ЭМЕ (10,0 мл), полученного со стадии 2, добавляли карбонат калия (0,7 г; 0,005 моль) с последующим добавлением 2,4-дифторбензилбромида (0,8 г; 0,0039 моль) и перемешивали при 0°С в течение 15 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин ЭМЕ отгоняли в вакууме, и остаток распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу промывали
- 38 009743 водой (2 ± 20 мл), сушили (№-ь8О3) и концентрировали. Полученное вещество очищали флэшхроматографией, исиользуя смесь ЕЮАс/гексан (1:1 об./об.) с иолучением указанного в заголовке соединения (0,9 г; 64%) в виде белого иорошка: 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,08 (бб, 1Н, 1 = 8,4 Гц и 1,6 Гц), 7,83 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,55 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 5,64 (8, 1Н), 5,48 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 2,50 (8, 3Н) и 2,15 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 433,1016 (М+Н, рассчитанная для С21Н19^О48Е2, соответствует 433,1028).
Стадия 4. Получение метилбензойной кислоты
3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-
Смесь сложного эфира (0,4 г; 0,0009 моль), иолученного со стадии 3, 2 н. №ЮН (0,9 мл) и диоксана (0,5 мл) иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 1,5 ч. Полученный ирозрачный раствор разбавляли водой (5,0 мл), иодкисляли 5%-ной лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты иромывали водой (2x15 мл), сушили (№-ь8О3) и концентрировали с иолучением указанного в заголовке соединения (0,38 г) в виде белого иорошка: 'Н ЯМР (СЭ3ОЭ. 400 МГц) δ 8,06 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,81 (8, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 5,64 (8, 1Н), 5,48 (8, 2Н), 2,50 (8, 3Н) и 2,15 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 419,0892 (Μ+Н, рассчитанная для С20Н17^О48Е2, соответствует 419,0872).
Стадия 5. Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксоииримидин-1(6Н)ил]-4 -метилбензамида
Смесь 3 -[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (0,5 г; 0,001 моль; со стадии 4), Ν-хлорсукцинимида (0,14 г; 0,001 моль) в дихлорэтане, содержащем дихлоруксусную кислоту (0,2 мл), нагревали ири 65°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Добавляли доиолнительное количество Ν-хлорсукцинимида (0,05 г), и нагревание иродолжали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали ири иониженном давлении, и остаток расиределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу иромывали водой (2x10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали досуха ири иониженном давлении.
Полученное вещество сушили в вакууме в течение 3 ч, растворяли в ΌΜΕ (3,0 мл), добавляли Νметилморфолин (0,22 г; 0,0022 моль) с иоследующим добавлением изобутилхлорформиата (0,23 г; 0,0017 моль) и иеремешивали ири 0°С в атмосфере аргона. Через 5 мин смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 30 мин, охлаждали до 0°С, добавляли раствор аммиака (1,8 мл 2М раствора в изоироианоле) и смесь иеремешивали ири комнатной темиературе. Через 30 мин добавляли еще 1,0 мл раствора аммиака в метаноле, и иеремешивание иродолжали в течение еще 30 мин. После удаления растворителей ири иониженном давлении остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, исиользуя градиент 1090% СН3СМвода (40 мин) ири скорости иотока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 452) объединяли и концентрировали до небольшого объема (~20 мл), охлаждали, добавляли 5%-ный бикарбонат натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ν;·ι28Ο.·ι) и концентрировали досуха с иолучением указанного в заголовке соединения (0,15 г) в виде белого иорошка: Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,87 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 8,0 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,58 (т, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 5,63 (т, 2Н), 2,53 (§, 3Н) и 2,14 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 452,0633 (М+Н, рассчитанная для С20Н17^О3Е2С18, соответствует 452,0642); 19Р ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) -111,75 (т) и -115,99 (т).
Стадия 6. Получение указанного в заголовке соединения 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксоииримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
- 39 009743
Смесь 3 -[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида (0,15 г; 0,00033 моль; со стадии 5) и никеля Ренея (0,8 мл; 50%-ная взвесь в воде) в этаноле (15,0 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 12 ч добавляли еще 0,4 мл никеля Ренея и продолжали кипятить с обратным холодильником в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и супернатант декантировали. Катализатор промывали этанолом, объединенные этанольные промывки и супернатант концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МЕ+, т/ζ = 406) объединяли и концентрировали до небольшого объема (~20 мл), охлаждали, добавляли 5%-ный бикарбонат натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили Ща28О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г) в виде белого порошка: 'Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,31 (δ, 1Н), 7,94 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 8,0 Гц), 7,79 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 5,59 (т, 2Н) и 2,19 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 406,0774 (М+Н, рассчитанная для С19Н15№О3Е2С1, соответствует 406,0765); 19Р ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) -111,62 (т) и -115,94(т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил№{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида
К раствору 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (1,0 г; 0,022 моль) в диметилацетамиде (10,0 мл) при -20°С добавляли изобутилхлорформиат (0,36 г; 0,0028 моль) с последующим добавлением по каплям Ν-метилморфолина (0,30 г; 0,003 моль) и перемешивали в течение 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, охлаждали до 0°С и добавляли Ν-метилморфолин (0,30 г; 0,003 моль) с последующим добавлением Ν-метилглицинамида гидрохлорида (0,35 г; 0,0028 моль) и ΌΜΑΡ (диметиламинопиридин) (0,025 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3СХ/вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 535) объединяли и сушили вымораживанием с получением твердое белого вещества. Его растворяли в дихлорметане (25 мл), последовательно промывали 5%-ным бикарбонатом натрия (2x20 мл), водой (2x20 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали досуха с получением рацемического соединения, указанного в заголовке (0,75 г; 65%) в виде белого аморфного вещества: 1Н ЯМР (СП3ОО, 400 МГц) δ 7,96 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,72 (б, 1Н, 7= 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,56 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (аЬя, 2Н), 3,99 (δ, 2Н), 2,74 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н) и
2,14 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 535,0792 (М+Н, рассчитанная для С^^/О^Вт, соответствует 535,0787). 19Р ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц) -111,85 (т) и -115,91(т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил№{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида
Рацемическое соединение (1,9 г) разделяли, используя колонку СЫта1рак ΑΌ-Η 21x250 мм. Образец растворяли в смеси ЕЮН/МеОН (50/50 об./об.; 25 мг/мл), и 2,7 мл раствора вводили в колонку и элюировали смесью ЕЮН/МеОН (80/20 об./об.) при скорости потока 12 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,69 г ()изомера в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СИзОИ, 400 МГц) δ 7,96 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц),
7,72 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (аЬд, 2Н), 3,99 (δ, 2Н), 2,74
- 40 009743 (8, 3Н), 2,18 (δ, 3Н) и 2,14 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 535,0824 (М+Н, рассчитанная для С23Н22Ы4О4Вг соответствует 535,0787). 19Е ЯМР (С1);О1Х 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилЫ-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (1,9 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,82 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭзОЭ. 400 МГц) δ 7,95 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (аЬф 2Н), 3,98 (8, 2Н), 2,74 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н) и 2,14 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 535,0770 (М+Н, рассчитанная для С23Н22Ы4О4Е2Вг, соответствует 535,0787). 19Е ЯМР(СО3ОП, 400 МГц) -111,84 (т) и -115,89 (т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Рацемическое соединение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамид (90,0 мг) разделяли, используя колонку СЫга1рак ΆΌ 4,5x250 мм. Образец растворяли в 30%-ном ЕЮН в гексане, и 30 мкл раствора вводили в колонку и элюировали 30%-ным ЕЮН в гексане при скорости потока 1,5 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 39 мг (-)изомера в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР ((3)+)1+ 400 МГц) δ 7,94 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,63 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (аЬф 2Н), 2,17 (δ, 3Н) и 2,13 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 464,0439 (М+Н рассчитанная для С20Н17Ы3О3Е2Вг, соответствует 464,0416). 19Е ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) -111,86 (т) и -115,92 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
νη2
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (90,0 мг) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 38,5 мг (+)изомера в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР ((3)+)1+ 400 МГц) δ 7,95 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,72 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,63 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,55 (аЬф 2Н), 2,17 (δ, 3Н) и 2,13 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 535. (М+Н); 19Е ЯМР ((3)+)1+ 400 МГц) -111,84 (т) и -115,90 (т); Е8-НКМ8 т/ζ 464,0410 (М+Н, рассчитанная для С20Н17Ы3О3Е2Вг, соответствует 464,0416). 19Е ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) -111,86 (т) и -115,92 (т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида
- 41 009743
Рацемическое соединение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-Н4-диметилбензамид (82,0 мг) разделяли, используя колонку СЫга1рак ΆΌ 4,5x250 мм. Образец растворяли в 30%-ном ЕЮН в гексане, и 30 мкл раствора вводили в колонку и элюировали 30%-ным ЕЮН в гексане при скорости потока 1,5 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 37,6 мг (-) изомера в виде белого твердого вещества: '11 ЯМР (СОС1;/400 МГц) δ 7,81 (66, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,40 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,86 (т, 2Н), 6,31 (Ьг, 1Н), 5,48 (аЬц, 2Н), 2,78 (6, 3Н, 1 = 4,8 Гц), 2,14 (8, 3Н) и 2,09 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 478,0580 (М+Н, рассчитанная для С21Н19Ы3О3Е2Вг соответствует 478,0572). 19Е ЯМР (СО3О1У 400 МГц) -109,96 (т) и -114,02 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (82,0 мг) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 39,8 мг (+)изомера в виде белого твердого вещества: '11 ЯМР (С1ЭС13/400 МГц) δ 7,81 (66, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,52 (т, 1Н), 7,48 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,41 (66, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,85 (т, 2Н), 6,28 (Ьг, 1Н), 5,50 (аЬц, 2Н), 2,81 (6, 3Н, 1 = 4,4 Гц) и
2,14 (8, 3Н) и 2,09 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 478,0577 (М+Н, рассчитанная для С21Н19Ы3О3Е2Вг, соответствует 478,0572). 19Е ЯМР (С'О3О1У 400 МГц) -109,97 (т) и -114,03 (т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилN-{1- [аминокарбонил] метил } бензамида
Рацемическое соединение 3 -(4-(2,4-дифторбензилокси)-5-бром-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)ил)-№(карбамоилметил)-4-метилбензамид (3,0 г) разделяли, используя колонку СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в метаноле (15 мг/мл), вводили в колонку 5 мл раствора и элюировали метанолом при скорости потока 20,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,42 г (-)изомера в виде белого твердого вещества: '11 ЯМР (С1Э3О1У 400 МГц) δ 7,96 (66, 1Н, 1 = 2,4 Гц, 10,4 Гц), 7,74 (6, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,56 (6, 1Н, 1 = 11,2 Гц), 7,012 (т, 2Н), 5,58 (аЬц, 2Н), 4,02 (8, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 521,0615 (М+Н, рассчитанная для С22Н20К|О4Е2Вг, соответствует 521,0630). 19Е ЯМР (СО3,ОО. 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилN-{1- [аминокарбонил] метил } бензамида
- 42 009743
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (3,0 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метил-И-[1-[аминокарбонил]метил}бензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,52 г (+)изомера в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭ^ОЭ, 400 МГц) δ 7,96 (άά, 1Η, 1 = 2,4 Гц, 10,4 Гц), 7,74 (ά, 1Η, 1 = 2,4 Гц), 7,62 (т, 1Η), 7,56 (ά, 1Η, 1 = 10,4 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,58 (аЬц, 2Η), 4,03 (δ, 2Η), 2,19 (δ, 3Η), 2,15 (δ, 3Η); Е8-НКМ8 τ/ζ 521,0670 (М+Н, рассчитанная для С22Н20ЩО4Е2Вг, соответствует 521,0630). 19Ε ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) -111,84 (т) и -115,90 (т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-
2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
К раствору 3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (0,3 г; 0,65 ммоль) в диметилформамиде (3,0 мл) при -10°С добавляли изобутилхлорформиат (0,13 г; 0,92 ммоль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (0,130 г; 1,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждали до 0°С и добавляли 5-3-амино-1,2пропандиол (0,118 г; 1,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3С№вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ = 538) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого твердого вещества. Его растворяли в дихлорметане (20 мл), последовательно промывали 5%-ным бикарбонатом натрия (2x15 мл), водой (2x20 мл), сушили (№28О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке рацемического соединения (0,15 г; 43%) в виде белого аморфного вещества: 1Н ЯМР (СЭ^ОЭ, 400 МГц) δ 7,89 (άά, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,66 (ά, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,52 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,54 (аЬц, 2Н), 3,77 (т, 1Н), 3,51 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 2,74 (δ, 3Н) и 2,11 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 538,0782 (М+Н, рассчитанная для С23Н23ЩО5Е2Вг, соответствует 538,0784). 19Е ЯМР (СЭ^ОЭ, 400 МГц) -111,85 (т) и -115,91 (т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-
2,3-Дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Диастереомерную смесь (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-И-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида (0,15 г) разделяли, используя колонку
- 43 009743
СЫга1Рак ΆΌ 21x250 мм. Соединение растворяли в этаноле и элюировали этанолом, содержащим 20% гексана, при скорости потока 8,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (-)изомера в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц) δ 7,90 (άά, 1Η, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,68 (ά, 1Η, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Η), 7,56 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,012 (т, 2Η), 5,56 (аЬц, 2Η), 3,80 (т, 1Η), 3,52 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 2,16 (8, 3Н) и 2,12 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 538,0793 (М+Н, рассчитанная для С23Н23М3О5Е2Вг, соответствует 538,0784). 19Г ЯМР (С 'Ю3О1У 400 МГц) -111,87 (т) и -115,92 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(28)-
2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерной смеси (0,15 мг) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Н-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 69,8 мг (+)изомера в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СП3ОИ, 400 МГц) δ 7,90 (άά, 1Η, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,67 (ά, 1Η, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Η), 7,56 (ά, 1Η, 1 = 8,0 Гц), 7,012 (т, 2Н), 5,55 (аЬц, 2Н), 3,81 (т, 1Η), 3,52 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 2,16 (8, 3Η) и 2,12 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 538,0751 (М+Н, рассчитанная для С23Н23М3О5Е2Вг, соответствует 538,0784). 19Г ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 400 МГц) -111,87 (т) и -115,92 (т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(2В)-
2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, применяя методику, аналогичную описанной для (±)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида, заменяя К-3-амино-1,2-пропандиолом 8-3-амино-1,2-пропандиол.
Выход 46%: 1Н ЯМР (С'О3О1У 400 МГц) δ 7,91 (άά, 1Η, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,56 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,97 (т, 2Н), 5,54 (аЬц, 2Η), 3,80 (т, 1Η), 3,52 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н),
2,15 (8, 3Η) и 2,11 (8, 3Η); Е8-НКМ8 т/ζ 538,0803 (М+Н, рассчитанная для С23Н23Ы3О5Г2Вг, соответствует 538,0784). 19Г ЯМР (С 'Ю3О1У 400 МГц) -111,86 (т) и -115,92 (т).
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-М-[(2В)-
2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Диастереомерное соединение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамид (0,24 г) разделяли, используя колонку
- 44 009743
СЫга1Рак АО 21x250 мм. Соединение растворяли в этаноле и элюировали этанолом, содержащим 20% гексана, при скорости потока 8,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,101 г (-)изомера в виде белого твердого вещества: '11 ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,89 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,67 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,98 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 3,80 (т, 1Н), 3,52 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 2,16 (к, 3Н) и 2,12 (к, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 538,0740 (М+Н, рассчитанная для С23Н23ЩО5Г2Вг, соответствует 538,0784). 19Ρ ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) -111,87 (т) и -115,92 (т).
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-
2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерной смеси (0,24 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,105 г (+)изомера в виде белого твердого вещества: 'Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,90 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,68 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,99 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 3,81 (т, 1Н), 3,53 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 2,16 (к, 3Н) и 2,12 (к, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 538,0739 (М+Н, рассчитанная для С23Н23ЩО5Г2Вг, соответствует 538,0784). 19Ρ ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) -111,87 (т) и -115,92 (т).
Получение (±)-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, применяя методику, аналогичную описанной для (±)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, заменяя 8-аланинамида гидрохлоридом Ν-метилглицинамида гидрохлорид. Выход 45%: '11 ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,96 (т, 1Н), 7,73 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 4,55 (аЬ ф 1Н), 2,18 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н) и 1,45 (б, 3Н, 1 = 7,2 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 535,0757 (М+Н, рассчитанная для С23Н22Ы4О4Г2Вг, соответствует 535,0787). 19Ρ ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) -111,86 (т) и -115,90 (т).
Получение (-)]-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Диастереомерную смесь (±)-Ν-[( 18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида (2,0 г) разделяли, используя колонку СЫга1се1 АО-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в метаноле (10 мг/мл), вводили в колонку 5 мл раствора и элюировали метанолом при скорости потока 20,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,01 г (-) изомера в виде
- 45 009743 белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,96 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,012 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 4,53 (аЬф 1Н), 2,19 (з, 3Н), 2,13 (з, 3Н) и 1,44 (б, 3Н, 1 = 7,2 Гц); Е8-НЯМ8 т/ζ 535,0750 (М+Н, рассчитанная для С23Н22ХО4Г2Вг, соответствует 535,0787). 19Р ЯМР (С1ХО1У 400 МГц) -111,88 (т) и -115,91 (т).
Получение (+)№[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерной смеси (2,0 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)№[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,94 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭ3ОО. 400 МГц) δ 7,95 (бб, 1Н, 1 = 2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,75 (б, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,54 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 4,53 (аЬя, 1Н), 2,19 (з, 3Н), 2,13 (з, 3Н) и 1,44 (б, 3Н, 1 = 7,2 Гц); Е8-НЯМ8 т/ζ 535,0742 (М+Н, рассчитанная для С23Н22^О4Р2Вг, соответствует 535,0787). 19Р ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(1К.)2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида
К раствору 3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (4,0 г; 0,0086 моль) в диметилацетамиде (10,0 мл) при -20°С добавляли Νметилморфолин (1,2 г; 0,012 моль) с последующим добавлением по каплям раствора изобутилхлорформиата (1,58 г; 0,012 моль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин в атмосфере аргона, после чего ее перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли К-2-амино-1-пропанол (0,97 г; 1,01 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-90% С.’Н3СХ/вода (40 мин) при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (МН+, т/ζ - 522) объединяли и сушили вымораживанием с получением белого твердого вещества. Его растворяли в дихлорметане (20 мл), последовательно промывали 5%-ным бикарбонатом натрия (2x15 мл), водой (2x20 мл), сушили (№128О4) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке рацемического соединения (2,2 г; 49%) в виде белого аморфного вещества: 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,91 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 6,4 Гц), 7,68 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 4,18 (т, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 2,17 (з, 3Н), 2,13 (з, 3Н) и 1,22 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц); Е8-НЯМ8 т/ζ 522,0860 (М+Н, рассчитанная для С23Н23^О4Г2Вг, соответствует 522,0835). 19Г ЯМР (С1ХО1У 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида
- 46 009743
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (±)-3-[5-бром-4[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-№[(1К)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя К-2-амино-1-пропанол 8-2-амино-1-пропанолом. Выход 42%. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,93 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 6,4 Гц), 7,68 (8, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,53 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬц, 2Н), 4,18 (т, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н) и 1,22 (6, 3Н, 1 = 6,8 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 522,0821 (М+Н, рассчитанная для С23Н23^О4Е2Вг, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-
2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
ΝΗ $......
но
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (±)-3-[5-бром-4[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-№[(1В)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя В-2-амино-1-пропанол 8-1-амино-2-пропанолом. Выход 47%. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,90 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,69 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬц, 2Н), 4,18 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н) и 1,17 (6, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 522,0863 (М+Н, рассчитанная для С23Н23^О4Е2Вг, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР ((1)01), 400 МГц) -111,85 (т) и -115,9.
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида
Диастереомерную смесь (2,0 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в этаноле (15 мг/мл), вводили в колонку 4 мл раствора и элюировали метанолом при скорости потока 10,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,95 г (-)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: !Н ЯМР ((1)01), 400 МГц) δ 7,93 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 6,8 Гц), 7,70 (8, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,55 (6, 1Н, 1 = 11,2 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬц, 2Н), 3,90 (аЬц, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 2,18 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н) и 1,18 (6, 3Н, 1 = 8,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 522,0821 (М+Н, рассчитанная для С23Н23^О4Е2Вг, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР ((1)01), 400 МГц) -111,85 (т) и -115,9.
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерной смеси (2,0 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-№[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,9 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (ΓΌΟΩ, 400 МГц) δ 7,91 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 8,0 Гц), 7,70 (8, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬд, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,28
- 47 009743 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н) и 1,17 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 522,0820 (М+Н, рассчитанная для С23Н23N3Ο4Ε2Β^, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) -111,85 (т) и -115,9.
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2В)2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (±)-3-[5-бром-4[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-№[(1В)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя В-2-амино-1-пропанол В-1-амино-2-пропанолом. Выход 48%. 1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 7,91 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 8,0 Гц), 7,69 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т 1Н), 7,54 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,90 (аЬф 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н) и 1,17 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 522,0869 (М+Н, рассчитанная для С23Н23N3Ο4Ε2Β^, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90.
Получение (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2В)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида
Диастереомерное соединение (2,01 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак ΆΌ-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в этаноле (40 мг/мл), вводили в колонку 1,8 мл раствора и элюировали этанолом при скорости потока 10,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,01 г (-)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: !Н ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ 7,91 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,69 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,90 (аЬф 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н) и 1,18 (б, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 522,0831 (М+Н, рассчитанная для С23Н23N3Ο4Ε2Β^, соответствует 522,0835). 19Е ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) -111,86 (т) и -115,9.
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2В)2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерного вещества (2,1 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для 3-[3-бром-6-метил-2-оксо-4-[(2,4,6-трифторбензил)окси]пиридин1(2Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,0 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 7,91 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 8,0 Гц), 7,70 (8, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н) и 1,18 (б, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 522,0830 (М+Н, рассчитанная для С23Н23N3Ο4Ε2Β^, соответствует 522,0835). 19Г ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) -111,85 (т) и -115,9.
Получение (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2гидроксиэтил)-4-метилбензамида
- 48 009743
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (±)-3-[5-бром-4[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-Ы-[(1К)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4метилбензамида, заменяя К-2-амино-1-пропанол 2-аминоэтанолом. Выход 70%. 1Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц) δ 7,91 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 6,4 Гц), 7,68 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,67 (ΐ, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 3,49 (ΐ, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 2,17 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 508,0659 (М+Н, рассчитанная для С22Н2Щ3О4Г2Вг, соответствует 508,0678). 19Г ЯМР (СЖОЭ, 400 МГц) -111,85 (т) и -115,90 (т).
Получение (-)3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)-4-метилбензамида
Рацемическое соединение (3,0 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в этаноле (15 мг/мл), вводили в колонку 4,0 мл раствора и элюировали этанолом при скорости потока 10,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,18 г (-)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: Ή ЯМР (СШОХ 400 МГц) δ 7,91 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц и 6,4 Гц), 7,68 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,69 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 3,49 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,17 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 508,0636 (М+Н, рассчитанная для С^ЩЖОЖВг, соответствует 508,0678). 19Г ЯМР (СШОХ 400 МГц) -111,86 (т) и -115,90.
Получение (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (3,0 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,35 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СЖОЭ, 400 МГц) δ 7,91 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 8,0 Гц), 7,68 (6, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,54 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 3,69 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 3,49 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,17 (8, 3Н) и 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 508,0664 (М+Н, рассчитанная для С22Н21ЩО4Г2Вг, соответствует 508,0678). 19Г ЯМР (СШОХ 400 МГц) -111,86 (т) и -115,90.
Получение (±)-Ы-[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
- 49 009743
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (±)-3-[5-бром-4[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-N-[(1Κ)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя К-2-амино-1-пропанол амидом 8-альфа-аминомасляной кислоты. Выход 49%. 1Н ЯМР (СБзОБ, 400 МГц) δ 8,38 (Ьг, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,73 (й, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,55 (й, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 4,44 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н) и 2,13 (к, 3Н), 1,90 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н) и 1.01 ((, 3Н, 1 = 7,2 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 549,0904 (М+Н, рассчитанная для С^Н^ХО/Т^г, соответствует 549,0943). 19Е ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) -111,86 (т) и -115,89 (т).
Получение (-)-N-[(1§)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифτорбензил)окси]-2-меτил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Диастереомерную смесь (0,9 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак ΆΌ-Н 21x250 мм. Соединение растворяли в метаноле (15 мг/мл), вводили в колонку 2,7 мл раствора и элюировали метанолом при скорости потока 20,0 мл/мин. Фракции с отрицательным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,4 г (-)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 11 ЯМР (С1ЮО1У 400 МГц) δ 7,95 (йй, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 8,0 Гц), 7,73 (й, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,55 (й, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (аЬф 2Н), 4,43 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н) и 2,13 (к, 3Н), 1,85 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н) и 1,01 ((, 3Н, 1 = 7,6 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 549,0928 (М+Н, рассчитанная для С^^ЫО^Вг, соответствует 549,0943). 19Е ЯМР (+1)+)1), 400 МГц) -111,86 (т) и -115,89 (т).
Получение (+)N-[(1§)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифτорбензил)окси]-2-меτил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из диастереомерного вещества (0,9 г) в соответствии с методикой разделения, описанной для (-)N-[(1§)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида. Фракции с положительным оптическим вращением объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,52 г (+)изомера в виде белого аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) δ 7,93 (йй, 1Н, 1 = 2,0 Гц и 8,0 Гц), 7,75 (й, 1Н, 1 = 2,0 Гц), 7,60 (т, 1Н), 7,55 (й, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,56 (аЬф 2Н), 4,44 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н), 1,85 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н) и 1,01 ((, 3Н, 1 = 7,2 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 549,0928 (М+Н, рассчитанная для СмН^ЫО/^Вг, соответствует 549,0943). 19Ε ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) 111.86 (т) и -115.89 (т).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-И-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида
- 50 009743
Стадия 1. Получение метилбензоата
метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-
Метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоат (87 г; 0,20 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (870 мл) и нагревали до 80°С. Добавляли N1 Ренея и наблюдали небольшое выделение тепла и газа. Реакция завершалась. Нагревание и перемешивание прекращали. Как только продукт начинал выпадать в осадок из охлажденной реакционной смеси, нагревание возобновляли до 70°С и перемешивание продолжали. После повторного растворения осадка реакционную смесь оставляли охлаждаться в течение 15 мин и затем фильтровали через целит. Промывали 50°С ЭМА и водой, стараясь не оставлять набивку целита сухой. Фильтрат добавляли к 2 л воды и перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу. Если он все еще был увлажнен ЭМА. его суспендировали в воде и перемешивали 1 ч, затем отфильтровывали и повторно высушивали. Получали продукт в виде белого твердого вещества (63 г; 81%). 1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 8,28 (8, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 5,87 (8, 1Н), 5,39 (8, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 387,1195 (М+Н, рассчитанная для С20Н17Р^2О4, соответствует 387,1151).
Стадия 2. Получение 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты
К раствору метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (со стадии 1) (7,56 г; 19,6 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 2 н. №1ОН (14,7 мл). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Концентрировали до ~20 мл при пониженном давлении. Охлаждали до 0°С и добавляли 5% лимонной кислоты для осаждения твердого вещества, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (6,62 г; 91%). Использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 8,28 (8, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,56 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,50 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,99 (т, 2Н), 5,87 (8, 1Н), 5,39 (8, 2Н), 2,19 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 373,1001 (М+Н, рассчитанная для С^Н^Рг^Од, соответствует 373,0994).
Стадия 3. Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты
3-[4-[(2,4-Дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойную кислоту (со стадии 2) (6,62 г; 17,8 ммоль), Ν-хлорсукцинимид (2,85 г; 21,3 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (4 мл) объединяют в дихлорэтане (50 мл) и нагревают при 65°С в течение 65 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осадок отфильтровывают, промывают холодным дихлорэтаном и сушат в вакууме. Продукт получали в виде белого твердого вещества (3,47 г; 48%). Использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СИ3ОИ/300 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,62 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,54 (б, 1Н, 1 =7,8 Гц), 7,03 (т, 2Н), 5,61 (8, 2Н), 2,21 (8, 3Н).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения (3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксопиримидин-1(6Н )-ил |-Ν-| 1 -(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида)
К охлажденному (0°С) раствору 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-
4-метилбензойной кислоты (со стадии 3) (0,25 г; 0,61 ммоль) в ИМА (2 мл) добавляли изобутилхлорфор
- 51 009743 миат (0,96 мл исходного раствора, приготовленного в соотношении 0,1 мл в 0,9 мл ЭСМ (дихлорметана); 0,74 ммоль) и 4-метилморфолин (0,88 мл исходного раствора, приготовленного в соотношении 0,1 мл в 0,9 мл ЭСМ; 0,80 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 5 мин, при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли NММ (Ν-метилморфолин) (0,1 мл; 0,92 ммоль), глицинамида НС1 (0,10 г; 0,92 ммоль) и ОМАР (0,01 г; 0,06 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Удаляли ОМА при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент 10-90% СН3СШ/Н2О (30 мин), содержащей 0,5% ТЕА (трифторуксусной кислоты), при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 463) объединяли и концентрировали до приблизительно 20 мл при пониженном давлении. Добавляли 5%-ный NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (3х15 мл). Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде не совсем белого твердого вещества (77 мг; 27%). !Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,01 (8, 2Н), 2,20 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 463,0990 (М+Н, рассчитанная для С21Н18С1Е2ЩО4, соответствует 463,0979).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-№{1[(метиламино)карбонил]метил}бензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя глицинметиламидом НС1 глицинамид НС1. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 3,99 (8, 2Н), 2,74 (8, 3Н), 2,21 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 477,1141 (М+Н, рассчитанная для С22Н20С1Е2ЩО4, соответствует 477,1136).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (8)-(-)3-амино-1,2-пропандиолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,53 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 3,81 (т, 1Н), 3,55 (т, 3Н), 3,39 (т, 1Н), 2,20 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 480,1131 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Е2ЩО5, соответствует 480,1132).
Получение №[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя Ь-аланинамидом НС1 глицинамид НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,61 (д, 1Н, 1 = 6,4 Гц), 7,53 (6, 1НД =8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н),
- 52 009743
5,60 (т, 2Н), 4,55 (ц, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 2,20 (8, 3Н), 1,45 (б, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8-НКМ8 т/ζ 477,1141 (М+Н, рассчитанная для С22Н20С1Е2^О4, соответствует 477,1136).
Получение 3 -[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил] -М[(18)-2-гидрокси-
Указанное в заголовке соединение иолучали, исиользуя методику, аналогичную исиользованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (8)-(+)2-амино-1-ироианолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 =8,4 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 1,22 (б, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8-НКМ8 т/ζ 464,1198 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Р2^О4, соответствует 464,1183).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение иолучали, исиользуя методику, аналогичную исиользованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя этаноламином глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н),
5,60 (т, 2Н), 3,69 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 3,49 (ΐ, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,20 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 450,1029 (М+Н, рассчитанная для С21Н19С1Е^3О4, соответствует 450,1027).
Получение 3 -[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[(1К)-2-гидрокси1-метилэтил]-4 -метилбензамида
Указанное в заголовке соединение иолучали, исиользуя методику, аналогичную исиользованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (К)-(-)2-амино-1-ироианолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,16 (ц, 1Н, 1 = 6,4 Гц), 3,56 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 1,22 (б, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8НКМ8 т/ζ 464,1186 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Р^3О4, соответствует 464,1183).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксоииримидин-1(6Н)-ил]-М[1-(аминокарбонил)метил]-Х4-диметилбензамида
- 53 009743
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя саркозинамидом НС1 глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,31 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 5,59 (т, 2Н), 4,19 (δ, 1Н), 4,01 (δ, 1Н), 3,07 (δ, 3Н), 2,18 (т, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 477,1158 (М+Н, рассчитанная для С22Н20С1Е2ЩО4, соответствует 477,1136).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2К)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (К)-(+)3-амино-1,2-пропандиолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (С Ч33О14 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,53 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 3,81 (т, 1Н), 3,54 (т, 3Н), 3,39 (т, 1Н), 2,20 (δ, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 480,1117 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Е2К3О5, соответствует 480,1132).
Получение №[(1К)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, за меняя Ь-серинамидом НС1 глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,61 (ц, 1Щ = 8,4 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н),
5,60 (т, 2Н), 4,63 (т, 1Н), 3,89 (ά, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2.21 (δ, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 493,1129 (М+Н, рассчитанная для С22Н20С1Е2№О5, соответствует 493,1085).
Получение №[(1К)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя Ό-аланинамидом НС1 глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СЭзОЭ, 400
- 54 009743
МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,53 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н),
5,60 (т, 2Н), 4,54 (ц, 1Н, 1 = 6,0 Гц), 2,20 (8, 3Н), 1,45 (6, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8-НВМ8 т/ζ 477,1104 (М+Н, рассчитанная для С22Н20С1Р^4О4, соответствует 477,1136).
Получение 3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н )-ил |-Ν-|(18)-2-гидрокси-
Стадия 1. Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты
К охлажденному (0°С) раствору 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (5,76 г; 15,5 ммоль) в ЭСМ (35 мл) добавляли ΝΒ8 (2,48 г; 13,9 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали (0°С), отфильтровывали твердое вещество, промывали холодным ЭСМ и холодным гексаном и сушили в вакууме. Получали продукт в виде оранжевого твердого вещества (5,57 г; 80%). Использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,29 (8, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,60 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,51 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,99 (т, 2Н), 5,57 (8, 2Н), 2,17 (8, 3Н). Е8-НВМ8 т/ζ 451,0095 (М+Н, рассчитанная для С1ЭН14Вгр2^О4, соответствует 451,0100).
Стадия 2. Получение указанного в заголовке соединения 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[( 18)-2-гидрокси-1 -метилэтил]-4-метилбензамида
К охлажденному (0°С) раствору 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензойной кислоты (со стадии 1) (0,80 г; 1,77 ммоль) в ОМА (3,2 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,28 мл; 2,13 ммоль) и 4-метилморфолин (0,25 мл; 2,30 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 5 мин, при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли (8)-(+)2-амино-1-пропанол (0,21 мл; 2,66 ммоль) и ОМАР (0,02 г; 0,18 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент 10-90% смеси СН3С№Н2О (30 мин), содержащей 0,5% ТРА, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 509) объединяли и концентрировали до приблизительно 20 мл при пониженном давлении. Добавляли 5%-ный NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над №ь8О+ фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде бледно-желтой пены (0,61 г; 67%). 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,61 (ц, 1НД = 8,0 Гц), 7,52 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 1,22 (6, 3Н, 1 = 5,6 Гц). Е8-НРМ8 т/ζ 508,0666 (М+Н, рассчитанная для С22Н21ВгР2^О4, соответствует 508,0678).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(1В)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя (В)-(-)2-амино-1-пропанолом (8)-(-)2-амино-1-пропанола НС1. 1Н ЯМР (С1Э3О1У 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,61 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,52 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (т, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н) 1,22 (6, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8НВМ8 т/ζ 508,0684 (М+Н, рассчитанная для С22Н21ВгР2^О4, соответствует 508,0678).
- 55 009743
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 2 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы- [(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя метиламином (8)-(+)2-амино-1-пропанол. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,31 (8, 1Н), 7,88 (ш, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (ш, 2Н), 5,58 (ш, 2Н), 2,89 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н). Е8-НРМ8 т/ζ 481,0684 (М+Н, рассчитанная для СЩцДгЕ^^^ХЩ, соответствует 481,0681).
Получение №[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 2 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя глицинамидом НС1 (8)-(+)2-амино-1-пропанол. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,95 (ш, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (ш, 2Н), 5,58 (ш, 2Н), 4,01 (8, 2Н), 2,20 (8, 3Н). Е8-НРМ8 т/ζ 507,0474 (М+Н, рассчитанная для С21Н)8ВгЕ2ЩО4, соответствует 507,0474).
Получение №[(1К)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 2 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя Ό-аланинамидом НС1 (8)-(+)2-амино-1-пропанол. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (ш, 1Н), 7,82 (ш, 1Н), 7,62 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (ш, 2Н), 5,59 (ш, 2Н), 4,54 (ф 1Н, 1 = 6,0 Гц), 2,20 (8, 3Н), 1,.45 (б, 3Н, 1 = 6,0 Гц). Е8-НКМ8 т/ζ 521,0593 (М+Н, рассчитанная для С22Н20ВгЕ2ЩО4, соответствует 521,0630).
Получение Ν-( 18)-1 -(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокар- 56 009743 бонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя амидом Ь-альфа-аминомасляной кислоты глицинамида НС1. 1Н
ЯМР (СШО!), 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,54 (б, 1Н, 1 =
8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 2,20 (δ, 3Н), 1,93 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,01 (ΐ, 3Н, 1 = 7,6
Гц). Е8-НКМ8 т/ζ 491,1303 (М+Н, рассчитанная для С23Н22С1РТ№4О4, соответствует 491,1292).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (8)-(+) 1-амино-2-пропанолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 3,93 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н), 1,18 (б, 3Н, 1 = 6,4 Гц). Е8-НКМ8 т/ζ 464,1154 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Р7№3О4, соответствует 464,1183).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2Я)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (Я)-(-)1-амино-2-пропанолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н), 1,18 (δ, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 464,1167 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Е2И3О4, соответствует 464,1183).
Получение 5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (8)-3-гидроксипирролидином глицинамида НС1.
!Н ЯМР (СО.ОП, 400 МГц) δ 8,31 (б, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,62 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 2,19 (δ, 3Н), 2,00 (т, 2Н). Е8-НКМ8 т/ζ 476,1147 (М+Н, рассчитанная для С^Н^СШ^О^ соответствует 476,1183).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-1Н-пиразол-3 -илбензамида
- 57 009743
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя 3-аминопиразолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,37 (δ, 1Н), 8,14 (т, 2Н), 8,08 (δ, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 6,06 (б, 1Н, 1 = 3,2 Гц), 5,60 (δ, 2Н), 2,23 (δ, 3Н).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-метоксиэтил)-4метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя 2-метоксиэтиламином глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,75 (δ, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н),
5,60 (т, 2Н), 3,55 (δ, 4Н), 3,35 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 464,1142 (М+Н, рассчитанная для С22Н21С1Е2Ы3О4, соответствует 464,1183).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-[(28)тетрагидрофуран-2-илметил]бензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (8)-(+)тетрагидрофурфуриламином глицинамида НС1. 1Н ЯМР (С1);О1+ 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,61 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,87 (ф 1Н, 1 = 6,8 Гц), 3.74 (ф 1Н, 1 = 7,6 Гц), 3,49 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 2,19 (δ, 3Н), 2,01 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н). Е8-НЕ1М8 т/ζ 490,1308 (М+Н, рассчитанная для С24Н23С1Е2Ы3О4, соответствует 490,1340).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-[(2К)тетрагидрофуран-2-илметил]бензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (К)-(-)тетрагидрофурфуриламином глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ 8,32 (δ, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,61 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц),
- 58 009743
7,02 (т, 2Н), 5,59 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,87 (ц, 1Η, 1 = 6,8 Гц), 3,74 (ц, 1Η, 1 = 7,6 Гц), 3,49 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Η), 2,19 (8, 3Н), 2,01 (т, 1Н), 1,93 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н). Е8-НКМ8 т/ζ 490,1366 (М+Н, рассчитанная для С24Н23С1Е2И3О4, соответствует 490,1340).
Получение 5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}2-метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она
он
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-И-[1-(аминокарбонил)метил]-4-метилбензамида, заменяя (К)-(+)3-пирролидинолом глицинамида НС1. 1Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 8,31 (ά, 1Η, 1 = 7,6 Гц), 7,62 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 5,51 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 3,65 (т, 4Н), 2,19 (8, 3Н), 2,00 (т, 2Н). Е8-НКМ8 т/ζ 476,1175 (М+Н, рассчитанная для С23Н21С1Е2Ы3О4, соответствует 476,1183).
Получение 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-И-[(1К)-2-гидрокси1-метилэтил]-4 -метилбензамида
Стадия 1. Получение метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-иод-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата
К суспензии метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (2,53 г; 6,55 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (0,27 мл; 3,27 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Ν-иодсукцинимид (1,62 г; 7,20 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали (0°С), отфильтровывали твердое вещество, промывали охлажденным ацетонитрилом и сушили в вакууме в течение ночи. Получали продукт в виде белого твердого вещества (2,72 г; 81%). !Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ 8,24 (8, 1Η), 8,07 (т, 1Η), 7,93 (8, 1Η), 7,63 (ц, 1Η, 1 = 8,4 Гц), 7,54 (ά, 1Η, 1 = 8,0 Гц), 7,01 (ΐ, 2Η, 1 = 8,4 Гц), 5,57 (8, 2Η), 3,90 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 513,0143 (М+Н, рассчитанная для С20Н16Г2В2О4, соответствует 513,0117).
Стадия 2. Получение метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксо-5-винилпиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата
Круглодонную колбу, содержащую метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-иод-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метилбензоат (2,50 г; 4,88 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде, вакуумировали и продували аргоном. Добавляли трибутил(винил)олово (2,3 г; 7,3 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,34 г; 0,49 ммоль) в атмосфере азота в боксе с вмонтированными перчатками. Нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляли дополнительное количество олова (0,7 мл) и палладия (0,17 г) и реакцию продолжали в течение выходных. Не наблюдали никакого развития. Отгоняли ИМЕ, неочищенный продукт промывали этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали на флэш-колонке, используя 25%-ный этилацетат в гексане в качестве элюента. Использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Получение метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата
- 59 009743
ОМе Г
Раствор метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксо-5-винилпиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (со стадии 2) (1,0 г) в Е!ОН (20 мл) продували Ν2. Добавляли 10%-ный Рб/С (0,22 г), и камеру поочередно вакуумировали и продували Н2 (3х). Реакцию при 25 ф/кв. дюйм (172,375 кПа) контролировали массспектрометричерески через 4 ч, но продукта обнаружено не было. Добавляли дополнительное количество 10%-ного Рб/С (0,36 г) и перемешивали при 32 ф/кв. дюйм (220,64 кПа) в течение ночи. Оставалось очень небольшое количество исходного вещества. Неочищенный продукт фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Этот остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата при нагревании; добавляли гексан и смесь оставляли в холодильнике на ночь. Осадок отфильтровывали и промывали холодным этилацетатом и гексаном. Продукт получали в виде желтого твердого вещества (0,58 г; 58%) и использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,17 (к, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,57 (φ 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,00 (т, 2Н), 5,52 (к, 2Н), 3,90 (к, 3Н), 2,51 (ф 2Н, 1 = 7,6 Гц), 2,18 (к, 3Н), 1,06 (!, 3Н, 1 = 7,6 Гц). Е8-НВМ8 т/ζ 415,1460 (М+Н, рассчитанная для С^ЩР^Од, соответствует 415,1464).
Стадия 4. Получение 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты
К суспензии метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (со стадии 3) (0,58 г; 1,40 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2 н. №1ОН (1,05 мл; 2,10 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали (0°С), добавляли 5%-ную лимонную кислоту для осаждения продукта, отфильтровывали твердое вещество, промывали водой и сушили в вакууме. Продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,53 г; 95%). Использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 5. Получение указанного в заголовке соединения
К охлажденному раствору (0°С) 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензойной кислоты (со стадии 4) (0,25 г; 0,62 ммоль) и 4-метилморфолина (0,10 мл; 0,94 ммоль) в ОМА (2 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,12 мл; 0,94 ммоль). Перемешивали 5 мин при 0°С, 30 мин при температуре окружающей среды. К охлажденной (0°С) реакционной смеси добавляли (В)-(-)2амино-1-пропанол (0,07 мл; 0,94 ммоль) и ОМАР (0,02 г; 0,12 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент 10-90% смеси СН3С№/Н2О (30 мин), содержащей 0,5% ΤΤΆ, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 458) объединяли и концентрировали до приблизительно 20 мл при пониженном давлении. Добавляли 5%-ный NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде не совсем белой пены (0,20 г; 70%). 1Н ЯМР (СШОВ, 400 МГц) δ 8,18 (к, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,57 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,50 (б, 1НД = 8,0 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,52 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 4,16 (т, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 2,21 (ф 2Н, 1 = 7,6 Гц), 2,17 (к, 3Н), 1,22 (т, 3Н), 1,05 (!, 3Н, 1 = 7,2 Гц). Е8-НВМ8 т/ζ 458,1855 (М+Н, рассчитанная для С^Н^Р^О^ соответствует 458,1886).
Получение 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 5 синтеза 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1В)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, заменяя этаноламином (В)-(-)2-амино-1-пропанол. 1Н ЯМР (СО3ОО, 400
МГц) δ 8,19 (к, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,73 (к, 1Н), 7,57 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,00 (т, 2Н),
5,51 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,69 (!, 2Н, 1 = 6,0 Гц), 3,48 (!, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,51 (ф 2Н, 1 = 7,6 Гц), 2,17 (к, 3Н),
1,05 (!, 3Н, 1 = 7,6 Гц). Е8-НВМ8 т/ζ 444,1704 (М+Н, рассчитанная для С^Н^^Од, соответствует
444,1729).
- 60 009743
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-^4диметилбензамида
/
Стадия 1. Получение метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилсульфонил)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата
К смеси метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата (0,99 г; 2,29 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли ΝΒ8 (0,43 г; 2,40 ммоль). Через 2 ч при температуре окружающей среды добавляли мета-СРВА (мета-хлорпербензойную кислоту) (0,40 г; 2,29 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительную аликвоту мета-СРВА (0,40 г; 2,29 ммоль). Еще через 1,5 ч еще добавляли мета-СРВА (0,20 г; 1,14 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Промывали водой (~ 10 мл) и экстрагировали в ЭСМ. Неочищенные экстракты очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 50%-ный этилацетат/гексан в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде желтой пены (0,89 г; 72%). 1Н ЯМР (СП3ОИ, 400 МГц) δ 8,04 (т, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,60 (ф 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,02 (т, 2Н), 5,59 (8, 2Н), 3,87 (8, 3Н), 3,13 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н). Е8-НРМ8 т/ζ 543,0030 (М+Н, рассчитанная для С21Н18ВгР2^О68, соответствует 543,0032).
Стадия 2. Получение метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата
Метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилсульфонил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоат (со стадии 1) (0,35 г; 0,64 ммоль), ИМАР (0,01 г; 0,06 ммоль) и метиламин (0,97 мл 2М раствора в ТНР; 1,93 ммоль) объединяли и перемешивали при температуре окружающей среды. Реакция завершалась через 4 ч. Промывали 5%-ной лимонной кислотой, экстрагировали в ИСМ, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением коричневой пленки. Растворяли в небольшом количестве ИСМ, добавляли гексан и охлаждали. Осадок отфильтровывали и промывали раствором холодного 50%-ного ЭСМ в гексане. Полученное болое твердое вещество сушили в вакууме (0,22 г; 69%). !Н ЯМР ((ΊΜΙΙλ 400 МГц) δ 8,04 (т, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,58 (ф 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 6,99 (т, 2Н), 5,52 (8, 2Н), 3,87 (8, 3Н), 2,84 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н). Е8-НРМ8 т/ζ 494,0523 (М+Н, рассчитанная для С^ШдВгР^О^ соответствует 494,0522).
Стадия 3. Получение метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата
К смеси метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил}окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензоата (со стадии 2) (0,25 г; 0,51 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2 н. №1ОН (0,76 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, охлаждали (0°С), и твердое вещество осаждали, добавляя 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде бежевого твердого вещества (0,21 г; 84%). ΊI ЯМР ((ΊΜΙΙλ 400 МГц) δ 8,05 (т, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,58 (ф 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7,51 (б, 1НД = 8,0
Гц), 6,99 (т, 2Н), 5,52 (8, 2Н), 2,84 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 480,0403 (М+Н, рассчитанная для
- 61 009743
С20Н17ВгЕ2^О4, соответствует 480,0365).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения
К охлажденному (0°С) раствору метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (со стадии 3) (0,18 г; 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,60 мл исходного раствора, приготовленного в соотношении 0,1 мл в 0,9 мл ЭСМ; 0,46 ммоль) и 4-метилморфолин (0,55 мл исходного раствора, приготовленного в соотношении 0,1 мл в 0,9 мл ОМА; 0,50 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 35 мин. Добавляли метиламин (0,29 мл 2М раствора в ТНЕ; 0,57 ммоль). Через 1 ч отгоняли ОМА, и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент 10-90% смеси СН3С№Ш2О (30 мин), содержащей 0,5% ТЕА, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 494) объединяли и концентрировали до приблизительно 20 мл при пониженном давлении. Добавляли 5%-ный NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (77 мг; 27%). !Н ЯМР (С1ХО1А 400 МГц) δ 7,86 (т, 1Н), 7,58 (т, 2Н), 7,51 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 6,98 (т, 2Н), 5,52 (ф 2Н, 1 = 12,8 Гц), 2,87 (з, 3Н), 2,84 (з, 3Н), 2,09 (з, 3Н). Е8-НЯМ8 т/ζ 493,0659 (М+Н, рассчитанная для С^Н^гЕ^О^ соответствует 493,0681).
Получение Ν- [ 1 -(аминокарбонил)метил]-3-[5 -бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил] Х4-диметилбензамида, заменяя глицинамидом НС1 метиламин. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,94 (т, 1Н), 7,68 (з, 1Н), 7,59 (ф 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,00 (т, 2Н), 5,54 (ф 2Н, 1 = 11,6 Гц), 4,00 (з, 2Н), 2,86 (з, 3Н), 2,12 (з, 3Н). Е8-НЯМ8 т/ζ 536,0743 (М+Н, рассчитанная для С22Н21ВгР2^О4, соответствует 536,0739).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, аналогичную использованной на стадии 4 синтеза 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида, заменяя (8)-(-)3-амино-1,2-пропандиолом метиламин. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,89 (т, 1Н), 7,56 (т, 3Н), 6,98 (т, 2Н), 5,52 (ф 2Н, 1 = 12,0 Гц), 3,77 (квинтет, 1Н, 1 = 5,2 Гц), 3,50 (т, 3Н), 3,36 (т, 1Н), 2,83 (з, 3Н), 2,10 (з, 3Н). Е8-НЯМ8 т/ζ 553,0875 (М+Н, рассчитанная для С23Н24ВгЕ2^О5, соответствует 553,0893).
Получение №аллил-3-[2-(аллиламино)-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4 -метилбензамида
Стадия 1. Получение метил-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилсульфонил)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата
- 62 009743
Смесь метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата (2,48 г; 5,73 ммоль), NС8 (Ν-хлорсукцинимид) (0,84 г; 6,31 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (~20 капель) в дихлорэтане (20 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Добавляли мета-СРВА (0,99 г; 5,73 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем добавляли вторую аликвоту мета-СРВА (0,99 г; 5,73 ммоль). Перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество мета-СРВА (0,49 г; 2,87 ммоль) и перемешивали в течение ~ 65 ч. Добавляли дополнительное количество мета-СРВА (0,49 г; 2,87 ммоль) и еще раз перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Было обнаружено, что реакция прошла полностью. Промывали 5%-ным NаНСО3, экстрагировали в ЭСМ, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 50%-ный этилацетат/гексан в качестве элюента. Получали чистый продукт в виде белого твердого вещества (1,56 г; 55%). 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,07 (т, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,62 (ц, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,48 (6, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,05 (т, 2Н), 5,62 (8, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 3,45 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 499,0514 (М+Н, рассчитанная для С21Н18С1Е2^О68, соответствует 499,0537).
Стадия 2. Получение метил-3-[2-(аллиламино)-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата
Смесь метил-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилсульфонил)-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензоата (со стадии 1) (3,02 г; 6,05 ммоль), аллиламина (0,55 мл; 7,26 ммоль) и ОМАР (0,07 г; 0,61 ммоль) в диоксане (8 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Обнаруживали продукт и примесь (в отношении 1:1). Добавляли этилацетат (4 мл), реакционную смесь охлаждали (0°С), осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,17 г; 41%). Ή ЯМР (СЮО1Х 400 МГц) δ 8,08 (т, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,00 (ΐ, 2Н, 1 = 8,8 Гц), 5,80 (т, 1Н), 5,51 (т, 2Н), 5,07 (т, 2Н), 4,56 (8, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н). Е8НКМ8 т/ζ 476,1184 (М+Н, рассчитанная для С23Н21С1Е^3О4, соответствует 476,1183).
Стадия 3. Получение 3-[2-(аллиламино)-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты
К суспензии метил-3-[2-(аллиламино)-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензоата (со стадии 2) (1,59 г; 3,34 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли 2 н. №1ОН (2,51 мл; 5,01 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, охлаждали (0°С), добавляли 5% лимонной кислоты для осаждения продукта, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (1,30 г; 84%). 1Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,08 (т, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,00 (ΐ, 2Н, 1 = 8,4 Гц), 5,80 (т, 1Н), 5,51 (8, 2Н), 5,07 (т, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 2,14 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 462,1006 (М+Н, рассчитанная для С22Н19С1Е2№,О4, соответствует 462,1027).
Стадия 4. Получение указанного в заголовке соединения
К охлажденному (0°С) раствору 3-[2-(аллиламино)-5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (со стадии 3) (0,37 г; 0,80 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (2 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,12 мл; 0,96 ммоль) и 4-метилморфолин (0,11 мл; 1,04 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 5 мин, при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли аллиламин (0,09 мл; 1,20 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент 10-90% смеси СН3СХ/Н2О (30 мин), содержащей 0,5% ТЕА, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ
- 63 009743 = 494) объединяли, сушили вымораживанием и лиофилизовали. Промывали 5%-ным NаΗСО3 (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x15 мл). Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (0,24 г; 60%) Ή ЯМР (С1);О1Х 400 МГц) δ 7,93 (т, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,55 (φ 2Н, 1 = 8,0 Гц), 7,00 (ΐ, 2Н, 1 = 8,8 Гц), 5,90 (т, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 5,51 (т, 2Н), 5,21 (т, 1Н), 5,09 (т, 3Н), 3,95 (т, 4Н), 2,14 (8, 3Н). Е8-НКМ8 т/ζ 501,1520 (М+Н, рассчитанная для С25Н24С1Г2Ы4О3, соответствует 501,1500).
Получение 3 -[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{ 1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида
К охлажденному раствору 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (0,8 г; 1,7 ммоль) в безводном диметилацетамиде (3,2 мл) добавляли изобутилхлорформиат (0,23 мл; 1,7 ммоль), затем Ν-метилморфолин (0,25 мл; 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. В этот момент к реакционной смеси добавляли еше один эквивалент Ν-метилморфолина (0,29 мл; 2,5 ммоль) с последующим добавлением глицинметиламида НС1 (0,33 г; 2,5 ммоль) и ОМАР (приблизительно). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляли смесью ацетонитрил/вода (2:1 об./об.) для очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием 10-90%-ного ацетонитрила в воде (30 мин), содержащей 0,5% ТГА, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 521) собирали и концентрировали для уменьшения объема. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали 5%-ным NаΗСО3 (2 х 50 мл). Органические экстракты промывали водой (2x25 мл) и сушили над №ь8О4 (безводным). Органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (364,4 мг; 37%) в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,96 (66, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,80 (6, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,98 (8, 2Н), 2,74 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 521,0650 (М+Н С22Н20ВгГ2Ы4О4 соответствует 521,0630).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя (8)-(-)3-амино-1,2-пропандиол (0,162 г; 2,5 ммоль) в качестве амина, и без добавления второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (404,3 мг; 43%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЖОЭ, 400 МГц) δ 8,31 (8, 1Н), 7,92 (66, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,76 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (6, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (Я, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,80 (т, 1Н), 3,53 (т, 3Н), 3,39 (т, 1Н), 2,19 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 524,0630 (М+Н С^Н^ВгГЖОь соответствует 524,0627).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2,3-дигидроксипропил]-4-метилбензамида он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной
- 64 009743 для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Н-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя (К)-(+)3-амино-1,2-пропандиол (0,162 г; 2,5 ммоль) в качестве амина, и без добавления второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (374,5 мг; 40%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (к, 1Н), 7,92 (йй, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,77 (й, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (й, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,04 (т, 2Н), 5,60 (Я, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,80 (т, 1Н), 3,53 (т, 3Н), 3,39 (т, 1Н), 2,19 (к, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 524,0649 (М+Н С+ЩВЩЫОз соответствует 524,0627).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Н-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Н-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя этаноламин (0,16 мл; 2,5 ммоль) в качестве амина, и без добавления второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (551,7 мг; 63%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (к, 1Н), 7,92 (йй, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,77 (й, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,53 (й, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,68 ((, 2Н), 3,48 ((, 2Н), 2,19 (к, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 494,0518 (М+Н С^Н^ВгЕЫ^ соответствует 494,0522).
Получение N-[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопири-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-N-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя Ь-аланинамида НС1 (0,33 г; 2,5 ммоль) в качестве амина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (370 мг; 40%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (+1)+)11 400 МГц) δ 8,32 (к, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,83 (йй, 1Н, 1 =2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,54 (й, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 4,55 (т, 1Н), 2,19 (к, 3Н), 1,46 (йй, 3Н, 1 = 1,2 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 521,0598 (М+Н С22Н20ВгЕ2И4О4 соответствует 521,0630).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Н-[(28)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Н-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя (8)-(+)1-амино-2-пропанол (0,16 мл; 2,5 ммоль) в качестве амина, и без добавления второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (387,8 мг; 57%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц) δ 8,32 (к, 1Н), 7,92 (йй, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,77 (й, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,53 (й, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (д, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,92 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 2,19 (к, 3Н), 1,18 (й, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ
- 65 009743
508,0661 (М+Н С^Н^ВгЕ^^ соответствует 508,0678).
Получение 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2В)-2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для 3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-№{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, используя (В)-(-)1-амино-2-пропанол (0,16 мл; 2,5 ммоль) в качестве амина, и без добавления второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (377,8 мг; 55%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 8,32 (8, 1Н), 7,93 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,77 (б, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,53 (б, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,60 (я, 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,93 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 1,18 (б, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НВМ8 т/ζ 508,0687 (М+Н С^Н^ВгЕ^^ соответствует 508,0678).
Получение 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты
К суспензии 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензойной кислоты (1,0 г; 2,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,38 г; 2,9 ммоль) и дихлоруксусную кислоту (0,2 мл; 2,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали в масляной бане (70°С) в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетонитрила. Полученный остаток промывали водой в течение 30 мин, фильтровали и промывали водой. Белое твердое вещество (830 мг; 82%) сушили в вакууме. 1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 8,09 (бб, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,88 (б, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,56 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 5,57 (8, 2Н), 2,16 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 421,0753 (М+Н СэдН^С^Ы^ соответствует 421,0761).
Получение (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-
К охлажденному раствору 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензойной кислоты (4,0 г; 9,5 ммоль) в безводном диметилацетамиде (20 мл, -20°С) и Νметилморфолине (1,56 мл; 14,25 ммоль) добавляли раствор изобутилхлорформиата (1,84 мл; 14,25 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при -20°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ее опять охлаждали до 0°С и добавляли этаноламин (0,86 мл; 14,25 ммоль) и ЭМЛР (приблизительно). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли вакуум-перегонкой, и остаток разбавляли смесью ацетонитрил/вода (1:1 об./об.) для очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием 10-90%-ного градиента ацетонитрила в воде (30 мин), содержащей 0,5% ТЕЛ, при скорости потока 80 мл/мин. Соответствующие фракции (М+Н т/ζ = 464) собирали, концентрировали для уменьшения объема, сушили вымораживанием и лиофилизовали. Полученное белое твердое вещество разбавляли дихлорметаном (30 мл) и промывали 5%-ным NаНСΟ3 (2x50 мл). Органические экстракты промывали водой (2x25 мл) и сушили над Ν;·ι28Ο.·ι (безводным). Органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (2,625 г; 59%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР ((ΊΕΟΙλ 400 МГц) δ 7,9 (бб, 1Н, I = 2 Гц), 7,69 (б, 1Н, I = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н, I = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,58 (ф 2Н, I = 12,4 Гц), 3,68 (ί, 2Н, I = 5,6 Гц), 3,46 (ί, 2Н, I = 5,6 Гц), 2,17 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н); Е8-НВМ8 т/ζ 464,1153 (М+Н СиН^С^Ы^ соответствует 464,1183).
Получение (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гид- 66 009743 роксиэтил)-4-метилбензамида
(±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидинРацемическое соединение 1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (2,5 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм. Образец растворяли в Е!ОН (15 мг/мл). Вводимый в колонку объем составлял 4 мл, и вещество элюировали, используя Е!ОН при скорости потока 10 мл/мин. Фракции с (-)вращением объединяли и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (1,12 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 7,92 (66, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,69 (6, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,56 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7.01 (т, 2Н), 5,59 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,70 (ί, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 3,48 (ί, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 464,1166 (М+Н С22Н21С1Е2№,О4 соответствует 464,1183).
Получение (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2гидроксиэтил)-4-метилбензамида
выделяли из
Указанное в заголовке соединение рацемического вещества (±)3-[5-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида (2,5 г) в соответствии с методикой разделения для (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамида. Фракции с (+)-вращением объединяли и концентрировали в вакууме для получения нужного продукта (1,32 г) в виде бежевого твердого вещества. !Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 7,92 (66, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,69 (6, 1Н,1 = 2 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,56 (6, 1Н, 1 = 8,4 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 3,70 (ί, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 3,48 (ί, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,17 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 464,1166 (М+Н С22Н21С1Е2№,О4 соответствует 464,1183).
Получение (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-]Ν-{1- [аминокарбонил] метил } бензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, используя глицинамида НС1 (1,2 г; 10,95 ммоль) в качестве амина, и с добавлением второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстрак ты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (1,79 г; 52%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,97 (66, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,73 (6, 1Н, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,53 (6, 1Н, 1 = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ф 2Н, 1 = 12,4 Гц), 4,01 (6, 2Н, 1 = 1,6 Гц), 2,18 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 477,1128 (М+Н С22Н20С1Е2ЩО4 соответствует 477,1136).
Получение (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилΝ-{1- [аминокарбонил] метил } бензамида
Рацемическое соединение (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин1(6Н)-ил]-4-метил-№{1-[аминокарбонил]метил}бензамид (1,7 г) разделяли, используя колонку СЫга1рак
АЭ-Н 21x250 мм. Образец растворяли в МеОН (10 мг/мл). Вводимый в колонку объем составлял 4 мл, и вещество элюировали, используя смесь ЕЮН/гексан (80/20 об./об.) при скорости потока 8 мл/мин. Фракции с (-)-вращением объединяли и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (0,50 г) в
- 67 009743 виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,97 (άά, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,73 (ά, 1Н, I =
1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ц, 2Н, I = 12,4 Гц), 4,01 (ά, 2Н, I = 1,6 Гц),
2,18 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 477,1141 (М+Н С22Н20С1Е2ЩО4 соответствует 477,1136).
Получение (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6Н)-ил]-4-метил-Ы{1-[аминокарбонил]метил}бензамида
Указанное в заголовке соединение выделяли из рацемического вещества (±)3-[5-хлор-4-[(2,4дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метил-И-{1-[аминокарбонил]метил}бензамида (1,7 г) в соответствии с методикой разделения для 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-5-хлор-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил)-Ы-(карбамоилметил)-4-метилбензамида. Фракции с (+)-вращением объединяли и концентрировали в вакууме с получением нужного продукта (0,57 г) в виде бежевого твердого вещества. !Н ЯМР ((4)4)1), 400 МГц) δ 7,97 (άά, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,73 (ά, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, I =8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ц, 2Н, I = 12,4 Гц), 4,01 (ά, 2Н, I = 1,6 Гц), 2,18 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н); Е8НКМ8 т/ζ 477,1125 (М+Н С22Н20С1Е2№О4 соответствует 477,1136).
Получение (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил№{1-[(метиламино) карбонил]метил}бензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, используя глицинметиламида НС1 (1,77 г; 14,25 ммоль) в качестве амина, и с добавлением второго эквивалента Ν-метилморфолина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (1,55 г; 33%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 7,97 (δ, 1НД = 1,6 Гц), 7,73 (ά, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ц, 2Н, I = 12,4 Гц), 3,98 (δ, 2Н), 2,74 (δ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н), 2,14 (δ, 3Н); Е8-НКМ8 т/ζ 491,1262 (М+Н С23Н22С1Е2ЩО4 соответствует 491,1292). Оба атропоизомера, (+) и (-), будут разделены и охарактеризованы.
Получение (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, используя (8)-(+)1-амино-2-пропанол (0,98 мл; 12,45 ммоль) в качестве амина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (2,13 г; 53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР ((4)4)1), 400 МГц) δ 7,93 (άά, 1Н, I = 1,6 Гц), 7,69 (ά, 1Н, I =1,6 Гц), 7,62 (т, 1Н), 7,56 (ά, 1Н, I = 8 Гц), 7,01 (т, 2Н), 5,59 (ц, 2Н, I = 12,4 Гц), 3,94 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,18 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н), 1,9 (ά, 3Н, I = 6,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 478,1308 (М+Н С23Н23С1Е2Н3О4 соответствует 478,1340). Оба атропоизомера, (+)- и (-), будут разделены и охарактеризованы.
Получение (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)2-гидроксипропил]-4-метилбензамида
- 68 009743
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной описанной для (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, используя (К)-(-)1-амино-2-пропанол (0,98 мл; 12,45 ммоль) в качестве амина. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением нужного продукта (2,70 г; 58%) в виде бежевого твердого вещества. !Н ЯМР (СИзОИ, 400 МГц) δ 7,93 (άά, 1Η, 1 =1,6 Гц), 7,69 (ά, 1Η, 1 = 1,6 Гц), 7,62 (т, 1Η), 7,56 (ά, 1Η, 1 = 8 Гц), 7,01 (т, 2Η), 5,59 (ц, 2Η, 1 = 12,4 Гц), 3,94 (т, 1Η), 3,39 (т, 2Η), 2,18 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 1,9 (ά, 3Н, 1 = 6,4 Гц); Е8-НКМ8 т/ζ 478,1322 (М+Н С23Н23С1Е2Ы3О4 соответствует 478,1340). Оба атропоизомера, (+)- и (-), будут разделены и охарактеризованы.
Биологическая оценка Анализ киназы р38 Клонирование р38а человека
Кодирующую область кДНК р38а человека получают посредством ПЦР-амплификации из РНК, выделенной из клеточной линии ТНР.1 моноцитов человека. Первую цепь кДНК синтезируют из всей РНК следующим образом: 2 мкг РНК отжигают со 100 нг произвольных гексамерных праймеров в 10 мкл реакционной смеси посредством нагревания до 70°С в течение 10 мин с последующим охлаждением в течение 2 мин на льду. Затем кДНК синтезируют путем добавления 1 мкл ΚΝΑ8ΐη (Рготеда, Μαάΐ8οη νΐ8.), 2 мкл 50 мМ άΝΤΡ8 (дезоксинуклеозидтрифосфатов), 4 мкл 5-кратного буфера, 2 мкл 100 мМ ΌΤΤ (дитиотреитола) и 1 мкл (200 Ед) обратной транскриптазы АМУ (вируса миелобластоза птиц) 8ирег8спр1 II™. Все реагенты - произвольный праймер, άΝΤΡ8 и 8ирег8спр1 II™ приобретены у Е1£е-ТесЬпо1од1е8, баййегаЬигд, Ма88. Реакционную смесь инкубируют при 42°С в течение 1 ч. Амплификацию кДНК р38 проводят путем аликвотирования 5 мкл реакционной смеси с обратной транскриптазой в 100 мкл реакционной смеси для ПЦР (полимеразной цепной реакции), содержащей следующее: 80 мкл ЬН2О (дистиллированной и деионизированной воды), 2 мкл 50 мМ άΝΤΡ8, по 1 мкл каждого из прямого и обратного праймеров (50 пмоль/мкл), 10 мкл 10-кратного буфера и 1 мкл раствора ЕхраЫ™ полимеразы (Воейппдег МаппНеип). ПЦР-праймеры включают сайты Ват Ш на 5'- и 3'-концах амплифицируемого фрагмента; ПЦР-праймеры приобретены у Сепо8у8. Последовательности прямого и обратного праймера представляли собой 5'-6ΑΤС6Α66ΑΤΤСΑΤ6ΤСΤСΑ66Α6Α66СССΑ-3' и 5'-6ΑΤС6Α66ΑΤΤСΤСΑ66ΑСΤССΑΤСΤСΤΤС-3', соответственно. ПЦР-амплификацию проводят в ΌΝΑ Τ1κπη;·ι1 Сус1ег (Регкт Е1тег), повторяя 30 циклов (94°С в течение 1 мин, 60°С в течение 1 мин и 68°С в течение 2 мин). После амплификации избыток праймеров и не включенные άΝΤΡ8 удаляют из амплифицированного фрагмента, используя \νί/3Γά™ КСР ргер (Рготеда) и гидролизуют Ват Ш (Ыете Епд1аЫ Вю1аЬ8). Гидролизованный Ват Ш фрагмент лигируют с гидролизованной Ват Ш рСЕХ 2Τ плазмидной ДНК (РйагтастаВЮесй), используя Т-4 ДНК-лигазу (Ыете Еп§1зпЬ Вю1аЬ8), как описано в Т. МашаЙ8 в Мо1еси1аг С1ошпд: А ЬаЬога!огу Мапиа1, 2ηά еά. (1989). Реакционная смесь для лигирования трансформируется в химически компетентных клетках Е.соН ЭН10В, приобретенных у ^^ίе-Τесйηо1од^е8, в соотвествии с инструкциям производителя. Плазмидную ДНК выделяют из полученных бактериальных колоний, используя набор Рготеда ΧνίζηΓά™ ттргер. Плазмиды, содержащие подходящий фрагмент Ват Ш, секвенируют в ΌΝΑ Τ1κπηη1 Сус1ег (Регкт Е1тег) с Рп8т™ (Αρρ^ά Вю8у81ет8 Шс.) Определяют клоны кДНК, кодирующие обе изоформы р38а человека (Ьее е! а1. МИиге 372, 739). Один из клонов, содержащий кДНК р38а-2 (С8В-2), встроенную в сайт клонирования РСЕХ 2Τ, 3'-конец ΟδΤ-кодирующей области, обозначают как рМОЫ 35802. Последовательность, полученная для этого клона, точно соответствует кДНК клона, о которой сообщали Ьее и др. Такая плазмида экспрессии позволяет продуцировать слитый белок 68Ър38а.
Экспрессия р38а человека
Слитый белок 68Τ/ρ38а экспрессируют с плазмиды рМОЫ 35802 в Е.со11, штамм ЭН10В (Ъйе Τес11ηо1оβ^е8. С|Ьсо-ВВЕ). В течение ночи культуры выращивают в бульоне Вила (ЬВ), содержащем 100 мг/мл ампициллина. На следующий день 500 мл свежего ЕВ инокулируют 10 мл выращенной в течение ночи культуры и выращивают в 2-литровой колбе при 37°С при постоянном встряхивании до тех пор, пока поглощение в культуре при 600 нм не достигнет значения 0,8. Экспрессию слитого белка индуцируют добавлением изопропил-бета-Э-тиогалактозида (^ΤΟ) до конечной концентрации 0,05 мМ. Культуры встряхивают в течение 3 ч при комнатной температуре и клетки собирают центрифугированием. Клеточный дебрис хранят в замороженном состоянии до очистки белка.
Очистка киназы р38-альфа
Все химические реактивы, если не указано иное, получены от 8фта СНет1са1 Со. Двадцать граммов
- 69 009743 клеточного дебриса Е.сой, собранного с пяти ферментаций в 1-литровой колбе со встряхиванием, ресуспендируют в ΡΒ8 (фосфатном буферном физиологическом растворе) (140 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, 10 мМ №2НРО4, 1,8 мМ КН2РО4, рН 7,3), доводя объем до 200 мл. В клеточной суспензии доводят концентрацию ОТТ(дитиотреитола) до 5 мМ, используя 2 М ΌΤΤ, и затем делят поровну на пять конических пробирок Еа1соп емкостью по 50 мл. Клетки обрабатывают ультразвуком (и11га8ошс8 шобе1 \У375) с помощью 1 сантиметрового зонда в течение 3x1 мин (импульсно) на льду. Лизированное клеточное вещество удаляют центрифугированием (12000хд; 15 мин), и осветленный супернатант наносят на глутатионсефарозу (Рйагшаша).
Аффинная хроматография на глутатион-сефарозе
Двенадцать миллилитров 50%-ной суспензии глутатион-сефарозы в ΡΒ8 добавляют к 200 мл осветленного супернатанта и инкубируют партиями в течение 30 мин при комнатной температуре. Смолу собирают центрифугированием (600хд; 5 мин) и промывают 2x150 мл смеси РВ8/1%-ный тритон Х-100, затем 4 х 40 мл ΡΒ8. Для отщепления р38 киназы из слитого белка С8Т-р38, глутатион-сефарозную смолу повторно суспендируют в 6 мл ΡΒ8, содержащего 250 единиц тромбин-протеазы (Рйагташа, удельная активность более 7500 единиц/мг), и аккуратно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Глутатион-сефарозу удаляют центрифугированием (600хд; 5 мин) и промывают 2 х 6 мл ΡΒ8. Фракции с промывками ΡΒ8 и супернатант после гидролиза, содержащие белок р38 киназу, объединяют и концентрацию РМ8Е(фенилметилсульфонилфторида) в них доводят до 0,3 мМ.
Анионообменная хроматография на МопоЦ
Отщепленную под действием тромбина р38 киназу затем очищают анионообменной хроматографией ЕРЬС (быстрая жидкостная хроматография белков). Расщепленный тромбином образец разбавляют в два раза буфером А (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5; 25 мМ бета-глицерофосфат; 2 мМ ΌΤΤ; 5% глицерина) и вводят в анионообменную колонку МопоО НК 10/10 (Рйагшааа), уравновешенную буфером А. Колонку элюируют 160 мл градиентной 0,1 М-0,6 М смеси №1С1/буфер А (скорость потока 2 мл/мин). Пик р38 киназы, элюируемый при 200 мМ №С1, собирают и концентрируют до 3-4 мл, используя концентратор Е1Йгоп 10 (Е1Йгоп Согр.)
Гель-фильтрационная хроматография на 8ерНасгу1 8100
Образец концентрированной очищенной на МопоО р38 киназы очищают гель-фильтрацией (колонка Рйагшаша Н1Ргер 26/60 8ерйасгу1 8100, уравновешенная: буфером Б (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5; 50 мМ №С1; 2 мМ ΌΤΤ; 5% глицерина)). Белок элюируют с колонки буфером Б при скорости потока 0,5 мл/мин и детектируют по поглощению при 280 нм. Фракции, содержащие р38 киназу (детектируемые с использованием электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии 8Ό8 (додецилсульфата натрия)), объединяют и замораживают при -80°С. Типичные выходы очищенного белка с 5 л ферментаций Е.сой во встряхиваемой колбе составляли 35 мг р38 киназы.
Анализ ΐη νϊίΐΌ
Способность соединений ингибировать киназу человека р38-альфа оценивают, используя два метода анализа ίη уйго. В первом методе активированная киназа человека р38-альфа фосфорилирует биотинилированный субстрат, РНА8-1 (фосфорилируемый тепло- и кислотоустойчивый белок, индуцируемый инсулином) в присутствии гамма-32Р-АТР (32Р-АТР). РНА8-1 биотинилируют перед анализом, и обеспечивают возможность захвата субстрата, который фосфорилируется во время анализа. Киназу р38 активируют посредством МКК6. Соединения тестировали в 10-кратных серийных разведениях в интервале концентраций от 100 до 0,001 мкМ, используя 1%-ный ЭМ8О. Каждую концентрацию ингибитора тестируют в трех параллелях.
Все реакции проводят в 96-луночных полипропиленовых планшетах. Каждая реакционная лунка содержит 25 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ ацетата магния и 50 мкМ немеченого АТР (аденозинтрифосфата). Для достижения достаточного сигнала при анализе требуется активация р38. Биотинилированный РНА8I используют в количестве 1-2 мкг на 50 мкл реакционного объема с конечной концентрацией 1,5 мкМ. Активированную киназу человека р38-альфа используют в количестве 1 мкг на 50 мкл реакционного объема, что дает конечную концентрацию 0,3 мкМ. Гамма-32Р-АТР используют, чтобы следить за фосфорилированием РНА8-1. 32Р-АТР имеет удельную активность 3000 Ки/ммоль и используется в количестве 1,2 мкКи на 50 мкл реакционного объема. Реакция протекает либо в течение одного часа, либо в течение ночи при 30°С.
После инкубации 20 мкл реакционной смеси переносят в покрытый стрептавидином фильтровальный планшет большой емкости (8АМ-8йер1ау1бт-шай1х, Ргошеда), предварительно увлажненные забуференным фосфатом физиологическим раствором. Перенесенную реакционную смесь оставляют контактировать со стрептавидиновой мембраной планшета Ргошеда в течение 1-2 мин. После захвата биотинилированного РНА8-1 с включенным 32Р каждую лунку для удаления невключенного 32Р-АТР три раза промывают 2М №С1, три раза промывают 2М №1С1 с 1% фосфорной кислоты, три раза промывают дистиллированной водой и окончательно один раз промывают 95%-ным этанолом. Фильтровальные планшеты сушат на воздухе и добавляют 20 мкл сцинтиллятора. Планшеты герметично закрывают и подсчитывают импульсы.
- 70 009743
Также исиользуют второй метод анализа, основанный на индуцированном киназой р38-альфа фосфорилировании ЕСТКР (рецеиторного иеитида эиидермального фактора роста, 21-мерного) в ирисутствиии 33Р-АТР. Соединения тестируют в 10-кратных серийных разведениях в интервале концентраций от 100 до 0,001 мкМ в 1%-ном ОМ8О. Каждую концентрацию ингибитора тестируют в трех иараллелях. Соединения оценивают в реакционных объемах 50 мкл в ирисутствии 25 мМ НЕРЕ8 рН 7,5; 10 мМ ацетата магния, 4% глицерина, 0,4% бычьего сывороточного альбумина, 0,4 мМ ΌΤΤ, 50 мкМ немеченого АТР, 25 мкг ЕСТКР (200 мкМ) и 0,05 мкКи 33Р-АТР. Реакции инициируют добавлением 0,09 мкг активированной, очищенной киназы человека С8Т-р38-альфа. Активацию осуществляют, исиользуя С8ТМКК6 (5:1; р38:МКК6) в течение одного часа ири 30°С в ирисутствии 50 мкМ АТР. После инкубации в течение 60 мин ири комнатной темиературе реакцию останавливают добавлением 150 мкл смолы АС 1x8 в 900 мМ натрий-формиатном буфере, рН 3,0 (1 объем смолы на 2 объема буфера). Смесь иеремешивают три раза иииетированием, и смоле дают осесть. Верхнюю часть осветленного раствора общим объемом 50 мкл иереносят из реакционных лунок в иланшеты МюгоШе-2. В каждую лунку иланшета Мюго1йе-2 затем добавляют 150 мкл Мюго8ст1 40, иланшеты герметично закрывают, иеремешивают и иодсчитывают имиульсы.
Предиочтительные соединения ио изобретению имеют величины 1С50 25 микромоль или менее. Более иредиочтительные соединения ио изобретению демонстрируют величины 1С50 10 микромоль или менее. Еще более иредиочтительные соединения ио изобретению имеют величины 1С50 5 микромоль или менее. Особенно иредиочтительные соединения ио изобретению имеют величины 1С50 1 микромоль или менее.
Некоторые реирезентативные иримеры с величинами 1С50 ириведены ниже.
рЗ 8-альфа
Структура Среднее значение 1С50 (мкМ)
.0 Ооу менее 5,00
\ 0 О—О Вг у=/ \=Ν у-ч> Р менее 5,00
\ 0 ΗνΥ О Вг Др-цт Р менее 5,00
Анализы ΤΝΕ в клетках
Сиособ выделения одноядерных клеток иериферической крови человека
Цельную кровь человека собирают в иробирки Уаси!атег, содержащие ЕЭТА в качестве антикоагулянта. Образец крови (7 мл) аккуратно наслаивают на 5 мл среды для выделения клеток РМ^ (КоЬЫи8 8с1еп1|Пс) в круглодонной центрифужной иробирке объемом 15 мл. Образец центрифугируют ири 450500хд в течение 30-35 мин в иоворотно-откидном роторе ири комнатной темиературе. После центрифугирования верхний слой клеток отделяют и трижды иромывают РВ8, не содержащим кальция или магния. Клетки центрифугируют ири 400хд в течение 10 мин ири комнатной темиературе. Клетки ресусиендируют в бессывороточной среде для макрофагов (Масгорйаде 8егит Егее Мебшт (С1Ьсо ВКЬ)) в концентрации 2 млн клеток/мл.
ЬР8-стимуляция РВМ (одноядерных клеток периферической крови) человека
РВМ-клетки (0,1 мл; 2 миллиона/мл) инкубируют вместе с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 10-0,41 мкМ) в течение 1 ч в 96-луночных микротитровальных иланшетах с илоским дном. Соединения сначала растворяют в ОМ8О и разбавляют в ТСМ до конечной концентрации ОМ8О 0,1%. Затем
- 71 009743 добавляют ЬР8 (Са1Ьюсйет, конечная концентрация 20 нг/мл) в объеме 0,010 мл. Культуры инкубируют в течение ночи при 37°С. Затем супернатанты отделяют и тестируют с использованием ЕЫ8А на ΤΝΡ-а и 1Ь1-Ь. Жизнеспособность анализируют, используя МТ8 (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбометоксифенил)-2-(4-сульфенил-2Н-тетразолия внутреннюю соль). После отбора 0,1 мл супернатанта к оставшемуся 0,1 мл клеток добавляют 0,020 мл МТ8. Клетки инкубируют при 37°С в течение 2-4 ч, затем измеряют ОГО. (оптическую плотность) при 490-650 нм.
Поддержание и дифференциация клеточной линии ϋ937 гистиоцитарной лимфомы человека
Клетки И937 (АТСС) размножают в среде КРМ1 1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 100 МЕ(международных единиц)/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (С1Ьсо). У пятидесяти миллионов клеток в 100 мл среды индуцируют терминальную дифференциацию моноцитов посредством 24-часовой инкубации с 20 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата (81дта). Клетки промывают центрифугированием (200хд в течение 5 мин) и ресуспендируют в 100 мл свежей среды. Через 24-48 ч клетки собирают, центрифугируют и ресуспендируют в культуральной среде (2 миллиона клеток/мл).
ЬР8(липополисахаридная) стимуляция продуцирования ΤΝΕ клетками ϋ937
Клетки И937 (0,1 мл; 2 миллиона/мл) инкубируют с 0,1 мл соединения (конечная концентрация 0,004-50 мкМ) в течение 1 ч в 96-луночных микротитровальнных планшетах. Соединения готовят в виде 10 мМ исходных растворов в ЭМ8О и разбавляют в культуральной среде с получением конечной концентрации ЭМ8О в клеточном анализе 0,1%. Затем добавляют ЬР8 (Е.сой; конечная концентрация 100 нг/мл) в объеме 0,02 мл. Через 4 ч инкубации при 37°С, используя ЕЫ8Л, определяют количество ΤΝΡальфа, высвободившегося в культуральную среду. Эффективность ингибирования выражают в виде 1С50 (мкМ).
Анализ на крысах
Эффективность блокировании продуцирования ΤΝΡ новыми соединениями также оценивают, используя модель, основанную на введении крысам ЬР8. В этой модели используют самцов крыс Наг1еп ИехуА [8ргадие Эа\\'1еу Со.]. Каждую крысу массой приблизительно 300 г не кормят в течение ночи перед тестированием. Введение соединений обычно осуществляют посредством перорального зондового питания (хотя в некоторых случаях также использовали внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное введение) за 1-24 ч до введения ЬР8. Крысам вводят 30 мкг/кг ЬР8 [8а1топе11а ίурйоδа, 81дта Со.] внутривенно в хвостовую вену. Кровь отбирают, используя сердечную пункцию, через 1 час после введения ЬР8. Образцы сыворотки хранят при -20°С до количественного определения ΤΝΡ-альфа посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) [В^оитсе]. Дополнительные детали анализа изложены в публикации Реггей, М., е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. (1993), 110, 868-874, включенной посредством ссылки в данную заявку.
Анализ на мышах
ЬР8-индуцированное продуцирование ΤΝΡ-альфа в модели на мышах
ΤΝΡ-альфа индуцируют у 10-12-недельных самок мышей линии ВАЬВ/с путем инъекции в хвостовую вену 100 нг липополисахарида (из 8. Τурйоδа) в 0,2 мл физиологического раствора. Через один час у мышей отбирают кровь из ретроорбитального синуса, и, используя ЕЫ8А, количественно определяют концентрацию ΤΝΡ в сыворотке свернувшейся крови. Обычно максимальные уровни сывороточного ΤΝΡ находились в интервале 2-6 нг/мл через один час после инъекции ЬР8.
Тестируемые соединения вводят голодным мышам посредством перорального зондового питания в виде суспензии в 0,2 мл воды 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% Твин 20 за 1 или 6 ч до инъекции ЬР8. Одночасовой протокол позволяет оценить эффективность соединения при уровнях в плазме Стах, в то время как шестичасовой протокол позволяет оценить продолжительность действия соединения. Эффективность в каждый момент времени определяют как процент ингибирования уровней ΤΝΡ-альфа в сыворотке по отношению к мышам, инъецированным ЬР8 и получавшим только носитель.
Индуцирование и оценка коллаген-индуцированного артрита у мышей
Артрит индуцируют у мышей в соответствии с методикой, изложенной в публикации РМ. 81иай, Со11адеп АШопптипе ΑτίΗτίίίδ, Аппиа1 Веу. 1ттипо1. 2: 199 (1984), включенной в данное описание посредством ссылки. В частности, артрит индуцируют у 8-12 недельных самцов мышей линии ЭВА/1 путем инъекции 50 мкг коллагена II типа цыпленка (СП) (предоставленного Ότ. Майе ΟτίίίίΐΗδ, Ишу. оГ И1ай, 8а1! Ьаке Сйу, И1ай) в полном адьюванте Фрейнда (81дта) в основание хвоста в 0-ые сутки. Объем инъекции составляет 100 мкл. На 21-е сутки животным делают бустерную инъекцию, используя 50 мкг СП в неполном адъюванте Фрейнда (объем 100 мкл). Еженедельно несколько раз у животных оценивают признаки артрита. Любое животное с покраснением или припухлостью лап считается артритическим. Количественную оценку артритических лап проводят в соответствии с методикой, изложенной в \Уоо1еу е! а1., Сепейс Сопйо1 оГ Τуре II Со11адеп Вбисеб Α^ιй^^ι^еδ в Мюе: Расйга ВПиепсВд ^^δеаδе 8иδресί^Ь^йίу апб Еу1бепсе Рот МиШр1е МНС Αδδос^аίеб Сепе Соп!го1., Τππίδ. Ргос, 15: 180 (1983). Количественную оценку серьезности заболевания осуществляют, используя шкалу от 1 до 3-х баллов для каждой лапы (максимальный балл на мышь составляет 12). Животных, у которых обнаружено любое покраснение или опухание пальцев или лапы, оценивают баллом 1. Сильное опухание целой лапы или деформацию оце
- 72 009743 нивают баллом 2. Анкилоз суставов оценивают баллом 3. Животных оценивают в течение 8 недель. Используют 8-10 животных на группу.
Изобретение, метод и способ его получения и использования описаны в полных, ясных, лаконичных и точных терминах, так чтобы позволить любому специалисту в данной области техники, к которой они имеют отношение, проделать и использовать то же самое. Очевидно, что все вышеуказанное описывает предпочтительные воплощения данного изобретения, и что могут быть произведены изменения без отступления от сущности или объема изобретения, как оно изложено в формуле изобретения. Чтобы конкретно показать и четко заявить объекты, рассматриваемые как изобретение, данное описание завершается следующей ниже формулой изобретения.

Claims (12)

1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь и М независимо выбраны из -О-, -СН2-; В5 представляет собой или где
Х1, Х2, Ха, ХЬ, Хс, Х6 и Хе независимо выбраны из -ΤΌΝΕ-Β-, -(С^аалкилЕС^^МВ^, -ΝΒΒ-, гидрокси(С1-С4)алкила, С1-С4дигидроксиалкила, Н, галогена, С1-С6галогеноалкила, С1-С6алкила, С1С6галогеноалкокси, В6В7№(С1-С6алкил)-, -СО2-(С1-С6)алкила, -Ν^^^ΝΒ^, -^В)С(О)-(С1С6)алкокси, СО2В-(С1-С6алкил)- или С1-С6тиоалкокси;
В6 и В7 в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, С1С6тиогидроксиалкил, -(С1-С4)алкил-СО2-алкил, С1-С6алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С1-С6алкокси, ОН, ΝΉ2, NН(С1-С6алкил), ^С1-С6алкил)(С1-С6алкил), -О-С1-С4алканоил или С1-С4алкил; или
В6, В7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген;
В в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и
Υ, Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо выбраны из Н, галогена, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, С1С6дигидроксиалкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксиалкила, С1-С6галогеналкила и карбоксила.
2. Соединение по п.1 формулы
Х1
Υ4
Гэ
I
- 73 009743 или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где Υ2, Υ4 и Υ независимо представляют собой галоген; и Υ1 и Υ3 оба являются водородом.
4. Соединение по п.3, где Х1 и Х2 независимо представляют собой Н, метил, -ΝΚ6Κ-, Κ6Κ-Ν-(Ο1С6алкил)-, -Ο(Ό)ΝΚ6Κ-, -(С'-С.^алкил)-С(Ο)NК6К-. С1-С6гидроксиалкил или С1-С6дигидроксиалкил.
5. Соединение по п.4, где
Ха представляет собой водород;
два из ХЬ, Хс и Хб представляют собой водород, а оставшийся представляет собой -С(О)ХК6Я7, -(С1. С6алкил)-С(О)ХК6Я7, -ΝΚ6Κ7, К6К-Х-(СгС6алкил)- или -СО2-(С1-С6)алкил; где
К6 и К- в каждом случае независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С4дигидроксиалкил, -(С1С4)алкил-СО2-алкил, С1-С6алканоил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой галоген, С1-С6алкокси, ОН, ХН2, ХН(С1-С6алкил), Ν(ΟιС6алкил)(С1-С6алкил), -О-С1-С4алканоил или С1-С4алкил; или
К6, К7 и азот, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперазинильное кольцо, которое возможно замещено 1 или 2 группами, независимо представляющими собой С1-С4алкил, С1-С4алкокси, гидрокси, гидроксиС1-С4алкил, С1-С4дигидроксиалкил или галоген; и
Хе представляет собой водород, метил или галоген.
6. Соединение по п.5, где
ХЬ представляет собой -С(О)ХК6К-, -(Сз-^алкилУССХЕбЩ, -ΝΚ6Κ7 или К6К-N-(С'-С6алкил)-. где
К6 представляет собой водород или С1-С4алкил;
Я7 представляет собой С1-С6алкил или С1-С6алканоил, где алкильные и алканоильные группы замещены 1, 2 или 3 группами, независимо представляющими собой ХН2, ХН(С1-С6алкил), Ы(С1-С6алкил)(С1С6алкил), ОН или С1-С4алкокси.
7. Соединение по п.5, где
Ха представляет собой галоген или метил;
ХЬ представляет собой Н, -ΝΚ6Κ7, К6К-N-(С'-С6алкил)-. -С(О)ХК6К7 или -СО2-(С1-С6)алкил;
Хс представляет собой -ΝΚ7Κ7, К6К-N-(С'-С6алкил)-. -С(Ο)NК6К-. галоген, -СО2-(С1-С6)алкил, ЯН2, ЫН(С1 -С6алкил), Ν(Οι -С6алкил)(С1 -С6алкил);
Хб представляет собой водород и
Хе представляет собой Н, метил, ЫН2, ХН(С1-С6алкил) или Ы(С1-С6алкил)(С1-С6алкил).
8. Соединение по п.2, где
Х1, Х2, Ха, ХЬ, Хс, Хб и Хе независимо выбраны из Н, галогена или С1-С6алкила.
9. Соединение до п.2, выбранное из группы, состоящей из
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метилтио)-6-оксопиримидиа-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, 3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[аминокарбонил] метил } бензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[аминокарбонил]метил}бензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3- 74 009743 дигидроксипропил]-4-металбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-№[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)Ν-[(18)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)№[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(1К)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси1-метилэтил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метал-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (-)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (+)3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-
4-метилбензамида, (±)-№[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (-)Ν-[(18)-1 -(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида, (+)№[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[1-(аминокарбонил)метил]-4метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-№{ 1 [(метиламино)карбонил]метил}бензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(28)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида, №[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(18)-2-гидрокси-1метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]
-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[1 -(аминокарбонил)метил]^4-диметилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-№[(2К)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида, №[(1К)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксиэтил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6- 75 009743 оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
Ν-|(1Κ.)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(18)-2-гидрокси-1метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(1В)-2-гидрокси-1метилэтил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4-диметилбензамида,
Ν-[1 -(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензамида,
Ν-ЩВ)-1 -(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1 (6Н)ил]-4-метилбензамида, №[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил] -4-метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3-(5-{[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,
3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-метоксиэтил)-4метилбензамида,
5-хлор-6-[(2,4-дифторбензил)окси]-3 -(5-{[(3В)-3 -гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-2метилфенил)пиримидин-4(3Н)-она,
3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-Ы-[(1В)-2-гидрокси-1 метилэтил]-4-метилбензамида, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-йод-6-оксопиримидин-1 (6Н)-ил]-4-метилбензоата, метил-3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензоата, 3-[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-5-этил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы,4диметилбензамида, метил-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4метилбензоата, №[1-(аминокарбонил)метил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-(метиламино)-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3дигидроксипропил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1-[(метиламино)карбонил]метил}бензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-2,3-дигидроксипропил]4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, №[(18)-1-(аминокарбонил)этил]-3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)ил]-4-метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида,
3-[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2В)-2-гидроксипропил]-4метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4метилбензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)4-метилбензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[аминокарбонил]метил}бензамида, (-)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1- 76 009743 [аминокарбонил]метил}бензамида, (+)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-(6Н)-ил]-4-метил-№{1[аминокарбонил]метил}бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-4-метил-Ы-{1[(метиламино)карбонил]метил}бензамида, (±)3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(28)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида, (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-[(2К)-2гидроксипропил]-4-метилбензамида,
3- бензил-6-(бензилокси)-5-бромпиридин-4(3Н)-она,
4- {[5-бром-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}-Ыметилбензамида и метил-4-{[4-[(2,4-дифторбензил)окси]-2-метил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил]метил}бензоата или их изомеров и фармацевтически приемлемых солей.
10. Соединение, которое представляет собой (±)-3-[5-хлор-4-[(2,4-дифторбензил)окси]-6оксопиримидин-1(6Н)-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
12. Применение соединения по п.9 или его фармацевтически приемлемой соли или таутомера в изготовлении лекарства для лечения артрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
EA200501332A 2003-04-03 2004-03-29 Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38 EA009743B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46012403P 2003-04-03 2003-04-03
PCT/IB2004/001121 WO2004087677A2 (en) 2003-04-03 2004-03-29 Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501332A1 EA200501332A1 (ru) 2006-06-30
EA009743B1 true EA009743B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=33131912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501332A EA009743B1 (ru) 2003-04-03 2004-03-29 Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7183287B2 (ru)
EP (1) EP1753731A2 (ru)
JP (1) JP3981398B1 (ru)
KR (1) KR100776120B1 (ru)
CN (1) CN1968937A (ru)
AP (1) AP2005003403A0 (ru)
AU (1) AU2004226165C1 (ru)
BR (1) BRPI0408990A (ru)
CA (1) CA2521081C (ru)
CR (1) CR8007A (ru)
EA (1) EA009743B1 (ru)
EC (1) ECSP056072A (ru)
GE (1) GEP20074255B (ru)
IS (1) IS8006A (ru)
MA (1) MA27754A1 (ru)
MX (1) MXPA05010621A (ru)
NO (1) NO20055092L (ru)
NZ (1) NZ542139A (ru)
OA (1) OA13113A (ru)
RS (1) RS20050732A (ru)
TN (1) TNSN05250A1 (ru)
UA (1) UA81658C2 (ru)
WO (1) WO2004087677A2 (ru)
ZA (1) ZA200506976B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070167621A1 (en) * 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
AP2326A (en) 2004-08-12 2011-11-24 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors.
MX2007004493A (es) * 2004-10-13 2007-05-08 Upjohn Co N-alquilpirimidinonas sustituidas.
EP2708531A1 (en) * 2004-10-13 2014-03-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC Crystalline Forms Of 3-[5-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzyl) oxy]-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide
WO2007081901A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 The Scripps Research Institute Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors
JP2009526039A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
LT3357911T (lt) 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
WO2008022979A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2010512366A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する新規ピリダジン誘導体及びこれらの化合物を含む薬物
TW200845994A (en) * 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
US8198276B2 (en) * 2007-06-06 2012-06-12 Xcovery Holding Company Llc Kinase inhibitor compounds
WO2010138585A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinones as pde10 inhibitors
AU2010314976B2 (en) 2009-11-06 2014-03-06 Aerpio Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors
DK2648516T3 (da) 2010-12-06 2019-01-02 Aclaris Therapeutics Inc Substituerede pyridinon-pyridinylforbindelser
WO2012078674A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US8563558B2 (en) 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
CN103781776A (zh) 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013008217A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013086208A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
JP6129850B2 (ja) * 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6186434B2 (ja) * 2012-07-18 2017-08-23 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
PT3003039T (pt) 2013-06-07 2021-03-04 Aclaris Therapeutics Inc Compostos piridinona-piridinilo substituídos com metil/fluoro-piridinil-metoxilo e compostos piridinona-pirimidinilo substituídos com fluoro-pirimidinil-metoxilo
CA3151685A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
RS62874B1 (sr) 2014-05-01 2022-02-28 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori lizin specifične demetilaze-1
US9981920B2 (en) 2014-06-26 2018-05-29 Rodin Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
SI3277270T1 (sl) 2015-04-01 2022-04-29 Akebia Therapeutics, Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje anemije
CA3097219A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
MX2022011748A (es) 2020-03-27 2022-12-02 Aclaris Therapeutics Inc Composiciones orales de inhibidor de ruta de mk2 para el tratamiento de condiciones inmunitarias.
CN112209886A (zh) * 2020-11-09 2021-01-12 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP4313970A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
US11685719B2 (en) 2021-07-09 2023-06-27 Xinthera, Inc. Pyridinone MK2 inhibitors and uses thereof
TW202400018A (zh) * 2022-06-21 2024-01-01 日商組合化學工業股份有限公司 使用鹵乙酸之碸衍生物的製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61205261A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center ６―置換―５―フルオロウラシル誘導体
WO1995011235A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
WO1998024780A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
WO1999064400A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
WO2001029010A1 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2004014868A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61205261A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center ６―置換―５―フルオロウラシル誘導体
WO1995011235A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
WO1998024780A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
WO1999064400A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
WO2001029010A1 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2004014868A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; GOLDNER, HERBERT ET AL.: "Reactions of nitrouracil derivatives. I. A new xanthine synthesis", XP002294080, retrieved from STN, Database accession no. 1966:104220, abstract -& JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 691, 1966, pages 142-158, XP002294077, page 153; table 2 *
DATABASE WPI, Section Ch, Week 198643, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B03, AN 1986-281625, XP002294127 -& JP 61 205261 A (SAGAMI CHEM RES CENTRE), 11 September 1986 (1986-09-11), page 505; example 7, abstract *
WHITEHEAD, CALVERT W. ET AL.: "Exchange amination. Alkyl- and arylaminopyrimidines and purines," JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 82, 1960, pages 3971-3974, XP002294078, page 3973, column 1, line 30 - line 31 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA81658C2 (en) 2008-01-25
WO2004087677A3 (en) 2004-12-16
EP1753731A2 (en) 2007-02-21
OA13113A (en) 2006-11-10
NO20055092L (no) 2005-11-01
AU2004226165C1 (en) 2008-07-03
ECSP056072A (es) 2006-03-01
IS8006A (is) 2005-08-29
AU2004226165A1 (en) 2004-10-14
CN1968937A (zh) 2007-05-23
GEP20074255B (en) 2007-12-10
CR8007A (es) 2006-02-13
AP2005003403A0 (en) 2005-12-31
JP3981398B1 (ja) 2007-09-26
MXPA05010621A (es) 2005-11-23
CA2521081A1 (en) 2004-10-14
CA2521081C (en) 2010-09-07
EA200501332A1 (ru) 2006-06-30
RS20050732A (en) 2007-08-03
KR100776120B1 (ko) 2007-11-16
TNSN05250A1 (fr) 2007-07-10
BRPI0408990A (pt) 2006-04-04
WO2004087677A2 (en) 2004-10-14
AU2004226165A2 (en) 2004-10-14
US20040242608A1 (en) 2004-12-02
NZ542139A (en) 2008-11-28
JP2007528353A (ja) 2007-10-11
US7183287B2 (en) 2007-02-27
AU2004226165B2 (en) 2007-11-08
ZA200506976B (en) 2006-10-25
MA27754A1 (fr) 2006-02-01
KR20060006906A (ko) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009743B1 (ru) Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38
JP4500161B2 (ja) フタラジノン誘導体
JP5690715B2 (ja) ケモカイン受容体調節因子
CN107635404B (zh) 用于治疗疾病的mct4抑制剂
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
AU2018307743A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
JP2021529187A (ja) Ｎｌｒｐモジュレータ
KR20180050406A (ko) B형 간염 코어 단백질 조정제
RU2249588C2 (ru) Производные 5-арил-1н-1,2,4-триазола и содержащая их фармацевтическая композиция
JP4294960B2 (ja) 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
JP2001506230A (ja) 新規ピペラジン含有化合物
EA006300B1 (ru) Производные фталазинона
KR20010012808A (ko) ｐ38 키나아제로서 4-아릴-3(5)-헤테로아릴 치환 피라졸
WO2006070943A1 (ja) 縮合イミダゾール化合物およびその用途
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
MXPA04006781A (es) Piridazinonas sustituidas con darilo.
KR20010089284A (ko) 화합물
PL202464B1 (pl) Podstawione związki heterocykliczne zawierające azot jako inhibitory kinazy białkowej p38, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
JPH05508845A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ４拮抗活性を示す置換２環式ビス―アリール組成物、それらの調製および医薬組成物における使用
JP2002501532A (ja) 新規血管形成阻害薬
WO2007007778A1 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
EA019447B1 (ru) Производные бензотиазола в качестве средств против рака
KR20010025087A (ko) 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
ES2957692T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents