MXPA04006781A - Piridazinonas sustituidas con darilo. - Google Patents

Piridazinonas sustituidas con darilo.

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Abstract

Se describen piridazinonas sustituidas que son utiles para tratar enfermedades y afecciones provocadas o empeoradas por la actividad no regulada de Quinasa MAP p38 y/o TNF. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de priridinona, los procedimientos para preparar los compuestos y los procedimientos de tratamiento usando los compuestos.

Description

P1RIDAZIN0NAS SUSTITUIDAS CON DIARILO Campo Técnico La presente invención se refiere a piridinonas sustituidas que son útiles para tratar enfermedades y afecciones provocadas o empeoradas por la actividad no regulada de la Quinasa MAP p38. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de piridinona, procedimientos para preparar los compuestos y procedimientos de tratamiento usando los compuestos. Antecedentes Casi todos los receptores de la superficie celular usan una o más cascadas de la proteína quinasa activada por mitógenos (quinasa MAP) durante la transducción de la señal. Las quinasas MAP son una familia de quinasas de serina/treonina dirigidas por prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Se han identificado cuatro subgrupos de quinasas MAP distintos, p38 alfa, p38 beta, p38 gamma y p38 delta y cada una de ellos consiste en un módulo específico de quinasas que funciona cadena abajo de un estímulo de activación fosforilando y activando los factores de transcripción (por ejemplo ATF2, CHOP y MEF2C) así como otras quinasas (por ejemplo MAPKAP-2 y MAPKAP-3). Un subgrupo de las quinasas MAP es la cascada quinasa MAP p38, que se activa mediante una diversidad de señales incluyendo citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) así como lipopolisacáridos bacterianos, y estrés ambiental (por ejemplo choque osmótico y radiación ultravioleta). Después de la activación, la cascada p38 lleva a la inducción de la expresión del gen de varios factores implicados en la inflamación y en la inmunidad incluyendo el TNF, la interleuquina-6, el factor de estimulación de la colonia de granulocitos- macrófagos (GM-CSF) y la gran repetición terminal del VIH (Paul y col., Cell Signal., 1997, 9, 403-410). Los productos de la fosforilación por p38 inhiben o modulan la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y ciclooxigenasa-2 y también bloquean potencialmente los efectos de estas citoquinas sobre sus células diana, que por lo tanto inhiben o modulan la inflamación. También se ha demostrado que las quinasas MAP p38 ayudan a prevenir la apoptosis durante la isquemia en miocitos cardiacos, lo que sugiere que los inhibidores de la quinasa MAP p38 pueden usarse para tratar la enfermedad cardiaca isquémica, y la quinasa MAP p38 también se requiere para la replicación del VIH-1 en las células T y puede ser una diana útil para la terapia del SIDA. Los inhibidores de la ruta de p38 también se han usado para aumentar la sensibilidad de las células cancerígenas a la terapia del cáncer. El TNF es una citoquina y un potente mediador proinflamatorio implicado en afecciones inflamatorias tales como artritis, asma, choque séptico, diabetes mellitus no dependiente de insulina, esclerosis múltiple, asma y enfermedad inflamatoria del intestino. El TNF también se ha visto implicado en infecciones víricas, tales como el VIH, virus de la gripe y virus herpes incluyendo virus del herpes simple de tipo 1 (HSV-1), virus del herpes simple de tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus varicela-zóster (VZV), virus de Epstein-Barr, virus del herpes 6 humano (HHV-6), virus del herpes 7 humano (HHV-7), virus 8 del herpes humano (HHV-8), pseudorrabias y rinotraqueítis, entre otras. También se ha demostrado que la producción excesiva o no regulada del TNF produce niveles elevados de IL-1. La inhibición del TNF, por lo tanto, debería reducir los niveles de IL-1 y mejorar los estados de enfermedad provocados por la síntesis no regulada de IL-1. Tales estados de enfermedad incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia de gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, lesión de reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), complejo relacionado con SIDA (ARC), formación queloide, formación del tejido de las cicatrices, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis. También se ha demostrado que IL-1 media en una diversidad de actividades biológicas tales como la activación de las células auxiliares T, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandina o producción de colagenasa, quimiotactismo neutrófilo y supresión de los niveles de hierro en plasma (Rev. Infecí Disease, 6, 51 (1984)). Los niveles elevados de IL-1 también se han implicado en la mediación o empeoramiento de un número de patologías incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, anafilaxis, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I y de tipo II, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión por isquemia, arterieesclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, septicemia, choque séptico y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición de TNF, tales como VIH-1 , VIH-2, VIH-3 también se ven afectados por la producción de IL-1. En la artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF inducen la síntesis de colagenasa y en último lugar conducen a la destrucción de tejidos en las articulaciones artríticas (Lymphokine Cytokine Res. (1 1 ): 253-256, (1992) y Clin. Exp. Immunol. 989: 244-250, (1992)).
IL-6 es otra citoquina pro-inflamatoria que se asocia con muchas afecciones, incluyendo inflamación. Por consiguiente, TNF, IL-1 e IL-6 afectan a una gran variedad de células y tejidos y son mediadores inflamatorios importantes de una gran variedad de patologías y afecciones. La inhibición de estas citoquinas por inhibición o modulación de la quinasa p38 alfa y/o p38 beta es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchas de estas patologías y afecciones. Por lo tanto, la presente invención se refiere a descubrir inhibidores o moduladores moleculares pequeños de la quinasa p38 alfa y/o p38 beta y de la ruta de la quinasa p38 alfa y/o p38 beta. Sumario de la Invención En un aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de Fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ri es H, halógeno o alquilo; R2 es arilalcoxi, ariloxi, -S-arilo, alcoxi, tioalcoxi o R6R7, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo; NR6R7, H o halógeno; R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxialquilo, -(alquil Ci-C4)-NR6R7, alcoxialquilo, C02H o arilalquilo; y R5 es arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; F¾6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arílalquilo, alcanoílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, arilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H, alcoxicarbonilo. Estos compuestos se unen y/o interactúan con las enzimas p38 y/o TNF. Preferiblemente, inhiben la actividad de p38 y/o TNF. Por lo tanto, se usan en el tratamiento de trastornos mediados por p38 alfa, p38 beta o TNF. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye procedimientos para tratar un trastorno mediado por TNF, un trastorno mediado por la quinasas p38, inflamación y/o artritis en un sujeto, comprendiendo el procedimiento tratar a un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno o afección con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Descripción Detallada de la Invención Una clase preferida de compuestos de Fórmula I es aquella en la que R1 es H, bromo, cloro, yodo o alquilo; y R2 es fenil-alcoxi (C-i-C6), feniloxi, -S-fenilo, alcoxi (CrC6), tio-alcoxi (C C6); donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, o alquilo, NR6R7, H o halógeno; donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-C6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo. Los compuestos igualmente preferidos son aquellos en los que R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (CrC5), -(alquil CrC4)-NR6R7, alcoxialquilo, CO2H, fenil-alquilo (C1-C6); y R5 es fenilo o fenil-alquilo (C C6), estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-Ce), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo. Otros compuestos igualmente preferidos son aquellos en ios que R1 es H, bromo, cloro, yodo o alquilo; y R2 es fenil-alcoxi (C C6), feniloxi, -S-fenilo, alcoxi (CrC6) o tio-alcoxi (C C6); donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo, NR6R , H o halógeno; donde R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-C6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo; R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (Ci-C6), -(alquil C1-C4)-NR6R7, alcoxialquilo, C02H, fenil-alquilo (CrC6); y R5 es fenilo o fenil-alquilo (CrC6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; Re y R se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoilo (C2-C6), cicloalquilo (03-0ß) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-C6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo. Aún otros compuestos igualmente preferidos son compuestos de fórmula la, en la que R1 es H, bromo, cloro o yodo; R2 es alcoxi (?-?-?ß), bencilo, benciloxi, feniloxi o -S-fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo; R3 es H; y R5 es bencilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos más preferidos de fórmula 1 a son los compuestos de fórmula Ib, en la que Ri es bromo; y R5 es bencilo 2,6-disustituido o fenilo 2,6-disustituido, donde los sustituyentes son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula 1a son aquellos en los que al menos uno de los sustituyentes en R5 es un halógeno. Los compuestos aún más preferidos de fórmula a son aquellos en los que ambos sustituyentes en R5 son independientemente halógeno. Los compuestos preferidos de fórmula Ib son aquellos en los que R5 es 2,6-diclorofenilo. Otros compuestos preferidos de fórmula Ib son aquellos en los que R5 es bencilo. Aún otros compuestos preferidos de fórmula Ib son aquellos en los que R2 es benciloxi, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo. Aún otros compuestos preferidos de fórmula Ib son aquellos en los que R2 es feniloxi o -S-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 6 2 grupos que son independientemente halógeno o alquilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos de fórmula le, en la que R2 es NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, arilalquilo, alcanoílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, arilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo. Los compuestos preferidos de fórmula le son aquellos en los que f¾ y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo (Ci-C6), fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (C1-C6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo. Los compuestos más preferidos de fórmula le son aquellos en los que R es H o bromo; R3 es H; y R5 es bencilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula le son aquellos en los que R6 es H. Los compuestos aún todavía preferidos de fórmula le son aquellos de fórmula Id, en la que R7 es fenilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4) o ciclopropilo opcionalmente sustituido con fenilo, donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo. Los compuestos más preferidos de fórmula Id son aquellos en los que Ri es bromo; y R7 es bencilo, donde el anillo feniio está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno o alquilo, y la cadena alquílica está opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente metilo, C02H o alcoxicarbonilo (CrC4). Los compuestos aún más preferidos de fórmula Id son aquellos en los que R7 es bencilo no sustituido o 4-halobencilo. Los compuestos aún más preferidos de fórmula Id son aquellos en los que R7 es 4-fluorobencilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos de fórmula II (II) en la que Ri es H o alquilo CrCe; y R3 es C02H, C(0)NR6R , hidroxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo o -alquil (Ci-C6)-NR6R7, donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, alcanoílo, cicloalquiio opcionalmente sustituido con feniio, arilo o heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 6 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H, alcoxicarbonilo.
Los compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en los que R3 es C02H, C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (Ci-C4), feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, fenilalquilo o -alquil (d-CeJ-NRe-R^ donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo; y R5 es fenilo, o fenil-alquilo (Ci-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos más preferidos de fórmula II son aquellos en los que R3 es C02H, C(0)NHR7, hidroxi-alquilo (C1-C4), feniloxialquilo, fenilalquilo (C Ce) o -alquil (Ci-C6)-NHR7, donde R en cada caso se selecciona entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4), donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo (C1-C4); y R5 es fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula II son aquellos en los que R3 es C(0)NHR7, donde R7 se selecciona entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (CrC4), donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, ó 2 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo (C1-C3); y Rs es fenilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula II son aquellos de fórmula lia, en la que R3 es C(0)NHR7, donde R7 se selecciona entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-C6) y fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, y R5 es bencilo 2,6-disustituido o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos más preferidos de fórmula lia son aquellos en los que al menos uno de los sustituyentes en R5 es un halógeno. Los compuestos aún más preferidos de fórmula lia son aquellos en los que ambos sustituyentes son un halógeno. Los compuestos aún más preferidos de fórmula Na son aquellos en los que R5 es 2,6-diclorofenilo. También se prefieren compuestos de fórmula II en la que R5 es bencilo.
Otros compuestos más preferidos de fórmula II son aquellos de fórmula llb, en la que R3 es -alquil (C-|-C6)-NR6R7, fenil-alquilo (C C6), o fenilalcoxialquilo, donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-C4), donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo (C1-C3); y R5 es fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R5 es bencilo 2,6-disustituido, bencilo o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R5 es bencilo o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Los compuestos aún más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R3 es -alquil (C C6)-NR6R7; R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, bencilo, fenetilo y alcanoílo (C2-C6), fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi. Otros compuestos aún más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R5 es bencilo o 2,6-diclorofenilo y R6 es H. Todavía otros compuestos aún más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R3 es fenil-alquilo (CrC6). Los compuestos todavía aún más preferidos de fórmula llb son aquellos en los que R5 es bencilo o 2,6-diclorofenilo. Otros compuestos aún más preferidos de fórmula llb son aquellos de fórmula lie en la que R3 es fenil-alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC4). Los compuestos más preferidos de fórmula lie son aquellos en los que R5 es bencilo o 2,6-diclorofenilo. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I incluyen: 2-bencil-5-(benciloxi)-4-bromopiridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]piridazin-3(2/- -ona; 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridaz¡n-3(2H)-ona; ácido 1 -bencil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxílico; 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2/-/)-ona; 2-bencil-4,5-d¡bromopiridazin-3(2H)-ona; 4,5-dibromo-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)amino]piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorofen¡l)tio]piridazin-3(2 -0-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]p¡ridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorobencil)amino]piridazin-3(2H)- ona; 4- bromo-2-(2,6-d¡clorofenil)-5-[(4-fluorofenil)t¡o]piridaz¡n-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(2-isopropilfenil)tio]piridazin-3(2H)-ona; 2-benc¡l-4-bromo-5-[(tetrah¡drofuran-2-ilmetil)am¡no]p¡r¡dazin-3(2/ )-ona; ácido [(1-bencil-5-bromo-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-4- ¡l)amino](fenil)acético; 2-bencil-5-(benciloxi)-4-bromopir¡daz¡n-3(2/-/)-ona; 2-bencil-5-(benciloxi)piridazin-3(2/-/)-ona; 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona; 5- anilino-4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)p¡ridazin-3(2/-/)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofen¡l)-5-{[(1 S)-1-feniletil]amino}pir¡daz¡n-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-{[(1 R)-1-fen¡let¡l]amino}pir¡daz¡n-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-d¡clorofenil)-5-[(1-met¡l-1-feniletil)amino]pir¡dazin-3(2H)-ona; ácido {[5-bromo-1 -(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-4-il]amino}(fenil)acético; {[5-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-4-il]amino}(fenil)acetato de etilo; 4-bromo-5-t(2-clorobencil)amino]-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-5-[(3-clorobencil)amino]-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]pir¡dazin-3(2/-/)-ona; 4-bromo-2-(2,6-d¡clorofen¡l)-5-[(2-feniletil)amino]piridazin-3(2W)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofen¡l)-5-{[(1 2S)-2- fenilciclopropil]amino}piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-fenox¡piridazin-3(2H)-ona; 5-anilino-2-bencil-4-bromopiridazin-3(2H)-ona; 5-[bencil(rnetil)amino]-4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona; A/-bencil-/V-[5-brorno-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 l6-dihidropiridazin-4-il]acetamida; N, 1 -d¡benciI-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxamida; 2-bencil-6-(hidroximetil)piridaz¡n-3(2/-/)-ona; 1-bencil-6-oxo-/V-(2-feniletil)-1,6-dih¡dropir¡dazina-3-carboxam¡da; 1-bencil-/\/-(4-fIuorobencil)-6-oxo-1 ,6-d¡h¡drop¡ridazina-3-carboxamida; N, 1 -d¡bencil-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropir¡dazina-3-carboxamida; 1- bencil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazina-3-carboxilato de bencilo; 2-bencil-6-(3-fenilpropanoil)piridazin-3(2H)-ona; 2- benc¡l-6-{[(2-feniletil)am¡no]metil}p¡ridazin-3(2H)-ona; 2-benc¡l-6-[(2-feniletoxi)metil]piridazin-3(2/^)-ona; 2-bencil-6-(4-fenilbutil)pir¡dazin-3(2 -/)-ona; 2-benc¡l-6-[3-(4-fluorofen¡l)propil]p¡ridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-{[(4-fluorobencil)ox¡]met¡l}pir¡dazin-3(2H)-ona; 2-benc¡l-6-{[(4-fluorobencil)amino]metil}piridaz¡n-3(2H)-ona; 1-bencil-5-met¡I-6-oxo-1 ,6-dihidropiridaz¡na-3-carboxamida; 1 -bencil-5-etil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropiridazina-3-carboxam¡da; 1-bencil-5-isopropil-6-oxo-1 ,6-dih¡drop¡ridazina-3-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención comprende una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno mediado por TNF, un trastorno mediado por la quinasa p38, inflamación y/o artritis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o tautómero terapéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, adyuvante, disolvente, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un procedimiento terapéutico para tratar un trastorno mediado por TNF, un trastorno mediado por la quinasa p38, inflamación y/o artritis en un sujeto, comprendiendo el procedimiento tratar al sujeto que tiene o que es susceptible a tal trastorno o afección con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y/o de Fórmula X. Las enfermedades o afecciones específicas que pueden tratarse usando los compuestos de Fórmula I y/o de Fórmula X incluyen: inflamación; artritis, incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondilartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; neuroinflamación; dolor (es decir, uso como un analgésico) incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático; fiebre (es decir, uso como un antipirético); trastornos pulmonares o inflamación del pulmón, incluyendo síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica; enfermedades cardiovasculares incluyendo arterieesclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva y lesión cardiaca de reperfusión; cardiomiopatía; lesión de reperfusión; lesión de reperfusión renal; isquemia incluyendo apoplejía e isquemia cerebral; traumatismo cerebral; edema cerebral; enfermedad del hígado y nefritis; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de lesión aguda en el tejido ocular; afecciones oftalmológicas tales como rechazo a injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de retina incluyendo neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasias retrolentales y glaucoma neovascular; diabetes; nefropatía diabética; afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación del tejido de las cicatrices y trastornos angiogénicos; infecciones víricas y bacterianas, incluyendo septicemia, choque séptico, septicemia gram negativa, malaria, meningitis, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía y virus herpes; mialgias debidas a infección; gripe; choque endotóxico; síndrome de choque tóxico; enfermedad autoinmune incluyendo reacción de injerto contra huésped y rechazo a aloinjertos; tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis; esclerosis múltiple; trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; tumores benignos y malignos/neoplasia incluyendo cáncer, tales como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de las células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo; leucemia; linfoma; lupus eritematoso sistémico (SLE); angiogénesis incluyendo neoplasia; metástasis; y trastornos del sistema nervioso central (incluyendo, pero sin limitación, trastornos del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio o apoptótico), tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica. La presente invención también comprende un procedimiento para tratar un trastorno mediado por TNF o por la quinasa p38 que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un vehículo, adyuvante, disolvente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de un número designado de átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" incluyen vinilo, alilo y 2-metil-3-hepteno. El término "alcoxi" representa un alquilo unido al resto de la molécula padre a través de un enlace oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. El término "tioalcoxi" representa un alquilo unido al resto de la molécula padre a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de grupos tioalcoxi incluyen, por ejemplo, tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi y tioisopropoxi. Como se usa en este documento, el término "alquilo" incluye aquellos grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo y similares. "Alquilo Cx-Cy" representa un grupo alquilo del número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C4 incluye todos los grupos alquilo que incluyen al menos uno y no más de cuatro átomos de carbono. También contiene subgrupos, tales como, por ejemplo, alquilo C2-C3 o alquilo CrC3. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos que contienen al menos un anillo aromático. El anillo aromático puede condensarse opcionalmente o unirse de otra forma a otros anillos de hidrocarburo aromáticos o anillos de hidrocarburo no aromáticos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y bifenilo. Los ejemplos preferidos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula padre a través de un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo. El grupo arilalquilo más preferido es bencilo. El término "arilalcoxi" se refiere a un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido al resto de la molécula padre a través de un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente. Los grupos arilalcoxi preferidos incluyen benciloxi, fenetiloxi, fenpropiloxi y fenbutiloxi. El grupo arilalquilo más preferido es benciloxi. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico C3-C8. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 unido al resto de la molécula padre a través de un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentiletilo. Los términos "halógeno" o "halo" indican flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el heterociclo no aromático se une al núcleo. El anillo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente condensado o unido de otra forma a otros anillos heterocicloalquilo, heterociclos aromáticos, hidrocarburos aromáticos y/o anillos de hidrocarburo no aromáticos. Los grupos heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, piperazina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, morfolina, piperidina, tetrahidrofurano, pirrolidina y pirazol. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo heteroarilo puede estar condensado o unido de otra forma a uno o más anillos heteroarilo, anillos de hidrocarburo aromáticos o no aromáticos o anillos heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridina, furano, tiofeno, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina y pirimidina. Los ejemplos preferidos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolio, oxadiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo y benzopirazolilo. Como se usa en este documento, la expresión "trastorno mediado por p38" se refiere a cualquiera y a todos los trastornos y patologías en los que p38 juega un papel, por control de la propia p38 o porque p38 provoca la liberación de otro factor, tal como, pero sin limitación, IL-1 , IL-6 o IL-8. Una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se empeora o segrega en respuesta a p38, se consideraría por lo tanto un trastorno mediado por p38. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, quirales no racémicos o diastereómeros. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede realizarse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución; cromatografía, usando, por ejemplo una columna de HPLC quiral; o derivatizando la mezcla racémica con un reactivo de resolución para generar diastereómeros, separando los diastereómeros por cromatografía y retirando el agente de resolución para generar el compuesto original en forma enantioméricamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores puede repetirse para aumentar la pureza enantiomérica de un compuesto. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan las configuraciones cis, trans, Z y E. De igual forma, también se pretenden incluir todas las formas tautoméricas. Como el TNF-beta tiene una estrecha homología estructural con TNF-alfa (también conocido como caquectina), y ya que cada uno induce repuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis de TNF-alfa y de TNF-beta se inhibe mediante los compuestos de la presente invención y de esta forma en este documento se les denomina colectivamente como "TNF" a menos que se indique específicamente otra cosa. Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, 2- idroxietilsulfónico, salicílico y esteárico. De igual forma, los cationes una gran variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de Fórmula l. La presente invención también incluye los profármacos adiados de los compuestos de Fórmula I. Los especialistas en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas, que pueden emplearse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas y profármacos adiados de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos, quirales no racémicos o diastereómeros. En estas situaciones, los enantiómeros individuales, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede realizarse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución; cromatografía, usando, por ejemplo una columna de HPLC quiral; o derivatizando la mezcla racémica con un reactivo de resolución para generar diastereómeros, separando los diastereómeros por cromatografía y retirando el agente de resolución para generar el compuesto original en forma enantioméricamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores puede repetirse para aumentar la pureza enantiomérica de un compuesto. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan las configuraciones cis, trans, Z y E. De igual forma, también se pretenden incluir todas las formas tautoméricas. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de Fórmula I. Los especialistas en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden emplearse para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los compuestos abarcardos por la Fórmula I. Los especialistas en la técnica reconocerán una gran variedad de solvatos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido. Los compuestos de Fórmula general I pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteralmente, por inhalación o nebulización o rectalmente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral como se usa en este documento incluye técnicas de infusión o inyección percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de Fórmula general I pueden estar presentes junto con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas comestibles, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas de gelatina duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y comestibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden prepararse por técnicas conocidas para retardar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar un acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentes en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de pastillas comestibles. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilenosorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilenosorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales comestibles. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ngrediente activo mezclado junto con un agente dispersante o humectante, dispersantes o los agentes humectantes o los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los que ya se han mencionado anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilenosorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3- butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Rlnger, y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos de Fórmula general I también pueden administrarse en forma de supositorios, por ejemplo para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de Fórmula general I pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes en el vehículo. Para los trastornos del ojo u otros tejidos extemos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de un gel, nebulización, pomada o crema tópicos, o en forma de un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un parche del tipo de membrana porosa y depósito o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente del depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que se pone en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo predeterminado y controlado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica y un parche de poliéster. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una forma conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsionante, también puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con ambos una grasa o aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituyen las denominadas ceras emulsionantes, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones cremosas. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, cetoestearilalcohol, miristilalcohol, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sódico, entre otros. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usarán en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema preferiblemente debería ser un producto no graso, que no mancha y lavable con consistencia adecuada para evitar que se salga de los tubos u otros envases. Pueden usarse esteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isoacetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ásteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos con elevado punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que los Ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos anti-inflamatorios están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente a aproximadamente el 1 ,5% p/p. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de la invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía indicada de administración. Si se administran per os (por la boca), los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódica y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o polivinilalcohol, y después comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada de forma que puedan proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles e isotónicas y acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 0 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. En el caso de afecciones de la piel, puede preferirse aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. Para la administración a animales no humanos, la composición también puede añadirse a la comida del animal o al agua. Puede ser conveniente formular las composiciones para la comida del animal y para el agua de forma que el animal tome una cantidad terapéuticamente apropiada de la composición junto con su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición en forma de una premezcla para la adición a la comida o al agua. Las descripciones que se encuentran en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan en este documento como referencia. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no han de considerarse como limitaciones del alcance o el espíritu de la invención respecto a los procedimientos específicos descritos en ellos. Los materiales de partida y los diversos intermedios pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos disponibles en el mercado o prepararse usando procedimientos sintéticos bien conocidos. Procedimientos Sintéticos Generales Los compuestos de la invención pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos representativos incluyen los siguientes esquemas y síntesis específicas. Esquema 1 Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar el monocetodiácido con la idracina sustituida apropiadamente para formar la estructura ciclada parcialmente saturada. Esta estructura se oxida al ácido 6-carboxflico de la piridazínona a través de procedimientos bien conocidos en la técnica. El ácido 6-carboxílico de la piridazínona se elabora adicionalmente usando procedimientos bien conocidos en la técnica de la química orgánica y de la química médica. Por ejemplo, el grupo ácido carboxílico se reduce a un alcohol y después se convierte en un éter o en un haluro. O el grupo ácido carboxílico se convierte en una amida o éster. Esquema 2 Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto dibromo con una hidracina sustituida apropiadamente para formar la 4,5-dibromopiridazinona. La 4,5-dibromopiridazinona se manipula además como se muestra en los esquemas 3, 4 y 5, o se somete a reacciones de acoplamiento organometálico tales como la reacción de Heck, acoplamiento de Suzuki o acoplamiento de Stille. Esquema 3 La 4,5-dibromopiridazinona preparada como en el esquema 2 se convierte en una 4-bromo-3-amino-pir¡dazinona usando procedimientos bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica y de la química médica. Tales procedimientos incluyen hacer reaccionar la piridazinona con un nucleófilo en presencia de una base con impedimentos estéricos. R es grupo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo. La amina resultante se manipula adicionalmente, por ejemplo, para generar amidas, imidas o aminas terciarias. Esquema 4 La 4,5-dibromopiridazinona preparada como en el esquema 2 se convierte en 5-tio-piridazinonas usando procedimientos bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica y de la química médica. Tales procedimientos incluyen hacer reaccionar la piridazinona con un nucleófilo en presencia de una base con impedimentos estéricos. R es grupo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo. Una vez que se ha fabricado el compuesto tioéter, éste se manipula adicionalmente para generar el sulfóxido o la sulfona. Esquema 5 DBU, CH2CI2 O La 4,5-dibromopiridazinona preparada como en el esquema 2 también puede convertirse en 5-alcoxi-piridazinonas usando procedimientos bien conocidos en la técnica de la síntesis orgánica y de la química médica. Tales procedimientos incluyen hacer reaccionar la piridazinona con un nucleófilo en presencia de una base con impedimentos estéricos. R es grupo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo. Sección Experimental Ejemplo 1 2-bencil-4,5-dibromop¡ridaz¡n-3(2/7)-ona Se disuelve ácido mucobrómico (10,0 g, 38,8 mmol) en 300 mi de HCI 6 N en un matraz de fondo redondo de 500 mi a temperatura ambiente. Se añade di-clorhidrato de bencilhidracina (9,08 g, 46,5 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente. Ambos reactivos se disuelven rápidamente. Después de 30 minutos, la solución comienza a volverse turbia. La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se forma una gran cantidad de precipitado, pero la CL/EM muestra que aún quedan ambos materiales de partida. La reacción se deja en agitación durante otras 18 horas. La CL/EM muestra que se ha consumido la mayor parte de los materiales de partida. La reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N (2 x 100 mi), NaOH 1 N (2 x 100 mi) y salmuera (1 x 250 mi), se seca sobre MgS04 anhidro y se filtra. El disolvente se retira y el sólido blanco resultante se seca al vacío, produciendo 8,50 g de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,82 (s, 1 H), 7,48-7,32 (m, 5H), 5,33 (s, 2H); LC/EM, tr = 2,53 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 343, Encontrado = 343; AR/EM (M+H), Calculado = 342,9076, Encontrado = 342,9089 (? mmu = 1 ,3). Ejemplo 2 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona Se disolvió ácido mucobrómico (50,0 g, 194 mmol) en 1 I de HCI 6 N en un matraz de tres bocas de fondo redondo de 3 I a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de 2,6-diclorofenilhidracina (49,7 g, 232,8 mmol) en forma de una suspensión parcial en 500 mi de HCI 6 N caliente. La reacción se agitó vigorosamente con un agitador mecánico a 70°C. El calor ayudó a disolver más cantidad de hidracina, sin embargo la reacción nunca se convirtió totalmente en una solución. Después de 18 horas, la CL/EM mostró que la reacción se había completado. La reacción se dejó enfriar parcialmente. Después, se añadió 1 I de acetato de etilo en un intento de extraer el producto. El precipitado se disolvió, pero la solución era homogénea y no de dos fases como se esperaba. La reacción se dejó en reposo en un intento de dejar que las dos fases se separaran. Cuando la reacción se enfrió, se formó una gran cantidad de precipitado. Se descubrió que el HCI convirtió el acetato de etilo en etanol y ácido acético, lo que provocó que la solución se volviese homogénea y la precipitación del producto. El sólido se filtró, se lavó con 1 I de éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 66,1 g de un sólido blanquecino. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8,01 (s, 1 H), 7,52-7,38 (m, 3H); CL/EM, t = 2,76 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C, (M+H), Calculado = 397, Encontrado = 397; AR/EM (M+H), calculado = 396,8140, Encontrado = 396,8135 (? mmu = -0,5). Ejemplo 3 4,5-dibromo-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona Se disolvió ácido mucobrómico (10,0 g, 38,8 mmol) en 250 mi de HCI 6 N en un matraz de fondo redondo de 500 mi a temperatura ambiente. Se disolvió fenilhidracina (4,58 mi, 46,6 mmol) en 100 mi de HCI 6 N y se añadió a la reacción con agitación vigorosa a 70°C durante 18 horas. Se formó inmediatamente un precipitado blanquecino. Después de 18 horas, la CIJEM mostró que la reacción se había completado. La reacción se dejó enfriar parcialmente. Después, se añadieron 100 mi de acetato de etilo en un intento de extraer el producto. El precipitado se disolvió, pero la solución era homogénea y no de dos fases como se esperaba. La reacción se dejó en reposo en un intento de dejar que las dos fases se separaran. Cuando se enfrió la reacción, se formó una gran cantidad de precipitado. Se descubrió que el HCI convirtió el acetato de etilo en etanol y ácido acético, lo que provocó que la solución se volviese homogénea y la precipitación del producto. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 10,54 g de un sólido blanquecino. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,96 (s, 1H), 7,60-7,42 (m, 5H); CL/EM, tr = 2,35 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), ( +H), Calculado = 329, Encontrado = 329; AR/EM (M+H), Calculado = 328,8920, Encontrado = 328,8927 (? mmu = 0,7). Ejemplo 4 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2/-/)-ona (500 mg, 1 ,45 mmol) en 5 mi de CH2CI2 en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 4-fluorobencilalcohol (175 µ?, 1 ,60 mmol) y DBU (433,7 µ?, 2,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con 20 mi de CH2CI2 y se lavó con HC1 1 N (2 x 10 mi), NaHC03 saturado (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó, produciendo un sólido castaño. El sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 5 mi) para retirar algunas impurezas pequeñas. Se perdió un poco de producto, pero el resto del sólido se mostró puro por CLJEM. El sólido restante se secó al vacío, produciendo 264,2 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,70 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 7H), 7,12 (t, J = 8,66, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); CL/EM, tr = 2,94 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 389, Encontrado = 389; AR/EM (M+H), Calculado = 389,0295, Encontrado = 389,0308 (? mmu = 1 ,3).
Ejemplo 5 2-benc¡l-5-(benc¡loxi)-4-bromopiridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-4,5-d¡bromopir¡dazin-3(2A7)-ona (500 mg, 1 ,45 mmol) en 5 mi de CH2CI2 en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron alcohol bencílico (166 µ?, 1 ,60 mmol) y DBU (433,7 µ?, 2,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se diluyó con 20 mi de CH2CI2 y se lavó con HCI 1 N (2 x 10 mi), NaHC03 saturado (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó, produciendo un sólido castaño. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 335 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,72 (s, 1 H), 7,46-7,30 (m, 10H), 5,35 (s, 2H), 5,33 (s, 2H); CL EM, tr = 2,85 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/mín, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 371 , Encontrado = 371 ; AR EM (M+H), Calculado = 371,0390, Encontrado = 371 ,0380 (? mmu = -1 ,0).
Ejemplo 6 2-bencil-5-(benciloxi)piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-5-(benciloxi)-4-bromopiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,27 mmol) en 4 mi de THF en un matraz de fondo redondo de 15 mi a -78°C. Se añadió n-BuLi (119 µ?, 0,30 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos. La reacción se inactivó con 5 mi de NH4CI saturado, se extrajo con acetato de etilo (1 x 15 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite resultante se trituró con varios disolventes, pero la cristalización no resultó exitosa. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7,65 (d, J = 2,82, 1 H), 7,43-7,28 (m, 10H), 6,27 (d, J = 2,62, 1 H), 5,29 (s, 2H), 5,01 (s, 2H); CL/EM, tr = 2,70 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 293, Encontrado = 293. Ejemplo 7 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)amino]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,45 mmol) en 5 mi de D F en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 4-fluorobencilamina (183 µ?, 1 ,60 mmol) y CsCC-3 (945 mg, 2,9 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N (2 x 100 ml), NaHC03 saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Los intentos para precipitar el producto fallaron, así que se realizó una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage MPLC (de acetato de etilo al 30% en hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos). El sólido resultante se secó al vacío, produciendo 164,5 mg de un sólido blanquecino. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7,46-7,26 (m, 8H), 7,09 (t, J = 8,66, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,50 (d, J = 4,84 Hz, 2H); CUEM, t = 2,72 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), ( +H), Calculado = 388, Encontrado = 388; AR/EM (M+H), Calculado = 388,0455, Encontrado = 388,0433 (? mmu = -2,2). Ejemplo 8 2-bencil-4-bromo-5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-4,5-dibromopir¡dazin-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,45 mmol) en 5 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de 15 ml a temperatura ambiente. Se añadieron tetrahidrofurfurilamina (165 µ?, 1 ,60 mmol) y CSCO3 (945 mg, 2,9 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con 50 ml de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N (2 x 100 ml), NaHC03 saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). El producto se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se secó al vacío, produciendo 154 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,56 (s, 1 H), 7,45-7,29 (m, 5H), 5,33 (s, 2H), 5,1 1 (s a, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,52-3,25 (m, 2H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1 ,69-1,59 (m, 1H); CLJEM, tr = 2,27 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 364, Encontrado = 364; AR/EM (M+H), Calculado = 364,0655, Encontrado = 364,0653 (? mmu = -0,2). Ejemplo 9 ácido [(1-benc¡l-5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropir¡dazin-4-il)amino](fenil)-acético Se disolvió 2-bencil-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1,45 mmol) en 5 mi de DMF en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron D,L-2-fenilglicina (484 mg, 3,2 mmol) y CsC03 (1 ,56 g, 4,79 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con 50 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi), lo que retiró el exceso de material de partida. La fase acuosa se ajustó a pH 7 con NH4CI y se extrajo con n-butanol (3 x 50 mi). La fase de butanol se evaporó a vacío y el sólido resultante se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío, produciendo 118 mg de un sólido castaño. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,45-7,26 (m, 11H), 6,36 (d, J = 5,24, 1H), 5,36-5,20 (m, 4H); CL/EM, tr = 2,44 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 414, Encontrado = 414; AR/EM (M+H), Calculado = 414,0448, Encontrado = 414,0461 (? mmu = ,3). Ejemplo 10 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorofenil)t¡o]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-bencil-4,5-dibromop¡ridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1,45 mmol) en 5 mi de DMF en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 4-fluorotiofenol (156 µ?, 1 ,46 mmol) y CSCO3 (709 mg, 2,18 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con 50 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (2 x 100 mi), NaOH 1 N (2 x 100 mi) y salmuera (2 x 100 mi). El aceite resultante se trituró con acetato de etilo al 25% en hexanos. El sólido resultante se secó al vacío, produciendo 327 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,62-7,57 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,20 (t, J = 8,46, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,29 (s, 2H); CL/EM, tr = 3,32 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 391 , Encontrado = 391 ; AR/EM (M+H), Calculado = 390,9911 , Encontrado = 390,9895 (? mmu = - 1 ,6).
Ejemplo 11 2-bencil-4-bromo-5-[(2-isopropilfenil)tio]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 2-benc¡l-4,5-dibromopiridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,45 mmol) en 5 mi de DMF en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 2-isopropiltiofenol (232 µ?, 1 ,52 mmol) y CsC03 (709 mg, 2,18 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mi de H20 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HC1 1 N (2 x 100 mi), NaOH 1 N (2 x 100 mi) y salmuera (2 x 100 mi). El aceite resultante se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se secó al vacío, produciendo 392 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,58-7,24 (m, 9H), 6,80 (s, 1 H), 5,28 (s, 2H), 3,56-3,43 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,85, 6H); CL/EM, tr = 3,83 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 415, Encontrado = 415; AR/EM (M+H), Calculado = 415,0474, Encontrado = 415,0495 (? mmu = 2,1).
Ejemplo 12 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]pir¡dazin-3(2W)-ona Se disolvió 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,25 mmol) en 5 mi de CH2CI2 en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron alcohol 4-fluorobencílico (150 µ?, 1 ,38 mmol) y DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) (374 µ?, 2,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con 20 mi de CH2CI2 y se lavó con HCI 1 N (2 x 10 mi), NaHC03 saturado (2 x 10 mi) y salmuera (2 10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSC* anhidro, se filtró y se evaporó, produciendo un sólido castaño. El sólido se trituró con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 263 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,93 (s, 1 H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,16 (m, 2H), 5,40 (s, 2H); CL/EM, tr = 3,04 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 443, Encontrado = 443; AR/EM (M+H), Calculado = 442,9359, Encontrado = 442,9346 (? mmu = -1 ,3). Ejemplo 13 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorobencil)amino]piridazin-3(2H)-ona Se disolvió 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,25 mmol) en 5 mi de DMF en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 4-fluorobencilamina (157 µ?, 1 ,38 mmol) y CSCO3 (61 1 mg, 1 ,88 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en 100 mi de H20, lo que provocó que el producto precipitara. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 254 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,68 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8,46, 2H), 5,39 (s a, 1 H), 4,61 (d, J = 5,44, 2H); CUEM, tr = 2,74 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 442, Encontrado = 442; AR/EM (M+H), Calculado = 441,9519, Encontrado = 441 ,9530 (? mmu = 1 ,1). Ejemplo 14 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorofenil)tio]pir¡dazin-3(2H)-ona Se disolvió 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridaz¡n-3(2H)-ona (500 mg, 1 ,25 mmol) en 5 mi de D F en un matraz de fondo redondo de 15 mi a temperatura ambiente. Se añadieron 4-fIuorotiofenol (134 µ?, 1 ,26 mmol) y CSCO3 (6 1 mg, 1 ,88 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La reacción se vertió en 100 mi de H20, lo que provocó que el producto precipitara. El sólido resultante se trituró con éter dietílico, dando un sólido más denso y más granular que el anterior. El sólido resultante se secó al vacío, produciendo 347 mg de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,75-7,67 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,46, 2H), 7,07 (s, 1 H); CL/EM, tr = 3,41 minutos (acetonitrilo del 5 al 95%/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C), (M+H), Calculado = 445, Encontrado = 445; AR/EM (M+H), Calculado = 444,8975, Encontrado = 444,8971 (? mmu = -0,4).
EVALUACIÓN BIOLÓGICA Ensayo de la Quinasa p38 Clonación de p38a humana: La región codificante del ADNc de la p38a humana se obtuvo por amplificación por PCR a partir de ARN aislado de la línea celular de monocitos humanos THP.1. La primera cadena de ADNc se sintetizó a partir del ARN total como se indica a continuación: se asociaron 2 µ9 de ARN a 100 ng de cebadores hexaméricos aleatorios en una reacción de 10 µ? por calentamiento a 70°C durante 10 minutos seguido de 2 minutos en hielo. Después se sintetizó ADNc añadiendo 1 µ? de ARNsin (Promega, Madison Wis.), 2 µ? de dNTP 50 mM, 4 µ? de tampón 5X, 2 µ? de DTT 100 mM y 1 µ? (200 U) de transcriptasa inversa de AMV Superscript II™. El cebador aleatorio, los dNTP y los reactivos de Superscript™ se adquirieron en Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. La reacción se incubó a 42°C durante 1 hora. La amplificación del ADNc de p38 se realizó separando en alícuotas de 5 µ? de la reacción de transcriptasa inversa en una reacción de PCR de 100 µ? que contenía lo siguiente: 80 µ? de dH20, 2 µ? de dNTP 50 mM, 1 µ? de cebador de avance y la misma cantidad de cebador inverso (50 pmol/µ?), 10 µ? de tampón 10X y 1 µ? de polimerasa Expand™ (Boehringer Mannheim). Los cebadores de PCR incorporaron sitios Bam Hl en el extremo 5' y 3' del fragmento amplificado y se adquirieron en Genosys. Las secuencias de los cebadores de avance e inverso fueron 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' y 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3', respectivamente. La amplificación por PCR se realizó en un aparato de ciclos térmicos de ADN (Perkin Elmer) repitiendo 30 ciclos de 94°C durante 1 minuto, 60°C durante 1 minuto y 68°C durante 2 minutos. Después de la amplificación, el exceso de cebadores y los dNTP no incorporados se retiraron del fragmento amplificado con PCR prep Wizard™ (Promega) y se digirieron con Bam Hl New England Biolabs). El fragmento digerido con Bam Hl se unió al ADN ADN ligasa de T4 (New England Biolabs) como se describe por T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed. (1989). La reacción de unión se utilizó para transformar células E. coli DH10B competentes químicamente adquiridas en Life-Technologies siguiendo las instrucciones del fabricante. El ADN plasmídico se aisló a partir de las colonias bacterianas resultantes usando un kit miniprep Wizard™ de Promega. Los plásmidos que contenían el fragmento Bam Hl apropiado se secuenciaron en un aparato de ciclos térmicos de ADN (Perkin Elmer) con Prism™ (Applied Biosystems Inc.). Se identificaron los clones de ADNc que codificaban para las dos isoformas de p38a humanas (Lee y col., Nature 372, 739). Uno de los clones que contenían el ADNc para p38a-2 (CSB-2) insertado en el sitio de clonación de PGEX 2T, en posición 3' con respecto a la región codificante de GST se denominó pMON 35802. La secuencia obtenida para este clon es una correspondencia exacta del clon de ADNc presentado por Lee y col. Este plásmido de expresión permite la producción de una proteína de fusión GST-p38a. Expresión de p38a humana La proteína de fusión GST/p38a se expresó a partir del plásmido pMON 35802 en E. coli, cepa DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Se desarrollaron cultivos de una noche en caldo Luria (LB) que contenía 100 mg/ml de ampicilina. Al día siguiente, se inocularon 500 mi de LB reciente con 10 mi de un cultivo de una noche y se desarrollaron en un matraz de 2 litros a 37°C con agitación constante hasta que el cultivo alcanzó una absorbencia de 0,8 a 600 nm. La expresión de la proteína de fusión se indujo por la adición de isopropil b-D-tiogalactosidasa (IPTG) hasta una concentración final de 0,05 mM. Los cultivos se agitaron durante tres horas a temperatura ambiente y las células se recogieron por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados hasta la purificación de proteínas. Purificación de la quinasa P38-alfa Todos los reactivos químicos fueron de Sigma Chemical Co. a menos que se indique otra cosa. Se resuspendieron veinte gramos de sedimento celular de E. coli recogido de cinco fermentaciones en matraz de agitación de 1 litro en un volumen de PBS (NaCI 140 mM, KCI 2,7 mM, Na2HP04 10 mM, KH2P04 1 ,8 mM, pH 7,3) hasta 200 mi. La suspensión celular se ajustó a DTT 5 mM con DTT 2 M y después se dividió igualmente en cinco tubos cónicos Falcon de 50 mi. Las células se sonicaron (Ultrasonics modelo W375) con una sonda de 1 cm 3 veces durante 1 minuto (por pulsos) en hielo. El material celular lisado se retiró por centrifugación (12.000 x g, 15 minutos) y el sobrenadante clarificado se aplicó a una resina de glutatión-sefarosa (Pharmacia). Cromatografía de Afinidad de Glutatión-Sefarosa Se añadieron doce mi de una suspensión de glutatión sepharose-PBS al 50% a 200 mi de sobrenadante clarificado y se incubó por lotes durante 30 minutos a temperatura ambiente. La resina se recogió por centrifugación (600 x g, 5 minutos) y se lavó 2 veces con 150 mi de PBS/Triton X-100 al 1%, seguido de 4 x 40 mi de PBS. Para escindir la quinasa p38 de la proteína de fusión GST-p38, la resina de glutatión-sefarosa se resuspendió en 6 mi de PBS que contenía 250 unidades de proteasa de trombina (Pharmacia, actividad específica >7500 unidades/mg) y se mezcló suavemente durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina de glutatión-sefarosa se retiró por centrifugación (600 x g, 5 minutos) y se lavó 2 veces con 6 mi de PBS. Las fracciones de lavado de PBS y el sobrenadante digerido que contenía la proteína quinasa p38 se combinaron y se ajustaron a PMSF 0,3 mM. Cromatografía de Intercambio Aniónico Mono Q La quinasa p38 escindida con trombina se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio aniónico FPLC. La muestra escindida con trombina se diluyó dos veces con Tampón A (HEPES 25 mM, pH 7,5, beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%) y se inyectó en una columna de intercambio aniónico Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) equilibrada con Tampón A. La columna se eluyó con 160 mi de gradiente de 0,1 M a 0,6 M de NaCI/Tampón A (caudal 2 ml/minuto). El pico de la quinasa p38 que eluía en NaCI 200 mM se recogió y se concentró hasta 3-4 mi con un concentrador Filtran 10 (Filtran Corp.). Cromatografía de Exclusión Molecular con Sephacryl S100 La muestra de quinasa p38 purificada en Mono Q concentrada se purificó por cromatografía de exclusión molecular (columna HiPrep 26/60 Sephacryl S100 de Pharmacia equilibrada con Tampón B (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%)). La proteína se eluyó de la columna con Tampón B a un caudal de 0,5 ml/minuto y la proteína se detectó por absorbancia a 280 nm. Las fracciones que contenían la quinasa p38 (detectada por electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida) se combinaron y se congelaron a -80°C. Los rendimientos típicos de proteína purificada de fermentaciones en matraces de agitación de E. coli de 5 I fueron 35 mg de quinasa p38. Ensayo In Vitro La capacidad de los compuestos para inhibir la quinasa p38 alfa humana se evaluó usando dos procedimientos de ensayo in vitro. En el primer procedimiento, la quinasa p38 alfa humana activada fosforila un sustrato biotinilado, PHAS-I (proteína insulina inducible estable en condiciones ácidas y estable al calor fosforilada), en presencia de gamma-32P-ATP (32P-ATP). La PHAS-I se biotiniló antes del ensayo y proporciona un medio para capturar el sustrato, que se fosforila durante el ensayo. La quinasa p38 se activó por MKK6. Los compuestos se ensayaron en diluciones en serie de 10 veces en el intervalo de 100 µ? a 0,001 µ? usando DMSO al 1%. Cada concentración de inhibidor se ensayó por triplicado. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocilios. Cada pocilio de reacción contenía HEPES 25 mM, pH 7,5, acetato de magnesio 10 mM y ATP no marcado 50 µ?. Se requirió la activación de p38 para conseguir una señal suficiente en el ensayo. La PHAS-I biotinilada se usó a 1-2 µg por 50 µ? de volumen de reacción, con una concentración final de 1 ,5 µ?. La quinasa p38 alfa humana activada se usó a 1 µg por 50 µ? de volumen de reacción representando una concentración final de 0,3 µ?. Se usó gamma-32P-ATP para seguir la fosforilación de PHAS-I. 32P-ATP tiene una actividad específica de 3000 Ci/mmol y se usó a 1,2 µ? por 50 µ? de volumen de reacción. La reacción continuó durante una hora o durante una noche a 30°C. Después de la incubación, se transfirieron 20 µ? de la mezcla de reacción a una placa de filtro recubierta con estreptavidina de alta capacidad (matriz de SAM-estreptavidina, Promega) prehumedecida con solución salina tamponada con fosfato. Se dejó que la mezcla de reacción transferida contactara con la membrana de estreptavidina de la placa Promega durante 1-2 minutos. Después de la captura de la PHAS-I biotinilada con 32P incorporado, cada pocilio se lavó para retirar el 32P-ATP no incorporado tres veces con NaCI 2 M, tres lavados de NaCI 2 M con ácido fosfórico al 1%, tres lavados de agua destilada y finalmente un solo lavado de etanol al 95%. Las placas de filtro se secaron al aire y se añadieron 20 µ? de líquido de centelleo. Las placas se sellaron y se contaron. También se empleó un segundo formato de ensayo que se basa en la fosforilación inducida por la quinasa p38 alfa de EGFRP (péptido receptor del factor de crecimiento epidérmico, un péptido de 21 unidades) en presencia de P-ATP. Los compuestos se ensayaron en diluciones en serie de 10 veces en el intervalo de 100 µ? a 0,001 µ? en DMSO al 1%. Cada concentración de inhibidor se ensayó por triplicado. Los compuestos se evaluaron en volúmenes de reacción de 50 µ? en presencia de Hepes 25 mM, pH 7,5, acetato de magnesio 10 mM, glicerol al 4%, albúmina de suero bovino al 0,4%, DTT 0,4 mM, ATP no marcado 50 µ?, 25 µ? de EGFRP (200 µ?) y 0,05 µ?\ de gamma-33P-ATP. Las reacciones se iniciaron por la adición de 0,09 µg de GST-quinasa p38 alfa humana purificada activada. La activación se realizó usando GST-MKK6 (5:1 , p38:MKK6) durante una hora a 30° C en presencia de ATP 50 µ?. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 150 µ? de resina AG 1 x 8 en tampón formiato sódico 900 mM, pH 3,0 (1 volumen de resina por 2 volúmenes de tampón). La mezcla se mezcló tres veces con pipeteo y la resina se dejó sedimentar. Se transfirió un total de 50 µ? del volumen superior de solución clarificada desde los pocilios de reacción a placas Microlite-2. Después se añadieron 150 µ? de Microscint 40 a cada pocilio de la placa Microlite y la placa se selló, se mezcló y se contó. Ensayos Celulares de TNF Procedimiento de Aislamiento de Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana Se recogió sangre entera humana en tubos Vacutainer que contenían EDTA como anticoagulante. Una muestra de sangre (7 mi) se depositó cuidadosamente sobre 5 mi de Medio de Aislamiento de Células PMN (Robbins Scientific) en un tubo de centrífuga de fondo redondo de 15 mi. La muestra se centrifugó a 450-500 x g durante 30-35 minutos en un rotor oscilatorio a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, la banda superior de células se retiró y se lavó tres veces con PBS con/sin calcio o magnesio. Las células se centrifugaron a 400 x g durante 10 inutos a temperatura ambiente. Las células se resuspendieron en Medio de células/ml. Estimulación de PBM humanos por LPS Se coincubaron células PBM (0,1 mi, 2 millones/ml) con 0,1 mi de compuesto (concentración final 10-0,41 µ?) durante una hora en placas de microensayo de 96 pocilios de fondo plano. Los compuestos se disolvieron en DMSO inicialmente y se diluyeron en TCM para una concentración final de DMSO de 0,1%. Después se añadió LPS (Calbiochem, concentración final 20 ng/ml) a un volumen de 0,010 mi. Los cultivos se incubaron durante una noche a 37°C. Después se retiraron los sobrenadantes y se ensayaron por ELISA con respecto al TNF-a y a la IL1-b. La viabilidad se analizó usando MTS. Después se recogieron 0,1 mi de sobrenadante, se añadieron 0,020 mi de MTS a los 0,1 mi restantes de células. Las células se incubaron a 37°C durante 2-4 horas y después se midió la D.O. a 490- 650 nM. Mantenimiento y Diferenciación de la Línea de Células de Linfoma Histiocítico Humano U937 Las células U937 (ATCC) se propagaron en RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, 100 lU/ml de penicilina, 100 9/p?? de estreptomicina y glutamina 2 mM (Gibco). Cincuenta millones de células en 100 mi de medio se indujeron hasta la diferenciación monocítica terminal por incubación durante 24 horas con 20 ng/ml de 12-miristato 13-acetato de forbol (Sigma). Las células se lavaron por centrifugación (200 x g durante 5 minutos) y se resuspendieron en 100 mi de medio nuevo. Después de 24-48 horas, las células se recogieron, se centrifugaron y se resuspendieron en medio de cultivo a 2 millones de células/ml. Estimulación por LPS de la Producción de TNF por Células U937 Se incubaron células U937 (0,1 mi, 2 millones/ml) con 0,1 mi de m croensayo e poc os. os compuestos se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron en medio de cultivo para producir una concentración final de DMSO del 0,1% en el ensayo celular. Después se añadió LPS (E. coli, concentración final 100 ng/ml) a un volumen de 0,02 mi. Después de 4 horas de incubación a 37°C, se cuantificó la cantidad de TNF-alfa liberado en el medio de cultivo por ELISA. La potencia inhibidora se expresa como CI50 (µ?). Ensayo en Rata La eficacia de los nuevos compuestos en el bloqueo de la producción de TNF también se evaluó usando un modelo basado en ratas expuestas a LPS. En este modelo se usaron ratas Harlen Lewis macho [Sprague Dawley Co.]. Cada rata pesaba aproximadamente 300 g y se dejó en ayunas durante una noche antes del ensayo. La administración del compuesto típicamente fue por medio de una sonda oral (aunque en algunos casos también se usó la administración intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) de 1 a 24 horas antes de la exposición al LPS. A las ratas se les administraron 30 µg/kg de LPS [salmonella typhosa, Sigma Co.] por vía intravenosa a través de la vena de la cola. Se recogió sangre por medio de una punción cardíaca una hora después de la exposición al LPS. Se almacenaron muestras de suero a -20°C hasta el análisis cuantitativo del TNF-alfa por un ensayo de inmunoabsorbente ligado a enzima ("ELISA") [Biosource]. En Perretti, M., y col., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, que se incorpora en esta solicitud como referencia, se describen detalles adicionales del ensayo. Ensayo en Ratón Modelo de Ratón de la Producción de TNF-alfa Inducida por LPS Se indujo TNF alfa en ratones hembra BALB/c de 10-12 semanas de edad por inyección en la vena de la cola con 100 ng de lipopolisacárido (de concentraciones de TNF en suero en sangre coagulada por medio de un ELISA. Típicamente, los niveles máximos de TNF en suero variaban de 2-6 ng/ml una hora después de la inyección de LPS. Los compuestos ensayados se administraron a ratones en ayunas por medio de una sonda oral como una suspensión en 0,2 mi de metilcelulosa al 0,5% y Tween 20 al 0,025% en agua 1 hora o 6 horas antes de la inyección de LPS. El protocolo de 1 hora permitió la evaluación de la potencia del compuesto a niveles plasmáticos de Cmax mientras que el protocolo de 6 horas permitió la estimación de la duración de la acción del compuesto. La eficacia se determinó en cada punto de tiempo como un porcentaje de inhibición de los niveles de TNF en suero con respecto a los ratones en los que se había inyectado LPS y que sólo recibieron vehículo. Inducción y Evaluación de Artritis Inducida por Colágeno en Ratones Se indujo artritis en ratones de acuerdo con el procedimiento indicado en J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984), que se incorpora en este documento como referencia. Específicamente, se indujo artritis en ratones DBA/1 macho de 8-12 semanas de edad por medio de la inyección de 50 µg de colágeno de polluelo de tipo II (Cll) (proporcionado por Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, Utah) en adyuvante completo de Freund (Sigma) en el día 0 en la base de la cola. El volumen de inyección fue de 100 µ?. Los animales se sometieron a un refuerzo en el día 21 con 50 µg de Cll en adyuvante incompleto de Freund (volumen 10 µ?). Los animales se evaluaron varias veces por semana para determinar los signos de artritis. Cualquier animal con un enrojecimiento o hinchazón de la pata se consideró artrítico. La puntuación de las patas artríticas se realizó de acuerdo con el procedimiento indicado en Wooley y col., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Múltiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc, 15:180 (1983). La puntuación de la gravedad se realizó usando una puntuación de 1-3 para cada pata (puntuación máxima de 12/ratón). Los animales que presentaron cualquier enrojecimiento o hinchazón de los dedos o de la pata recibieron una puntuación de 1. Una hinchazón generalizada de la pata entera o deformidad recibió una puntuación de 2. La anquilosis de las articulaciones recibió una puntuación de 3. Los animales se evaluaron durante 8 semanas. Se usaron 8-10 animales por grupo. Preparación v Administración de Compuestos Los compuestos ensayados en ratones que tenían artritis inducida por colágeno se prepararon como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% (Sigma, St. Louis, Mo.) y Tween 20 al 0,025% (Sigma). Las suspensiones de compuestos se administraron por medio de una sonda oral en un volumen de 0,1 mi b.i.d. La administración comenzó en el día 20 después de la inyección del colágeno y continuó diariamente hasta la evaluación final en el día 56. La puntuación de las patas artríticas se realizó como se ha indicado anteriormente. Los compuestos de la presente invención interaccionan con las quinasas MAP p38 alfa y p38 beta. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen actividades en ensayos para estas enzimas menores de aproximadamente 500 micromolar y más preferiblemente 100 micromolar. Los nombres de los compuestos de esta solicitud se crearon usando el programa ACD Ñame Pro, versión 5.09. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula dura o blanda, grageas, polvos dispensables, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se obtiene en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección (IV, IM, subcutánea o de chorro) como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado. El pH de la composición puede ajustarse, si es necesario, con un ácido, base o tampón adecuado. En la composición también pueden incluirse agentes de relleno, dispersantes, humectantes o de suspensión adecuados, incluyendo manitol y PEG 400. Una composición parenteral adecuada también puede incluir un compuesto formulado como una sustancia sólida estéril, incluyendo polvo liofilizado, en viales de inyección.
Puede añadirse una solución acuosa para disolver el compuesto antes de la inyección. La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la inflamación o el trastorno relacionado con la inflamación, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y de esta forma puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0, 1 a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 7,0 a 350 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 30 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse de una a cuatro veces al día. En el caso de afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día. Para trastornos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como un gel tópico, pulverización, pomada o crema, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total, por ejemplo, del 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y aún más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polletilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica deseablemente puede incluir un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por medio de un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de la membrana al interior del adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y un parche de poliéster. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede formarse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase aceitosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, entre otros. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usaran en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema preferiblemente debe ser un producto lavable que no tina y que no sea grasiento con una consistencia adecuada para evitar que se salga de los tubos o de otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafma líquida, u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios preferiblemente están presentes en tales formulaciones a una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente un 1 ,5% p/p. Para los fines terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de la invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o granulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son conocidos bien y ampliamente en la técnica farmacéutica.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ri es H, halógeno o alquilo; R2 es arilalcoxi, ariloxi, -S-arilo, alcoxi, tioalcoxi o R6R7, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con
1 , 2 6 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo; NR6R7, H o halógeno; R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxialquilo, -(alquil Ci-C4)-NR6R7, alcoxialquilo, C02H o arilalquilo; y R5 es arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, alcanoílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, arilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H, alcoxicarbonilo.
2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, Ri es H, bromo, cloro, yodo o alquilo; y R2 es fenil-alcoxi (Ci-C6), feniloxi, -S-fenilo, alcoxi (CrC6), tio-alcoxi (CrCe); donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo, NR6R7, H o halógeno; donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (CrC6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (C C6), -(alquil Ci-C4)-NR6R7, alcoxialquilo, CO2H, fenil-alquilo (CrC6); y R5 es fenilo o fenil-alquilo (Ci-C6), estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (C C6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es H, bromo, cloro, yodo o alquilo; y R2 es fenil-alcoxi (C1-C6), feniloxi, -S-fenilo, alcoxi (C1-C6) o tio-alcoxi donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo, R6R7, H o halógeno; donde R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (Ci-Ce), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo; R3 es H, -C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (C C6), -(alquil Ci-C4)-NR6R7, alcoxialquilo, CO2H, fenil-alquilo (Ci-Ce); y R5 es fenilo o fenil-alquilo (C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi; R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (CrC6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente COgH o alcoxica rb o n i I o .
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ri es H, bromo, cloro o yodo; R2 es alcoxi (CrC6), bencilo, benciloxi, feniloxi o -S-fenilo que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo; R3 es H; y R5 es bencilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que Ri es bromo; y R5 es bencilo 2,6-disustituido o fenilo 2,6-disustituido, donde los sustituyentes son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que al menos uno de los sustituyentes en R5 es un halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que ambos sustituyentes son independientemente halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R5 es 2,6-diclorofenilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R5 es bencilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R2 es benciloxi, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno o alquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R2 es feniloxi o -S-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno o alquilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 es NR6R7, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso entre H, alquilo, arilalquilo, alcanoílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, arilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo (CrCe), fenilalquilo, alcanoílo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-Ce) opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (CrC6), donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente
C02H o alcoxicarbonilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que Ri es H o bromo; R3 es H; y R5 es bencilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R6 es H.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R7 es fenilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4), o ciclopropilo opcionalmente sustituido con fenilo, donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R1 es bromo; y R7 es bencilo, donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno o alquilo, y la cadena alquílica está opcionalmente sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente metilo, C02H o alcoxicarbonilo (C1-C4).
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R7 es bencilo no sustituido o 4-halobencilo.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R7 es 4-fluorobencilo.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura en la que Ri es H o alquilo Ci-C6; y R3 es C02H, C(0)NR6R7, hidroxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, arilalquilo o -alquil (Ci-C6)-NR6R7, donde e y 7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, alcanotlo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, arilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente C02H, alcoxicarbonilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que R3 es C02H, C(0)NR6R7, hidroxi-alquilo (C1-C4), feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, fenilalquilo o -alquil (CrC6)-NR6-R7, donde 6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y heterocicloalquilalquilo, donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 , 2, ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo; y R5 es fenilo, o fenil-alquilo (CrC6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R3 es C02H, C(0)NHR7, hidroxi-alquilo (C1-C4), feniloxialquilo, fenil-alquilo (Ci-C6) o -alquil (CrC6)-NHR7, donde R en cada caso se selecciona entre H, alquilo, fenilalquilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo, y tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4), donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo (C1-C4); y R5 es fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R3 es C(0)NHR7, donde R se selecciona entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-C6), fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4), donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 6 2 grupos que son independientemente CO2H o alcoxicarbonilo (C1-C3); y R5 es fenilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R3 es C(0)NHR7, donde R7 se selecciona entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-Ce) y fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, y R5 es bencilo 2,6-disustituido o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que al menos uno de los sustituyentes en R5 es un halógeno.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en el que ambos sustituyentes son un halógeno.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 en el que R5 es 2,6-diclorofenilo.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que R5 es bencilo.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R3 es -alquil (CrC6)-NR6R7, fenil-alquilo (Ci-C6), o fenilalcoxialquilo, donde R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, bencilo, fenetilo, alcanoílo (C2-CB), fenilo y tetrahidrofuril-alquilo (C1-C4). donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi, donde las porciones alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente C02H o alcoxicarbonilo (C1-C3); y Rs es fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo, o alcoxi.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R5 es bencilo 2,6-disustituido, bencilo o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que R5 es bencilo o fenilo 2,6-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es -alquil (CrC6)-NR6R7; R6 y R7 en cada caso se seleccionan independientemente entre H, alquilo, bencilo, fenetilo y alcanoílo (C2-C6), fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo o alcoxi.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que Re es bencilo o 2,6-diclorofenilo y R6 es H.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es fenil-alquilo (C C6).
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R5 es bencilo o 2,6-diclorofenilo.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es fenil-alcoxi (d-C4)-alquilo (C C4).
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en el que R5 es bencilo o 2,6-diclorofenilo.
39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es: 2-béncil-5-(benciloxi)-4-bromopiridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)oxi]piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3(2H)-ona; ácido 1-bencil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxílico; 4,5-dibromo-2-(2,6-diclorofenil)piridaz¡n-3(2/- )-ona¡ 2-bencil-4,5-dibromopiridaz¡n-3(2H)-ona; 4,5-dibromo-2-fenilp¡ridazin-3(2H)-ona; 2-benc¡l-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)ox¡]piridazin-3(2 -/)-ona; 2-benc¡l-4-bromo-5-[(4-fluorobencil)amino]pir¡daz¡n-3(2H)-ona¡ 2-bencil-4-bromo-5-[(4-fluorofenil)tio]pir¡dazin-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-d¡clorofenil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]p¡ridaz¡n-3(2H)- ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorobencil)amino]piricla2in-3(2H)-ona; 4- bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(4-fluorofenil)tio]piridazin-3(2W)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-[(2-isopropilfenil)tio]piridazin-3(2/- -ona; 2-benc¡l-4-bromo-5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)am¡no]pir¡dazin-3(2H)-ona; ácido [(1 -benciI-5-bromo-6-oxo-1 ,6-dihidrapiridaz¡n-4- ¡l)amino](fenil)acético; 2-benc¡l-5-(benc¡loxi)-4-bromopir¡dazin-3(2H)-ona; 2-bencil-5-(benciloxi)piridazin-3(2/^)-ona; 4,5-dibromo-2-(2,6-d¡clorofenil)p¡ridaz¡n-3(2H)-ona; 5- anil¡no-4-bromo-2-(2,6-diclorofen¡l)p¡ridaz¡n-3(2/^)-ona¡ 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-{[(1 S)-1-fen¡letil]am¡no}piridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-{[(1 ?)-1-feniletil]amino}p¡ridaz¡n-3(2W)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(1-metil-1-feniletil)amino]piridazin-3(2/- )-ona; ácido {[5-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-4-il]amino}(fenil)acético; {[5-bromo-1 -(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡dazin-4-¡l]amino}(fenil)acetato de etilo; 4-bromo-5-[(2-clorobencil)amino]-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-5-[(3-clorobencil)amino]-2-(2,6-diclorofenil)piridazin-3(2/- )-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]piridazin-3(2H)-ona; 4-bromo-2-(2,6-diclorofen¡l)-5-[(2-feniletil)am¡no]p¡ridazin-3(2H)-ona; 4- bromo-2-(2,6-diclorofenil)-5-{[(1R,2S)-2-fenilcicloprop¡l]amino}pir¡daz¡n-3(2H)-ona; 2-bencil-4-bromo-5-fenoxipiridazin-3(2H)-ona; 5-anilino-2-bencil-4-bromopiridaz¡n-3(2H)-ona; 5- [bencil(metil)amino]-4-bromo-2-(2,6-diclorofen¡l)piridazin-3(2H)-ona; /V-bencil-A/-[5-bromo-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-4-¡l]acetamida; /V,1-dibencil-6-oxo-1 ,6-dih¡drop¡ridaz¡na-3-carboxamida; 2-bencil-6-(hidrox¡metil)p¡ridazin-3(2^ )-ona; 1-bencil-6-oxo-A/-(2-feniletil)-1 ,6-dihidropindazina-3-carboxamida; 1 -bencil-A/-(4-fluorobencil)-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazina-3-carboxamida; /V,1-dibenc¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡dazina-3-carboxamida; 1- benc¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡daz¡na-3-carboxilato de bencilo; 2- bencil-6-(3-fen¡lpropanoil)piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-{[(2-feniletil)amino]met¡l}p¡ridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-[(2-feniletoxi)metil]pir¡dazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-(4-fenilbutil)piridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-[3-(4-fluorofenil)propil]p¡ridazin-3(2H)-ona; 2-bencil-6-{[(4-fluorobenc¡l)oxi]met¡l}piridaz¡n-3(2H)-ona; 2-bencil-6-{[(4-fiuorobencil)arnino]metil}piridazin-3(2H)-ona; 1 -bencil-5-metil-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropiridazina-3-carboxamida; 1-bencil-5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazina-3-carboxamida; 1-bencil-5-isopropil-6-oxo-1,6-d¡hidrop¡r¡dazina-3-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
40. Una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1.
41. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por TNF, 5 un trastorno mediado por quinasa p38, inflamación y/o artritis en un sujeto, comprendiendo el procedimiento tratar a un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno o afección con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la reivindicación 1. 10
42. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41 para tratar o prevenir inflamación; artritis, artritis reumatoide, espondilartropatlas, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil; neuroinflamación; dolor, dolor neuropático; fiebre; trastornos pulmonares, inflamación del pulmón, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, 15 sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica; enfermedad cardiovascular, arterieesclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión cardiaca de reperfusión; cardiomiopatía; lesión de reperfusión; lesión de reperfusión renal; isquemia incluyendo apoplejía e isquemia cerebral; traumatismo 20 cerebral; edema cerebral; enfermedad del hígado y nefritis; afecciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa; enfermedades ulcerativas, úlceras gástricas; enfermedades oftálmicas, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda en el tejido 25 ocular; afecciones oftalmológicas, rechazo a injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de retina, neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasias retrolentales, glaucoma neovascular; diabetes; nefropatía diabética; afecciones relacionadas con la piel, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación queloide, formación del tejido de las cicatrices, trastornos angiogénicos; infecciones víricas y bacterianas, septicemia, choque séptico, septicemia gram negativa, malaria, meningitis, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía, virus del herpes; mialgias debidas a infección; gripe; choque endotóxico; síndrome de choque tóxico; enfermedad autoinmune, reacción de injerto contra huésped y rechazo a aloinjertos; tratamiento de enfermedades de resorción ósea, osteoporosis; esclerosis múltiple; trastornos del sistema reproductor femenino, endometriosis; hemangiomas, hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso; tumores benignos y malignos/neoplasia, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), carcinoma de las células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer del Intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cánceres de células escamosas y/o de células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo; leucemia; linfoma; lupus eritematoso sistémico (SLE); angiogénesis incluyendo neoplasia; metástasis; y trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio o apoptótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica.
43. Un procedimiento para tratar un trastorno mediado por quinasa p38 que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un vehículo, adyuvante, disolvente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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