MXPA06005983A - Inhibidores de quinasa basados en azol - Google Patents
Inhibidores de quinasa basados en azolInfo
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Abstract
Se describe un compuesto de la fórmula general (I) o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. También se describe un método para tratar estados de enfermedad asociados con quinasa usando el compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula (I)).
Description
V
INHIBIDORES DE QUINASA BASADOS EN AZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al campo de inhibidores de tirosina quinasas de proteina. 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quinasas de proteina son una familia de enzimas que catalizan el fosforilación de residuos específicos en proteínas: En general las quinasas de proteina caen en varios grupos; aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de
serina y/o treonina, aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de tirosina y aquellas que fosforilan residuos tanto de 'tirosina como Ser/Thr. Las quinasas de proteina por lo tanto son elementos claves en las rutas de transducción de señal responsables para transducir señales
extracelulares, incluyendo la acción de citoquinas sobre sus receptores, a los núcleos, activando varios eventos biológicos. Las muchas funciones de las quinasas de proteína en la fisiología de la célula normal incluyen el control del ciclo de la célula y crecimiento de la célula,
diferenciación, apoptosis, movilidad de la célula y mitogénesis. Las quinasas de proteína incluyen, por ejemplo, pero no están limitadas a, miembros de la familia de tirosina quinasa de proteína (PTKs) , que a su vez pueden ser divididas
en las PTKs citoplásmicas y PTKs de receptor (RTKs) . Las PTKS
citoplásmicas incluyen la familia SRC (incluyendo; BLK; FGR;
FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES y YRK) ; la familia BRK
(incluyendo: BRK; FRK, SAD; y SRM) ; la familia CSK
(incluyedo: CSK y CTK) ; la familia BTK, (incluyendo; BTK; ITK; TEC; MKK2 y TXK) , la familia Janus quinasa, (incluyendo:
JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) , la familia FAK (incluyedo; FAK e
PYK2) ; la familia Fes (incluyendo; FES y FER) la familia
ZAP70 (incluyendo; ZAP70 y SYK) , la familia ACK (incluyendo
ACK1 y ACK2); y la familia Abl (incluyendo ABL y ARG). La familia RTK incluye la familia del receptor EGF (incluyendo,
EGFR, HER2, HER3 y HER4); la famila de Receptor de Insulina
(incluyendo INS-R e IGF1-R) ; la familia de receptor de PDGF
(incluyendo PDGFRa; PDGFRß, CSF1R, KIT, FLK2) ; la familia de receptor de VEGF (incluyendo; FLT1, FLK1 y FLT4) ; la familia de receptor PGF (incluyendo; FGFRl, FGFR2, FGFR3 y FGPR4) ; la familia CCK4 (incluyendo CCK4) ; la familia MET (incluyendo
MET y RON); la familia TRK (incluyendo TAKA, TRKB y TRKC) ; la familia AXL (incluyendo AXL, MER y SKY) ; la familia TIE/TEK
(incluyendo; TIE y TIE2/TEK) , la familia EPH (incluyendo EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA4, EPHA5, EPH6, EPHA7, EPH8,
EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7 , EPHA8,
EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6) ; la familia RYK
(incluyendo RYK); la familia MCK (incluyendo MCK y TYRO10) ; la familia ROS (incluyendo ROS) ; la familia RET (incluyendo RET) ; la familia LTK (incluyendo LTK y ALK) ; la familia ROR
(incluyendo y R0R1 y R0R2); La familia Musk (incluyendo Musk) la familia LMR (incluyendo LMR1, LMR2 y LMR3) ; y la familia SuRTKlOß (incluyendo SuRTKlOß) . De manera similar, las quinasas específicas de serina/treonina comprenden un número de distintas subfamilias, incluyendo; las quinasas reguladas ae señal intracelular (p42/ERK2) : quinasa NH2-terminal c-Jun (JNK) ; quinasas de proteína que enlazan elemento responsivo de cAMP (CREBK) ; quinasa dependiente de cAMP (CAPK) ; la quinasa de proteína activada con quinasa de proteína activada con mitógeno (MAPK y sus relacionados) ; la quinasa de proteína activada por estrés p38/SAPL2; y la quinasa activada por mitógeno y estrés (MSK) ; quinasas de proteína PKA, PKB y PKC: inter alia. Adícionalmente, los genomas de un número organismos patogénicos poseen genes que codifican quinasas de proteína. Por ejemplo, el parásito de malaria Plasmodium falciparum y virus tales como HPV y virus de hepatitis se presentan que llevan genes relacionados con quinasa. La actividad de la quinasa de proteína inapropiadamente alta se ha implicado en muchas enfermedades que resultan de la función celular anormal. Esto podría surgir ya sea directamente o indirectamente, por ejemplo mediante la falla de los mecanismos de control apropiados la quinasa, relacionados por ejemplo a la mutación, sobre
expresión o activación inapropiada de la enzima; o por la sobre- o sub-producción de citoquinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente abajo de la quinasa. En todos estos casos, la inhibición selectiva de la acción de la quinasa podría ser esperada que tenga un efecto benéfico. Las enfermedades donde la actividad de quinasa aberrante se ha implicado incluyen: diabetes; restenosis; aterosclerosis; fibrosis del hígado y el riñon; enfermedades oculares; enfermedades mielo- y linfoproliferativas; cáncer tal como cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de seno, cáncer de cabeza y cuello, leucemia y linfoma; y enfermedades autoinmunes tales como Dermatitis Atópica, Asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia y displasia tanatofórica. La familia JAK de tirosina quinasas de proteína (PTKs) desempeña una función central en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función final de varios tipos de células importantes del sistema inmune . Una comparación directa de los cuatro miembros de familia JAK de mamífero actualmente conocidos revela la presencia de siete dominios altamente conservados (Harper y colaboradores, 1992) . En la búsqueda de una nomenclatura para los dominios altamente conservados característicos de esta
familia de PTKs, la clasificación utilizada fue guiada por el procedimiento de Pawson y colaboradores, (Sadowski y colaboradores, 1986) en su tratamiento de los dominios de homología de SRC (SH) . Los dominios se han enumerado por consiguiente con la mayor la parte de domino de homología de C-terminal designado dominio 1 de Homología KJAK (JH1) . El siguiente dominio N-terminal JH1 es el dominio relacionado con quinasa, designado aquí como el dominio JH2. Cada dominio luego es enumerado hasta el JH7 localizado en el N-terminal. El alto grado de conservación de estos dominios de homología de JAK (JH) sugiere que ellos son cada uno probables que desempeñan una función importante en los procesos celulares en los cuales operan estas proteínas. Sin embargo, los límites de los dominios de homología de JAK son arbitrarios, y pueden o no pueden definir dominios funcionales. No obstante, su delineación es un dispositivo útil para ayudar a la consideración de la similitud estructural total de esta clase de proteínas. El aspecto más característico de la familia JAK de PTKs es la posesión de dos dominios relacionados con quinasa
(JH1 y JH2) (Wilks y colaboradores, 1991) . El dominio de PTK putativo de JAK1 (JH1) contiene porciones altamente conservadas típicas de los dominios PTK, incluyendo la presencia de un residuo de tirosina en la posición 1022 localizada 11 residuos C-terminal al subdominio VII que se
considera diagnóstico del miembro de la clase específica de tirosina de quinasas de proteína. La alineación del dominio JAK1 PTK humano (255 aminoácidos) , con otros miembros de la clase PTK de proteínas reveló homología con otras PTKs funcionales (por ejemplo, 28% de identidad con c-fes (Wilks, Kurban, 1988) y 37% de homología a TRK (Kozma y colaboradores, 1988) . Los dominios JH1 de cada uno de los miembros de familia JAK poseen una idiosincrasia interesante dentro de la porción VIII de subdominio altamente conservada (residuos 1015 a 1027 en JAK2) que se cree que se encuentra cercanos al sitio activo y definen especificidad del substrato. Los residuos de fenilalanina y tirosina que flanquean el triptofano conservado en esta porción son únicos a la familia JAK de PTKs. Además de este elemento, los dominios JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK son dominios PTK típicos . La función central desempeñada por la familia JAK de torosina quinasa de proteínas en la regulación dependiente de citoquina de la proliferación y función final de varios tipos de células importantes significa que los agentes que inhiben JAK son útiles en la prevención y la quimioterapia de estados de enfermedad dependientes de estas enzimas. Los inhibidores potentes y específicos de cada uno de los cuatro miembros de familia JAK actualmente conocidos proporcionaron un medio para inhibir la acción de estas citoquinas que
inducen patologías inmunes, tales como asma (por ejemplo IL-13; JAK1, JAK2) y leucemia/linfoma (por ejemplo IL-2 : JAK1 y JAK3) . Además, ciertos tipos de cáncer tal como el cáncer de próstata desarrollan producción autocrina de ciertas citoquinas con un mecanismo seleccionable de desarrollo de crecimiento y/o potencial astático. Un ejemplo de esto es el cáncer de próstata, donde 1L-6 es producido median y estimula el crecimiento de las líneas de células de cáncer de próstata tal como TSU y TC3 (Spiotto MT y Cheng TD, 2000) . De manera interesante, los niveles de IL-6 son elevados en los sueros de pacientes con cáncer de próstata metastático. Una gran cantidad de literatura cubre el área de la señalización de citoquina. Los presentes inventores se han enfocado en la ruta de JAK/STAT que está involucrada en la conexión directa del receptor de citoquina de genes objetivo (tales como reguladores del ciclo de la célula (por ejemplo p21) y los genes anti-apóptosis (tal como Bcl-XL) ) . La Ruta de JAK/STAT La delineación de una ruta de transducción de señal particularmente elegante corriente abajo de los receptores de citoquina de tirosina quinasa no de proteínas recientemente se ha logrado. En esta ruta los componentes claves son: (i) una cadena de receptor de citoquina (o cadenas) tales como el receptor de Interleucina-4 o receptor de interferona ?; (ii)
un miembro (o miembros) de la familia JAK de TPKs; (iii) un (os) miembro (s) de la familia STAT de factores de transcripción y (iv) un elemento de DNA específico de secuencia al cual se enlazará el STAT activado. Una revisión de la literatura de JAK/STAT ofrece fuerte sustentación a la noción de esta ruta es importante para el reclutamiento y ordenamiento de la respuesta inmune del hospedero a los traumatismos ambientales, tal como la infección viral y bacteriana. Esto es bien ejemplificado en la Tabla 1 y Tabla 2. La formulación acumulada de los experimentos de inactivación de gen han subrayado la importancia de miembros de la familia JAK para señalización intracelular activada por un número de citoquinas regulatorias inmunes importantes. Las posibilidades terapéuticas que provienen de la inhibición (o mejoramiento) de la ruta JAK/STAt están así grandemente en la esfera de la modulación inmune, y como tales son probables que se han fármacos prometedores para el tratamiento de una gama de patologías en esta área. Además de las enfermedades listadas en las Tablas 1 y 2, los inhibidores de JKS podrían ser utilizados como inmunosupresores para trasplantes de órgano y enfermedades autoinmunes tales como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes de tipo I, desórdenes de tiroides autoinmunes, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, el tratamiento de
cánceres tal como el cáncer de próstata mediante inhibidores de JAK es indicado. Tabla 1
Tabla 2: Enfermedades Potencialmente Tratables Mediante las Terapias de Fármaco Basado en JAK
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo de compuestos basados en la estructura de pirazina disustituida 1, son inhibidores de tirosina quinasas. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general
o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : D es un anillo heterocíclico seleccionado de:
donde Xi, X2, X3, X4 son carbono opcionalmente sustituido, o uno de Xx, X2, X3 4 es nitrógeno y el resto son carbono opcionalmente sustituido; R2 es 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo de C?_4, CF3, OCF3, OCHF2, CN,
arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-OH, alquilo de C?_-NR3R4, alquilhetarilo de C?- / O-alquilo de C?_4, 0-alquilo de C?-4-NR3R4, O-alquilhetarilo de C?_4, O-alquilo de C?_4-0H, CO2R3/ CONR3R4, NR3R4, nitro, NR3COR4, NR5CONR3R4, NR3S02R4, alquilo de C?-4-NR3COR4, alquilo de C?_4-NR5CONR3R4, alquilo de C!-4-NR3S02R4; R3, R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-OH, alquilo de C?_4-NR19R20, alquilo de C?-4-cicloalquilo, ciclohetalquilo de C?-4, arilo, alquilarilo de C1-4, hetarilo, alquilhetarilo de C?_ , o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido (saturado o insaturado) que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR6; y R5 es seleccionado de H, alquilo de C?_ , arilo o hetarilo; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_-NR19R20, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; R19, y R20 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_ ; Rl es H, alquilo de C?_4, cicloalquilo de Ci-g, o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A;
Q es un enlace, CH2, alquilo de C?~4; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4/ CF3, OCF3, CN, NR8R9, arilo, hetarilo, arilo de C?- , hetarilo de C?_ alquilo de C?-4-NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, nitro, NR10C?_4NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S0R9, CONR8R9, C02R8; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, arilo o conjuntamente forman un anillo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener un heteroátomo seleccionado de O, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_4; W es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-6 o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; donde alquilo de C?_ o alquenilo de C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- , OH, O-alquilo-C?-4, NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, o pueden ser unidos para formar una anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es 0-2 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de
Cl-4, NR15R16; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4. En un segundo aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención. En un tercer aspecto la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa en un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del segundo aspecto de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo de compuestos basados en la estructura de pirazina disustituida I, son inhibidores de tirosina quinasas. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general
I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristales o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en
donde : D es un anillo heterocíclico seleccionado de :
donde Xi, X2/ X3, X4 son carbono opcionalmente sustituido, o uno de Xi, X2, X3 4 es nitrógeno y el resto son carbono opcionalmente sustituido; R2 es 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo de C?_ , CF3, OCF3, OCHF2, CN, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-OH, alquilo de C?-4- NR3R4, alquilhetarilo de C?-4, O-alquilo de C?- , 0- alquilo de C?_-NR3R4, O-alquilhetarilo de Cx_4, O-alquilo de C?_4-OH, C02R3, CONR3R , NR3R4, nitro, NR3COR4, NR5CONR3R4, NR3S02R4, alquilo de C?-4-NR3COR4, alquilo de C?_4-NR5CONR3R4, alquilo de C?_4-NR3S02R4; R3, R4 son cada uno independientemente H, alquilo de d-4, alquilo de d-4-OH, alquilo de C?_4-NR19R20, alquilo de C?-4-cicloalquilo, ciclohetalquilo de
C?-4, arilo, alquilarilo de C?_ , hetarilo, alquilhetarilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido (saturado o insaturado) que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR6;
y R5 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo hetarilo; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4/ alquilo de C?~4-NR19R20, arilo, hetarilo, alquilo de C?_ -arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; R19, R20 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4; Rl es H, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C1-6, o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; Q es un enlace, CH2, alquilo de C?- ; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?-4, CR3, OCF3, CN, NR8Rq, arilo, hetarilo, arilo de C1-4, hetarilo de Cj._4 alquilo de C?_-NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, nitro, NR10C?--4NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9, CONR8R9, C02R8; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de ,C?_4, arilo o conjuntamente forman un anillo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener un heteroátomo seleccionado de O, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; W es seleccionado de H, alquilo de C?- , alquenilo de C2-6 o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la
posición orto del anillo A; donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2-e puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?_4, OH, 0-alquilo-C?_ , NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4/ o pueden ser unidos para formar una anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es 0-2 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de Cl-4, NR15R16; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4. En la descripción anterior será apreciado que: alquilo de C?_ significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naptilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o
6 miembros no sustituido u opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros .
Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, S, NR17. donde R17 es H, alquilo de C?- / arilo, hetarilo. En una modalidad preferida adicional el compuesto se selecciona de compuestos de la fórmula general II.
p o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : D es un anillo heterocíclico seleccionado de:
donde Xi, X , X3, X4 son carbono opcionalmente sustituido, o uno de Xi, X2, 3 X4 es N y el resto es carbono opcionalmente sustituido; R2 es 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo de C?_4, CF3, OCF3, OCHF2, CN, arilo, hetarilo, alquilo de C1-4-OH, alquilo de C1-4-
NR3R4, alquilhetarilo de C?- , O-alquilo de C?_4, 0-alquilo de C?_4-NR3R4, O-alquilhetarilo de C?_4, O-alquilo de C?_4-OH, C02R3, CONR3R4, NR3R4, nitro, NR3COR4, NR5CONR3R4, NR3S02R4, alquilo de C?-4~NR3COR4, alquilo de C?-4-NR5CONR3R4, alquilo de C?_4-NR3S02R4; R3, R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, alquilo de C?-4-0H, alquilo de C?_4-NR19R20, alquilo de C?-4-cicloalquilo, ciclohetalquilo de C1-4, arilo, alquilarilo de C?_4/ hetarilo, alquilhetarilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcicnalmente sustituido (saturado o insaturado) que contiene un átomo seleccionado de O, S, NR6; y R5 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo hetarilo; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-NR19R20, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; R19, R20 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_ ; Rl es H, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C?-S, o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, alquilo de C?~4, CF3, OCF3, CN, NR8R9, arilo, hetarilo, arilo de C?_4, hetarilo de C1-4, alquilo de C?_4-NR8R9, O-alquilo de C1-4-NR8R9, nitro, NRIOC1-4NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9, CONR8R9, C02R8; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo o conjuntamente forman un anillo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener un heteroátomo seleccionado de 0, S, NRll; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_4; W es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6 o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; donde alquilo de C?- o alquenilo de C2-e puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?-4, OH, 0-alquilo-C?- , NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar una anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; Y es 0-2 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de Cl-4, NR15R16; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4.
En la descripción anterior será apreciado que: alquilo de C?_4 significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naptilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido u opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros. Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S, NR17. donde R17 es H, alquilo de C?~4, arilo, hetarilo. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo isómeros cis y trans) .
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros ópticos e estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, en todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplear o
contener estas. A este respeto, la invención incluye las configuraciones tanto E como Z. Los compuestos de la fórmula I también pueden existir como tautómeros. La invención se relaciona al uso de todos los tautómeros y mezclas de los mismos. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la fórmula I . Esta invención también comprende métodos para tratar o prevenir desórdenes a un sujeto que puede ser tratado o prevenido mediante la inhibición de quinasas de proteína, tal como JAK que comprende la administración de profármacos de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula 1 que tiene grupos amino libre, amido, hidroxi o carboxílicos pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que son covalentemente unidos a través del enlace de péptido a grupos amino libre, hidroxi y ácido carboxílico de compuestos de la fórmula I. Residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que ocurren naturalmente comúnmente designado por símbolos de tres letra y también incluyen, 4-hidroxipolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioina sulfona. Los
profármacos también incluyen compuestos en donde los carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que son covalentemente enlazados a los sustituyentes anteriores de la fórmula I a través de la cadena lateral de profármaco del carbono de carbonilo. Los profármacos también incluyen derivados de fosfato de compuestos de la fórmula I (tales como ácidos, sales de ácidos o esteres) unidos a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de compuestos de la fórmula I. En una modalidad preferida todavía adicional el compuesto posee quiralidad S en el carbono quiral que lleva W, donde W es alquilo de C?_ . El compuesto puede ser usado como un isómero purificado o como una mezcla de cualquier relación de isómero. Sin embargo se prefiere que la mezcla comprenda por lo menos 70%, 80%, 90%, 95% o 99% del isómero preferido. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un portador y por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa en sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del
segundo aspecto de la invención. En una modalidad preferida adicional el estado de enfermedad involucra JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En una modalidad preferida de la presente invención el estado de enfermedad es seleccionado del grupo que consiste Atopia, tal como asma alérgico, dermatitis atópica
(Eczema) y Rinitis Alérgica; Hipersensibilidad Mediada por
Célula; tal como la Dermatitis de Contacto Alérgica e
Pneumonitis de Hipersensibilidad; Enfermedades Reumáticas, tales como Lupus Eritomatoso Sistémico (SLE) , Artritis Reumatoide, Artritis Juvenil, Síndrome de Sjógren, Escleroderma, Polimiositis, Espondilitis Anquilosante, Artritis Psoriática; Otras enfermedades autoinmunes tales como diabetes de Tipo I, desórdenes de tiroides autoinmune y enfermedad de Alzheimer; Enfermedades virales, tal como el Virus de Eptein Barr (EBV) , Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Virus de Varicela-Zoster (VZV) , Virus de Papiloma Humano (HPV) ; Cáncer, tal como Leucemia, Linfoma y Cáncer de Próstata; Enfermedades neurodegenerativas tal como la Enfermedad de Neurona Motora; Enfermedades Cardiovasculares tal como Hipertrofia Cardiaca, Isquemia, Hipertensión Pulmonar, Aterosclerosis y Arteriosclerosis. Como se utiliza en la presente, el término "estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa" se refiere aquellos desórdenes que resultan de la actividad de tirosina
quinasa aberrante, en particular la actividad de JAK y/o que son aliviados mediante la inhibición de una o más de estas enzimas . En aspectos adicionales la presente invención proporciona el uso de los compuestos descritos en la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con JAK. Como se utiliza en la presente, el término "JAK", "JAK quinasa" o "familia de JAK" se refiere a tirosina quinasaa de proteína que poseen los aspectos caracterizantes de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK como es descrito en la presente. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la presente invención capaz de tratar un desorden asociado con JAK en una cantidad efectiva para el mismo, un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como es descrito enseguida, y se pueden formular, por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo a técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente, parenteralmente, tal como mediante la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular o la inyección intracisternal o técnicas de infusión (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables) ; nasalmente tal como mediante el rocío por inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como la forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos, por ejemplo, se pueden listar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata de liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o particularmente, en caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos también se pueden administrar liposo almente. Además de primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero no- limitados a, vacas, ovejas,
cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedores o de murino pueden ser tratados. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tales como especies aves (por ejemplo pollos) . Las enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación e infección pueden ser tratadas utilizando el método de la presente invención. En una modalidad preferida, la enfermedad o condición es una en la cual la acción de los eosinófilos y/o linfocitos van hacer inhibidos o promovidos, con el fin de modular la respuesta inflamatoria. Los sujetos tratados en los métodos anteriores, en quienes se desea la inhibición de JAK, son mamíferos, incluyendo pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor o de murino, y de preferencia un ser humano, hombre El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de la presente composición que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro médico clínico. El término "composición" como se utiliza en la presente se propone comprender un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se propone el portador, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al recibidor de la misma. Los términos "administración de" y/o "administrando un" compuesto debe ser entendido que significa la provisión de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención convencionalmente se pueden presentar en forma unitaria de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al llevar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador finalmente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objetivo activo se incluye una cantidad suficiente
para producir el efecto deseado sobre en el proceso o condiciones de enfermedades. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se propone para comprender un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes o agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no cubiertas o ellas se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida sobre un período más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo distearato de glicerilo puede ser empleado. Ellas también se pueden recubrir para formar tabletas terapéuticas osmóticas para control de liberación. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura y suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes puede ser una fosfatida que ocurre de manera natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y en hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas aun pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo a un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas,
parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren de manera natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren de manera natural, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por
ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes o saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa, tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que sean mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados o estando en agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como
el ácido oleico encuentra uso en la preparación de materiales inyectables. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que está sólido a temperaturas ordinarias pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la presente invención. (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras) . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos y otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales de líquido hidratados mono- o muítilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológico aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las presentes composiciones en forma de liposoma puede contener, además un compuesto de la presente invención, estabilizantes,
conservadores, excipientes y los similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas, tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. La composición farmacéutica y método de la presente invención además puede comprender otros compuestos terapéuticamente afectivos como es mencionado en la presente que usualmente son aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas en lo anterior. La selección de los agentes apropiados para el uso en la terapia de combinación se puede hacer mediante una ordinaria en la técnica, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales . La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinergísticamente para efectuar el tratamiento o la prevención de varios desórdenes descritos en lo anterior. Utilizando este procedimiento, se puede hacer capaz de lograr eficacia terapéutica con dosis inferiores de cada agente, reduciendo de esta manera el potencial para efectos secundarios adversos. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen lo siguiente: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A),
CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2
(Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti- CD80, anti-CD86, agentes que bloqueo en la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o
gp39 (es decir, CD154) , proteínas de fusión construidas de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de función B NP-kappa, tal como deoxiespergualina (DSG) , inhibidores de biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina) fármacos antiinflmatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofen o inhibidores de cicloxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, tal como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf) , micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos tal como azatioprina, VP-16, etoposido, fludarabina, cisplatina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-11 tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos. Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención ellos se pueden utilizar por ejemplo en cantidades como es mencionado en el Physician Desk Referente (PDR) o de otra manera determinado por un experto ordinario en la técnica. En el tratamiento o la prevención de condiciones que requieren de inhibición de tirosina quinasa de proteína y el nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso de cuerpo del
paciente por día que puede ser administrado en dosis individuales o múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0.05, 0.5 a 0.5 o 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que es tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una vez o dos veces por día. Sin embargo, será entendido que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores que incluye la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso cuerpo, la salud
general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y la terapia a la que se somete el hospedero. Por toda esta especificación la palabra "comprende" o variaciones tales como "esta comprendido" o "que comprende" sería entendido que implica la inclusión de elemento establecido, número entero o etapa, grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de algún otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia. Cualquier discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o los similares que se han incluido en la presente especificación es solamente para el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se va a tomar como una admisión de que cualquiera o todas de estas materias forman parte de la base de la técnica previa o fueron del conocimiento general común en el campo relevante a la presente invención como existió en Australia antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud. Con el fin de que la naturaleza de la presente
introducir a través de una reacción de aminación catalizada con metal de transición. Los sistemas de catalizador típicos para tales transformaciones incluyen Pd (OAc) 2/P (t-Bu) 3, Pd2(dba)3/BINAP y Pd (OAc) Ac) 2/BINAP. Las aminas empleadas en la primera etapa de síntesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. De particular interés son a-metilbencilaminas que se obtienen comercialmente o se puede preparar a través de la reducción de oximas (Esquema 2) . Los reductores típicos incluyen hidruro de litio aluminio, gas hidrógeno en la presencia de paladio catalítico sobre carbón vegetal, Zn en la presencia de ácido hidroclórico, borohidruro de sodio en la presencia de un ácido de Lewis tal como TÍCI3, ZrCl4, NiCl2 y M0O3, o borohidruro de sodio en conjunción con la resina de intercambio iónico Amberlyst H15 y LiCl. Las oximas se obtienen en una etapa de las cetonas correspondientes a través de la condensación con hidroxilamina. La reacción generalmente se realiza en un solvente prótico tal como agua o etanol, a temperaturas de 0°C a reflujo. La hidroxilamina generalmente se utiliza en la forma de su sal de clorhidrato, y por lo tanto la reacción se realiza en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio. Las cetonas empleadas como materiales de partida generalmente se obtienen comercialmente o por la vía de
invención pueda ser más clara entendida, formas preferidas de la misma ahora serán descritas por referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS Materiales y Métodos Síntesis de Compuestos Los compuestos generalmente se preparan en un proceso de 2 etapas partiendo de 2, 6-dicloropirazina. La primera etapa es una sustitución aromática nucleofílica para generar un intermediario monoamino- onohalo. (Esquema 1)
Esquema 1 La sustitución aromática neocleofílica típicamente se lleva a cabo mediante la adición de una amina primaria al heterociclo di-halogenado en un solvente tal como etanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, THF, DMF, tolueno o xileno. La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada en la presencia de amino en exceso o una base no neoclifílica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Alternativamente, el sustituyente de amino se puede
procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica.
Esquema 2 Las a-metilbencilaminas de alta pureza óptica se puede preparar a partir de alcohol a-metil-bencílico quiral utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la derivación del hidroxilo como un mesilato o tosilato y el desplazamiento con un nucleófilo de nitrógeno tal como ftalimida o azida que luego se puede convertir a la amina primaria utilizando métodos sintéticos convencionales; o, el desplazamiento de hidroxilo con un nucleófilo de nitrógeno adecuado bajo condiciones de Mitsunobu. Los alcoholes a-metil-bencílicos quirales se pueden obtener a través de la reducción quiral de las cetonas correspondientes. Los métodos de reducción quiral ha hora son bien conocidos en la química orgánica e incluyen procesos enzimáticos, procedimientos de hidrogenación asimétricos y oxazaborolidinas quirales. La segunda etapa de la síntesis involucra una reacción de sustitución aromática nucleofílica de la monocloro-mono-amino pirazina con bencimidazol o indazol. La reacción típicamente se realiza utilizando una sal del
bencimidazol o indazol en solventes tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno o xileno desde la temperatura ambiente a reflujo. La sal de bencimidazol o indazol se prepara mediante la reacción con un hidruro de metal tal como hidruro de sodio o potasio mediante la reacción con carbonato de cesio. Alternativamente, una reacción de acoplamiento catalizada con metal se puede utilizar para introducir el anillo de bencimidazol o indazol. La reacción típicamente se realiza utilizando una base tal como carbonato de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de potasio, ter-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un solvente tal como xileno, tolueno y DMF de la temperatura ambiente a reflujo. Los reactivos auxiliares tal como los agentes de transferencia de fase (por ejemplo bromuro de cetrimonio) o agentes complejos de cobre (por ejemplo fenantrolina) también pueden ser empleados en la reacción. Los componentes de bencimidazol o indazol utilizados en esta reacción se obtienen comercialmente o se preparan de bencimidazoles o indazoles comercialmente disponibles por la vía de técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, un derivado de bencimidazol o indazol se puede hacer reaccionar con la mono-amino mono-cloro pirazina y el producto subsecuente además derivado utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en
la técnica. Las síntesis representativas se reportan enseguida. EJEMPLO 1 6-Cloro-N- [ (1S) -1 ~ (4-f luorof enil) etil]pirazin-2-amina
Una solución de S- (-) -1- (4-fluorofenil) -etilamina (5.0 g, 35.9 mmol), 2, 6-dicloropirazina (5.90 g, 39.6 mmol), diisopropiletilamina (12.5 L, 71.8 mmol) en etoxietanol (25 L) se calentó a 135°C bajo N durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con H20 (2 x 30 mL) y se secó (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró con hexanos (2 x 10 mL) para dar un sólido café claro. Los lavados se combinaron, se concentraron y el residuo obtenido se cromatografió utilizando acetato de etilo-hexano (1:4 - 1:2) para separar el producto sólido que, combinado con los sólidos originales, dio el producto total (7.07 g, 78%). ^í-n.m.r. (CDC13) d 1.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 4.81-4.94 (m, ÍH, CH) , 5.05 (m, ÍH, NH) , 6.98-7.07 (m, 2H, ArH) , 7.29-7.36 (m, 2H, ArH), 7.60 (s, ÍH, piraz-H) , 7.80 (s, ÍH, piraz-H) . EJEMPLO 2 6- (IH-Bencimidazol-l-il) -N-bencilpirazin-2 -amina
A una solución agitada de bencimidazol (130 mg, 1.1 mmol) en DMF anhidro (5 mL) a 0°C bajo N2 se adicionó hidruro de sodio (56 mg, dispersión al 60% en aceite, 1.45 mmol en porciones durante 2 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y RT durante 60 min. A esta se adicionó una solución de
(6-cloro-pirazin-2-il) - (1-bencil) -amina (220 mg) en DMF (5 mL) y la mezcla resultante luego se calentó a reflujo durante
18 h. la DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto crudo. La cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (20:1 —» 10:1) como eluyente separó el producto (100 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 4.66 (d, 2H, J - 5.7 Hz, CH2) , 5.56 (m, ÍH, NH) , 7.29-7.39 (m, 7H, ArH), 7.78-7.89 (m, 2H, ArH), 7.92 (s, ÍH, piraz-H) , 8.16 (s, 1H, piraz-H) , 8.48 (s, 1H, ArH2) . m/z (ES) 302 (M++H) . EJEMPLO 3 I- (6-Cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida y 1 - (6-cloropirazin~2-il) -lH-bencimidazol-6-carboxamida
Una mezcla de 2, ß-dicloropirazina (2.0 g, 13.4 mmol), lH-bencimidazol-5-carboxamida (2.0 g, 12.3 mmol) y carbonato de cesio 5.6 g, 17.2 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 90°C durante 3 h. La solución se enfrió a RT y se eluyó con acetato de etilo (20 mL) y se filtró. El material sólido se lavó con cloroformo-metanol (20 mL, 4:1) y los filtrado combinados se concentraron in vacuo. El residuo así obtenido (3.02 g) se utilizó sin purificación adicional. m/z (El) 273/275 (M+l) EJEMPLO 4 1 - (6-Cloropirazin~2-il) -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo y 1 - (6-cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo
Una mezcla aproximadamente 1:1 de l-(6-cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida y l-(6-cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-carboxamida (0.3 g, 1.09 mmol) y cloruro de tionilo (0.3 mL, 3.3 mmol) en benceno (3 mL) , se calentó bajo reflujo durante la noche. El enfriamiento a RT la solución se vació en hielo y la mezcla resultante se basificó a pH ~11 con Na2Co2 sólido. La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secaron (Na2S04) . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (100:0 - 96:4) como eluyente para dar el producto deseado como una mezcla de isómero (135 mg) . m/z (El) 255/257 (M+l) EJEMPLO 5 6- (IH-Bencimidazol-l Xl) -N- [ (IR) -l-feniletil]pirazin-2-amina
En un procedimiento análogo al ejemplo 2, la reacción de
6-cloro-N- [ { IR) -l-feniletil]pirazin-2-amina (240 mg, 1.03 mmol) y bencimidazol (130 mg, 1.10 mmol) proporcionó el producto (187 mg, 59%) -n.m.r. (CDC13) d 1.63 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 4.98-5.20 (m, 1H, CH) , 5.58 (d, ÍH, J ~ 6.0 Hz) , 25-7.42 (m, 6H, Ph-H,
ArH), 7.70 (dd, ÍH, J - 1.2, 1.0 Hz, ArH), 7.82 (dd, ÍH, J = 8.0, 2Hz, ArH), 7.87 (s, 1H, piraz-H), 8.11 (s, 1H, piraz-H), 8.38 (s, ÍH, ArH) . m/z (ES) 315 (M++H) , 212, 105. EJEMPLO 6 6- (IH-Bencimidazol-l-il) -N- (1S) -l-feniletilpirazin-2-amina
En un procedimiento análogo al ejemplo 2, la reacción de 6-cloro-N- [ (ÍS) -l-feniletil]pirazin-2-amina (140 mg, 0.60 mmol) y bencimidazol (78 mg, 0.66 mmol) proporcionó el producto (71 mg, 38%) . ^?-n.m.r. (CDC13) d 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 4.95 (m, 1H, CH) ; 5.29 (d, ÍH, J = 6.0 Hz, NH) , 7.19-7.35 (m, 7H, Ph- H, ArH), 7.63-7.66 (m, 1H, ArH), 7.77 (m, ÍH, ArH), 7.78 (s,
ÍH, ArH) . m/z (ES) 316 (M++H) , 212, 105 EJEMPLO 7 6-cloro-N-metil-N- [ (ÍS) -l-feniletil]pirazin-2-amina
J Ctyry De una manera análoga al ejemplo 1, N-metil-N-[ (ÍS) -1-feniletil] amina (0.27 g, 2.0 mmol) se condensó con
2, 6-dicloropirazina (0.36 g, 2.4 mmol), para proporcionar el producto deseado como un sólido café claro (192 mg, 39%) . ^-n. .r. (CDC13) d 1.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 4.81-4.94
(m, 1H, CH) , 5.05 (m, ÍH, NH) , 6.98-7.07 (m, 2H, ArH), 7.29-7.36 (m, 2H, ArH), 7.60 (s, 1H, piraz-H), 7.80 (s, 1H, piraz- H) . EJEMPLO 8 1- (6-{ [1- (3-Fluorofenil) etil] amino]pirazin-2~il) ~1H-bencimidazol-5-carboxamida y 1- (6- { [1- (3-Fl?oroí 'enil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimi dazol- 6-carboxami da
De una manera análoga al Ejemplo 3, 6-cloro-N- [1- (3-fluorofenil) etil]pirazin-2-amina (0.25, 1 mmol) se hizo reaccionar con lH-bencimidazol-5-carboxamida (0.2 g, 1.2 mmol) para daré el producto como una mezcla de isómeros. Estos se separaron mediante cromatografía usando diclorometano-metanol (98:2 - 92:8) como eluyente para dar las fracciones menos polares l-(6-{[l-(3-
flurofenil) etil] amino}pirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-carboxamida (80 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.64 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 4.97-5.10
(m, ÍH, CH) , 5.47 (d, 1H, J = 6.2 Hz, NH) , 6.90-6.99 (m, 1H, ArH), 7.09-7.38 ( , 3H, ArH), 7.72 (dd, 1H, J= 8.4, 1.6 Hz,
ArH), 7.86 (s, ÍH, piraz-H), 7.87 (d, ÍH, J ~ 8.4 Hz, ArH),
8.22 (s, ÍH, piraz-H), 8.47 (s, ÍH, ArH), 8.60 (d, ÍH, J =
1.6 Hz, ArH) . A partir de las fracciones más polares se aisló 1- ( 6- { [1- (3-fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida (63 mg) . -n.m.r. (CDC13) d 1.63 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) 4.94-5.07
(m, ÍH, CH) , 5.44 (d, 1H, J= 6.6 Hz, NH) , 6.90-7.38 (m, 4H,
ArH) , 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.82 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6 Hz, ArH), 7.93 (s, ÍH, piraz-H), 8.13 (s, 1H, piraz-H),
8.25 (d, 1H, J = 1.4 Hz, ArH), 8.41 (s, ÍH, ArH). EJEMPLO 9 1 - (6-{ [1 - (3-f luorof enil) etil ] amino }pirazin-2-il ) -1H-bencímidazol-6-carbonitrilo
En un procedimiento análogo a aquel reportado en el Ejemplo 4, 1- (6- { [1- (3-fluorofenil) etil] amino}pirazin-2-il) -
lH-bencimidazol-6-carboxamida (80 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de fósforo para dar el producto como un sólido amarillo pálido (60 mg, 80%) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.65 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 4.94-5.09 (m, 1H, CH) , 5.57 (d, ÍH, J = 6.2 Hz, NH) , 6.92-7.12 (m, 2H,
ArH), 7.20-7.25 ( , ÍH, ArH), 7.35-7.46 (m, ÍH, ArH), 7.59
(dd, ÍH, J = 8.4, 4,1 Hz, ArH), 7.88 (d, ÍH, J = 8.4 Hz,
ArH), 7.94 (s, ÍH, piraz-H), 8.12 (s, 1H, piraz-H), 8.25 (d,
ÍH, J = 1.4 Hz, ArH), 8.51 (s, ÍH, ArH). EJEMPLO 10 2 - (6- (3r 4-Dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) pirazin-2-il] -1H-bencimidazol -5-carbonitrilo y l-[6- (3 , 4-Dihidroisoquinolin-2 (1H) -il)pirazin-2-il] -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
De una manera análoga del Ejemplo 1, una mezcla aproximadamente 1:1 de 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (102 mg, 0.4 mmol) se condensó con 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (64 mg, 0.48 mmol). El
producto crudo se trituró con acetato de etilo frío para separar 1- [6- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo como un sólido blanquecino (65 mg) ^-n.m.r. (CDC13) d 3.05-3.11 (m, 2H, CH2) , 3.95-4.02 (m, 2H,
CH2) , 4.85 (m, 2H, CH2) .25-7.29 (m, 3H, ArH), 7.61-7.68 (m,
ÍH, ArH), 7.95 (d, ÍH J = 8.2 Hz, ArH), 8-11-8.21 (m, 1H,
ArH), 8.16 (s, 1H, piraz-H), 8.23 (s, ÍH, piraz-H), 8.38 (m,
ÍH, ArH), 8.65 (s, ÍH, ArH). Los lavados de acetato de etilo se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar 2- [6- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo (41 mg) ^-n.m.r. (CDC13) d 3.07 (t, 2H, J = 5.9 Hz, CH2) , 3.97 (t,2H, J = 6.1 Hz, CH2) , 4.84 (3, 2H, CH2) , 7.24-7.32 ( , 4H, ArH),
7.67 (dd, ÍH, J = 8.8, 1.4 Hz, ArH), 8.11-8.21 (m, 1H, ArH),
8.16 (s, ÍH, piraz-H), 8.22 (s, ÍH, piraz-H), 8.65 (s, 1H,
ArH) . EJEMPLO 11 1 - [6- [ (1S) -1 ,2 r 3 r 4-Tetr ahidr ona ftalen-1 -ilamino ]pirazin-2-il] -lH-bencimidazol -5-carboní trilo y 1 - [6- [ (1S) -l ,2, 3, 4-Tetrahidronaftalen-l -ilamino]pirazin~2-íl] -IH-bencimidazol- 6- carboni trilo
De una manera análoga al Ejemplo 1, una mezcla aproximadamente 1:1 de 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (100 mg, 0.39 mmol) se condensó con 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-amina (69 mg, 0.47 mmol). El producto se obtuvo con una mezcla de regioisómeros que se separaron mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (95:5) como eluyente. A partir de las fracciones menos polares l-{ 6- [ (ÍS) -1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-ilamino]pirazin-2-il}-lH-bencimidazol-6-carbonitrilo se obtuvo como un semisólido amarillo (26 mg)
-n.m.r. (CDC13) d 1387-1.98 (m, 2H, CH2) , 2.04-2.18 ' (m, 2H, CH2) , 2.82-2.90 (m, 2H, CH2) , 5.18-5.30 (m, 2H, NH + CH) , 7.14-7.23, ( , 3H, ArH), 7.32-7.38 (m, ÍH, ArH), 7.61 (dd, ÍH, J = 8.2, 1.4 Hz, ArH), 7.94 (s, 1H, piraz-H), 8.11 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, ArH), 8.14 (s, 1H, piraz-H), 8.18 (d, 1H, J= 1.4 Hz, ArH), 8.61 (s, 1H, ArH).
A partir de las fracciones más polares se aisló 1- [6- [ (ÍS) -1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-ilamino]pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo (19 mg) -n.m.r. (CDC13) d 1.89-2.02 (m, 2H, CH2) , 2.10-2.20 (m, 2H, CH2) , 2.83-2.91 ( , 2H, CH2) , 5.25 (m, 2H, NH + CH) , 7.15-7.35 (m, 4H, ArH), 7.62 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4 Hz, ArH), 7.91-7.95 (m, 2H, ArH + piraz-H), 8.15 (s, ÍH, piraz-H), 8.52 (br s, ÍH, ArH), 8.66 (s, ÍH, ArH). EJEMPLO 12 lH-Bencimidazol-5 -carboxamida
A una suspensión agitada de ácido bencimidazol-5-carboxílico (5.0 g, 30.8 mmol) en benceno (25 mL) se adicionó cloruro de tionilo (25 mL) gota agota a temperatura ambiente. A esta mezcla se adicionó DMF (0.1 mL) y luego se calentó bajo reflujo durante 6 h. Benceno y cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida y tolueno (20 mL) se adicionó al residuo. Este se removió bajo presión reducida y el cloruro de ácido así obtenido se suspendió en tetrohidrofurano (20 mL) . A esto se adicionó amoniaco acuoso al 28% (20 mL) gota a gota a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado
se filtró y se lavó con H20 fría dar la amida primaria como un sólido café (3.55 g) . ^•H-n.m.r. (d5-DMSO) d 7.25 (br s, ÍH, NH) , 7.60 (d, ÍH, J = 84
Hz, ArH), 7.78 (dd, ÍH, J = 8.4 y 1.6 Hz, ArH), 7.97 (br s, ÍH, CONH), 8.18 (br s, ÍH, ArH), 8.342 (br s, ÍH, ArH). EJEMPLO 13 1 - (6-{ [ (ÍS) -1-Feniletil] amino) pirazin-2-il) -lH-bencimidazol- 5-amina y 1- (6-{ [ (ÍS) -1 -Feniletil] amino) pirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6 -amina
A una solución agitada de 5-amino-bencimidazol (290 mg, 2.2 mmol) en DMF anhidro (10 mL) bajo N2 se adicionó carbonato de cesio (980 mg) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 60 min. A esto se adicionó una solución de 6-cloro-N-[ (l,S)-l-feniletil]pirazin-2-amina (470 mg) en DMF (5 mL) y la mezcla resultante luego se calentó a reflujo durante 48 h. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con Na2C03
acuoso, se secó y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (95:5 - 92:8) como eluyente separó dos fracciones de material de partida sin reaccinar. La fracción Rf superior se asignó como el 6-isómero 276 mg, 42%) . -n.m.r. (CDC13) d 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.90 (br s, 2H, NH2), 5.05 (m, ÍH, CH) , 5.21 (d, ÍH, NH) , 6.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz, ArH), 6.97 (d, ÍH, J = 1.8 Hz, ArH), 7.28-7.43 ( , 5H, Ph-H) , 7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH), 7.84 (s, ÍH, piraz-H), 8.08 (s, ÍH, piraz-H), 8.21 (s, ÍH, ArH). m/z 331 (M++H) . La fracción inferior se asignó como el 5-isómero (170 mg, 26%) . ^K-n.m.r. (CDC13) d 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.85 (br s, 2H, NH2), 5.01 (m, 1H, CH) , 5.19 (d, ÍH, J = 8.7 Hz, ArH), 7.81 (s, ÍH, piraz-H), 8.10 (s, ÍH, piraz-H), 32 m/z (ES) 331 (M++H) . EJEMPLO 14 N-[l - (6-{ [ (1S) -l-Feníletil]amino}pirazin-2-il) -1H-bencimi dazol- 6-il ] ~2,2 -dim tilpropanami da
A una solución agitada de 2- (bencilamino) -6- (5-amino-bencimidazo-1-il) -pirazina (33 mg, 1 mmol) en THF anhidro (2 L) bajo N2 se adicionó trietilamina (38.1, 0.3 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y a esto se adicionó ácido piválico (12 mg, 0.11 mmol) y EDC (23 mg 0.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT . Después de 64 h la solución se diluyó con H20 y la mezcla se extrajo con CHC13 (2 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03, acuoso al 10%, se secaron (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (100:6) como eluyente para separar el producto puro (15 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.35 (s, 9H, 3CH3) , 1.65 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 5.14 (m, 1H, CH) , 5.24 (d, 1H, J = 5.7 Hz, NH) , 7.13 (d, ÍH, J = 8.7 Hz, ArH), 7.29-7.47 (m, 5H, ArH), 7.75 (d, ÍH, J= 8.7 Hz, ArH), 7.81 (s, ÍH, piraz-H), 8.17 (s, ÍH, piraz-H), 8.35 (s, ÍH, ArH), 8.69 (s, ÍH, CONH). EJ?MPLO 15 N- [l- (6- { [ (1S) -1 -Feniletil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il] acetamida
A una solución agitada de 2- (S-a-metilbencilamino) -6- (5-amino-bencimidazol-l-il) -pirazina (66 mg, 0.2 mmol) en
THF anhidro (2 mL) bajo N2 se adicionó trietilamina (41 mg, 0.4 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y a esto se adicionó cloruro de acetilo (17 mg, 0.22 mmol) y la mezcla resultante luego se agitó a RT, Después de 18 h la solución se vació en agua (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y el solvente se removió bajo presión reducida para proporciona el producto crudo como un sólido amarillo pálido. La cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (200:15) como eluyente separó el producto como uu sólido amarillo pálido (38 mg) . ^-H-n.m.r. (CDC13) d 1.63 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 2.21 (s, 3H, CH3) , 5.00 ( , ÍH, CH) , 5.43 (d, ÍH, J = 5.7, NH) , 7.27-7.38 (m, 5H, ArH), 7.49 (d, ÍH, J = 9.0 Hz, ArH), 7.61 (d, ÍH, J = 9.0 Hz, ArH), 7.74 (br s, 1H, CONH), 7.84 (s, ÍH, piraz-H), 7.90 (s, ÍH, ArH), 8.11 (s, ÍH, piraz-H), 8.36 (s, 1H, ArH) . EJEMPLO 16 N- [1- (6- { [ (ÍS) -1 -Feniletil] amino] pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il] metanosulfonamida
A una solución agitada de 2- (S-a-metilbencilamino) -6- (5-amino-bencimidazo-l-il) -pirazina (33 mg, 1 mmol) en THF
anhidro (2 mL) bajo N2 se adicionó trietilamina (40 mg, 0.4 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y esta se adicionó cloruro de metanosulfonilo (25 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante luego se agitó a RT. Después 16 h la solución se vació en agua (30 mL) y el producto se extrajo en cloroformo (2 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 al 10%, se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto crudo como un sólido amarillo pálido. La cromatografía en columna, usando diclorometano-metanol 100.6) como eluyente, separó el producto de las fracciones más polares como un sólido amarillo pálido (16 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.65 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 3.00 (s, 3H, CH3) , 5.02 (m, 1 H, CH) , 5.27 (d, 1H, J = 6.0 Hz, NH) , 7.21-7.40 (m, 6H, ArH), 7.64 (d, ÍH, J = 8.7, Hz, ArH), 7.69 (d, ÍH, J = 1.9, Hz, ArH), 7.88 (s, ÍH, piraz-H), 8.10 (s, ÍH, piraz-H), 8.41 (s, 1H, ArH) . EJEMPLO 17 2- (S- -Metilbencilamino) -6- (5- (N-metilpiperazin-4-il-metil) -bencimidazo-1-il) -pirazina
Una solución de ácido 3- [6- (S-a-metilbencilamino) -pirazin-2-il] -3H-benzoimidazol-5-carboxílico N-metipiperazinilamida (22 mg, 0.05 mmol) en THF seco (1 mL) se adicionó a una suspensión de LiAlH4 (4 mg, 0.1 mmol) en THF (1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Mediante enfriamiento a RT, la solución se trató consecutivamente con H20 (1 mL) , NaOH auoso (1 ml, 2M) y HzO (5 mL) . La mezcla resultante se extrajo con CHC13 (2 x 10 L) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se purificó mediante la cromatografía en columna usando CH2Cl2-Me0H (10:1 -» 1:1) como eluyente para dar el producto como un sólido amarillo (11 mg, 52%) . -n.m.r. (CDC13) d 1.65 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.58 (s, 3H, NCH3) , 2.81 (br s, 4H, CH2) , 2.90 (br s, 4H, CH2) , 3.74 (s, 2H, NCH2) , 5.03 (m, ÍH, CH) , (d, 1H, J = 6.0 Hz, NH) , 7.25-7.42 (m, 6H, ArH), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.77 (s, ÍH, ArH), 7.87 (s, ÍH, piraz-H), 8.12 (s, ÍH, piraz-H), 8.39 (s, ÍH, ArH) . EJEMPLO 18 [1- (6- { [1- (4-Fluorofenil) etil ) amino }pirazin-2-il ) -1H-bencimidazol-5-il]metanol y [1 - (6-{ [1 - (4-Fluorofenil) etil) amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-íl] metanol
En un procedimiento análogo del Ejemplo 3, la reacción de 6-cloro-N- [1- (4-fluorofenil) etil]pirazin-2-amina (1.80 g, 7.15 mmol) y 5-hidroximetil bencimidazol (1.26 g, 8.5 mmol) proporcionó los dos productos que se separaron mediante la cromatografía en columna utilizando el diclorometano-metanol (98:8) como eluyente. A partir de las fracciones menos polares se obtuvo (6-{[l-(4-fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-il] metanol como un sólido amarillo pálido (210 mg) . ^?-n.m.r. (CDC13) d 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 4.93-5.05 (m, ÍH, CH) , 5.48 (d, 1H, J ~ 6.2 Hz, NH) , 6.97-7.07 (m, 2H, ArH), 7.29-7.39 (m, 3H, ArH), 7.76 (d, 1H, J= 9.4 Hz, ArH), 7.79 (s, 1H, piraz-H), 7.89 (s, ÍH, ArH), 8.09 (s, 1H, piraz-1H) , 8.34 (s, ÍH, ArH) . A partir de las fracciones más polares se aisló [1- ( 6- ( [1- (4-fluorofenil) etil] amino) pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il]metanol como un sólido amarillo (265 mg) . ^-H-n.m.r. (CDCI3) d 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 4.82 (s,
2H, CH2OH) , 4.94-5.06 (m, ÍH, CH) , 5.29 (d, ÍH, J = 6.0 Hz,
NH) , 7.02-7.10 (m, 2H, ArH) , 7.29-7.40 (m, 3H, ArH), 7.68 (d,
1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J = 1.2 Hz, ArH), 7.84 (s,
ÍH, piraz-H), 8.12 (s, ÍH, piraz-H) , 8.39 (s, ÍH, ArH) . EJEMPLO 19 N- [1- (4-Fluoro fenil) etil] -6- { 6- [ (4-metilpíperazin-l-il) metil ] -lH-bencimidazol-l-il]pirazin-2 -amina
Una solución del alcohol (0.18 g, 5 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0°C y a esta se adicionó diisopropiletilamina (0.13 mL, 75 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (DL, 0.59 mmol). Después de la agitación a RT durante 2 h, una alícuota adicional de diisopropilamina (30 µL) y cloruro de metanofulsonilo (20 DL) se adicionó. Después de 1 h H2O (10 mL) se adicionó y la capa orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. Una alícuota del mesilato crudo así obtenido (100 mg) se disolvió en DMF (2 mL) y a esto se adicionó diisopropiletilamina (52 L'L, 0.3 mmol) y 1-metilpiperazina (25 0:, 0.45 mmol). La solución se calentó a
60 °C durante la noche. La solución luego se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con H20. La capa orgánica se secó (NaS0 ) y se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía utilizando diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (95:5:0 - 95:5:1) para producir el producto como un semisólido amarillo pálido (34 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.63 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 2.26 (s, 3H, NCH3) , 2.45 (br s, 8H, 4 x CH2) , 3.62 (s, 2H, CH2) , 4.99-5.11 (m, 1H, CH) , 5.41 (d, ÍH, J= 6.4 Hz, NH) , 6.99-7.07 (m, 2H, ArH), 7.30-7.41 ( 3H, ArH), 7.76 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, ArH), 7.82 (s, ÍH, piraz-H), 7.89 (s, ÍH, ArH), 8.17 (2, ÍH, piraz-H) 8.39 (s, 1H, ArH). EJEMPLO 20 l -Tien-2-iletanamina
A una solución de l-tien-2-iletanona (505 mg, 4 mmol) y formiato de amonio (1.26 g, 20 mmol) en metanol (4 mL) bajo nitrógeno se adicionó el dímero dicloro
(pentametilciclopentadienil) rodio (III) (14 mg, 023 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 7 h, tiempo después del cual la solución se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH ~2 con HCl 2M. La mezcla se lavó con
diclorometano (3 x 15 mL) y la fase acuosa luego se basificó a pH ~12 mediante la adición de NaOH 5M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un producto crudo (280 mg, 55%) . m/z (El) 127 (M+) , 112 (M-15) + EJEMPLO 21 (IR) -1 - (3 , 4-Di fluorof enil) etanol
[ SrR) -cis-l-amino-2-indano1 (284.3 mg, 1.91 mmol, 0.1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) en un matraz de fondo redondo de dos cuellos, seco equipado con un embudo de adición y entrada de nitrógeno. La solución se enfrió aproximadamente 0°C y complejo de N,N-dietilanilina-borano (3.50 L, 19.2 eq) se adicionó gota a gota. La mezcla se dejó agitando a 0°C durante 30 minutos tiempo en el cual una solución de 3, -difluoroacetofenona (2.40 mL) en tetrahidrofurano (40 mL) se adicionó por la vía del embudo de adición durante aproximadamente 90 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. Acetona (16 L) se adicionó a la mezcla de reacción y la solución de dejó agitando durante una hora adicional antes de ser concentrada
in vacuo . El residuo se trató con tolueno (100 mL) y se lavó con ácido sulfúrico 1M (4 x mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera. La fas orgánica luego se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar el alcohol crudo. La cromatografía maestra instantánea del gradiente (cartucho de gel de sílice de 20 g; 100% espirit de petróleo a acetato de etilo al 100%) del alcohol deseado como un aceite claro (2.242 g, 74%). XH RMN (CDC13, 300 MHZ) d 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.80 (ÍH, d, J = 3.6 Hz), 4.87 (1H, dq, J = 3.6, 6.4 Hz) , 7.04-7.14 (2H, ra) , 7.24 (ÍH, m) . EJEMPLO 22 6-Cloro-N- [ (1S) -1 - (3 r 4-di fluorof enil) etil]pirazin-2-amina
(ÍS) -1- (3, 4-Difluorofenil) etanamina (977 mg, 6.2 mmol) y 2, 6-dicloropirazina (1.236 g, 8.3 mmol, 1.3 eq) ) se disolvion en díoxano (5 mL) y carbonato de potasio (1.73 g, 2. eq) se adicionó a al solución. La mezcla luego se calentó a reflujo (110°C) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 65 horas. La mezcla de reacción cruda luego se vació en agua fría (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se sometieron a la cromatografía maestra intanténea (cartucho de sílice de 20 g (8:2 espirit de petróleo, acetato de etilo)
seguido por inundación con acetato de etilo para dar el aducto de pirasina deseado como un sólido blanquecino (587 mg, 35%) . ?E NMR (CDC13, 300 MHz) 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 4.88 (ÍH, dq, J = 6.5, 6.9 Hz) , 4.97 (ÍH, brd, J = 6.5 Hz) , 7.06-7.20
(3H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.82 (ÍH, s) . MS (e. i.) m/z 269 [M' (35C1) , 29%], m/z 271 [M (37C1) , 10%].
EJEMPLO 23 1- (6- { [ (Is) -Q- (3-Fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol- 6-carboxamida :
A una mezcla agitada de 6-cloro-N- [ (1S) -1- (3-fluorofenil) etil] pirazin-2-amina (242 mg, 0.96 mmol) y 5-bencimidazol carboxamida (318 mg, 1.97 mmol, 2.1 eq) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se adicionó carbonato de cesio (460 mg, 1.41 mmol, 1.5 eq) . Esta solución luego se calentó a
120°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas tiempo en el cual una segunda cantidad de carbonato de ce=io (180 mg, 0.6 eq) se adicionó. La mezcla se calentó a 120°C durante
62 horas adicionales antes de ser enfriada a temperatura ambiente, diluida con cloroformo (15 mL) y se filtró. EL filtrado se concentró in vacuo y se sometió a la cromatografía en columna de sílice (gradiente gradual de
diclorometano a 9:1 diclorometano :metanol) para . producir el ' producto de 5-carboxamida (100.7 mg, 28%) junto con el producto de 6-carboxamida deseado (63.7 mg, 18%) . XH RMN (d6-acetona, 300 MHz) d 1.64 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 2.76-2.80 (2H, brm), 5.35 (1H, m) , 6.93 (ÍH, ) , 7.29-7.36 (3H, m), 7.42 (ÍH, dm, J = 7.7 Hz) , 7.7 (ÍH, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.93 (ÍH, dd, J= 1.7, 8.5 Hz) , 8.05 (ÍH, s) , 8.31 (ÍH, s), 8.73 (1H, s), 8.40 (ÍH, dd, J = 0.5, 1.6 Hz) . MS (e.i.) m/z 376 (M+, 89%). Otros compuestos preparados a través de métodos análogos a aquellos reportados en lo anterior incluyen:
CLASIFICACIÓN Producción del Dominio de Tirosina Quinasa de JAK Los cominios de quinasa de AK se produjeron de la siguiente manera: JAK1 El dominio de quinasa de JAK1 humano se amplificó de U937mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: XH0I-J1 5' -CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACÁ CAT-3' Jl-KPNI 5' -CGG GGT ACCTTA TTT TAA TGC TTC AAA-3' Los productos de PCR de JAK1 se clonaron en el vector de expresión pFastBac HTb (Cibco) por la vía de los sitios Xho I y Kpn I. EL plásmido JAK1 luego se transformo en células DHlOBac compententes (Gibco) , y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección en células de insectoSf9. JAK2 El domino de quinasa de JAK2 humano se amplificó de U937mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa conls siguientes cebadores: SALl-jk2 5' -ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3 jk2-NOTI 5 ''-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG GTC ATT T-3' Los productos de PCR de JAK2 se clonaron en el vector de expresión pFastBac HTc (Gibco) por la vía de los sitios Sal I y Not I. El plásmido JAK2 luego se transformó en
células DHlOBac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección y células de insectos Sf9. JAK3 El dominio de quinasa de JAK3 humano se amplificó de U937mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: XII0-J3 5' -CCG CTC GAG TAT GCC TGC CCA GAC CCC ACG-3 J3-KPNI 5'' -CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3' Los productos de PCR de JAK3 se clonaron el vector de expresión pFastBac HTb (Gibco) por la vía de los sitios
Xho I y Kpn I. El plámido JAK3 luego se transformó en células
DHlOBac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección en células de insectos Sf9. TK2 El dominio de quinasa de TYK2 humano se amplificó de A549mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: HT2EK 5' -GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3'
ITY2.2R 5' -GGA GCA CGA ATT CCG GCG CTG CCG CTC AAA TCT GG- 3' Los productos de PCR de TYK2 se clonaron en pBlueBacHis2A (Invitrogen) por la vía del sitio EcoRI. El baculovirus TYK2 recombinante producido se preparó para la
transfección en células de insecto Sf9. Producción a Gran Escala de Dominios de Quinasa Las preparaciones de baculovirus de cada uno de los miembros de familia JAK se infectaron en cinco litros de células High Five (Invitrogen) cultivadas en el medio libre de suero High Five (Invitrogen) a una densidad de células de aproximadamente 1-2 X 106 células/ml. Las célualas se infectan con virus a un MOI de 0.8-3.0. Las células se recolectaron y se lisaron. Los dominios de quinasa de JAK se purificaron mediante la cromatografía de afinidad en una columna de afinidad de quelato de níquel Probond (Invotrogen) . Protocolos de Ensayo Los ensayos de quinasa se realizaron ya sea en un ensayo de ELISA basado en captura de 96 cavidades o en Optiplates de 348 cavidades (Packard) utilizando un equipo de Tirosina Quinasa de Proteína Alphascreen. En cualquier caso se utilizan aproximadamente 1.5 µg de dominio de PTK purificado con afinidad en la presencia de HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 lOmM, NaCl 150 mM y ATP 10 µM-1 mM. El substrato biotinilado biotina-EGPWLEEEEEAYGWMDP-NH2 (concentración final 5 µM) se utilizó como substrato. En el ensayo de ELISA la fosforilación de tirosina se cuantificó después de la transferencia a una placa de ELISA recubierta con avidita utilizando el anticuerpo PY20 de anti-fosfotirosina. Enlazado
a peroxidasa. En el ensayo de Alphascreen, cuentas aceptoras de fosfotirosina Alphascreen seguido por cuentas donadoras de estraptavidina se adicionaron bajo luz discreta. Las placas de ELISA se leyeron en un Fluorostar BMG, las placas Alphascreen se leyeron en un Packard Fusión Alpha. Los inhibidores se adicionaron a los ensayos quince minutos antes de la adición de ATP. Los inhibidores se adicionaron en DMSO acuoso, con concentraciones de DMSO que nunca excede 1%. Resultados La actividad de una gama de compuestos se muestra en la Tabla 3. Los compuestos que exhibieron una capacidad para inhibir 50% o mayor de la actividad de enzima a una concentración de 20 µM (medida bajo condiciones estándares, ver método) son designados como "+". Los compuestos no probados se designaron "NT"; mientras que los compuestos que no exhibieron actividad de enzima por 50% en 20 µM son designados "-" .
Tabla 3:
Tabla 3 (cont.)
Tabla 3 (cont.
Tabla 3 (cont.)
Tabla 3 (cont.
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Tabla 3 (cont.)
Tabla 3 (cont.
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Tabla 3 (cont . )
Será apreciado por las personas expertas en la técnica que numerosas variaciones y/o modificaciones se pueden hacer a la invención como es mostrado en las modalidades específicas sin apartarse del espíritu o alcance
de la invención como es descrita ampliamente. Las presentes modalidades, por lo tanto, se van a considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas. REFERENCIAS 1. Koz a SC, Redmond SM, Fu XC, Saurer SM, Groner B y Hynes NE . (1988) Activation of the receptor kinase domain of the trk oncogene by with two different cellular sequences. EMBO J. 7, 147-54 2. Spiotto MT y Chung TD, (2000) STAT3 mediates IL-6- induced growth hibition in the human prostate cáncer cell line LNCaP. K 42, 88-98 3. Wilks AF, Harpur AG, Kurban RR, Ralph SJ, Zurcher G, Ziemiecki A. (1991) Two novel protein-tyrosine kinases, each with second phosphotransferase-related catalytic domain, define new class of protein kinase Mol Cell Biol . 11, 2057-65 4. Wilks AF y Kurban RR (1988) Isolation and structural analysis of murine c-fes cDNA clones. Oncogene 3, 289-94
. Sadowski I, Stone JC, Pawson T. (1986) A noncatalytic domain conserved among citoplasmic protein-tyrosine kinases modifies the kinase function and transforming activity of sarcoma virus Pl30gag-fps. Mol Cell Biol . 6, 4396-408
Claims (12)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula general (I) ? o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es un anillo heterocíclico seleccionado de: donde Xi, X2, X3, X4 son carbono opcionalmente sustituido, o uno de Xx, X2, X3, X4 es nitrógeno y el resto carbono opcionalmente sustituido; R2 es 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo de C?-4/ CF3, OCF3, OCHF2, CN, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-OH, alquilo de C?-4- NR3R4, alquilhetarilo de L-4, O-alquilo de C?_ , 0- alquilo de C?-4-NR3R4, O-alquilhetarilo de C?_ , O-alquilo de d-4-OH, C02R3, CONR3R4, NR3R4, nitro, NR3COR4, NR5CONR3R4, NR3S02R4, alquilo de C?_4-NR3COR4, alquilo de C?_4-NR5CONR3R4, alquilo de Ci_4-NR3S02R4; R3, R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-OH, alquilo de C?_4-NR19R20, alquilo de C?--cicloalquilo, ciclohetalquilo de C1-4, arilo, alquilarilo de C?_4, hetarilo, alquilhetarilo de Cj-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido (saturado o insaturado) que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR6; y R5 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo o hetarilo; R6 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, alquilo de C?--NR19R20, arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?_-hetarilo; R19, R20 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4; Rl es H, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C?-6, o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; Q es un enlace, CH2, alquilo de C?- ; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CF3, OCF3, CN, NR8R9, arilo, hetarilo, arilo de C?_ / hetarilo de C?_ , alquilo de C?--NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, nitro, NR10C?-4NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9, CONR8R9, C02R8 ; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo o conjuntamente forman un anillo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener un heteroátomo seleccionado de 0, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?-4; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?-4; W es seleccionado de H, alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6 o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; donde alquilo de C1-4 o alquenilo de C2-e puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, OH, O-alquilo de C1-4, NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Y es 0-2 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de Cl-4, NR15R16; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_ .
- 2. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de compuestos de la fórmula general (II) : TT o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : D es un anillo heterocíclico seleccionado de: donde Xx, X2, X3/ X4 son carbono opcionalmente sustituido, o uno de Xi, X2, X3, X4 es N y el resto es carbono opcionalmente sustituido; R2 es 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo de C?- CF3, OCF3, OCHF2, CN, arilo, hetarilo, alquilo de C1-4-OH, alquilo de C?_4- NR3R4, alquilhetarilo de C?_4/ O-alquilo de C?_ , 0- alquilo de C?_4-NR3R4, O-alquilhetarilo de C?_4, O-alquilo de C?-4-OH, CO2R3/ CONR3R4, NR3R4, nitro, NR3COR4, NR5CONR3R4, NR3S02R4, alquilo de C?-4-NR3COR4, alquilo de C!_4-NR5CONR3R4, alquilo de C?_4-NR3S02R4; R3, R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C?_4-OH, alquilo de C?-4-NR19R20, alquilo de C?-4-cicloalquilo, ciclohetalquilo de C1-4, arilo, alquilarilo de C?_ , hetarilo, alquilhetarilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido (saturado o insaturado) que contiene un átomo seleccionado de 0, S, NR6; y R5 es seleccionado de H, alquilo de C?_4/ arilo o hetarilo; R6 es seleccionado de H, alquilo de C?_ / alquilo de C?_4-NR19R20, arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?_4-hetarilo; R19, R20 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_ ; Rl es H, alquilo de C?_4/ cicloalquilo de C?~6, o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; A es arilo, hetarilo opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C?_4, CF3, 0CF3, CN, NR8R9, arilo, hetarilo, arilo de C?_ , hetarilo de C?_4, alquilo de C?_-NR8R9, O-alquilo de C?_4-NR8R9, nitro, NRIOC1-4NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8S02R9, CONR8R9, C02R8; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, arilo o conjuntamente forman un anillo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener un heteroátomo seleccionado de 0, S, NR11; RIO es seleccionado de H, alquilo de C?_4; Rll es seleccionado de H, alquilo de C?_4; W es seleccionado de H, alquilo de C?_4, alquenilo de Cc-e o puede formar un anillo de 5-8 miembros sobre la posición orto del anillo A; donde alquilo de C?_4 o alquenilo de C2-e puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?_4, OH, O-alquilo de C?_ , NR12R13; R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de Cj._4, o pueden ser unidos para formar una anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR14; R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; Y es 0-2 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de Cl-4, NR15R16; R15 y R16 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?- .
- 3. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 15 25 25 25 00 V^"" 25 25
- 4. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 6- (IH-Bencimidazol-l-il) -N-bencilpirazin-2-amina, 6- (IH-Bencimidazol-l-il) -N- [ (IR) -1-feniletil]pirazin-2-amina, 6- (IH-Bencimidazol-l-il) -N- [ (1S) -1-feniletil]pirazin-2-amina, 1- (6-{ [1- (3-Fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H- bencimidazol-5-carboxamida, 1- ( 6- { [1- (3-Fluorofenil) etil] amino) pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-carboxamida, 1- (6-{ [1- (3-Fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo, 1- [6- (3, 4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il)pirazin-2-il] -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo, 1- [ 6- (3, 4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) pirazin-2-il] -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo, l-{ 6- [ (1S) -1, 2, 3, 4-Tetrahidronaftalen-l-ilamino]pirazin-2-il}-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo, l-{ 6- [ (ÍS) -1, 2, 3, 4-Tetrahidronaftalen-l-ilamino]pirazin-2-il}-lH-bencimidazol-6-carbonitrilo, 1- (6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino }pirazin-2-il) -lH-bencimidazol-5-amina, 1- (6-{ [ (ÍS) -1-Feniletil] amino }pirazin-2-il) -IH-bencimidazol- 6-amina, N-[l- (6-{ [ (lS)-l-Feniletil]amino}pirazin-2-il)-lH-bencimidazol-6-il] -2, 2-dimetilpropanamida, N- [l-{6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il] acetamida, ?- [1- { 6-{ [ (1S) -1-Feniletil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il]metanosulfonamida, 2- (S-a-Metilbencilamino) -6- (5- (?-metilpiperazin-4-il-metil) -bencimidazo-1-il) -pirazina, [1- (6-{ [1- (4-Fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-il] metanol, [1- (6- { [1- (4-Fluorofenil) etil] amino }pirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-il]metanol y N- [1- (4-Fluorofenil) etil] -6-{ 6- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -lH-bencimidazol-l-il}pirazin-2-amina.
- 5. El compuesto o un profármaco, sal, hidrato, solvato, forma de cristal o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. El compuesto o un profármaco, sal, hidrato, solvato, forma de cristal o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. Una composición, caracterizada porque comprende un portador y por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 8. Un método para tratar un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reinvidicaciones 1 a 6 o una composición de conformidad con la reivindicación 7.
- 9. Un método para tratar un estado de enfermedad asociado con quinasa de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el estado de enfermedad involucra JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2.
- 10. Un método de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterízado porque el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de Atopia, Hipersensibilidad Mediada por Célula, Enfermedades Reumáticas, Otras enfermedades autoinmunes, Enfermedades virales, Cáncer, Enfermedades Neurodegenerativas y Enfermedades Cardiovasculares.
- 11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es para el uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con JAK.
- 12. Un método para tratar enfermedades y condiciones asociadas con inflamación e infección en un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de conformidad con la reivindicación 7.
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