JP2010529134A - 複素環化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2007年6月4日に出願された米国仮特許出願第60/941,873号および2007年9月13日に出願された米国仮特許出願第60/972,048号に対する優先権を主張し、この各々の全体は本明細書中に参考として援用される。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物、および各種疾患の処置における当該組成物の使用法を提供する。
近年、酵素の構造、および病気に関連する他の生体分子に関する理解の深まりが新規な治療薬の調査に大いに役立っている。広範囲な研究の対象とされてきた重要な酵素類の1つにタンパク質キナーゼがある。
現在、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、1つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であることが分かっている。そのような化合物は一般式I:
1.本発明の化合物の概要:
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は弾頭基(warhead group)であり、
R2はR、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
各Wは、独立して、CHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各R1は、独立して、弾頭基であり、
各R2は、独立して、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
本発明の化合物は上記において一般的に記載したものを含んでおり、本明細書中に開示するクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で用いる以下の定義は、特に明示しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、”Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および”March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、これらの内容の全てを本明細書において参考として援用する。
1つの局面では、本発明は、式II−aの化合物:
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は−L−Yであり、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N2)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族
、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、当該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該弾頭基は−Q−Zであり、当該環は、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基でさらに置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N2)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、当該環は、独立して、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、当該弾頭基は−Q−Zであり、当該環は、独立してオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から選択される0〜3個の基でさらに置換され、
R3は、水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
薬学的に受容可能な組成物
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む組成物および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、または賦形剤を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者内のタンパク質キナーゼ、特に、PDGFR(αおよびβ)、cKit、KDR、またはcFMSを適度に阻害するために有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者内のタンパク質キナーゼ、特に、PDGFR(αおよびβ)および/またはcKitを適度に阻害するために有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、そのような組成物が必要な患者への投与のために調合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に対する経口投与用に調合される。
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、1つ以上の酵素のタンパク質キナーゼ活性の阻害に有用である。キナーゼの構造、機能、および病気または病徴におけるそれらの役割に関するさらなる情報については、Protein Kinase Resourceのウェブサイト(http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml)で入手可能である。
中間体Aの合成:
工程1:3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン:3−アセチルピリジン(2.5g、20.64mmol)およびN,N−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール(3.20mL、24mmol)をエタノール(10mL)中において一晩環流した。この反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。その残留物にジエチルエーテル(20mL)を加え、その混合液を0℃まで冷却した。その混合液をろ過して3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン(1.9g、10.78mmol)を黄色結晶として得た。(収率:52%)この材料をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程4:4−メチル−N−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体A):SnCl2.2H2O(2.14g、9.48mmol)の濃塩酸溶液(8mL)を2−メチル−5−ニトロ−フェニル−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン(0.61g、1.98mmol)に激しく撹拌しながら加えた。30分間撹拌した後、その混合液を砕いた氷の上に注ぎ、K2CO3でアルカリ性にし、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。ジクロロメタンからの再結晶により、252.6mg(0.91mmol)の4−メチル−N−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(収率:46%)がオフホワイトの固体として生じた。
工程1:4−(アクリロイルアミノメチル)−安息香酸 4−アミノメチル安息香酸(5g、33.0mmol)およびピリジン(1.5mL)のDMF(35mL)撹拌溶液に、塩化アクリロイル(2.97g、33.0mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合液を室温にし、さらに4日間撹拌した。その後、水(100mL)に注ぎ、15分間撹拌した後、EtOAc(3×150mL)で抽出した。この混合有機抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ(シリカ、230〜400、CHCl3/MeOHの混合物)により、所望生成物(0.7g、9.95%)を白色固体として得て、これを次工程で用いた。
工程1:4−[(3−カルボキシアクリロイルアミノ)メチル]安息香酸 4−アミノ安息香酸(1.54g、10.18mmol)の酢酸(20mL)溶液に、無水マレイン酸(1g、10.10mmol)を加え、その反応液を室温で18時間撹拌した。白色固体が沈殿し、それをろ過し、水(3×5mL)で洗浄し、乾燥させて所望生成物(2.3g、90%)を白色無定形固体として生じ、これをそのまま次工程で用いた。
スキーム5
工程1:6−アクリロイルアミノナフタレン−2−カルボン酸
2−アミノ−6−ナフトエ酸(0.3g、1.6mmol)のDMF(2mL)およびピリジン(0.3mL)撹拌溶液に、0℃で塩化アクリロイル(0.15g、1.6mmol)を加えた。その結果得られた混合液を室温にし、さらに2時間撹拌した。その後、これを水(5mL)に注ぎ、その分離した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて所望生成物(160mg、41.5%)を薄茶色の固体として得た。この固体をさらに精製することなく次工程で用いた。
工程1:アニリンエステル(5g、30.27mmol)のエタノール(12.5mL)撹拌溶液に、濃縮HNO3(3mL)を加えた後、50%シアナミド(1.9g、46.0mmol)水溶液を室温で加えた。この反応混合液を90℃で16時間熱した後、0℃まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(10mL)、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥させて対応するグアニジン(4.8g、76.5%)を紅梅色の固体を得て、これをさらに精製することなく用いた。
工程1:上記ニトロアニリン(0.15g、0.7mmol)のTHF(0.3mL)撹拌溶液に、Et3N(0.11ml、0.73mmol)およびDMAP(0.05g、0.44mmol)を加えた。これに、BOC無水物(0.33ml、1.52mmol)を加え、その反応液を5時間環流した。次いで、その反応混合液を冷却し、THF(15mL)で希釈し、塩水(5mL)で洗浄した。この有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗塊を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、230〜400メッシュ、ヘキサン/EtOAc:8/2)によりさらに精製して対応するジBOC保護アニリン(0.25g、88%)を白色結晶固体として得て、これをさらに精製することなく次工程に供した。
工程1:アセトニトリル中において、HATU、DIEAの存在下で中間体CとジBOC保護アニリンを結合することにより、対応するアミドを得ることができる。
PDGFR阻害アッセイ
方法A:
Robertsら、“Antiangiogenic and Antitumor Activity of a Selective PDGFR Tyrosine Kinase Inhibitor,CP−673,451”Cancer Research 65,957−966,2005年2月1日に記載の方法と実質的に類似の方法で化合物をPDGFRの阻害剤としてアッセイしてもよい。このアッセイでは、PDGFR−β(アミノ酸693−1,401、アクセッション番号J03278)の細胞内部分のグルタチオンS−トランスファーゼ標識キナーゼドメイン構造体は、Sf−9細胞(バキュロウィルス発現系、Invitrogen,Carlsbad,CA)において発現される。酵素反応速度は、リン酸化反応緩衝液[予めPBS100μLで希釈した100μg/mLのPoly−Glu−Tyr(比率4:1)でコーティングした96ウェルNunc Immuno MaxiSorpプレート中のHEPES50mmol/L(pH7.3)、NaCl125mmol/L、MgCl224mmol/LのATP濃度を上げながら酵素をインキュベートすることにより決定される。10分後、これらのプレートを洗浄し(PBS、0.1%Tween20)、抗ホスホチロシン−ホースラディッシュペルオキシターゼ抗体を用いてインキュベートし、30分かけて室温でPBS、0.05%Tween20、3%BSAで希釈する。これらのプレートを上記のように洗浄し、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンを用いてインキュベートする。同量の0.09NのH2SO4を加えることにより、この反応を停止する。次いで、ホスホチロシン依存性シグナルをプレートリーダーにより450nmで測定する。通常の酵素アッセイについては、上記のように6.25μg/mLのpoly−Glu−Tyr100μLで予めコーティングしたプレートにおいて30分間室温でDMSO(最終的な1.6%v/vのDMSOアッセイ)で希釈した化合物の存在下で(最終)ATP10μmol/Lで上記酵素をインキュベートする。残りのアッセイを上記のように実施し、IC50値を制御阻害パーセント(percent inhibition of control)として算出する。(上記のように生成した)精製組み換え酵素および各酵素につきKmの3倍以上のATP濃度を用いて選択性アッセイを上記のとおりに行う。
Z’−LYTE(商標)生化学アッセイ手順または類似の生化学アッセイを用いて、Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation,1600 Faraday Avenue,Carlsbad,California,CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法で化合物をPDGFRの阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学アッセイは蛍光ベースの共役酵素形態を採用し、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差に基づくものである。
化合物はまた、Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でPDGFRα(h)の阻害剤としてアッセイしてもよい。タンパク質は、N末端にHis6−tagを含む組み換えヒトPDGFRα、残基550端(550−end)である。Sf21昆虫細胞においてバキュロウィルスにより発現する。Ni2+/NTAアガロースを用いて精製する。最終反応容積25μLにおいて、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、10mMのMnCl2、0.1mg/mLのpoly(Glu、Tyr)4:1、10mMのMgAcetate、および[(c)−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてPDGFRα(野生型)(5〜10mU)をインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをろ過マットA上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍量、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、10倍量のPDGFRα(PV3811)酵素、1.13倍のATP(AS001A)、およびY12−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。酵素5μLを、0.5μLの容量の50%DMSOを用いてCorning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で、30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSOで連続して希釈した化合物を調製した。ATP/Y9またはY12−Soxペプチド基質混合液45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間、λex360/λem485で30〜9秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(fit statistics)(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
本発明の特定の化合物に関するPDGFR阻害データを下記表5に示す。
化合物I−1のPDGFR質量スペクトル解析
試験化合物I−1の存在下でのPDGFR−αの質量スペクトル解析を行なった。PDGFR−αタンパク質(Invitrogenより販売:PV3811)を、1μM、10μM、および100μMの試験化合物を用いて60分間インキュベートした。具体的には、0.4μg/μLPDGFR−α(Invitrogen PV3811)ストック溶液1μL(50mMトリスHCl、ph7.5、150mMのNaCl、0.5mMのEDTA、0.02%Triton X−100、2mMのDTT、50%グリセロール)を10%DMSO(1μM、10μM、および100μMの最終濃度)において試験化合物9μLに加えた。60分後、50mM重炭酸アンモニウム9μL、6mMヨードアセトアミドを含む50mM重炭酸アンモニウム溶液3.3μL、および35ng/μLトリプシン1μLを加えて反応を停止した。
化合物III−14のPDGFR質量スペクトル解析
試薬III−14の存在下でPDGFR−αの質量スペクトル解析を行った。PDGFR−α(43pmol)を、化合物III−14(434pmol)を用いてトリプシン消化の前に3時間かけて10倍のアクセス速度でインキュベートした。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。トリプシン消化物については、MALDI標的上に直接マイクロC18によるZip Tip処理を行う前に、αシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸を基質(5mg/ml、0.1%TFA:アセトニトリル、50:50)を用いて5μLアリコート(7pmol)を0.1%TFA10μLで希釈した。
EOL−1細胞増殖アッセイ
DSMZ(ACC386)から購入したEOL−1細胞をRPMI(Invitrogen#21870)+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen#15140−122)中で維持した。細胞増殖アッセイについては、完全培地中の細胞を2×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、500nM〜10pMの範囲の化合物で72時間かけて2回インキュベートした。Alamar Blue試薬(Invitrogenカタログ番号DAL1100)で代謝活性を測定して細胞増殖をアッセイした。Alamar Blueを用いて37℃で8時間かけてインキュベーションした後、590nmの吸光度を読み取り、GraphPadを用いて細胞増殖のIC50を算出した。対照化合物および化合物II−2を有するEOL−1細胞の細胞増殖の線量応答阻害を図1に示す。
EOL−1細胞ウォッシュアウトアッセイ
完全培地の懸濁液中でEOL−1細胞を増殖させ、1時間かけて1つのサンプルにつき2×106の細胞数で化合物を加えた。1時間後、その細胞をペレット化し、培地を除去し、化合物を含まない培地と取り替えた。細胞を2時間毎に洗浄し、化合物を含まない新鮮な培地で再懸濁した。細胞を特定の時点で採取し、細胞抽出緩衝液中に溶解させ、15μgの総タンパク質溶解物を各レーンに充填した。Santa Cruz社の抗体sc−12910を用いたウェスタンブロットによりPDGFRリン酸化反応をアッセイした。図2にこの実験の結果を示しており、DMSO対照および可逆的対照化合物と比較して、化合物II−2が「ウォッシュアウト」の0時間後および4時間後にEOL−1細胞においてPDGFRの酵素を阻害し続けることが分かる。
cKit阻害アッセイ
方法A
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でcKitの阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。このアッセイでは、Sf21昆虫細胞においてバキュロウィルスにより発現され、グルタチオンアガロースにより精製されるN末端GST標識組み換えヒトキットアミノ酸544末端を用いる。最終反応容積25μLにおいて、c−kit(野生型)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、10mMのMnCl2、0.1mg/mLのpoly(Glu,Tyr)4:1、10mMのMgAcetate、および[(c)−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをろ過マットA上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μl溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
CellSignal(http://www.cellsignal.com/pdf/7755.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でcKitの阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。アミノ末端GST標識を有するヒトc−Kit(Thr544−Val976)のフラグメントを発現する構造体を有するバキュロウィルス発現系を用いてGST−c−Kit融合タンパク質を産生する。グルタチオンアガロースを用いて、一段階親和性クロマトグラフィによりこのタンパク質を精製する。このアッセイでは、10mMのATP10μLを6μMのKDR(Tyr996)ビオチン化ペプチド基質ペプチド1.25mlに加える。その混合液をdH20で2.5mlまで希釈して2×ATP/基質混合液([ATP]=40μM、[基質]=3μm)を作成する。このc−KIT酵素をすぐに−80℃から氷に変換する。この酵素を解凍する。このバイアルを4℃で短時間微小遠心分離機にかけ、バイアルの底に液体を生じさせた後、すぐに氷に戻す。10μLのDTT(1.25M)を4倍HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(Cellsignal;240mMのHEPES、pH7.5、20mMのMgCl2、20mMのMnCl2、12μMのNa3VO4)2.5mlに加えてDTT/キナーゼ緩衝液を作成する。DTT/キナーゼ緩衝液1.25mlを酵素チューブに移し、4倍反応混合液を作成する(4倍反応混合液中、[酵素]=4ng/μL)。4倍反応混合液12.5μLを予め希釈した化合物12.5μl/ウェルを用いて5分間かけて室温でインキュベートする。2倍ATP/基質混合液25μLをプレインキュベートした25μL/ウェルの反応混合液/化合物に加える。この反応プレートを室温で30分間インキュベートし、50μL/ウェルの停止緩衝液(50mM EDTA、pH8)を加えて反応を停止する。各反応液25μLおよびdH2O/ウェル75μLを96ウェルストレプトアビジン被覆プレートに移し、室温で60分間インキュベートする。これを200μL/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。一次抗体(ホスホチロシンmAb(P−Tyr−100))を、1%BSAを含むPBS/Tで1:1000に希釈する。100μL/ウェルの一次抗体を加え、室温で60分間インキュベートする。これを200μL/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。ユーロピウム標識抗マウスIgGを含む1:500のPBS/Tを1%BSAで希釈する。次いで、100μL/ウェルの希釈抗体を加える。次いで、これを室温で30分間インキュベートし、200μL/ウェルのPBS/Tで5回洗浄する。100μL/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を加えた後、室温で5分間インキュベートする。時間分解プレートリーダーを用いて615nm蛍光放射を検出する。アッセイ混合液および試験化合物を有さないDMSOを含む標準的なウェルに対して50%より高い阻害を示す化合物を滴定してIC50値を判定する。
ヒト組み換えc−KIT(Milliporeから入手、カタログ番号14−559)を用いて、フルオレセイン標識ペプチド基質(1.5μM)のリン酸化反応を観察して本発明の化合物をc−KITの阻害剤としてアッセイした。100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、1mMのDDT、0.015%Brij−35、および300μMのATPにおいて、試験化合物を含む場合と含まない場合について反応を行った。反応はATPを加えて、1時間、室温でインキュベートすることにより開始した。100mMのHEPES(pH7.5)、30mのMEDTA、0.015%Brij−35、および5%DMSOを含有する停止緩衝液を加えて反応を終了した。リン酸化および非リン酸化基質を電気泳動移動度シフトにより電荷分離した。形成した生成物を対照ウェルと比較して酵素活性の阻害または増強を判定した。
事前活性酵素(Pre−Activated Enzyme)を用いた効力評価のためのc−Kit(V654AおよびT670I)Omniaアッセイ
事前活性c−KIT(V654A)およびc−KIT(T670I)酵素に対する化合物の固有の効力を測定する連続読取キナーゼアッセイを記載する下記のプロトコルを用いて、化合物を突然変異体c−KITの阻害剤としてテストした。
[c−Kit T670I]=5nM、[ATP]=100μM、および[Y12−Sox]=10μM(ATP KMapp=220μM)。
効力評価のためのc−Kit(V654AおよびT670I)Omniaアッセイ
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍ストック溶液、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、Millipore(14−733)のc−KIT(V654A)またはCell Signaling(7922)のc−Kit(T670I)を10倍ストック溶液と、1.13倍の(AS001A)およびY9−SoxもしくはY12−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。容積0.5μLの50%DMSOを用いて、Corning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で各酵素5μLを30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSO中において、連続して希釈した化合物を調製した。Y9またはY12−Soxペプチド基質45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間に、λex360/λem485で30〜90秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
[c−Kit T670I]=5nM、[ATP]=220μM、および[Y12−Sox]=10μM(ATP KMapp=220μM)。
化合物III−14のc−KIT質量スペクトル解析
試験化合物III−14の存在下でc−KITの質量スペクトル解析を行った。具体的には、c−KITキナーゼ(86pmol)を、化合物III−14(863pmol)を用いてトリプシン消化の前に3時間かけて10倍のアクセス速度でインキュベートした。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。キモトリプシン活性を取り除いた高級トリプシンを用いた新たなサンプルも調製した。トリプシン消化物については、MALDI標的上に直接マイクロC18によるZip Tip処理を行う前に、αシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸を基質(5mg/ml、0.1%TFA:アセトニトリル、50:50)を用いて5μLアリコート(14pmol)を0.1%TFA10μlで希釈した。
cKitウォッシュアウトアッセイ
GIST430細胞を8×105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種し、翌日に、完全培地で希釈した化合物1μMで90分間処理した。90分後、その培地を除去し、化合物を含まない培地で細胞を洗浄した。細胞を2時間毎に洗浄し、化合物を含まない新鮮な培地で再懸濁した。細胞を特定の時点で採取し、Roche社のcomplete protease inhibitor tablets(Roche11697498001)およびphosphatase inhibitors(Roche 04 906 837 001)を添加した細胞抽出緩衝液中(Invitrogen FNN0011)に溶解させ、10μgの総タンパク質溶解物を各レーンに充填した。Cell Signaling TechnologyのpTyr(4G10)抗体およびtotal kit抗体を用いたウェスタンブロットによりc−KITリン酸化反応をアッセイした。図3にこの実験の結果を示しており、化合物III−14が「ウォッシュアウト」の0時間後および6時間後にGIST430細胞においてc−KIT酵素を阻害し続けることが分かる。
cFMS阻害アッセイ
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法で化合物をcFMS(h)の阻害剤としてアッセイしてもよい。このタンパク質は、Sf21昆虫細胞のバキュロウィルスにおいて、N末端His標識、組み換え、ヒトcFms、アミノ酸538末端として発現され、Ni2+/NTAアガロースを用いて精製される。最終反応容積25μLにおいて、Fms(h)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKKSPGEYVNIEFG、10mMのMgAcetate、および[γ−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをP30ろ過マット上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μL)を対照として並行してテストする。
KDR阻害アッセイ
方法A
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いてKDRを阻害する能力について化合物をスクリーニングしてもよい。
200mMのHEPES 7.5、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、1mMのDTT、および1.5%DMSOの混合液中でアッセイを行う。アッセイにおける最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)300μM、ポリE4Y(Sigma)10μMである。37℃、30nM KDRでアッセイを行う。共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルベート2.5mM、NADH200μM、ピルベートキナーゼ30μg/ML、および乳酸デヒドロゲナーゼ10μg/mlである。
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でKDR(h)の阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。このタンパク質は、Sf21昆虫細胞のバキュロウィルスによりN末端6His標識、組み換え、ヒトKDR、アミノ酸790末端として発現され、Ni2+/NTAアガロースを用いて精製される。最終反応容積25μLにおいて、KDR(h)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKKSPGEYVNIEFG、10mMのMgAcetate、および[γ−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをP30ろ過マット上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
Invitrogenに記載のものと実質的に類似の方法で化合物をKDRの阻害剤としてアッセイした。4mlの5倍ストック溶液を16mlのH2Oに加えて5倍キナーゼ緩衝ストック溶液(Invitrogenより市販される、商品番号PV3189)を希釈し、20mlの1倍キナーゼ反応緩衝液を作成してキナーゼ反応緩衝液を調製した。
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍ストック溶液、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、InvitrogenもしくはBPS Bioscience(PV3660または40301)のKDRの10倍ストック溶液、1.13倍ATP(AS001A)、およびY9−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。容積0.5μLの50%DMSOを用いてCorning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で各酵素5μLを30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSO中において、連続して希釈した化合物を調製した。ATP/Y9またはY12−Soxペプチド基質混合液45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間に、λex360/λem485で30〜90秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
上記アッセイプロトコルの方法Dを用いて得た例示的な化合物に関するKDR阻害データを下記表9に要約する。
Claims (46)
- 式Iの化合物:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は弾頭基であり、
R2はR、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、化合物。 - 前記化合物は式II−aもしくはIII−aの化合物:
R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−により置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - Yは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R3は低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。 - Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、または−NHC(O)C(=CH2)CH2−である、請求項2または3のいずれかに記載の化合物。
- Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有する、請求項2に記載の化合物。
- R2は、水素、−CF3、またはRで置換された1−イミダゾイルである、請求項2、3、4、または5に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、または−C≡CCH2O−であり、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、フェニル、ピリジル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和3〜6員の単環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4基で置換される、請求項7に記載の化合物。 - R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Lは、−NHC(O)−シクロプロピレン−SO2−および−NHC(O)−シクロプロピレン−であり、
Yは、水素、CN、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項9に記載の化合物。 - Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−である、請求項11に記載の化合物。
- R1は−L−Yであり、
Lは二価のC1〜8直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であり、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(=N2)−により置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - Lは、−NHC(O)(C=N2)−または−NHC(O)(C=N2)C(O)−であり、
Yは、水素、または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和3〜6員の単環、フェニルまたはピリジルである、請求項13に記載の化合物。 - 前記化合物は式II−aもしくはIII−aの化合物:
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該弾頭基は−Q−Zであり、該環は、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基でさらに置換される、環を形成し、
Qは、少なくとも1つの二重結合を有する二価のC2〜6直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−
により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、それらと縮合したフェニル環とともに、ナフチル、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、1H−インドール、またはテトラヒドロイソキノリン環を形成する、請求項15に記載の化合物。
- −Q−Zは、−NHC(O)CH=CH2または−C(O)CH=CH2である、請求項15または16のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、担体、もしくは賦形剤を含む組成物。
- さらなる治療薬と組み合わせた請求項26に記載の組成物。
- 前記さらなる治療薬は化学療法薬である、請求項27に記載の組成物。
- 生物学的サンプル中のPDGFR、cKit、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを請求項1に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を包含する、方法。
- 患者のPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 患者のPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含し、該PDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性は不可逆的に阻害される、方法。
- 前記PDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性は、PDGFR−αのCys814、PDGFR−βのCys822、KDRのCys1024、c−KITのCys788、またはcFMSのCys774を共有結合的に修飾することにより不可逆的に阻害される、請求項31に記載の方法。
- 処置を必要とする患者におけるPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSの媒介による疾患を処置する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物、またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 処置を必要とする患者におけるPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSの媒介による疾患を処置する方法であって、PDGFR−αのCys814、PDGFR−βのCys822、KDRのCys1024、c−KITのCys788、またはcFMSのCys774を共有結合的に修飾することによりPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSを不可逆的に阻害する工程を包含する、方法。
- 式Cys814−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys814はPDGFR−αのCys814である、結合体。
- 式Cys822−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys822はPDGFR−βのCys822である、結合体。
- 式Cys788−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys788はc−KITのCys788である、結合体。
- 式Cys774−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys774はcFMSのCys774である、結合体。
- 式Cys1024−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys1024はKDRのCys1024である、結合体。
- 下記のいずれかの式の結合体であって:
各Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
各WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
各R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、結合体。 - 前記疾患は、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、GIST、肺癌、乳癌、卵巣癌、頸癌、肝臓癌、胆道癌、消化管癌、膵臓癌、前立腺、および頭頸部癌から選択される癌腫である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患は、過剰な細胞外基質の蓄積、繊維性疾患(例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、CNS瘢痕、急性肺損傷、肺繊維症(突発性肺繊維症および放射線誘発肺繊維症等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、消化管もしくは胃腸繊維症、腎繊維症、肝もしくは胆管繊維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患(アルコール性および非アルコール性脂肪変性)による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋繊維症、眼の瘢痕、繊維性硬化症、繊維性癌、類繊維腫、繊維腫、繊維腺腫、繊維肉腫、移植動脈疾患、およびケロイド)、ならびに悪液質、高血圧症、強直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病等の他の病状を含む病状である、請求項41に記載の方法。
- 前記疾患は、AML、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、未分化大細胞リンパ腫、ALL、消化管間質腫瘍(GIST)、T細胞リンパ腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、子宮内膜癌、小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、悪性黒色腫、または結腸癌である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患は、脳癌、尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポジ肉腫、および白血病等の癌、子宮内膜症、良性前立腺過形成、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症等の血管疾患、リウマチ性関節炎および乾癬等の自己免疫疾患、増殖性または血管新生網膜症および黄斑変性症等の眼病、変形性関節炎、または接触性皮膚炎、ぜんそく、および遅延型過敏反応等の炎症性疾患である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患は、変形性関節炎、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、同種移植片拒絶反応、または動脈硬化症である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患はGISTである、請求項33に記載の方法。
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