JP2006519765A - 抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌の状態を治療するために用いられる新しい化合物とそれらの化合物を使用する方法を提供する。好ましい態様として、ablまたは、bcr‐ablαキナーゼタンパク質の活性状態の制御は、新しい化合物とそのキナーゼタンパク質が接触する工程からなる。
Description
発明の背景
関連した出願
本願は、修飾タンパク質機能のためのプロセスという名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,487、抗癌剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,403、抗炎症剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,415、抗炎症剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,304、そして神経変性の疾患または糖尿病の治療のための医薬品という名称の2003年4月18日に出願されたシリアルナンバー60/463,804の仮出願の優先権を主張する。
関連した出願
本願は、修飾タンパク質機能のためのプロセスという名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,487、抗癌剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,403、抗炎症剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,415、抗炎症剤という名称の2002年12月31日に出願されたシリアルナンバー60/437,304、そして神経変性の疾患または糖尿病の治療のための医薬品という名称の2003年4月18日に出願されたシリアルナンバー60/463,804の仮出願の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、癌の状態を治療するために用いられる新しい化合物とそれらの化合物を使用する方法に関する。
本発明は、癌の状態を治療するために用いられる新しい化合物とそれらの化合物を使用する方法に関する。
従来技術の説明
近年、基礎研究は、先例にない量のヒト遺伝子暗号やそれによって生成されるタンパク質の情報をライフサイエンス界に供給している。2001年には、ヒトゲノムの全配列が報告された(Lander,E.S.et al. Initial sequencing and analysis of the human genome Nature(2001)409:860;Vender,J.C.et al. The sequence of the human genome.Science(2001)291:1304).ますます、地球規模の研究コミュニティは、この遺伝子配列により符号化された50,000以上のタンパク質を分類化している。また、より一層、主にヒトの病気の原因となるタンパク質を特定しようとしている。
近年、基礎研究は、先例にない量のヒト遺伝子暗号やそれによって生成されるタンパク質の情報をライフサイエンス界に供給している。2001年には、ヒトゲノムの全配列が報告された(Lander,E.S.et al. Initial sequencing and analysis of the human genome Nature(2001)409:860;Vender,J.C.et al. The sequence of the human genome.Science(2001)291:1304).ますます、地球規模の研究コミュニティは、この遺伝子配列により符号化された50,000以上のタンパク質を分類化している。また、より一層、主にヒトの病気の原因となるタンパク質を特定しようとしている。
特に、タンパク質機能の構造的調節の分野において、ヒトゲノムやそのタンパク質が供給している豊かな情報量にもかかわらず、製薬業界が小分子治療の開発に着手する方法や戦略は、小分子治療剤と結合するための天然タンパク質活性部位を使う以上には、著しく進んでいない。これらの活性部位は、天然基質の結合や処理、または、天然リガンドからのシグナルの翻訳(tranducing)による本質的細胞機能の実行のために、通常、タンパク質により使われる。これらの天然のポケット、タンパク質ファミリーに属する多くの他のタンパク質によって広く使われているので、それらと相互作用する薬品はしばしば選択性がないことに苦しめられる。その結果、最大効果を達成するには不十分な治療投与量に苦しめられる。そのような分子には、治験前の発見段階や治験中、または市場に置かれた後のどの段階でも副作用や毒性が表れる。副作用や毒性は、薬品開発プロセスの中でみられる高い損耗率の主な理由にずっとなっている。タンパク質のキナーゼタンパク質ファミリーに関して、これらの天然活性部位での相互作用が、最近公表されている:J.Dumas,protein Kinase Inhibitors:Emerging Pharmacophores 1997-2001,Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001)11:405-429;J.Dumas,Editor,New challenges in Protein Kinase Inhibition,in Current Topics in Medicinal Chemistry(2002)2:issue9 参照。
タンパク質は、可撓性があり、そしてこの可撓性は、タンパク質と択一的に可撓性のある活性部位に結合する小さな分子の発見に利用されていることが知られている。この課題の研究には、Teague,Nature Reviews/Drug Discovery,Vol.2,pp.527−541(2003)が参照される。また、Wu et al.,Structure,Vol11,pp.399−410(2003)を参照。しかしながら、これらの報告は、強力な天然活性部位でタンパク質だけ結合する小さな分子に焦点をあてている。
Peng et al.,Organic and Medicinal Chemistry Ltrs.,Vol.13,pp.3693−3699(2003)とSchindler,et al.,Science,Vol.289,p.1938(2000)には、ablキナーゼの阻害剤について記載している。これら阻害剤は、WO公報2002/034727で特定されている。この阻害剤の種類は、ATP活性部位と結合し、また、キナーゼ触媒環の動態を誘導する状態で結合している。Pargellis et al.,Nature Structural Biology,Vol.9,p.268(2002)は、阻害剤p38 アルファ‐キナーゼが報告されている。また、WO公報00/43384とRegan et al.,J Medicinal Chemistry,Vol.45,pp.2994−3008(2002)にも公表された。この阻害剤の種類は、ATP活性部位において、キナーゼ活性化環の付随する動作を伴いながらキナーゼとも相互作用する。
Peng et al.,Organic and Medicinal Chemistry Ltrs.,Vol.13,pp.3693−3699(2003)とSchindler,et al.,Science,Vol.289,p.1938(2000)には、ablキナーゼの阻害剤について記載している。これら阻害剤は、WO公報2002/034727で特定されている。この阻害剤の種類は、ATP活性部位と結合し、また、キナーゼ触媒環の動態を誘導する状態で結合している。Pargellis et al.,Nature Structural Biology,Vol.9,p.268(2002)は、阻害剤p38 アルファ‐キナーゼが報告されている。また、WO公報00/43384とRegan et al.,J Medicinal Chemistry,Vol.45,pp.2994−3008(2002)にも公表された。この阻害剤の種類は、ATP活性部位において、キナーゼ活性化環の付随する動作を伴いながらキナーゼとも相互作用する。
より最近になって、キナーゼが触媒活性のそれらの状態を調節するために、活性化ループやキナーゼドメイン調節ポケットを利用することが明らかにされている。これは、最近レビューされている(M.Huse and J.Kuriyan,Cell(2002)109:275参照)。
本発明は、従来技術の問題点を解決する。
本発明は、広くは抗炎症治療のために使われる新しい化合物と方法に関する。
より詳細には、本発明の化合物は、式Iの化合物を含む。
ここに:
R1はアリール基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各hは個別に1、2、3、または4からなる群から選択され、また、各アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- は、その内部にあるメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは5〜6員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
jは0か1;
mは0か1;
nは0か1;
pは0か1;
qは0か1;
tは0か1;
Qは次のものからなる群から選択される
各R4 基は個別に -H、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アミノアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルコキシアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリール基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、アラルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
2つのR4 基が同一の原子に結合している場合、2つのR4 基は随意的に脂環あるいは複素環の4〜7員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリール基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、複素環基、アルキルアミノ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリールアミノ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、シクロアルキルアミノ基(好ましくはC3-C18、より好ましくはC5-C12、そして好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリーロキシ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、アルキルチオ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、アリールチオ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルキルカルボニル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリル基、およびβ-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アラルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)からなる群から選択され、ここに2つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
kは 0か1;
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される;そして
化学式(I)のそれぞれの環は随意的に1つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリール基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、複素環基、アルキルアミノ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリールアミノ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、シクロアルキルアミノ基(好ましくはC3-C18、より好ましくはC5-C12、そして、好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリーロキシ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、アルキルチオ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルチルチオ基(arthylthios)、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
ただし:
QがQ-3あるいはQ-4の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-7の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-7の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-9の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
ここでQと化学式(I)の
の間に化学結合があり、そしてQがQ-11、tが0、そしてEがフェニルの場合、EのいかなるR7も前記の結合に関してはo-アルコキシではない。
QがQ-11の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-15の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-16の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-17の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-21の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-22の場合、化学式(I)の化合物は下記の
からなる群から選択されるが、
は含まない。
QがQ-23の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31の場合、
は下記の化合物からなる群から選択される。
ここで各Wは別個に -CH- および -N- および
からなる群から選択され、*はQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31との結合点を意味する。
QがQ-31の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-28の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-32の場合、
はビフェニル、ベンゾキサゾリルフェニル、ピリジルフェニルあるいはビピリジルではない。
QがQ-32の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
Qが下記したQ-35である場合、
ここにGは -O-、-S-、および -NR4-からなる群から選択され、kは0または1、そしてuは1、2、3、または4、であるなら、
は、
からなる群から選択されるが、ただし化学式(I)の化合物は下記のものではない。
好ましい態様として、R1は、6-5縮合ヘテロアリール基、6-5縮合複素環基、5-6縮合ヘテロアリール基、5-6縮合複素環基からなる群から選択される。
特にR1が
各R2は個別に -H- 、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アミノ基、アルキルアミノ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリールアミノ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、シクロアルキルアミノ基(好ましくはC3-C18、より好ましくはC5-C12、好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環アミノ基、ハロゲン基、アルコキシ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、およびヒドロキシ基からなる群から選択され、かつ
各R3は個別に -H- 、アルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルキルアミノ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アリールアミノ基(好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12)、シクロアルキルアミノ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、複素環アミノ基、アルコキシ基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルキルスルフィニル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、アルキルスルフォニル基(好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6)、R4NHSO2- 、および -NSO2R4
からなる群から選択される。
もう一つの態様として、Aは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミヂニル、およびプリニルからなる基の群から選択される。
本発明の方法によると、キナーゼの活性状態は、スイッチ制御リガンドと相補性のスイッチ制御ポケットとの相互関係により決定される。キナーゼのある構造は、スイッチ制御リガンドが特定のスイッチ制御ポケットと相互作用することで生じる一方、もう一つの構造は、スイッチ制御リガンドが、別のスイッチ制御ポケットと相互作用をすることで生じる。一般に、リガンドと「オン」ポケットのようなあるポケットの相互作用は、キナーゼを生物学的に活性をもつといった活性構造に呈する結果をもたらす。同様に、(キナーゼが生物学的に活性を持たないといった)不活性の構造は、リガンドと「オフ」ポケットのような別のポケットが相互作用するときに呈する。スイッチ制御ポケットは、単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される。スイッチ制御リガンドとスイッチ制御ポケット間の相互作用は、動的であり、それによって、リガンドは、必ずしもスイッチ制御ポケットと相互作用するとは限らない。場合により、例えば、リガンドが、どのスイッチ制御ポケットと相互作用するか決定するために、タンパク質を取り巻く環境と相互作用するとき、リガンドは、スイッチ制御ポケットに入っていない。リガンドと特定のスイッチ制御ポケットの相互作用は、スイッチ制御リガンドのアミノ酸残基の電荷状態により、部分的に制御される。リガンドが帯電していないときは、リガンドは、スイッチ制御ポケットのひとつと相互作用し、そして、リガンドが電荷を持っているときは、別のスイッチ制御ポケットと相互作用する。たとえば、スイッチ制御リガンドは、たくさんの水酸基をもち、帯電していないことがある。この帯電していない状態は、リガンドが水酸基グループと選択されたポケットの残基との間での水素結合を通して、スイッチ制御ポケットと相互作用しそうな結果を生じる。それによって、どのタンパク質構造でも相互作用が生じる。しかしながら、もしスイッチ制御リガンドの水酸基グループがリン酸化または、何か別の方法で電荷をもったならば、他のスイッチ制御ポケットに相互作用するリガンドの傾向は、増加するかもしれない。そして、リガンドは、リガンドおよびポケットの正または負に帯電した残基の相補的な共有結合を通して、他のスイッチ制御ポケットと相互作用するかもしれない。これは、リガンドが電荷をもたず、他のスイッチ制御ポケットと相互作用して仮定される、反対の構造を帯びたタンパク質となった結果かもしれない。
当然、タンパク質の構造は、タンパク質の活性状態を決定し、その結果、タンパク質が関係する病気、過程、条件の役割を果たすことができる。例えば、もし代謝過程が、生理活性タンパク質を必要としているが、タンパク質のスイッチ制御リガンドがスイッチ制御ポケット(すなわち、「オフ」ポケット)にあれば、生理不活性タンパク質となり、代謝過程は、正常に起こらない。同様に、もし、病気が生理活性タンパク質によって悪化し、そしてタンパク質のスイッチ制御リガンドがスイッチ制御ポケット(すなわち、「オン」ポケット)にあれば、生理活性タンパク質構造を結果として生じ、病気の状態は、さらに悪くなるかもしれない。それ故に、本発明で証明されたように、分子の選択的適用によるスイッチ制御ポケットとスイッチ制御リガンドの選択的調節は、タンパク質が関係した病気、過程、条件の処理や制御に重要な役割を果たすかもしれない。
本発明の一つの様態は、好ましくは、共通の野生型配列とその疾患の多様体の両方を含むablまたは、bcr‐abl αキナーゼといったキナーゼの活性状態を制御する方法を提供する。活性状態は、普通、アップ(上方)調整または、ダウン(下方)調整された状態から選択される。本手法では、普通、化学式(I)を含む分子を持つキナーゼと接触するステップを構成している。そのような接触が起こったとき、分子は、特定のスイッチ制御ポケットと結合し、スイッチ制御リガンドは、そのほかのスイッチ制御ポケット(言い換えれば、使用されていないポケット)とより大きな相互作用する傾向をもち、使用されているスイッチ制御ポケットとより小さな相互作用をする傾向をもつ。その結果、どのスイッチ制御ポケットを分子に使用されるかしだいで、タンパク質は、活性または不活性構造のどちらかを呈する(その結果、アップ調整またはダウン調整される)、より大きな傾向をもつ。このように、分子がキナーゼと接触することは、タンパク質の活性状態を調節する。分子は、スイッチ制御ポケットのいずれかのアンタゴニストまたはアゴニストとしての役目をする。好ましい分子とキナーゼの接触は、キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で起こり、さらに好ましくは、キナーゼのインターローブオキシアニオンポケットで起こる。場合により、分子とポケットの接触はまた、ATP活性部位のようなその他調節部位とポケットの構造修正をもたらす。そのような修正はまた、タンパク質の活性部位の制御や調節に影響をあたえることができる。むしろ、キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域は、化学式(I)の分子と結合可能なアミノ酸残基配列から構成されている。そのような結合は、分子とα-Cへリックス、α-Dヘリックス、触媒ループ、活性化ループまたはC末端残基または、C-ローブ残基(すべての残基は、活性化ループから下流へ(C末端のほうへ)位置している)を含む好ましい領域をもったスイッチ制御ポケットの特定領域の間でおこる。結合する領域がC-ヘリックスであるとき、このヘックスの中で好ましい結合配列のひとつは、配列VEEFLKEAAVM(配列番号2)である。結合する領域が触媒ループであるとき、このループの中で好ましい結合配列のひとつは、配列HRDLAARNXL(配列番号3)である。結合する領域が活性化ループであるとき、このループの中で好ましい結合配列のひとつは、配列DFGLSRLMT(配列番号4)、GDTYTAH(配列番号5)またはそれの組み合わせを構成するグループから選択される配列である。結合する領域がC−ローブ残基であるとき、好ましい結合残基は、完全な長さの配列(配列番号1における194残基)を基準として416番目の位置に見つけることのできるFである。生理不活性タンパク質の構造が要求されるとき、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子は、通常、生理活性タンパク質(スイッチ制御リガンドと相互作用をするとき)が選択される結果をもたらす。同様に、生理活性タンパク質構造が要求されるとき、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子は、通常、生理不活性タンパク質(スイッチ制御リガンドと相互作用をするとき)が選択される結果をもたらす。このように、要求された構造を呈するタンパク質の性質は、分子の投与によって、調節される。好ましい形として、分子は、慢性骨髄性白血病および間接性胃腸癌には限定されない個別の癌治療で投与される。そのような形で、タンパク質が、生理不活性形態を呈する性質を持ち、それによって状態を緩和するために、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子を選択することが要求される。本発明の分子は、経口、非経口、吸入、皮下をふくむいずれかの通常の形で投与されることが、検討される。投与では、経口による方法が好ましい。好ましい分子は、先述した好ましい化学式(I)の化合物を含む。
もう一つの本発明の態様として、化学式(I)を持つ分子の個体への投与手段を含む癌治療方法を提供する。前述の条件は、しばしばキナーゼを含むタンパク質の生理活性形態の過剰生産をもたらす。例えば、慢性骨髄性白血病の顕著な特徴として、ヒト染色体9と22に関する相互の染色体転座がある。この突然変異は、c-abl非受容体チロシンキナーゼ遺伝子の二番目にあるエクソンの上流のbcr遺伝子の断片が融合している。この融合タンパク質は、bcr-ablとよばれる。正常なc-abl遺伝子とそのタンパク質が、正常な細胞の中でしっかりと制御されている間は、融合タンパク質産物bcr-ablは、間接的なキナーゼ活性を高める。この機能によって、bcr-abl融合タンパク質は、細胞を変形させ、悪性腫瘍をひきおこす。それゆえに、本発明は、bcr-ablキナーゼの小分子阻害剤を開示し、用いる。これら阻害剤は、それらが好んで、ablキナーゼ内のインターローブオキシアニオン制御ポケットといった結合領域と結合する機能が含まれている。また、阻害剤は、ATPポケットおよびキナーゼのN-ローブまたはC-ローブから得られるそのキナーゼのアミノ酸残基と結合する機能を含む場合がある。
本投与手段は、通常、前記の分子が癌でみられるような高キナーゼ活性をもつキナーゼとの接触をひきおこす段階をもっている。特に接触する好ましいキナーゼは、bcr-ablキナーゼである。接触が、分子とキナーゼ間であるとき、接触は、好んで、式I分子と結合可能なアミノ酸残基配列を含む結合領域(好ましくは、キナーゼのインターローブオキシアニオンポケット)でおこる。インターローブオキシアニオンポケットは、α-Cへリックス領域、触媒ループ、活性化ループ、C-末端ローブまたは残基、またはそれの組み合わせが含まれる。
結合領域が、α-Cへリックスであるとき、このへリックスで好ましい結合をする配列のひとつは、配列VEEFLKEAAVM(配列番号2)である。結合領域が触媒ループであるとき、このループで好ましい結合をする配列のひとつは、配列HRDLAARNXL(配列番号3)である。結合領域が活性化ループであるとき、このループで好ましい結合をする配列のひとつは、配列DFGLSRLMT(配列番号4)、GDTYTAH(配列番号5)またはそれの組み合わせを構成するグループから選択される配列である。C末端ローブと結合する好ましい残基は、Fである。
前記手段は、スイッチ制御リガンドと相互作用をもったとき、通常、キナーゼの生理活性形態をもたらすスイッチ制御ポケットと関係ある分子を持ったキナーゼと接触することにより、キナーゼの活性化状態を調節する効力によって癌の治療を可能にする。なぜならば、リガンドは、分子と関係がある、または占有されるスイッチ制御ポケットと簡単に相互作用しないからである。リガンドは、タンパク質の生理不活性形態をもたらし、付随して生理活性タンパク質の量を減少させる結果をもつスイッチ制御ポケットと相互作用をする傾向がある。癌は、慢性骨髄性白血病および間質性胃腸癌からなるグループから選ばれるのが望ましい。本発明のその他の方法も同様に、分子は、通常の賦形剤および混合物の成分を用いたありきたりな形で投与されることができる。しかしながら、経口投与の形で分子を投与することが好ましい。好ましい分子は、また、先述したように好ましい式(I)から構成されるグループから選ばれる。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、タンパク質の活性を調節するために、自然に存在するタンパク質(例 哺乳動物、特に、ヒトタンパク質)と相互作用して新しい小分子モジュレーターを形成する合理的な方法を提供する。また、新しい小分子付加体も提供される。好ましくは、本発明は、タンパク質活性に対応する変化とともに、タンパク質が、生体内でそれらの構造を変化させることにより、配座特性をもつような自然に存在するタンパク質を利用する。たとえば、ある特定の酵素タンパク質は、ある構造では、生物学的にアップ調整されるかもしれない一方で、ほかの構造では生物学的にダウン調整されるかもしれない。本発明では、タンパク質内で「スイッチ制御リガンド」および「スイッチ制御ポケット」と呼ばれるものの相互作用による、自然に存在するタンパク質を利用した構造変化のあるメカニズムを利用する。
本発明は、タンパク質の活性を調節するために、自然に存在するタンパク質(例 哺乳動物、特に、ヒトタンパク質)と相互作用して新しい小分子モジュレーターを形成する合理的な方法を提供する。また、新しい小分子付加体も提供される。好ましくは、本発明は、タンパク質活性に対応する変化とともに、タンパク質が、生体内でそれらの構造を変化させることにより、配座特性をもつような自然に存在するタンパク質を利用する。たとえば、ある特定の酵素タンパク質は、ある構造では、生物学的にアップ調整されるかもしれない一方で、ほかの構造では生物学的にダウン調整されるかもしれない。本発明では、タンパク質内で「スイッチ制御リガンド」および「スイッチ制御ポケット」と呼ばれるものの相互作用による、自然に存在するタンパク質を利用した構造変化のあるメカニズムを利用する。
ここに使用されている「スイッチ制御リガンド」は、一つまたは多くのアミノ酸残基をもつ天然に存在するタンパク質内の領域およびドメインを意味し、そこで、一般的にリン酸化、硫酸化、アシル化または酸化といった生化学的な修飾による個々の状態で、一時的に生体内で修飾され、同様に、「スイッチ制御ポケット」は、タンパク質の構造を誘導または制限するために、個々の状態のひとつでスイッチ制御リガンドの一時的に修飾される残基と生体内で結合しやすい残基を含み、また、それによって、タンパク質の生物学的活性を調節する天然に存在するタンパク質内の多数の連続または非連続のアミノ酸残基、そして/または、タンパク質の構造を誘導または制限するために、天然に存在しないスイッチ制御モジュレーター分子と結合することができ、そして、それによって、タンパク質の生物学的活性を調節する、天然に存在するタンパク質内の多数の連続または非連続のアミノ酸残基を意味する。
本発明によるタンパク質調節付加体は、スイッチ制御ポケットをもつ天然に存在するタンパク質が、スイッチ制御ポケットと呼ばれる領域で、天然に存在しない分子と結合したタンパク質を形成し、タンパク質の構造を限定および誘導することにより、タンパク質の生物学的活性を少なくとも部分的に制御するために作用する分子といえる。好ましくは、そのタンパク質もまた、一致するスイッチ制御リガンドを持っており、そのリガンドは、リガンド-ポケット相互作用がない場合に、一次の構造や一次の生物学的活性を呈するようなタンパク質の構造や生物学的活性を生体内で制御するために、ポケットと相互作用する。
スイッチ制御リガンド/スイッチ制御ポケットの相互作用の特性は、図1-4の考察から理解できるかもしれない。特に、図1では、タンパク質100は、「オン」スイッチ制御ポケット102、および、「オフ」スイッチ制御ポケット104、そしてスイッチ制御リガンド106を含む概要形式で説明されている。加えて、ATP活性部位108を含むタンパク質もまた概略的に図示されている。図1の典型的なタンパク質において、リガンド106は、側鎖に水酸基グループ110をもつ3つのアミノ酸残基をもつ。オフポケット104は、付加物X残基112を含み、またオンポケット102は、Z残基114をもつ。典型的な例において、タンパク質100は、リガンド106の水酸基グループ110の電荷状態により、その構造が変化する。すなわち、水酸基グループが修飾されていないときは、無電荷で与えられるが、水酸基グループがリン酸化されたときは、負の電荷が与えられる。
ポケット102,104およびリガンド106の機能は、図2-4の考察から理解できるにちがいない。図2において、リガンド106が、オフポケット104と相互作用すること(水酸基グループ110が、ポケット104の一部を形成するX残基112と相互作用する)が、適切に表されている。そのような相互作用が、水酸基グループ110と残基112との間の水素結合によってはじめにおこる。このリガンド/ポケット相互作用は、タンパク質100を図1で見たものとは違ったオフまたは生物学的にダウン調整された構造へ対応する構造を呈することを引き起こす
図3は、リガンド106が、図2のオフポケットと相互作用している構造から移動し、水酸基グループ110がリン酸化され、リガンドへ負の電荷を与えている状況が示されている。この状況下、リガンドは、ポケット102と強い相互作用特性をもち、それによって、タンパク質構造は、オンまたは生物学的にアップ調整された状態へ変化する(図4)。図4aには、リガンド106のリン酸化グループが、イオンのような安定的な結合を成すために、正電荷の残基114を引き寄せていることが示されている。図4の構造において、タンパク質構造が、図2のオフ構造と違い、またATP活性部位が利用され、タンパク質がキナーゼ酵素として機能することに注目してもらいたい。
図1−4は、ポケット102および104、リガンド106を個別に提示したタンパク質の簡単な状況を表している。しかしながら、多くの場合で、より複雑な複合体のスイッチ制御ポケットパターンが観察されている。図6は、小分子の相互作用にとって適切なポケットをリガンド106や例えば、ポケット102の両方をもつアミノ酸残基から形成された場合を表している。これは、リガンド106とポケットの両方の残基で組成され、120によって表される「コンポジット式スイッチ制御ポケット」と呼ばれる。小分子122は、タンパク質調節目的のためにポケット120と相互作用することが示されている。
もう一つのより複雑なスイッチポケット、「組み合わせたスイッチ制御ポケット」と呼ばれるポケット102とATP部位108からの残基を含むポケットが、図7に示されている。そのように組み合わせられたポケットは、124と呼ばれ、リガンド106の残基もまた含める場合もある。適切な小分子126はタンパク質調節目的のためにポケット124と相互作用することが示されている。
このように図1-4の簡単なポケットの状況の場合、小分子は、簡単なポケット102または104で相互作用し、図6および7のより複雑な状況では、相互作用ポケットは、ポケット120および124の領域となる。このように、小分子は、それぞれのスイッチ制御ポケットの領域で広く相互作用する。
化合物の一般的な合成
この章の合成スキームにおいて、qは、0または1とする。q=0のときは、置換基は、合成的に非干渉グループR7によって、置換される。
DがD-1およびD-2をもち、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム1.1に表される合成方法に従って製造される。イソチオシアネート1と塩素と反応し、続いてイソシアネート2の添加は、3-オキソ−チアジアゾリウム塩3をもたらす。空気を伴った反応の冷却は、式I-4の化合物を生成する。もう一つの選択肢として、反応状況下イソチアシアネート5とイソチアネート1の反応は、式I-7の化合物を生じさせる。A.Martinez et al,Journal of Medicinal Chemistry(2002)45:1292.参照。
この章の合成スキームにおいて、qは、0または1とする。q=0のときは、置換基は、合成的に非干渉グループR7によって、置換される。
DがD-1およびD-2をもち、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム1.1に表される合成方法に従って製造される。イソチオシアネート1と塩素と反応し、続いてイソシアネート2の添加は、3-オキソ−チアジアゾリウム塩3をもたらす。空気を伴った反応の冷却は、式I-4の化合物を生成する。もう一つの選択肢として、反応状況下イソチアシアネート5とイソチアネート1の反応は、式I-7の化合物を生じさせる。A.Martinez et al,Journal of Medicinal Chemistry(2002)45:1292.参照。
中間体1,2および5は、市販品からまたは、スキ−ム1.2に従って製造される。ホスゲンまたはホスゲンと同等物とアミン8の反応は、イソシアネート2を生成する。同様に、チオホスゲンとアミン8の反応は、イソチオシアネート5を生成する。アミン8は、9のパラジウム触媒作用によるアミノ化で製造され、その中で、Qは、S.Buchwaldにより報告された方法によって、パラジウムの中へ酸化挿入可能な基である。M.Wolter et al,Organic Letters(2002)4:973;B.H.Yang and S.Buchwald. Jounal of organometalic Chemistry(1999)576(1-2):125.この反応手順において、Pは、適切なアミン保護基である。アミン保護基の利用および除去は、文献(Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wutts,Theodora Greene(Editors)3rdedition(April 1999)Wiley,John & Song,Incorporated;ISBN:0471160199)に報告されている方法によって達成できる。出発化合物9は、市販品、もしくは論文:March‘s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms,and Structure,Michael B.Smith & Jerry March (Editors) 5thedition (January 2001)Wiley John & Song;ISBN:0471585890参照,の中のありきたりな手法の一つにより、製造される。
QがQ-1またはQ-2をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム1.3に示される合成ルートによって製造できる。イソシアネートまたはイソチオシアネート2aとアミン8の反応は、クロロカルボニル塩化スルフェニルの添加により環化されることができる尿素/チオ尿素8aを生成する。より詳細には、GB1115350 and US3818024,Revankar et.Al US Patent 4,093,624, and Klayman et. Al JOC 1972, 37(10),1532 参照。R4が、すぐに取り外しが可能な保護基(例えば、R=3,4-d-メチオキシベンジルアミン)の場合、CANまたはTFAのようなおだやかで酸性の非保護状態の作用は、I-4(X=O)およびI-7(X=S)のもととなる環状構造を示す。
QがQ-1およびQ-2をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム1.4に表されるように使用される。アミンR5NH2とイソシアネートまたはイソチアシアネート29の縮合は、尿素/チオ尿素2bを生じ、そして、GB1115350およびUS3818024に従って、クロロカルボニル塩化スルフェニルと反応する時は、2cを生じる。R4が、すぐに除去される保護基(例えば、R=3,4-d-メトキシベンジル アミン)の場合、CANまたはTFAのようなおだやかで酸性の非保護状態の作用は、2dのもととなる環状構造を生じる。DMF中に含まれるNaHを伴う2dの反応、およびMは、塩化物、臭化物、ヨウ化物のような適切な脱離基である。置換は、I-4(X=O)およびI-7(X=S)を生成する。
QがQ-1’およびQ-2’をもち、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム1.5で表される合成ルートにより製造される。アンモニアを伴うイソシアネートまたはイソチオシアネート2aの縮合は、尿素/チオ尿素2eを生成し、そして、GB1115350およびUS3818024に従って、クロロカルボニル塩化スルフェニルを伴う反応の時は、2fを生成する。DMF中に含まれるNaHを伴う2dの反応、およびここでMは塩化物、臭化物、ヨウ化物のような安定な脱離基である。置換は、I−4’(X=O)およびI―7’(X=S)を生成する。
QがQ-3およびQ-4をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム2.1および2.2で表される合成ルートにより製造される。カルバミン酸塩で保護されたヒドラジン13と、12の反応は、中間体14を生成する。ここでMは安定な脱離基である。イソシアネートを伴う14の反応は、中間体15を生成する。15の熱環化は、式I-16の1,2,4−トリアゾリジンジオンを生成する。類推されるように、スキーム2.2は、イソチオシアネートと中間体14の反応および引き続いておこる熱環化による式I−18の3-チオ-5-オキソ-1,2,4-トリアゾリジンの製造を図示している。
pが1である中間体12は、すぐに用意できるかまたはパラジウム(0)で触媒される状況下でカルバミン酸塩10を伴う19の反応で、製造される。M1は、パラジウム(0)を基M越しに酸化によって挿入する基である。M1は、ヨウ素または臭素が好ましい。化合物19は、市販品、もしくは当技術のありきたりな手法の一つにより、製造される。
QがQ-3およびQ-4をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム2.4で表される合成ルートにより製造される。アミンR4NH2の相当するヒドラジンへの酸化、エチルクロロギ酸との縮合、続いて加熱すると1,2,4-トリアゾリジンジオン15aが生じる。DMF中のNaHとの反応後、置換は、I-16(X=O)およびI―18(X=S)を生成する。ここで、Mが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基である場合。
QがQ-3’およびQ-4’をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム2.4で表される合成ルートにより製造される。R5が、すぐに除去される保護基(例えば、R=3,4-d-メトキシベンジル アミン)の場合、15aへのCANまたはTFAのようなおだやかな酸性の非保護状態の作用は、1,2,4-トリアゾリジンジオン15bを生成する。DMF中のNaHによる15bの脱プロトン化後、その置換はI-16’(X=O)およびI―18’(X=S)を生成する。Mは、塩素、臭素、ヨウ素のような安定な離脱基である。
QがQ-5およびQ-6をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム3で表される合成ルートにより製造される。クロロスルフォニルイソシアネートおよび、例えばトリエチルアミンのような塩基とを伴うヒドラジン20の反応は、中間体21Aと21Bの混合物を生成する。そして、その中間体は分離されないが、そのまま環化をうけ、式I―22AおよびI―22Bの化合物を生成する。化合物I―22AおよびI―22Bは、クロマトグラフィーまたは分別晶出によって分離される。または、化合物I―22AおよびI―22Bは、式I―23AおよびI―23Bの化合物を得るために、アルコールR4OHとMitsunobu反応をさせてもよい。構造14のt-ブチルカルバミン酸塩の酸に触媒された脱保護により製造される。ここで、化合物20は、R10がt-ブチルである。
QがQ−7をとり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム4で表される合成ルートにより製造される。ここでMは適切な脱離基であるマレイミド24とアミン8の反応は、式I―25の化合物を生成する。ここでMは酸化作用でPd(0)に挿入できる基である。化合物26の反応は、マレイミド27とのHeak反応中に関与することができ、式I―28の化合物をもたらす。マレイミド24と27は、市販品、もしくは当技術分野のありきたりな手法の一つにより、製造される。
QがQ−8であり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、M.Tremblay et al,Jounal of Combinatorial Chemistry(2002)4:429で報道された方法に従って、スキーム5で示されるように製造される。クロロスルフォニルイソシアネートおよびt-ブチルと(ポリマー結合はオキシム活性化されたエステルである)ポリマー結合した活性化されたエステル29との反応は、N-BOCスルフォニル尿素30をもたらす。30をR4OHとMitsunobu反応させると、31を生じる。好ましくはトリフルオロ酢酸によるBOC基の除去、続いて、好ましくはトリエチルアミンである塩基で処理すると、目的のスルファヒダントインI-32が供給される。または、好ましくはトリフルオロ酢酸である酸で処理した中間体30は、N-未置換スルファヒダントインI-33を生成する。
QがQ-8であり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、またスキーム5.1に示すように製造される。アミン8は、グリオキサルヘミエステルと縮合され、31aを生成する。はじめにクロロスルフォニルイソシアネートはベンジルアルコールと反応し、それから31aは、31bを生成する。その後、加熱されて、I-32を生成する。
QがQ-8’である式Iの化合物は、またスキーム5.2に示される合成ルートにより製造される。MullerとDuBois JOC1989,54,4471の方法による式31Cの形成とNaH/DMFによるその脱プロトン化、またはNaH/DMFと次いでMが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基であるアルキル化は、I―32’を生成する。または、I―32’は、スキーム5.3で示すように入手できる。アルコール8b(アミン8と類似した方法によって作成される)とboc−スルファミドアミノエチルエステルのMitstunobu反応は、31cを生成し、ジオキサン中の2N塩酸でBoc除去後、31dへのNaHの作用による環化は、I―32’を生成する。
QがQ-9であり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム6に示されるように製造される。イソシアネートとポリマーが結合したアミノ酸エステル34の反応は、中間体尿素35をもたらす。好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンである塩基で35を処理し、必要な場合に加熱すると、式I―36の化合物をもたらす。
QがQ−9であり、Yがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム6.1にあらわされるように製造される。還元的アミノ化の条件で、グリシンのt−ブチルエステルとアルデヒド8c(当業者ならば、8a用にあらわされた方法に類似した方法により、利用できる)の反応は、35aを生成する。カルバミン酸p−ニトロフェニルエステルを生成するため、イソシアネート2aは、p−ニトロフェノール(または、それに相当するR4NH2アミンをp−ニトロフェニルクロロギ酸エステルで縮合する)で縮合され、そして、脱プロトン化された35aと反応し、尿素を生成し、続いて、酸で脱保護されて35bを生成する。式I―36は、NaHおよび加熱の作用により、35bから直接、生成される。
QがQ-9’である式Iの化合物は、スキーム6.2にあらわされる合成ルートに従って製造される。JP10007804A2およびZvilichovskyおよびZucker,Israel Jounal of Chemistry,1969,7(4),547-54に記載された方法によって35cを形成し、続いて、NaH/DMFで脱プロトン化し、または、NaH/DMFと続くMの置換は、I-36’を生成する。ここで、Mが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基である。
QがQ−10およびQ−11であり、Yがアルキレン基である式I−39の化合物は、それぞれスキーム7.1および7.2にあらわされるように製造される。アルコール37(Z=O)またはアミン37(Z=NH)をクロロスルフォニルイソシアネートで処理すると、中間体カルバミン酸塩または、構造38の尿素をもたらす。構造HN(R4)R4のアミンおよび、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンである塩基で38を処理すると、式I−39のスルフォニル尿素を生じさせる。アルコール(Z=O)またはアミン(Z=NR4 40とクロロスルフォニルイソシアネートの反応は、中間体41を生成する。アミン8および好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンである塩基で41を処理すると、式I−42のスルフォニル尿素を生成する。
QがQ−12である式Iの化合物は、スキーム8にあらわされる合成ルートに従って製造される。ここでTIPSがトリ−イソ−プロピルシリルである。容易に利用できるピリジン43は、標準条件下(K2CO3,DMF,R4−IまたはR4−OHを用いるMitsunobu条件)、アルキル化され、ピリジン誘導体44をもたらす。誘導体44は、化合物12と反応し、式I−45のピリドンを生成する。ここで、Mは、適切な脱離基である。
QがQ-13をとる式Iの化合物は、スキーム9にあらわされる合成ルートに従って製造される。簡単に入手できるピリジン46は、標準条件下(K2CO3,DMF,R4-IまたはR4-OHを用いるMitsunobu条件)でアルキル化され、ピリジン誘導体を生成する。K2CO3,DMF,R4-IとのN-アルキル化は、式48のピリドンを生成する。中間体48は、I-49を生成するHeck反応、I-51を生成するBuchwaldアミノ化反応、または、I―52を生成するBuchwald Cu(I)触媒O-アリール化反応のために分割される。Heck反応産物I-49は、飽和化合物I-50を生成するために、必要に応じて、水素化する場合もある。フェニルエーテルR4がメチルである式I-49,I-50、I-51またはI-52の化合物は、R4が水素であるI-53の化合物を生成するために、三臭化ホウ素、または塩化リチウムで処理される。
QがQ-14をとる式Iの化合物は、スキーム10にあらわされる合成ルートに従って製造される。まず、簡単に入手できるピリジン54の標準条件下(K2CO3,DMF,R4-IまたはR4-OHを用いるMitsunobu条件)におけるアルキル化は、ピリジン誘導体55を生成する。K2CO3,DMF,R4-Iを伴うN-アルキル化は、式56のピリドンを生成する。ここでMは適切な脱離基である、好ましくは臭素または、塩素である中間体56は、I-57を生成するHeck反応、I-59を生成するBuchwaldアミノ化反応、または、I-60を生成するBuchwald Cu(I)触媒アリール化反応のために分割される。Heck反応産物I-57は、飽和化合物I-58を生成するために、必要に応じて、水素化する場合もある。ここでフェニルエーテルR4がメチルである式I-57,I-58,I-59またはI-60である化合物は、R4が水素であるI-61の化合物を生成するために、三臭化ホウ素、または塩化リチウムで処理される。
QがQ-15をとる式Iの化合物は、スキーム11および12にあらわされる合成ルートに従って製造される。出発物質のエステル62は、標準条件下、TBSエーテルとエステル形成物により相当する二次的酸から得られる。保護された二次エステル62とMeerwinの塩との反応は、対のregioisoaerとしてビニルエーテル63を生成する。または、62とジメチルアミンの反応は、ビニロガスカルバメート64を生成する。ジヒドロピリミジンジオン66の形成は、ジメチルアミンまたはメタノールの共沸混合物の除去を使った尿素65の縮合により、生成される。ジヒドロピリミジンジオン66は、場合によって、化合物67を生成するために、Mitsunobu反応によりアルコールR4OHでさらに置換されてもよい。
スキーム12は、中間体67のさらなる合成の詳細を図示している。シリル保護基(TBS)の除去は、一級アルコール68を生成して、フッ化物(テトラ-n-フッ化ブチルアンモニウムまたは、フッ化セシウム)で67を処理し、一級アルコール68を生成して果たされる。イソシアネートと68の反応は、式I-69の化合物を生成する。または、[R6O2C(NH)p]q-E-Mと68の反応は、式I-70の化合物を生成する。ここで、Mは、適切な脱離基である。Dess-Martin パーイオディネート (D.Dess, J.Martin, J.Am.Chem.Soc. (1991)113:7277)またはテトラアルキルパーウテネート(W.Griffith,S.Lay,Aldrichimica Acta(1990)23:13)を用いる68の酸化は、アルデヒド71を生成する。アミン8と71の還元アミノ化は式I-72の化合物を生成する。または、アルデヒド71は、還元アルキル化条件下、酢酸アンモニウムと反応して、一級アミン73を生成してもよい。イソシアネート2と73の反応は、式I-74の化合物を生成する。
QがQ-16をとる式Iの化合物は、スキーム13および14にあらわされる合成ルートに従って製造される。出発物質のエステルは、標準条件下、TBSエーテルおよびエステル形成を経て、対応する二次酸から得られる。Meerwinの塩と保護された二次エステルの反応は、対の位置異性体としてビニルエーテル76を生成する。または、ジメチルアミンと75の反応は、ビニ炉がスカルバメート77を生じる。ジハイドロピリミジンジオン78の形式は、メタノールまたは、ジメチルアミンの共沸除去を伴う尿素65との縮合により、生成される。ジヒドロピリミジンジオン78は、必要に応じて、化合物79を生成するために、アルコールR4OHとMitsunobu反応により、さらに置換される。式I―81,I-82,I―84およびI―86の化合物は、スキーム12で先述した手順の類推から、スキーム14にあらわされるように製造される。
市販されているアルキルアセト酢酸塩87は、スキーム15であらわされるように、直接エステル88へ変換される。THF中のNaHMDで87を処理し、続いて、ホルムアルデヒドとTBSCl(N=1)またはM-(CH2)n-OTBS(n=2-4)で冷却され、化合物88を生成する。
QがQ-17をとる式Iの化合物は、スキーム16.1および16.2にあらわされる合成ルートに従って製造される。そして、BOCで保護されたヒドラジン13から出発して、シアノボロハイドライドナトリウムおよび酸性の一連の反応(workup)により、媒介されたグリオキサル誘導体で還元アルキル化されて、1,2-二置換型ヒドラジン89へ変換される。還流下、ベンゼン中のマロン酸ジエチルとの89の縮合は、ヘテロ環化合物90を生成する。ベンゼン中でN2O3と酸化(Cardillo,Merlini and Boeri Gazz.Chim Ital.(1966)9:8参照)して、ニトロマロノハイドラジド91にし、ベンゼン中P2O5で処理(参照:Cardilloet al Gazz.Chim Ital.(1966)9:973-985)し、トリカルボニル化合物92を生成する。または、Brederickの試薬(t-BuOCH(N(Me2)2で90を処理し、93を生成し、そして、保護されたトリカルボニルを生成するために、DMSとメタノールの一連の反応(workup)を伴うオゾン分解にする。化合物92は、一級アルコール94を生成するために、THF中のCsFの作用により、簡単に脱保護される。アルコール94は、場合によって、トシレート形成、アミド置換、水素添加を含む手順により、一級アミン95に置換されてもよい。
銅(I)触媒下、(ヘテロ)アリールハロゲン化物26と94の反応は、化合物I―96を生成する。ここで、Mは、ヨウ素、臭素または塩素である。酸水溶液でジメチルケタールの脱保護して、式I―98の化合物を生成してもよい。類推によって、パラジウム(0)触媒下、26とアミン95の反応は、式I―97の化合物を生成する。酸水溶液でジメチルケタールを脱保護して、式I―99の化合物を生成してもよい。
QがQ-17をとる式Iの化合物は、また、スキーム16.3にあらわされる合成ルートに従って製造される。NaH/DMFまたはNaH/DMFで4,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾリジン(95a,Zinner and Boese, D.Pharmazie 1970,25(5-6),309-12およびBausch,M.J.Org.Chem.1991,56(19),5643)に記載の方法で製造される)を脱プロトン化し、続いてMの置換をし、I-99を生成する。ここでMは、塩素、臭素、またはヨウ素のような適切な脱離基である。
QがQ-18をとる式Iの化合物は、スキーム17.1または17.2にあらわされる合成ルートに従って製造される。アミノエステル100は、還元的アルキル化条件下におかれ、中間体101を生成する。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)/ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)のような酸化活性試薬を用いるカルボン酸でのアミン101の縮合は、中間体アミド102を生成する。そのまま生成するアルコキシド103を捕集して、103を酢酸を媒介した合成樹脂-放出にかけたあと、Amberlyst A-26水酸化物合成樹脂により媒介され、アミド102は、テトラミック酸104への環化される。
スキ-ム17.2は、中間体104を式Iの化合物へ変換するための合成順序を図示している。銅(I)触媒下、アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール26(Q=ハロゲン)とアルコ-ル104.1の反応は、式I-105.1.の化合物を生成する。Buchwald パラジウム(0)で触媒されたアミノ化条件下、26とアミン104.2または104.3の反応は、式I-105.2.またはI-105.3.の化合物を生成する。Sonogashira結合条件下、26とアセチレン104.4の反応は、式I-105.4.の化合物を生成する。化合物I-105.4は、一般的な水素添加により、相当する飽和類似体I-105.5へ還元されてもよい。
QがQ-19、20または21である式Iの化合物は、スキーム18に図示されるように製造される。市販品から利用できるKemp’s acid106は、好ましくは、ジ-イソプロピルカルボジイミド(DIC)または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)の脱水剤をもちいて、相当するアルデヒド107に変換される。アミンR4NH2と107の反応は、中間体アミドを生成し、それをDICまたはEDCとの反応により、イミド108へ環化される。または、107は、アミン8と反応して、式I―110のアミドを生成する。アミドI-110は、場合によって、式I-111の化合物を生成するために、DICまたはEDCとさらに反応させてもよい。酸108は、式I―109の化合物を生成するためにアミン8とさらに反応させる。
QがQ-22またはQ-23をとる式Iの化合物は、スキーム19.1から19.3にあらわされるように製造される。中間体113と114の製造は、ジ-ハロ(ヘテロ)アリール112から、スキーム19.1に示されるように、製造される。ここで、M2がM1よりも強い脱離基である。アミン37(Z=NH)と112の反応は、塩基存在下、熱によって、または、塩基またはホスフィリンリガンド存在下、パラジウム(0)触媒によって、化合物113が生成される。または、アルコール37(X=O)と112の反応は、塩基存在下、熱によって、または、塩基存在下、銅(I)触媒により、化合物114を生成する。
スキーム19.2は、中間体113から式I-115,I-118または117の化合物への変換を図示している。酸化銅水溶液、または、水酸化アルカリで113を処理し、式I-115の化合物を生成する。または、エチレングリコールおよび炭酸カリウムの存在下、銅(I)触媒のもとで、t-ブチルメルカプタンで113を処理し、116を生成する(F.Y.Kwong and S.L.Buchwald, Organic Letters(2002)4:3517参照。酸でt-ブチル硫化物を処理し、式I-118の目的とするチオールを生成する。または、113を加圧条件下、過剰なアンモニアで処理し、化合物117を生成してもよい。
スキーム19.3は、スキーム19.2に記載された手順からの類推により、中間体114から式I-119,I-122そして121の化合物への変換を図示している。
QがQ-24,Q-25またはQ-26をとる式Iの化合物は、スキーム20にあらわされるように製造される。クロロスルフェニルイソシアネートを伴うI-115またはI-119の化合物の反応、ついで、そのままアミンNH(R4)2と反応して、式I-123またはI―124の化合物を生成する。好ましくは、過酢酸またはトリフルオロ過酢酸のような過酸と化合物I-118またはI-122の反応は、式I-125または、I-126の化合物を生成する。クロロスルフォニルイソシアネートと化合物117または121を反応させ、ついで、そのまま、アミンHN(R4)2またはアルコールR4OHと反応させ、式I-127、I-128、I-129またはI-130の化合物を生成する。
QがQ-27である式Iの化合物は、スキーム21に図示されたように製造される。アルデヒド131とチオモルフォリンの還元的アルキル化は、ベンジルアミン132を生成し、そして、過酸酸化され、チオモルフォリンスルホネートを生成する(C.R.Johnson et al, Tetrahedron(1969)25:5649)。中間体133は、Buchwaldパラジウム触媒されたアミノ化条件下、アミン8(Z=NH2)と反応し、式I-134の化合物を生成する。または、化合物133は、Buchwald銅(I)で触媒された条件下、アルコール8(Z=OH)と反応し、式I-135の化合物を生成する。または、中間体133は、パラジウム(0)で触媒されたHeck反応条件下、アルケンと反応し、式I-136の化合物を生成する。化合物I-136は、場合によって、標準的な水素化条件または、ジイミドの作用により、相当する標準的な類似体I-137へ還元されてもよい。
QがQ-27をとる式Iの化合物は、また、スキーム21.1に図示されたように製造される。アルデヒド8cは、アンモニアで還元的にアミノ化され、そして、その結果得られるアミンは、ジビニルスルフォンで縮合され、I-134を生成する。中間体134aはまた、様々な標準的な条件下、アミド8dの還元により、入手される。
より大まかに言えば、アミン134cは、スキーム21.2にあらわされるようにアミド134bの還元により、入手される。モルフォリンアミド類似体134dとモルフォリン類似体134eは、また、スキーム21.2にあらわされるように入手される。
QがQ-28またはQ-29をとる式Iの化合物は、スキーム22で図示される手順に従って製造される。アミド138は、簡単に入手でき、クロロスルフォニルイソシアネートと反応させ、中間体140を生成する。そして、アミンHN(R4)2またはアルコールR4OHと反応させ、その中間体はそのまま式I―141または、I-142の化合物を生成する。または、アミド138は、塩化スルフォニルと反応させ、式I-139の化合物を生成する。
QがQ-30をとる式Iの化合物は、スキーム23であらわされるように製造される。N-BOC無水物143(S Chen et al, J.Am.Chem.Soc. (1996)118:2567参照)は、アミンHN(R4)2またはアルコールR4OHと反応させ、簡単に入手でき、酸144または145それぞれ生成する。中間体144または145は、好ましくは、PyBOPまたはジイソプロピルエチルアミンといった酸活性剤の存在下、アミンHN(R4)2とさらに反応させ、ジアミン146またはエステルーアミド147を生成する。中間体145は、好ましくは、炭酸カリウムといった塩基下、アルキルヨウ化物と反応し、ジエステル148へ変換される。中間体146-148は、塩酸/ジオキサンと反応させ、第二級アミン149-151を生成する。それから、アミン類は、PyBOPおよびジイソプロピルエチルアミン存在下、酸152で縮合され、式I-153を生成する。
QがQ−31またはQ−32をとる式Iの化合物は、スキーム24で図示される手順に従って製造される。スルフェンアミド154は、簡単に入手でき、アミン37(Z=NH)、アルコール37(Z=O),またはアルケン(Z=−CH=CH2)で処理され、式I―155の化合物を生成する。アルコールR6OHの存在下、ヨ-ドソベンゼンでスルフェンアミドI-155を処理し、式I-157のスルホンアミド(D.Leca et al,Organic Letters(2002)4:4093参照)を生成する。または、化合物I-155(Z=-CH=CH)は、場合によって、飽和類似体I-156(Z=-CH2-CH2-)へ還元され、それはスルホンイミドI-157へ変換される。アミンHN(R4)2および塩基で、簡単に入手できるスルフォニル塩化物154.1を処理は、式I-154.2の化合物を生成する。
QがQ-33をとる式Iの化合物は、スキーム25で表されるように製造される。ニトリル158は、簡単に入手でき、アミン37(Z=NH)、アルコール37(Z=O),またはアルケン(Z=CH=CH2)37と反応し、式I-159の化合物を生成する。化合物I-159(Z=CH=CH-である)は、場合によって、標準的な触媒水素化条件により、それらの飽和類似体I―160へ還元されてもよい。アジ化金属(好ましくは、アジ化ナトリウムまたはアジ化亜鉛)で化合物I-159またはI-160を処理し、式I-161のテトラゾールを生成する。
QがQ-34をとる式Iの化合物は、スキーム26で表されるように製造される。エステル162は、簡単に入手でき、アミン37(Z=NH)、アルコール37(Z=O),またはアルケン(Z=-CH=CH2)37と反応させ、式I-163の化合物を生成する。化合物I-163(Z=CH=CH-である)は、場合によって、標準的な触媒水素化条件により、それらの飽和類似体I―164へ変換されてもよい。化合物I-163またはI-164は、エステルからベンジルアルコールへの還元、アルコールの臭化ベンジルへの変換、そして、その臭化物をトリ-アルキル亜リン酸で処理することを含むArbuzov反応手順により、目的のホスホネートI-165へ変換される。場合によって、ホスホネートI-165は、ジエチルアミノスルファトリフルオライド(DAST)で処理され、フッ化類似体I-166へ変換されてもよい。
QがQ-34である式Iの化合物は、また、スキーム26.1で図示されるように製造される。ここで、Mは塩化物、臭化物またはヨウ化物のような適切な脱離基である、中間体8aは、トリエチル亜リン酸エステルと還流し、そして、得られるホスホリル中間体を穏やかな状況下、けん化し、I―165を生成する。
QがQ-35をとる式Iの化合物は、スキーム27に従って製造される。酸塩化物167は、簡単に入手でき、N-アシルオキソゾリジノン168を生成する。塩基の存在下、オキサゾリドンと反応し、中間体168は、アミン37(Z=NH)、アルコール37(Z=O),またはアルケン(Z=-CH=CH2)と反応し、式I―169のN-アシルオキサゾリジノンを生成する。化合物I-169(Z-CH=CH-である)は、場合によって、標準的な水素化条件により、それらの飽和類似体I―170へ変換されてもよい。
QがQ-36をとる式Iの化合物は、また、スキーム28.1または28.2で図示されるように製造される。アルデヒド131は、簡単に入手でき、t-ブチルスルフィドで置換されたピペラジンを還元的にアルキル化し、ベンジル化されたピペラジン171を生じる。中間体171は、アミン37(Z=NH)、アルコール37(Z=O),またはアルケン(Z=CH=CH2)と反応し、化合物172、173、または、174をそれぞれ生成する。場合によって、中間体174は、標準的な水素化条件下、飽和類似体175へ変換される。
スキーム28.2は、中間体t-ブチルスルフィド172-175からスルホン酸への変換を図示してある。ここでは、t-ブチルスルフィドから相当するメルカプタン化合物への酸触媒された脱保護化、そして、それに続く、メルカプタンを過酸で酸化(好ましくは、過酢酸またはトリフルオロ過酢酸)する、式I-176の目的とするスルホン酸への2段階のプロセスを用いている。
場合によっては、ATP-ポケット結合部分またはアロステリックポケット結合部分R1-X-A-Dをもつハイブリッドbcr-ablキナ-ゼ阻害剤が製造される。R1-X-A-Dの合成部分は、スキ-ム29であらわされるように行われる。パラジウム(0)に、酸化的付加ができるM基を含み、中間体177は、簡単に入手でき、Buchwald Pd(0)アミノ化条件下、アミン178(X=NH)と反応して、179を生成する。または、アミンまたはアルコ-ル178(X=NHまたはO)は、環状の芳香族置換反応条件下、塩基存在下、177と熱により反応させ、179を生成する。または、アルコ-ル178(X=O)は、179を生成するために、Buchwald銅(I)触媒条件下、177と反応させ、179を生成する。もし、P=1である場合、179のカルバミン酸塩が除去され、アミン180を生成する。R6がt-ブチルのとき、好ましくは、酸性条件下である。もし、P=0であれば、エステル179は、好ましくは、酸性条件下、R6がt-ブチルのときで酸181へ変換される。
アミンまたはアルコール180を製造するためのもう一つの手順は、スキーム30に図示される。ここでMは脱離基であり(好ましくは、Mがフッ化物、またはMがパラジウム(0)へ酸化挿入できる基であり、好ましくは、Mが臭素、塩素、ヨウ素である。ニトロ(ヘテロ)アレン182とアミンまたはアルコール178の反応は、中間体183を生成する。標準的水素化条件、または、塩化第一スズのような還元剤金属との処理下、ニトロ基の還元は、アミン180を生成する。
ハイブリッドbcr-ablキナ-ゼ阻害剤が製造される場合、qが1である式I-184の化合物は、スキ-ム29に記載されている条件からの類推により、アミンI-185(p=1)または酸I-186(P=0)へ変換される。式I-184の化合物は、先のスキ-ム1.1,2.1,2.2,3,4、5,6,7.1、7.2,8,9,10,12,14,16.2、17.2,18,19.1,19.2,19.3,20,21,22,23,24,25,26,27または28.2に図示されているように製造される。
オキシアニオンポケット結合部分とR1-X-A-D部分を結合するアミド結合-CO-NH-を含む式Iの阻害剤の製造は、スキ-ム32であらわされる。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン存在下、PyBOPである活性剤で酸I-181の処理およびアミンI-185は、式Iの化合物を生成する。または、式Iのレトロアミドは、ジ-イソ-プロピルアミンとアミン180の存在下、PyBOPで酸I-186を処理して生成される。
オキシアニオンポケット結合部分とR1-X-A-D部分を結合する尿素結合-NH-CO-NHを含む式Iの阻害剤の製造は、スキ-ム33であらわされる。p-ニトロフェニルクロロギ酸エステルおよび塩基でアミンI-185を処理し、カルバミン酸塩187を生成する。アミン180と187の反応は、式Iの尿素化合物を生成する。
または、オキシアニオンポケット結合部位とR1-X-A-D部位を結合する尿素結合NH-CO-NH-を含む式Iの阻害剤は、スキーム34にあらわされるように製造される。P-ニトロフェニルクロロギ酸エステルおよび塩基でアミン180を処理し、カルバミン酸188を生成する。アミンI-185と188の反応は式Iの尿素化合物を生成する。
V.ablおよびbcr-ablキナーゼ阻害剤の生物学的測定法
連続的分光光度キナーゼ分析が用いられる。ここでは、NADH酸化へつなぐアデノシンニリン酸の産生がおこり、そして、340nMでの吸収の減少として測定される。詳細についての参照:Barker,S.C.et al,Biochemistry(1995)34:14843;and Schindler,T.et al,Science(2000)289:1938;およびSchindler,T,Science(2000)289:1938.
連続的分光光度キナーゼ分析が用いられる。ここでは、NADH酸化へつなぐアデノシンニリン酸の産生がおこり、そして、340nMでの吸収の減少として測定される。詳細についての参照:Barker,S.C.et al,Biochemistry(1995)34:14843;and Schindler,T.et al,Science(2000)289:1938;およびSchindler,T,Science(2000)289:1938.
Ablキナーゼ分析
リン酸化されていないAblキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステム(例えば、Schindler,et al.Science(2000)289:1938−1942)との組み合わせを介するキナーゼ反応から、結果としておこるADPの生成により決定された。この分析において、NADHの酸化(例えば、A340nmで減少)は、分光光度計により、連続的に測定された。反応混合物(200μl)は、100mM Trisバッファー中、pH7.5、Ablキナーゼ(3.7nM,deCodeからのAbl−2)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK,0.5mM),ATP(0.5mM),MgCl2(5mM),ピルビン酸キナーゼ(16units),乳酸デヒドロゲナーゼ(26units),エノールピルビン酸二リン酸塩(1mM),そして、NADH(0.28mM)を含む。反応は、ATP添加により開始された。340nmでの吸収は、Polarstar Optima reader(BMG)で30℃、3〜4時間、連続してモニターされた。これらの条件下、1.4s−1の代謝回転数(kcat)が、Ablキナーゼの製造に対して得られた。これはリン酸化されていない酵素で報告されている値(1.74s−1)と同様である。Ablの自動リン酸化は、これらの条件下、観測されなかった。その理由は、おそらく、使用された酵素の濃度が自動リン酸化のために必要である限界水準(〜10nM)より下回ったため、全体の反応時間、反応速度が一定であったためである(Brasher and Van Etten JBC(2000)275,35631−35637)。これらの結果は、私たちがモニターしたものがリン酸化されていないAblキナーゼの活性であったことを保証する。
リン酸化されていないAblキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステム(例えば、Schindler,et al.Science(2000)289:1938−1942)との組み合わせを介するキナーゼ反応から、結果としておこるADPの生成により決定された。この分析において、NADHの酸化(例えば、A340nmで減少)は、分光光度計により、連続的に測定された。反応混合物(200μl)は、100mM Trisバッファー中、pH7.5、Ablキナーゼ(3.7nM,deCodeからのAbl−2)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK,0.5mM),ATP(0.5mM),MgCl2(5mM),ピルビン酸キナーゼ(16units),乳酸デヒドロゲナーゼ(26units),エノールピルビン酸二リン酸塩(1mM),そして、NADH(0.28mM)を含む。反応は、ATP添加により開始された。340nmでの吸収は、Polarstar Optima reader(BMG)で30℃、3〜4時間、連続してモニターされた。これらの条件下、1.4s−1の代謝回転数(kcat)が、Ablキナーゼの製造に対して得られた。これはリン酸化されていない酵素で報告されている値(1.74s−1)と同様である。Ablの自動リン酸化は、これらの条件下、観測されなかった。その理由は、おそらく、使用された酵素の濃度が自動リン酸化のために必要である限界水準(〜10nM)より下回ったため、全体の反応時間、反応速度が一定であったためである(Brasher and Van Etten JBC(2000)275,35631−35637)。これらの結果は、私たちがモニターしたものがリン酸化されていないAblキナーゼの活性であったことを保証する。
阻害剤存在下の阻害の割合は、反応速度(または勾配)とコントロールの反応速度(勾配)との比較により、得られる。IC50値は、プリズムを使った阻害剤の濃度の割合で決定される一連の%阻害値から計算された。GleveecとPD180970におけるIC50値は、76および24nMでそれぞれ測定され、先に報告された(Schindler,et al.Science(2000)289,1938−1942)値に近い。
実施例
以下の例は、本発明に従って、好ましい方法を以下に示した。しかし、これらの例は、説明として提供されるが、それらは本発明の全領域の限定としてうけとるべきではない。
試薬 6-メチル-N1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬AA)と6-メチル-N1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬BB),N-メチル-2-(メチルカ-バモイルメチル-アミノ)-アセトアミド(試薬CC),テレメチル酸モノベンジルエステル(試薬DD),4-フォルミル-安息香酸-メチルエステル(試薬EE),4-メチル-N-3-(4-(3-ピリジル)-ピリミジン-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬FF),[Boc-スルファミド]アミノエステル(試薬GG)と6-メチル-N1-(4-モルフォリノピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬HH)は、文献にある手順に従って製造された。
以下の例は、本発明に従って、好ましい方法を以下に示した。しかし、これらの例は、説明として提供されるが、それらは本発明の全領域の限定としてうけとるべきではない。
試薬 6-メチル-N1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬AA)と6-メチル-N1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬BB),N-メチル-2-(メチルカ-バモイルメチル-アミノ)-アセトアミド(試薬CC),テレメチル酸モノベンジルエステル(試薬DD),4-フォルミル-安息香酸-メチルエステル(試薬EE),4-メチル-N-3-(4-(3-ピリジル)-ピリミジン-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬FF),[Boc-スルファミド]アミノエステル(試薬GG)と6-メチル-N1-(4-モルフォリノピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン 塩酸(試薬HH)は、文献にある手順に従って製造された。
DMF(5ml)中、N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)アセトアミド(5g,25mmol)を含む溶液中に、2-クロロ-4-フェニル-ピリミジン(4g,35mmol)とKI(0.5g,3mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した後、10℃に冷却し、水(100ml)を加えた。得られた混合液は、CH2Cl2(2x100mL)とともに抽出し、真空中で結合された有機物層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物は、塩酸10mlで80℃、2時間撹拌し、溶解した。そして、6-メチル-N1-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミド 塩酸(4.5g,65%)を生成するために、真空中で濃縮した。
DMF(5ml)中、N-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)アセトアミド(5g,41mmol)を含む溶液中に、4-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-モルフォリン(8.1g,40mmol)とKI(0.5g,3mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した後、10℃で冷却し、水(100ml)を加えた。その結果できた混合液は、CH2Cl2(2x100mL)で抽出し、真空中で結合した有機物層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物は、濃塩酸10mlに溶解し、80℃、2時間撹拌した。そして、真空中で濃縮し、6-メチル-N1-(4-モルフォリノピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミド 塩酸(5.0g,65%)を生成した。
無水DMF(1mL)中に試薬AA(14mg,0.048mmol)が含まれる溶液へEt3N(26μL,0.18mmol)を室温で加える。得られた混合液は、5分間撹拌し、実施例B(12mg,0.038mmol),EDCI(14mg,0.055mmol)およびHOBt(7.4mg,0.055mmol)を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌した。分離HPLCを使って、真空中で溶媒を除去し、純試薬1(16mg,76%)を生成した。
THF(100mL)中、フェニル 尿素(13.0g,95.48mol)を含む溶液中に、ゆっくりと室温でクロロカルボニル塩化スルフェニル(13mL,148.85mmol)を加えた。その反応混合液は、一晩還流されて、真空中で揮発物を取り除き、白い固体(4.0g,収率20%)として、2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-3,5-ジオンを生成した。
0℃、窒素下、無水DMFとTHF(1:1)中に、実施例M(400mg,2.06mmol)を含む溶液に、NaH(165mg,4.24mmol)をゆっくりと加えた。0℃、30分間で撹拌した後、実施例L(300mg,0.70mmol)を加えた。その溶液は、40℃で加熱され、3時間撹拌され、AcOH(0.5mL)で冷却された。溶媒の除去は、予備 HPLCによる精製を用い、N-(3(4-フェニルピリミジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)-4-((3,5-ジオキソ-4-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-Z-イル)メチル)ベンゾアミド(50mg,収率12%)を生成した。
THF(60mL)中、試薬GG(10g,35.4mmol)とジイソプロピル アゾジカルボキシレート(7.2g,35.4mmol)を含む溶液には、THF(50mL)中、トリフェニルリン酸(9.3g,35.4mmol)と4-ハイドロキシメチル-安息香酸メチル-エステル(6g,35.4mmol)を等しいモル量の溶液を滴状(15分,5℃)で加えた。得られた混合液は、2時間、窒素下で撹拌された。溶媒は除去され、残留物は、クロマトグラフィーによって分離し、白粉状のエチル-[N-(N’-t-ブチルオキシカルボニル,N’安息香 メチルエステル)-スルファモイル]-グリシネ-ト(8g,53.3%収率)を生成した。
2N 塩酸/ジオキサン 1,4-ジオキサン(60mL)中に実施例S(3g,7mmol)を含む溶液を50℃で15分間加熱した。そして、溶媒を減圧下、除去し、白色固体状のエチル-[N-(N’-安息香メチルエステル)スルファモイル]-グリシネート(2g,86.9%収率)を製造した。
THF(120mL)中に、実施例T(1g,30.3mmol)とNaH(0.32g,78.7mmol)を含む溶液を8時間、還流するために加熱した。混合物は、室温に冷却され、次に、1N塩酸水溶液(100ml)で冷却され、CH2Cl2(3x100mL)で抽出された。真空中で、結合された有機物層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、白粉状の4-(1,1,3-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(200mg,23%収率)を生成した。
THF(3mL)と2N水酸化リチウム水溶液(1.5mL)中の実施例U(200mg,0.8mmol)は、3時間、室温で撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、水層は、3N塩酸水溶液を加え、酸性化し、白粉状の4-(1,1,3-トリオキソ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-安息香酸(120mg,63%)を生成した。
無水DMF(3mL)中に試薬BB(100mg,0.5mmol)が含まれる溶液へ実施例W(200mg,0.77mmol)、ついでEDCI(200mg,1.20mmol),HOBt(200mg,1.15mmol)およびNMM(0.5mL)を室温で加える。室温で一晩撹拌し、得られた混合液はH2O(100mL)を加え、CH2Cl2(2x100mL)で抽出する。結合した有機層は、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残留物は、分離用HPLCで精製し、4-(((4,4-ジオキソチオモルフォリノメチル)ル)メチル)-N-(4-メチル-3-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド(100mg、44%)を製造する。
-78℃、窒素保護下、無水THF(40mL)中、D-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(1g,6mmol)を含む溶液へ、BuLi(1.8mL,4.5mmolヘキサン中、2.5M)を加えた。1時間後、混合液は、無水THF中のテレフタル酸塩化モノベンジルエステル(試薬DD(1.2g,4.5mmol)と塩化チオニル(10ml)を2時間、還元して製造された)を含む溶液に移した。30分間、-78℃で撹拌した後、反応混合液は、2時間、室温にあたためられた。塩化アンモニウム(1mL)の飽和溶液を加えて冷却した後、混合液は、CH2Cl2(3x50mL)で、抽出された。結合した有機層は、乾燥(Na2SO4)され、濃縮された。残留物は、MeOH(20mL)と5%Pd/C(0.1g)中に溶解し、5時間、1気圧水素下、撹拌した。懸濁液は、ろ過し、ろ過液は、濃縮され、D-4-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-カルボニル)-安息香酸(0.65g,46%)を生成した。
L-4-フェニル-オキサゾリジン-2-1を用いて、実施例Xの手順に従って、表題の化合物L-4-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-カルボニル)-安息香酸が製造された。
実施例Yと試薬FFを用いている実施例13の手順に従って、表題の化合物L-4-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-3-カルボニル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリミジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]ベンズアミドが製造された。
DMSO(5mL)中に、1-メチル-[1,2,4]トリアゾリジン-3,5-ジオン(1.886g,0.0164mol)と水酸化ナトリウム(200mg)を含む溶液中に4-クロロメチル-安息香酸-メチルエステル(1.0g,0.0054mmol)を加えた。混合液は、一晩、室温で撹拌され、水(100mL)で冷却され、そして、CH2Cl2を加えて抽出された。有機層は、水で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、真空下で濃縮され、4-((1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル)ベンゾエ-ト(1.02g、72%)を製造した。
MeOH(10mL)中に、実施例Z(1.0g,0.0038mol)と水酸化リチウム(0.950g)を含む溶液を一晩、室温で撹拌した。混合液は、2N塩酸により、pH=5-6に酸性させ、CH2Cl2(3×50mL)で抽出された。結合した有機層は、水で洗浄され、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮され、4-((1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル)安息香酸(0.6g,64%)を製造した。
表題の温度(temperature)は、N-(3(4-(ピリミジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)-4-((1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル)ベンゾアミドを生成するために、実施例AAおよび試薬FFを用いる実施例1の手順に従って、製造された。
表題の温度(temperature)は、N-(3(4-フェニルピリミジン-2-イルアミノ)-4-メチルフェニル)-4-((1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル)ベンゾアミドを生成するために、実施例AAおよび試薬AAを用いている実施例1の手順に従って、製造された。
[Boc-スルファミド]アミノエステル(10g,35.4mmol)min)溶液をTHE(50mL)にトリフェニルホスフィン(9.3g,35.4mmol)および4-水酸化メチル-安息香酸メチルエステル(6g,35.4mmol)が含まれる溶液中に0-5℃で加えた。その反応混合液を2時間、窒素下、撹拌させた。溶媒は、除去され、残留物は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、白粉として実施例FF(8g、53.3%収率)を生成した。
上記で記載されたすべての引用文献は引用され、本発明の明細書の内容とされる。また、2つの同時係属出願も又引用され、本発明の内容とされる。すなわち、タンパク質機能の修飾、シリアルナンバー、2003年12月出願および抗炎症剤、シリアルナンバー、2003年12月出願である。
【配列表】
Claims (32)
- 次の化学式を持つ化合物。
ここに:
R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各hは個別に1、2、3、または4からなる群から選択され、また、各アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- は、その内部にあるメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは5〜6員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
jは0か1;
mは0か1;
nは0か1;
pは0か1;
qは0か1;
tは0か1;
Qは次のものからなる群から選択される
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
2つのR4 基が同一の原子に結合している場合、2つのR4 基は随意的に脂環あるいは複素環の4〜7員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、およびβ-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここに2つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
kは 0か1;
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される;そして
化学式(I)のそれぞれの環は随意的に1つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基(arthylthios)、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
ただし:
QがQ-3あるいはQ-4の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-7の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-7の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-10の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
ここでQと化学式(I)の
の間に化学結合があり、そしてQがQ-11、tが0、そしてEがフェニルの場合、EのいかなるR7も前記の結合に関してはo-アルコキシではない。
QがQ-11の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-15の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-16の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-17の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-21の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-22の場合、化学式(I)の化合物は下記の
からなる群から選択されるが、
は含まない。
QがQ-23の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31の場合、
は下記の化合物からなる群から選択される。
ここで各Wは別個に -CH- および -N- および
からなる群から選択され、*はQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31との結合点を意味する。
QがQ-31の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
QがQ-28の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない。
QがQ-32の場合、
はビフェニル、ベンゾキサゾリルフェニル、ピリジルフェニルあるいはビピリジルではない。
QがQ-32の場合、化学式(I)の化合物は下記のものではない
ここにGは -O-、-S-、および -NR4-からなる群から選択され、kは0または1、そしてuは1、2、3、または4、であるなら、
は、
からなる群から選択されるが、ただし化学式(I)の化合物は下記のものではない。
- R1が6-5縮合ヘテロアリール基、6-5縮合複素環基、5-6縮合ヘテロアリール基、5-6縮合複素環基からなる群から選択される請求項1の化合物。
- R1が
からなる群から選択され、
各R2は個別に -H- 、アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ハロゲン基、アルコキシ基、およびヒドロキシ基からなる群から選択され、かつ
各R3は個別に -H- 、アルキル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、R4NHSO2- 、および -NSO2R4からなる群から選択される、請求項2の化合物。 - Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミヂニル、およびプリニルからなる基の群から選択される請求項1の化合物。
- α-キナーゼのabl(遺伝子)あるいはbcr−abl(融合遺伝子)の活性化状態を制御する方法において、前記キナーゼと下記の化学式を持つ分子との接触措置を含む方法;
ここに:
R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各hは個別に1、2、3、または4からなる群から選択され、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- に関しては、それぞれ内部のメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが、 -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは5〜6員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる基の群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる基の群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
jは0か1;
mは0か1;
nは0か1;
pは0か1;
qは0か1;
tは0か1;
Qは次のものからなる群から選択される
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合は除く。
2つのR4 基が同一の原子に結合している場合、2つのR4 基は随意的に脂環式あるいは複素環式の4〜7員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、β-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここで2つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
kは0か1;
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される;そして
化学式(I)のそれぞれの環は随意的に1つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基(arthylthios)、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
そしてこれにより前記活性化状態の制御を引き起こす。 - 前記接触措置が前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で行われる、請求項5の方法。
- 前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットが前記化学式(II)に結合する様に作用できるアミノ酸残基配列を含む、請求項6の方法。
- 前記スイッチ制御ポケットが単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項6の方法。
- 前記領域がα-Cへリックス、触媒ループ(環)、スイッチ制御リガンド配列、そしてC-末端ローブおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項8の方法。
- 前記α-Cへリックスが配列番号2を含む、請求項9の方法。
- 前記触媒ループ(環)が配列番号3を含む、請求項9の方法。
- 前記スイッチ制御リガンド配列が配列番号4、配列番号5、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項9の方法。
- 前記C-ローブ残基がFを含む、請求項9の方法。
- 前記キナーゼが、コンセンサス(共通)野生型配列およびその疾病多形体からなる群から選択される、請求項5の方法。
- 前記活性化状態が上方調整および下方調整状態からなる群から選択される、請求項5の方法。
- 前記分子が前記キナーゼのオンスイッチ制御ポケットのアンタゴニストである、請求項5の方法。
- 前記分子が前記キナーゼのオフスイッチ制御ポケットのアゴニストである、請求項5の方法。
- 前記方法が前記分子をガン治療中の個体に投与する措置を含む、請求項5の方法。
- 前記分子が経口、非経口、吸入、皮下からなる群から選択される方法で投与される、請求項18の方法。
- 前記分子が請求項1の化合物の構造を持つ、請求項5の方法。
-
キナーゼと結合した分子を含む付加化合物において、この分子が下記化学式を持つ付加化合物。
ここに:R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各hは個別に1、2、3、または4からなる群から選択され、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- に関してはそれぞれ、内部のメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが、 -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環の環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは5〜6員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる基の群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる基の群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
jは0か1;
mは0か1;
nは0か1;
pは0か1;
qは0か1;
tは0か1;
Qは次のものからなる群から選択される
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
2つのR4 基が同一の原子に結合している場合、2つのR4 基は随意的に脂環式あるいは複素環式の4〜7員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、β-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここに2つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
kは0か1;
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される;そして
化学式(I)のそれぞれの環は随意的に1つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基(arthylthios)、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。 - 前記分子が前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で結合している、請求項21の付加化合物。
- 前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットが前記化学式(III)に結合する様に作用できるアミノ酸残基配列を含む、請求項22の付加化合物。
- 前記スイッチ制御ポケットが単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項22の付加化合物。
- 前記領域がα-Cへリックス、触媒ループ(環)、スイッチ制御リガンド配列、そしてC-ローブおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項24の付加化合物。
- 前記α-Cへリックスが配列番号2を含む、請求項25の付加化合物。
- 前記触媒ループ(環)が配列番号3を含む、請求項25の付加化合物。
- 前記スイッチ制御リガンド配列が、配列番号4、配列番号5、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項25の付加化合物。
- 前記C-ローブ残基がFを含む、請求項25の付加化合物。
- 前記キナーゼがコンセンサス(共通)野生型配列およびその疾病多形体からなる群から選択される、請求項21の付加化合物。
- 前記分子が請求項1の化合物の構造を持つ、請求項21の付加化合物。
- 前記分子がさらに前記キナーゼの他の場所でも結合している、請求項5の方法。
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