MXPA05007237A - Medicamentos anticancer. - Google Patents

Medicamentos anticancer.

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MXPA05007237A
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Daniel L Flynn
Peter A Petrillo
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Deciphera Pharmaceuticals Llc
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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos y metodos para usar aquellos compuestos para el tratamiento de condiciones oncologicas. En una modalidad preferida, la modulacion de los estados de activacion de las proteinas a-cinasa abl o bcr-abl, comprende la etapa de poner en contacto las proteinas cinasas con los compuestos novedosos.

Description

MEDICAMENTOS ANTICANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos y métodos de uso de esos compuestos para el tratamiento de condiciones oncológicas.
Antecedentes de la Invención La investigación básica - le ha proporcionado recientemente a la comunidad de ciencias de la vida un volumen sin precedentes de información sobre el código genético humano y las proteínas que se producen por ello. En 2001, se reportó la secuencia completa del genoma humano (Lander, E.S. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature (2001)409:860; Venter, J.C. et al. The sequence of the human genome. Science (2001)291:1304). De manera creciente, la comunidad global de investigación está clasificando ahora a las más de 50,000 proteínas que se codifican por esta secuencia genética y más importantemente, está intentando identificar esas proteínas que provocan enfermedades humanas importantes de bajo tratamiento. A pesar de la riqueza de información que están suministrando el genoma humano y sus proteínas, particularmente en el área de control de conformación de la función de proteínas, la metodología y estrategia por la cual REF. : 165317 la industria farmacéutica empieza a desarrollar terapéuticos de molécula pequeña, no ha avanzado significativamente más allá del uso de sitios activos de proteínas nativas para enlazarse a agentes terapéuticos de molécula pequeña. Estos sitios activos nativos se usan normalmente por proteínas para llevar a cabo las funciones celulares esenciales al enlazar y procesar substratos naturales o transducir señales de los ligandos naturales . Debido a que estas cavidades nativas se usan ampliamente por muchas otras proteínas dentro de las familias de proteínas, los fármacos que interactúan con ellas están a menudo plagados por una falta de selectividad y como consecuencia, ventanas terapéuticas insuficientes para lograr una eficacia máxima. Se revelan los efectos secundarios y toxicidades en tales moléculas pequeñas, ya sea durante el descubrimiento preclínico, ensayos clínicos o posteriormente en el mercado. Los efectos secundarios y las toxicidades continúan siendo una razón principal para una elevada relación de desgaste que se observa dentro del proceso de desarrollo de fármaco. Para la familia de proteínas de la proteína cinasa, se han revisado recientemente las interacciones de estos sitios activos nativos, ver por ejemplo, J. Dumas, Protein Kinase Inhibitors : Emerging Pharmacophores 1997-2001, Expert Opinión on Therapeutic Patents (2001) 11: 405-429; J. Dumas, Editor, New challenges in Protein Kinase Inhibition, in Current Topics in Medicinal Chemistry (2002)2: número 9. Se sabe que las proteínas son flexibles y esta flexibilidad se ha reportado y utilizado con el descubrimiento de moléculas pequeñas que se enlazan a sitios activos flexibles alternativos con proteínas . Para una revisión de este tema ver Teague, Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 2, pp. 527-541 (2003) . Ver también, Wu et al., Structure, Vol. 11, pp. 399-410 (2003). Sin embargo estos informes se enfocan en moléculas pequeñas que se enlazan solamente a las proteínas en sitios activos naturales de proteína. Peng et al., Bio Organic and Medicinal Chemistry Ltrs., Vol. 13, pp. 3693-3699 (2003), and Schindler et al., Science, Vol. 289, p. 1938 (2000) describe inhibidores de la abl cinasa. Esto inhibidores se identifican en la publicación WO No. 2002/034727. Este tipo de inhibidores se enlaza al sitio activo ATP mientras que también se enlaza en una forma que induce el movimiento del rizo catalítico de la cinasa. Pargellis et al., Nature Structural Biology, Vol. 9, p. 268 (2002) informaron sobre inhibidores p38 de la alfa-cinasa también descritos en la publicación WO No. 00/43384 y Regan et al., J. Medicinal Chemistry, Vol. 45, pp. 2994-3008 (2002) . Este tipo de inhibidores también interactúan con la cinasa en el sitio activo ATP que involucra un movimiento concomitante del circuito de la activación de la cinasa. Más recientemente se ha descrito que las cinasas utilizan circuitos de activación y cavidades reguladoras del dominio de cinasa para controlar su estado de actividad catalítica. Esto se ha revisado recientemente (ver por ejemplo, M. Huse and J. Kuriyan, Cell (2002) 109: 275) .
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere ampliamente a nuevos compuestos para su uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias y métodos de tratamiento de tales condiciones . En mayor detalle los compuestos de la invención tienen la fórmula.
MW ^ ^-WH» © en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de arilos (preferiblemente Ce-C?8, y más preferiblemente C6-C?2) y heteroarilos ; cada X e Y se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR6-, -NRsS02-, -NR6CO-, alquinilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C3) , alquenilos (preferiblemente -C12, y más preferiblemente Ci-C6) , alquílenos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-Ce) , -0(CH2)h-, y -NR6(CH2)h-, donde cada h se selecciona individualmente del grupo que consiste de 1, 2, 3, o 4, y donde para cada uno de los alquílenos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-Ce) , -0(CH2)h-, y -NR5(CH2)h-, uno de los grupos metileno presentes aquí puede ser opcionalmente enlazado doble hasta un grupo oxo de cadena lateral excepto que con -0(CH2)h-, la introducción del grupo oxo de cadena lateral no forma una porción éster; A se selecciona del grupo que consiste de anillos onocicloheterocíclicos y bicicloheterocíclicos aromáticos (preferiblemente C3-C?8/ y más preferiblemente Ce-C?2) ; D es fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridilo, y pirimidilo; E se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, y pirimidinilo; L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, S(0)2-, -N(R6)CO-, -N(R6)S02-, -N (R6) CON (R6) - ; m es 0 ó 1 n es 0 ó 1 p es 0 ó 1, q es 0 ó 1; t es 0 ó 1, Q se selecciona del grupo que consiste de Cada grupo R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , aminoalquilos (preferiblemente C-C12, y más preferiblemente C?-C3) , alcoxialquilos (preferiblemente C1-C12, y más preferiblemente C?-C6) , arilos (preferiblemente Ce-C?8, y más preferiblemente C6-C12) , aralquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , heterociclilos, y heterociclilalquilos excepto cuando el substituyente R4 coloca un heteroátomo en el carbono-alfa directamente enlazado al nitrógeno en el anillo en Q; Cuando 2 grupos R se enlazan con el mismo átomo, los 2 grupos R4 opcionalmente forman un anillo heterocíclico o alicíclico de 4-7 miembros; Cada R5 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , arilos (preferiblemente C6-C18, y más preferiblemente C6-C12) , heterociclilos, alquilaminos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C-C6) , arilaminos (preferiblemente C3-C18, y más preferiblemente C6- C12) , cicloalquilaminos (preferiblemente C3-C18, y más preferiblemente C5-C12 y preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-Ce) , heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , ariloxis (preferiblemente Ce-C?8, y más preferiblemente C6-C12) , alquiltios (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?~ Cs) , ariltios (preferiblemente C6-C18, y más preferiblemente C6-C12) , cíanos, halógenos, perfluoroalquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , alquilcarbonilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , y nitros ; cada R6 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , alilos, y ß-trimetilsililetilo; cada R8 se selecciona individualmente del grupo que consiste de alquilos (preferiblemente C-C12, y más preferiblemente C±-Ce) , aralquilos (preferiblemente C?-C12 , y más preferiblemente C?-C6) , heterociclilos, y heterociclilalquilos ; cada grupo R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, -F, y alquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente Ca-C3) , en donde cuando 2 grupos R9 son grupos alquilo geminal, los grupos alquilo geminal pueden ciclizarse para formar un anillo de 3-6 miembros; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -N(R4)-; k es 0 ó 1; cada Z se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O- y -N(R4)-; y cada anillo de la fórmula (1) opcionalmente incluye 1 o más de R7, cuando R7 es un substituyente que no interfiere individualmente seleccionado del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , arilos (preferiblemente Ce-C18, y más preferiblemente C6-C12) , heterociclilos, alquilaminos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , arilaminos (preferiblemente C6-C18, y más preferiblemente C6-C12) , cicloalquilaminos (preferiblemente C3-C18, y más preferiblemente C5-C12 y preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , ariloxis (preferiblemente C6-C18, y más preferiblemente C3-C12) , alquiltios (preferiblemente C?~ C12, y más preferiblemente C?-C6) , artiltios, cíanos, halógenos, nitrilos, nitros, alquilsulfinilos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-Ce) , alquilosulfonilos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , aminosulfonilos, y perfluoroalquilos (preferiblemente C?-C?2/ y más preferiblemente C?-C6) . En una modalidad preferida, la estructura es de la fórmula (I) excepto que: cuando Q es Q-3 o Q-4, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es Cuando Q es Q-7, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es loro; ; cuando Q es Q-7, R5 es -OH, Y es -O-, -S-, o -CO-, m es 0, n es 0, p es 0, q es 0, y E es fenilo, luego D no es tienilo, tiazolilo, o fenilo; cuando Q es Q-7, entonces el compuesto de la formula (I) no es tituido Cuando Q es Q-9, entonces el compuesto de la formula (I) no es R17,R1I = alquilo R19 -H, alquilo cuando Q es Q-10, entonces el compuesto de la formula (I) no es R100 = metilo, etilo, R101 = alquilo, amialqullo, arllo, arilalquilo, tienilaquilo, piridlmilalquilo, N-ftalimldilalquIlo, alcoxicarbonllalqullo, alcoxlcarbonllaminoalquilo, arllalquenllalquilo, alcoxlalquilo, ldroxlalquilo, arllamlnocarbonllo, arilalcoxicarbonilamlnoalquilo R102 = fenllo, indolllfenllo v= 0 o 1 X'= O, NH OMe N O O O R103 = furilo, tienllo, fenllo X"= C o S a= 1 o 2 en donde hay un enlace entre Q y MftR * M H- de la fórmula (1) , y cuando Q es Q-11, t es 0, y E es fenilo, entonces cualquier R7 en E no es un alcoxi-o en relación al enlace; cuando Q es Q-11, entonces el compuesto de la formula (I) no es metilo, etilo alquilo, fenllo fenllo substituido por flúor ; cuando Q es Q-15, entonces el compuesto de la formula (I) no es cuando Q es Q-16, entonces el compuesto de la formula (I) no es cuando Q es Q-17, entonces el compuesto de la fórmula o es R29« alquilo R30" H,t-Bu, benzoilo cuando Q es Q-21, entonces el compuesto de la fórmula no es cuando Q es Q-22 , entonces el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de pero excluyendo cuando Q es Q-23, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-24, Q-25, Q-26, o Q-31, entonces se selecciona del grupo que consiste de en donde cada se selecciona individualmente del grupo que consiste de -CH- y -N-; y Q-26 o Q-31 cuando * denota el punto de enlace a Q-24, Q-25, Q-26, o Q-31; cuando Q es Q-31 , entonces el compuesto de la fórmula ( I ) no es cuando Q es Q-28, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-32, entonces no es bifenilo, benzoxazolilfenilo, piridilfenilo o bipiridilo; cuando Q es Q-32, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es = benzoilo, fenllamlnocarbono substituido R131 =CI, Br, SPh, benzollo, fenllsulfonllo R132 = fenllamlnocarbopllo substituido cuando Q es Q-35 como se muestra en donde G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -NR4-, k es O o l, y u es l, 2, 3, o 4, entonces se selecciona del grupo que consiste de excepto que el compuesto de la fórmula (I) no es HM-H. BB En una modalidad preferida, Rx se selecciona del grupo que consiste de 6-5 heteroarilos fusionados, 6-5 heterociclilos fusionados, 5-6 heteroarilos fusionados, y 5-6 heterociclilos fusionados. En una modalidad preferida particularmente, Rx se selecciona del grupo que consiste de cada R2 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , aminos, alquilaminos (preferiblemente C?-Ca2, y más preferiblemente C?-C6) , arilaminos (preferiblemente Ce-C?8, y más preferiblemente Ce-C?2) , cicloalquilaminos (preferiblemente C3-C18, y más preferiblemente C5-C12 y preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , heterociclilaminos, halógenos, alcoxis (preferiblemente C!-C?2, y más preferiblemente C?-C3) , e hidroxis ; y cada R3 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos (preferiblemente Cx-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , alquilaminos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-Ce) , arilaminos (preferiblemente C6-C?8, y más preferiblemente C3-C?2) , cicloalquilaminos (preferiblemente C?-C12, y más preferiblemente C?-C6) , heterociclilaminos, alcoxis (preferiblemente C?-C12 , y más preferiblemente C?-C3) , hidroxis, cianos, halógenos, perfluoroalquilos (preferiblemente Cx-C12, y más preferiblemente C?-Cs) , alquilosulfinilos (preferiblemente Cx-C12, y más preferiblemente C?-C3) , alquilosulfonilos (preferiblemente C?-C?2, y más preferiblemente C?-C6) , R4NHS02-, y -NHSO2R4. En otra modalidad, A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilpirimidinilo, imidazopirimidinilo, y purinilo. Con respecto a los métodos de la invención, el estado de activación de una cinasa se determina por la interacción de los ligandos de control de cambio y las cavidades de control de cambio del complemento. Una conformación de la cinasa puede resultar de la interacción del ligando del control de cambio con una cavidad de control de cambio particular, mientras que otra conformación puede resultar de la interacción del ligando con una cavidad de control de cambio diferente. Generalmente, la interacción del ligando con una cavidad tal como una cavidad "activada" resulta en la cinasa que asume una conformación activa en donde la cinasa es biológicamente activa. Similarmente, una conformación inactiva (en donde la cinasa no es .biológicamente activa) se asume cuando el ligando interactúa con otra de las cavidades de control de cambio tal como una cavidad "desactivada" . La cavidad de control de cambio se puede seleccionar del grupo que consiste de cavidades de control de cambio combinadas y compuestas y sencillas. La interacción entre el ligando del control de cambio y las cavidades del control de cambio es dinámica, y por lo tanto el ligando no siempre está interactuando con una cavidad de control de cambio. En algunos casos el ligando no está en cavidad de control de cambio (tal como sucede cuando una proteína cambia de conformación activa a una conformación inactiva) . En otros casos, tal como cuando el ligando está interactuando con el ambiente que rodea a la proteína con objeto de determinar con cual cavidad de control de cambio interactuar, el ligando no está en una cavidad de control de cambio. La interacción del ligando con las cavidades de control de cambio en particular, se controla en parte por la situación de carga de los residuos de aminoácidos del ligando de control de cambio. Cuando el ligando está en un estado de carga neutral, interactúa con una de las cavidades de control de cambio y cuando está en un estado cargado, interactúa con las otras cavidades de control de cambio. Por ejemplo, el ligando de control de cambio puede tener una pluralidad de grupo OH y estar en un estado de carga neutral . Este estado de carga neutral resulta en un ligando que es más probable que interactúe con una de las cavidades de control de cambio a través del enlace de hidrógeno de los grupos OH y los residuos seleccionados de la cavidad, con lo cual resulta en cualquier conformación de proteína que resulta de esa interacción. Sin embargo, si los grupos OH del ligando de control de cambio se cargan a través de la fosforilación o de algunos otros medios, se incrementará la propensión del ligando a interactuar con las otras de cavidades de control de cambio y el ligando interactuará con esta otra cavidad de control de cambio a través de un enlace covalente complementario entre los residuos cargados negativamente o positivamente de la cavidad y el ligando. Esto resultará en la proteína que asume la conformación opuesta asumida cuando el ligando estuvo en un estado de carga neutral y la interacción con la otra cavidad de control de cambio. Por supuesto, la conformación de la proteína determina el estado de activación de la proteína y puede por lo tanto jugar un papel en enfermedades, procesos y condiciones relacionados con la proteína. Por ejemplo, si un proceso metabólico requiere de una proteína biológicamente activa pero el ligando de control de cambio de la proteína permanece en la cavidad de control de cambio (esto es la cavidad "desactivada") eso resulta en una proteína biológicamente inactiva, que el proceso metabólico no puede suceder a una velocidad normal. Similarmente, si una enfermedad es exacerbada por una proteína biológicamente activa, y el ligando de control de cambio de proteína permanece en la cavidad de control de cambio (esto es, la cavidad "activada") que resulta en la conformación de proteína biológicamente activa, empeorará la condición de enfermedad. De esta manera como se demuestra por la presente invención, la modulación selectiva de la cavidad de control de la cambio y el ligando de control de cambio por la administración selectiva de una molécula, jugará un papel importante en el tratamiento y control de enfermedades, procesos y condiciones relacionadas con las proteínas . Un aspecto de la invención proporciona un método para modular el estado de activación de una cinasa, preferiblemente una alfa cinasa abl o bcr-abl e incluye la secuencia de consenso de tipo silvestre y los polimorfos de la enfermedad del mismo. El estado de activación se selecciona generalmente a partir de un estado sobreregulado o subregulado. El método comprende generalmente la etapa de hacer contacto de la cinasa con una molécula que tiene la fórmula general 1. Cuando sucede tal contacto la molécula se enlaza para una cavidad de control de cambio en particular y el ligando de control de activación tendrá una propensión mayor para interactuar con otra de las cavidades de control de cambio (esto es la no ocupada) y una propensión menor para interactuar con la cavidad de control de cambio ocupada. Como resultado, la proteína tendrá una propensión mayor para asumir una conformación activa o inactiva (y consecuentemente ser subregulada o sobreregulada) dependiendo de cuales de las cavidades de control de cambio se ocupan por la molécula. Así, al hacer contacto de la cinasa con una molécula modula el estado de la activación de la proteína. La molécula puede actuar como un antagonista o un agonista de cualquiera de los productos de control de cambio. El contacto entre la molécula y la cinasa sucede preferiblemente en una región de la cavidad de control de cambio de la cinasa y más preferiblemente en una cavidad de oxianión entre lóbulos de la cinasa. En algunos casos el contacto entre la molécula y la cavidad también resulta en la alteración de la conformación de otros sitios y actividades adyacentes tal como el sitio activo APT. Tal alteración también puede efectuar la regulación y la modulación del estado activo de la proteína. Preferiblemente, la región de cavidad de control de la cambio de la cinasa comprende una secuencia de un residuo de aminoácidos que opera para enlazarse a la molécula de Fórmula I . Tal enlace puede suceder entre la molécula o una región específica de la cavidad de control de cambio con regiones preferidas que incluyen la hélice a-C, la hélice a-D, el rizo catalítico, el rizo de activación y los residuos en la terminal C o en el lóbulo C (todos los residuos localizados corriente abajo (hacia el extremo C) del rizo de activación) , y combinaciones de los mismos . Cuando la región de enlace es la hélice a—C, una secuencia de enlace preferida es la hélice de la secuencia VEEFLKEAAVM, (SEQ ID NO: 2) . Cuando la región de enlace es un rizo catalítico, una secuencia de enlace preferida en este rizo es HRDLAARNXL (SEQ ID NO: 3) . Cuando la región de enlace es el rizo de activación, una secuencia de enlace preferida de este rizo es una secuencia seleccionada del grupo que consiste de DFGLSRL T (SEQ ID NO: 4), GDTYTAH (SEQ ID NO: 5); y combinaciones del mismo. Cuando la región de enlace está en los residuos de lóbulo C, un residuo de enlace preferido es F, que se encuentra en la posición 416 con relación a la secuencia de longitud completa (residuo 194 en SEQ ID NO: 1) . Cuando la conformación de una proteína biológicamente inactiva se desea, las moléculas que interactúan con la cavidad de control de interacción que resulta normalmente en una conformación de proteína biológicamente activa (cuando interactúa con el ligando de control de cambio) se seleccionará. Similarmente, cuando se desea una conformación de proteína biológicamente activa las moléculas que interactúan con la cavidad de control de cambio que resulta normalmente en una conformación biológicamente inactiva (cuando interactúa con el ligando de control de cambio) se seleccionará. Así, la propensión de la proteína a asumir una conformación deseada se modulará por la .administración de la molécula. En formas preferidas, la molécula se administrará a un individuo que se somete a un tratamiento para el cáncer que incluye pero no se limita a leucemia mielógena crónica y tumores gastrointestinales estromales. En tales formas, se deseará seleccionar moléculas que interactúen con la cavidad de control de cambio que conduce generalmente a una conformación de proteína biológicamente activa, de manera que la proteína tendrá la propensión a asumir la forma biológicamente inactiva y con ello aliviar la condición. Se contempla que las moléculas de la presente invención, se administrarán en cualquier forma convencional incluyendo oral, parenteral inhalación y subcutánea. Se prefiere que la administración esté en forma oral . Las moléculas preferidas incluyen los compuestos de fórmula preferida (I) antes discutidos . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de tratamiento del cáncer que comprende la etapa de administrar una molécula que tiene la estructura de los compuestos de fórmula (I) al individuo. Tales condiciones son a menudo el resultado de una sobreproducción de la forma biológicamente activa de una proteína incluyendo las cinasas . Por ejemplo, una característica sobresaliente de la leucemia mielógeno crónica involucra una transubicación recíproca cromosomal que involucra a los cromosomas humanos 9 y 22. Esta mutación fusiona un segmento del gen bcr en la dirección ascendente del segundo exón del gen de la tirosina cinasa no receptor c-abl. Esta proteína de fusión se denomina bcr-abl. Aunque el gen normal c-abl y su proteína se controlan firmemente en células normales, el producto de la proteína de fusión bcr-abl se presenta con una actividad elevada constitutiva de la cinasa. Es esta actividad la que permite que la proteína de fusión bcr-abl transforme células y provoque las malignidades. Así, la invención describe y utiliza inhibidores de moléculas pequeñas de la bcr-abl cinasa. Estos inhibidores contiene la funcionalidad que les permite unirse a una región de enlace, preferiblemente una cavidad reguladora de oxianiones entre lóbulos en la cinasa abl. Los inhibidores también pueden contener la funcionalidad que se enlace a la cavidad ATP a otros residuos de aminoácido cinasas que se toman del lóbulo N o el lóbulo C de la cinasa.
La etapa de administración incluye generalmente la etapa de provocar que la molécula haga contacto con una cinasa involucrada con una actividad elevada de cinasa tal como aquella que se encuentra en el cáncer. Una cinasa particularmente preferida para hacer contacto es la bcrl-abl cinasa. Cuando el contacto es entre la molécula y una cinasa, el contacto sucede preferiblemente en una región de enlace (preferiblemente una cavidad de un oxianión de inter lóbulo de las cinasas) que incluye una secuencia de un residuo de aminoácidos que opera para enlazarse a la molécula de fórmula I . Las regiones de enlace preferidas de la cavidad del oxianión entre lóbulos incluye la región de la hélice a-C, el rizo catalítico, el rizo de activación, el lóbulo o residuos en la terminal C y combinaciones de los mismos . Cuando la región de enlace es la región —C, una secuencia de enlace preferida en esta hélice es la secuencia VEEFLKEAAVM (SEQ ID NO: 2) . Cuando la región de enlace es el rizo catalítico, una secuencia de enlace preferida en este rizo es HRDLAARNXL (SEQ ID NO: 3) . Cuando la región de enlace es el rizo de activación, una secuencia de enlace preferida en este rizo es una secuencia seleccionada del grupo que consiste de DFGLSRLMT (SEQ ID NO: 4), GDTYTAH (SEQ ID NO: 5) y combinaciones de los mismos . Un residuo preferido con el cual se enlaza el lóbulo de la terminal C es F. Tal método permite el tratamiento del cáncer en virtud de la modulación del estado de activación de una cinasa, al hacer contacto de la cinasa con una molécula que se asocia con la cavidad de control de cambio que conduce normalmente a una forma biológicamente activa de la cinasa cuando interactúa con el ligando de control de cambio. Debido a que el ligando no puede fácilmente interactuar con la cavidad de control de cambio asociada u ocupada por la molécula, el ligando tiende a interactuar con la cavidad de control de cambio que conduce a una forma biológicamente inactiva de la proteína, con el resultado consecuente de una disminución en la cantidad de proteína biológicamente activa. Preferiblemente el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia mielógena crónica y tumores gastrointestinales estromales. Como con los otros métodos de la invención, las moléculas se pueden administrar en cualquier forma convencional, con algunos excipientes o ingredientes convencionales. Sin embargo, se prefiere administrar una molécula en una forma de dosis oral. Las moléculas preferidas de nuevo se seleccionan del grupo que consiste de compuestos de la fórmula (I) preferida como se discuten arriba.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una representación esquemática de una proteína mamífera que se presenta naturalmente de acuerdo con la invención que incluye cavidades de control de cambio activadas y desactivadas, un ligando de control de cambio que se modifica transitoriamente y un sitio activo ATP. La figura 2 es una representación esquemática de una proteína de la figura 1, en donde el ligando del control de cambio se ilustra en una relación de enlace con una cavidad de control de cambio inactivada, con lo cual se provoca que la proteína asuma una conformación primera subregulada biológicamente . La figura 3 es una vista similar a aquella de la figura 1, pero que ilustra al ligando de control de cambio en su condición modificada cargada en donde se han fosforilado los grupos OH de ciertos residuos de aminoácidos . La figura 4 es una vista similar a aquella de la figura 2, pero que detalla la proteína en donde el ligando de control de cambio está en una relación de enlace con la cavidad de control de cambio, con lo cual se provoca que la proteína asuma una segunda conformación biológicamente activa diferente de la primera conformación de la figura 2. La figura 4a es una vista esquemática aumentada que ilustra un enlace representativo entre los residuos fosforilados del ligando de control de cambio y los residuos complementarios de la cavidad de control de cambio. La figura 5 es una vista similar a aquella de la figura 1, pero que ilustra en forma esquemática los compuestos posibles de molécula pequeña en una relación de enlace con las cavidades de control de cambio activadas y desactivadas . La figura 6 es una vista esquemática de la proteína, en una situación en donde una cavidad de control de cambio compuesta se forma con porciones del ligando de control de cambio y la cavidad de control de cambio y con una molécula pequeña en una relación de enlace en la cavidad compuesta y La figura 7 es una vista esquemática de la proteína en una situación en donde una cavidad de control de cambio combinada se forma con porciones de la cavidad de control de cambio, la secuencia de ligando de control de cambio y el sitio activo ATP y con una molécula pequeña y una relación de enlace con la cavidad de control de cambio combinada.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona una forma de desarrollar racionalmente nuevos moduladores de molécula pequeña los cuales interactúan con proteínas que se presentan naturalmente (por ejemplo, de mamíferos y especialmente proteínas humanas) con objeto de modular la actividad de las proteínas . Los aductos de moléculas pequeñas de proteínas novedosas también se proporcionan. La invención hace uso preferiblemente de proteínas que se presentan naturalmente, que tienen una propiedad conformacional con la cual las proteínas cambian sus conformaciones in vivo con un cambio correspondiente en la actividad de la proteína. Por ejemplo, una proteína de enzima dada en una conformación se puede regular biológicamente mientras que en otra conformación se puede subregular biológicamente la misma proteína. La invención hace uso preferiblemente de un mecanismo de cambio de conformación utilizado por las proteínas que se presentan naturalmente, a través de la interacción de lo que se denomina "ligandos de control de cambio" y "cavidades de control de cambio" dentro de la proteína. Como se usa en la presente "ligando de control de cambio" significa una región o dominio dentro de una proteína que se presenta naturalmente, y que tiene uno o más residuos de aminoácidos en ella que se modifican transitoriamente in vivo entre estados individuales por una modificación bioquímica, típicamente fosforilación, sulfatación, acilación u oxidación. Similarmente, "cavidad de control de cambio" significa una pluralidad de residuos de aminoácidos contiguos o no contiguos dentro de una proteína que se presenta naturalmente, y comprende residuos capaces de enlazarse in vivo con residuos modificados transitoriamente de un ligando de control de cambio en uno de los estados individuales del mismo, con objeto de inducir o restringir la conformación de la proteína y modular con ello la actividad biológica de la proteína, y/o que puede enlazarse a una molécula moduladora de control de cambio que no se presenta naturalmente para inducir o restringir una conformación de proteína y modular con ello la actividad biológica de la proteína. Un aducto modulador de proteína de conformidad con la invención, comprende una proteína que se presenta naturalmente que tiene una cavidad de control de cambio con una molécula que no se presenta naturalmente enlazada a la proteína en la región de la cavidad de control de cambio, la molécula sirve para al menos regular parcialmente la actividad biológica de la proteína al inducir o restringir la conformación de la proteína. Preferiblemente, la proteína también tiene un ligando de control de cambio correspondiente, el ligando interactúa in vivo con la cavidad para regular la conformación y la actividad biológica de la proteína, de manera tal que la proteína asumirá una primera conformación y una primera actividad biológica con la interacción de la actividad de ligando, y asumirá una segunda conformación diferente y activadad biológica en ausencia de la interacción de la cavidad del ligando. La naturaleza de la interacción de la cavidad de control de cambio y el ligando de control de cambio se puede tener a partir de una consideración de las figuras esquemáticas 1-4. Específicamente en la figura 1 se ilustra una proteína 100 en forma de esquemática para incluir una cavidad de control de cambio "activada" 102 y una cavidad de control de cambio "desactivada" 104 y un ligando de control de cambio 106. Además, la proteína detallada esquemáticamente también incluye un sitio activo ATP 108. En la proteína ejemplar de la figura 1, el ligando 106 tiene 3 residuos de aminoácidos con grupo OH en la cadena lateral 110. La cavidad desactivada 104 contiene los residuos correspondientes X 112 y la cavidad activada 102 tiene los residuos Z 114. En la instancia ejemplar la proteína 100 cambiará su conformación dependiendo de la situación de carga de los grupos OH 110 en el ligando 106, esto es, cuando no se modifican los grupos OH, se presenta una carga neutral pero cuando se fosforilan estos grupos se presenta una carga negativa. La funcionalidad de las cavidades 102, 104 y ligando 106 se pueden entender a partir de una consideración de las figuras 2-4. En la figura 2, el ligando 106 se muestra que interactúa operativamente con la cavidad desactivada 104 de manera tal que los grupos OH 110 interactúan con los residuos X 112 formando una parte de la cavidad 104. Tal interacción es principalmente en virtud del enlace de hidrógeno entre los grupos OH 110 y los residuos 112. Como se observa, esta interacción de ligando a la cavidad provoca que la proteína 100 asuma una conformación diferente de la que se observa en la figura 1 y que corresponde a la conformación subregulada biológicamente o desactivada de la proteína. La figura 3 ilustra la situación en donde el ligando 106 se ha cambiado desde la conformación de interacción con la cavidad desactivada de la figura 2 y los grupos OH 110 se ha fosforilado, dando una carga negativa al ligando. En esta condición el ligando tiene una fuerte propensión a interactuar con la cavidad 102 para cambiar con ello la conformación de proteína al estado sobreregulado biológicamente o activado (figura 4) . La figura 4a ilustra que los grupos fosforilados en el ligando 106 se atraen a residuos cargados positivamente 114 para lograr un enlace estabilizador de tipo iónico. Observe que en la conformación de la figura 4, la conformación de proteína es diferente de la conformación desactivada de la figura 2 y que el sitio activo ATP está disponible y que la proteína es funcional como una enzima cinasa. Las figuras l-4a ilustran una situación sencilla en donde la proteína muestra cavidades discretas 102 y 104 y un ligando 106. Sin embargo, en muchos casos un patrón de cavidad de control de cambio más complejo se observa. La figura 6 ilustra una situación en donde una cavidad adecuada para una interacción de molécula pequeña se forma a partir de los residuos de aminoácidos que se toman de ligando 106 y por ejemplo de la cavidad 102. Esto se denomina "una cavidad de control de cambio compuesta" preparada de residuos a partir de ligando 106 y una cavidad y se refiere por el número 120. Una molécula pequeña 122 se ilustra la cual interactúa con la cavidad 120 para los propósitos de modulación de proteínas. Otra cavidad de cambio más compleja, se detalla en la figura 7, en donde la cavidad incluye los residuos de la cavidad de activación 102 y el sitio ATP 108 para crear lo que se denomina una "cavidad de control de cambio combinada" . Tal cavidad combinada se refiere con el número 124 y también puede incluir los residuos de ligando 106. Una molécula pequeña adecuada 126 se ilustra con la cavidad 124 para propósitos de modulación de proteínas . Se apreciará así que aunque en la situación de cavidad sencilla de las figuras l-4a, la molécula pequeña interactuará con la cavidad sencilla 102 o 104, en las situaciones más complejas de las figuras 6 y 7, las cavidades interactivas están en las regiones de las cavidades 120 o 124. Así, las moléculas pequeñas interactúan ampliamente "en la región" de la cavidad de control de cambio respectiva.
SÍNTESIS GENERAL DE LOS COMPUESTOS En los esquemas de reacción sintéticos de esta sección, q es 0 ó 1. Cuando q = 0, el substituyente se reemplaza por un grupo sintéticamente no interférente R7. Los compuestos de la Fórmula I en donde D se toma de D-1 or D-2 e Y es alquileno se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 1.1. La reacción del isotiocianato 1 con cloro, seguido por la adición de isocianato 2 proporciona la sal de 3-oxo-tiadiazolio 3. El apagado de la reacción con aire proporciona los compuestos de la Fórmula 1-4. Alternativamente, la reacción del isotiocianato 1 con isotiocianato 5 bajo las condiciones de reacción da los compuestos de la Fórmula 1-7. Ver A. Martínez et al, Journal of Medicinal Chemistry (2002) 45: 1292. Los intermediarios 1, 2 y 5 están comercialmente disponibles o se preparan de conformidad con el Esquema de Reacción 1.2. La reacción de la amina 8 con fosgeno o un equivalente de fosgeno proporciona el isocianato 2. Similarmente, la reacción de la amina 8 con tiofosgeno proporciona el isotiocianato 5. La amina 8 se prepara por aminación catalizada por paladio (0) de 9, en donde Q es un grupo capaz de una inserción oxidante en paladio (0) , de conformidad con la metodología reportada por S. Buchwald. Ver M. Wolter et al, Organic Letters (2002) 4: 973; B. H. Yang and S. Buchwald, Journal of Organometallic Chemistry (1999) 576 (1-2): 125. En esta secuencia de reacción, P es un grupo protector amina apropiado. El uso y la remoción de grupos protectores amina se realiza por la metodología reportada en la literatura (Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. utts, Theodora Greene (Editores) 3ra edición (Abril 1999) iley, John & Sons, Incorporada; ISBN: 0471160199) . Los compuestos de partida 9 están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte: Ver March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith & Jerry March (Editores) 5ta edición (Enero 2001) Wiley John & Sons; ISBN: 0471585890, Esquema de Reacción 1.2 fosgeno ,NH2 ,N=C=0 [Rß02CHNH)plq-E-Y ÍRß02C-{NH)p]q-E-Y' Base 8 l tiofosgeno ,N=C=S [Rß02C-<NH)pJq-E-Y^ [Rß02C-<NH)p]q-E-Y' Base 5 RÍOJC-NHJ desprotección 10 RßOaC-NH-E-Y-NHP -E-Y— NHP *- P (0) catálisis 21 S Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-l o Q-2 e Y es alquileno, también están disponibles por medio de la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 1.3. La reacción de la amina 8 con isocianato o isotiocianato 2a proporciona la urea/tiourea 8a la cual puede ciclizarse por la adición de cloruro de clorocarbonil sulfenilo. Ver GB1115350 y US3818024, Revankar et. al Patente EUA 4,093,624, y Klayman et . al JOC 1972,37 (10), 1532 para más detalles. Donde R4 es un grupo protector fácilmente removible (por ejemplo, R = 3,4-d-metoxibencil amina), la acción de condiciones de desprotección acidas, moderadas tales como CAN o TFA, revelarán el sistema de anillo precursor de 1-4 (X=0) y 1-7 (X=S) .
Esquema de Reacción 1 . 3 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-l o Q-2 e Y es alquileno también están disponibles como se muestra en el Esquema de Reacción 1.4. La condensación de isocianato o isotiocianato 2a con amina R5NH2 proporciona la urea/tiourea 2b, la cual, cuando reacciona con cloruro de clorocarbonil sulfenilo de conformidad con GB1115350 y US3818024 proporciona el 2c. Donde R4 es un grupo protector fácilmente removible (por ejemplo, R = 3, 4-d-metoxibencil amina) , la acción de condiciones de desprotección acidas, suaves tales como CAN o TFA revelarán el sistema de anillo precursor de 2d. La reacción del 2d con NaH en DMF, y desplazamiento en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro proporciona 1-4 (X=0) y 1-7 (X=S) .
Esquema de Reacción 1.4 RsNHj R,HN N-.R «NCX H- J R s. ct-Va „ J •i ~ ii Desprotección de Ra X«O. S 2a x-o. s XO. S 2b 2c H Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-l' o Q-21 e Y es alquileno están disponibles por medio de la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 1.5. La condensación de isocianato o isotiocianato 2a con amoniaco proporciona la urea/tiourea 2e, la cual, cuando reacciona con cloruro de clorocarbonil sulfenilo de conformidad con GB1115350 y US3818024 proporciona 2f.
La reacción del 2f con NaH en DMF, y el desplazamiento en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro proporciona 1-4' (X=0) y 1-7' (X=S) .
Esquema de Reacción 1 . 5 W x«o W S Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-3 o Q-4 e Y es alquileno, se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en los Esquemas de Reacción 2.1 y 2.2, respectivamente. La reacción del 12, en donde M es un grupo de salida apropiado, con la hidrazina protegida por carbamato 13 proporciona el intermediario 14. La reacción del 14 con un isocianato da el intermediario 15. La ciclización térmica de 15 proporciona la 1 , 2 , 4-triazolidindiona de la Fórmula 1-16. Por analogía, el Esquema de Reacción 2.2 ilustra la preparación de 3-tio-5-oxo-l, 2, -triazolidinas de la Fórmula 1-18 por la reacción del intermediario 14 con un isotiocianato y la posterior ciclización térmica.
Esquema de Reacción 2 .1 Esquema de Reacción 2.2 calor Los intermediarios 12 en donde p es 1 están fácilmente disponibles o se preparan por la reacción del 19 con carbamatos 10 bajo condiciones catalizadas por paladio (0) . Mi es un grupo que inserta oxidativamente paladio (0) sobre el grupo M. Mi preferiblemente es yodo o bromo. Los compuestos 19 están ya sea comercialmente disponibles o se preparan por alguien de habilidad ordinaria en el arte.
Esquema de Reacción 2 . 3 R6?2C-NH2 Base 1 _2_ 12 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-3 o Q-4 e Y es alquileno también se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 2.4. La oxidación de la amina R4NH2 a la correspondiente hidrazina, la condensación con cloroformiato de etilo con calentamiento posterior proporciona la 1, 2 , 4-triazolidindiona 15a. Después de la acción de NaH en DMF, el desplazamiento en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro proporciona 1-16 (X=0) y 1-18 (X=S) .
Esquema de Reacción 2 . 4 L Na K^ Rj CX 2. Sna2 x« calor f^ z «- R4NH H2 *^0* Et , R 1-»4,MN k tHHi tNNttHHt i" ^ ioQ o,s >E]a Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-31 o Q-4' e Y es alquileno también se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 2.4. Cuando R5 es un grupo protector fácilmente removible (por ejemplo, R = 3, 4-d-metoxibencil amina), la acción de condiciones de desprotección acidas, suaves tales como CAN o TFA en 15a revelarán la 1 , 2 , 4 - triazolidindiona 15b. Después de la desprotonación de 15b por NaH en DMF, el desplazamiento en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro proporciona 1-16' (X=0) y 1-18' (X=S).
Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-5 o Q-6 e Y es alquileno se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 3. La reacción de la hidrazina 20 con clorosulfonilisocianato y base, tal como trietilamina, da una mezcla de los intermediarios 21A y 21B que no están aislados pero experimentan ciclización in situ para proporcionar los compuestos de las Fórmulas I-22A y I-22B. Los compuestos I-22A y I-22B se separan por cromatografía o cristalización fraccional. Opcionalmente, los compuestos I-22A y I-22B pueden experimentar reacción de Mitsunobu con alcoholes ROH para dar los compuestos de las Fórmulas I-23A y I-23B. Los compuestos 20 se preparan por desprotección catalizada por ácido de carbamatos de t-butilo de la estructura 14, en donde R?0 es t-t-butilo .
Esquema de Reacción 3 I-23B Los compuestos de la Fórmula I en donde Q es Q-7 e Y es alquileno se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 4. La reacción de la amina 8 con maleimida 24, en donde M es un grupo de salida apropiado, proporciona los compuestos de la Fórmula 1-25. La reacción del compuesto 26, en donde M es un grupo el cual puede insertar oxidativamente Pd (0) , puede participar en la reacción Heck con maleimida 27, proporcionando los compuestos de la Fórmula 1-28. Las maleimidas 24 y 27 están comercialmente disponibles o se preparan por alguien de habilidad ordinaria en el arte.
Esquema de Reacción 4 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q es Q-8 e Y es alquileno se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 5, de conformidad con los métodos reportados por M. Trembla et al, Journal of Combinatorial Chemistry (2002) 4: 429. La reacción del éster activado enlazado al polímero 29 (la unión de polímero es un éster activado por oxima) con clorosulfonilisocianato y t-butanol proporciona la N-BOC sulfonilurea 30. Al someter al 30 a la reacción Mitsunobu con R0H da el 31. La remoción del grupo BOC con ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, y luego el tratamiento con base, preferiblemente trietilamina, proporciona la sulfahidantoina 1-32 deseada. Opcionalmente, el intermediario 30 se trata con ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, para proporcionar la sulfahidantoina substituida por N 1-33.
Esquema de Reacción 5 1-33 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q es Q-8 e Y es alquileno también se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 5.1. La amina 8 se condensa con el hemiéster glioxal para proporcionar 31a. La reacción del clorosulfonil isocianato primero con alcohol bencílico, luego 31a proporciona el 31b, el cual después de calentar proporciona 1-32.
Esquema de Reacción 5 .1 (Rß02C-<NH)p}Q.E-Y -' NH2 NaCHBH, 8 31a CISOjNCO 31b {ReOjCHNHJpIq-E-Y' © 31a 3. 5% Pd/C Á calor - [RßO? HNHJPlq-e- ? '- I-32 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-8 ' , se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 5.2. La formación de 31c por el método de Muller y DuBois JOC 1989, 54, 4471 y su desprotonación con NaH/DMF o NaH/DMF y posteriormente alquilación en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro, proporciona 1-32 '. Alternativamente, 1-32' también está disponible como se muestra en el Esquema de Reacción 5.3. La reacción Mitsunobu del éster de boc-sulfamida amino etilo con alcohol 8b (hecho por métodos análogos al de la amina 8) proporciona el 31c, el cual después de la remoción Boc con HCl 2N en dioxano se cicliza por la acción de NaH en 31d los que resulta en 1-32'.
Esquema de Reacción 5.2 Esquema de Reacción 5.3 B8-GULO JRßOj HNHJpJq-E-Y— H ? 8b ?EI DEADCAT, PhaP 31d HUL, OEt calor Los compuestos de la Fórmula I en donde Q es Q-9 e Y es alquileno se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 6. La reacción del éster de aminoácido enlazado al polímero 34 con un isocianato proporciona la urea intermediaria 35. El tratamiento de 35 con base, preferiblemente piridina o trietilamina, con calentamiento opcional, proporciona los compuestos de la Fórmula 1-36.
Esquema de Reacción 6 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q es Q-9 e Y es alquileno también se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 6.1. La reacción del aldehido 8c (disponible por métodos similares a los que se muestra para el 8a por cualquier experto en el arte) con el éster de t- butilo de glicina bajo condiciones de aminación reductiva proporciona el 35a. El isocianato 2a se condensa con p-nitrofenol (o la correspondiente amina R4NH2 se condensa con cloroformiato de p-nitrofenilo) para proporcionar el éster de p-nitrofenilo del ácido carbámico, el cual cuando reacciona con el 35a desprotonado y proporciona la urea la cual cuando se desprotege con ácido proporciona el 35b. La Fórmula 1-36 está directamente disponible de 35b por la acción de NaH y calor.
Esquema de Reacción 6.1 [RßOzCHNHJpfo-E- [Rß?2(XNH)p]q-E-Y' MaCHBHj ?A OÍ-BU 8c 35a [RßOjC-lNHJph-E-Y 1-36 35b Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q- ' , se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 6.2. La formación de 35c por el método descrito en JP10007804A2 y Zvilichovsky and Zucker, Israel Journal of Chemistry, 1969, 7 (4), 547- 54 y su desprotonación con NaH/DMF o NaH/DMF y su posterior desplazamiento de M, en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro, proporciona I-36' .
Esquema de Reacción 6.2 Los compuestos de la Fórmula 1-39 en donde Q es Q-10 o Q-11, e Y es alquileno se preparan como se muestra en los Esquemas de Reacción 7.1 y 7.2, respectivamente . El tratamiento del alcohol 37 (Z = 0) o la amina 37 (Z = NH) con clorosulfonilisocianato proporciona el intermediario de carbamato o urea de la estructura 38. El tratamiento de 38 con una amina de la estructura HN(R4)R4 y base, preferiblemente trietilamina o piridina, da las sulfonilureas de la Fórmula 1-39. La reacción del clorosulfonilisocianato con un alcohol (Z = O) o amina (Z = NR4) 40 proporciona el intermediario 41. El tratamiento de 41 con una amina 8 y base, preferiblemente trietilamina o piridina, da las sulfonilureas de la Fórmula 1-42.
Esquema de Reacción 7 . 1 [R*?2 Esquema de Reacción 7 . 2 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-12 se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 8. La piridina fácilmente disponible 43, en donde TIPS es tri-iso-propilsilil, se alquila bajo condiciones estándar (K2C03, DMF, R4-I o condiciones Mitsunobu empleando R4-OH) para dar el derivado de piridina 44 el cual se hace reaccionar con el compuesto 12, en donde M es un grupo de salida apropiado, para proporcionar las piridonas de la Fórmula 1-45.
Esquema de Reacción 8 1-45 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-13 se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 9. La piridina fácilmente disponible 46 se alquila bajo condiciones estándar (K2CQ3, DMF, R4-I o condiciones Mitsunobu empleando R4-OH) para dar el derivado de piridina 47. La N-alquilación con K2CO3, DMF, R4-I proporciona las piridonas de la Fórmula 48. El intermediario 48 se divide para experimentar una reacción Heck, dando 1-49; una reacción de aminación Buchwald, dando 1-51; o una reacción de O-arilación catalizada por Cu(I) Buchwald, para dar 1-52. El producto de reacción Heck 1-49 puede opcionalmente hidrogenarse para proporcionar el compuesto saturado 1-50. En donde el éter de fenilo R4 es metilo, los compuestos de la Fórmula 1-49, 1-50, 1-51, o 1-52 se tratan con tribromuro de boro o cloruro de litio para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1-53, en donde 4 es hidrógeno.
Esquema de Reacción 9 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-14 se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 10. Iniciando a partir de la piridina fácilmente disponible 54, la alquilación bajo condiciones estándar (K2C03, DMF, R4-I o condiciones Mitsunobu empleando R4-OH) proporciona el derivado de piridina 55. La N-alquilación con 2C03, DMF, R4-I proporciona las piridonas de la Fórmula 56. El intermediario 56, en donde M es un grupo de salida apropiado, preferiblemente bromo o cloro, se divide para experimentar una reacción Heck, dando 1-57; una reacción de aminación Buchwald, dando 1-59; o una reacción de O- arilación catalizada por Cu(I) Buchwald, para dar 1-60. El producto de reacción Heck 1-57 puede opcionalmente hidrogenarse para proporcionar el compuesto saturado 1-58. En donde el éter de fenilo R4 es metilo, los compuestos de la Fórmula 1-57, 1-58, 1-59, o 1-60 se tratan con tribromuro de boro o cloruro de litio para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1-61, en donde R4 es hidrógeno.
Esquema de Reacción 10 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-15 se preparan de conformidad con las rutas sintéticas mostradas en los Esquemas de Reacción 11 y 12. Los esteres de partida 62 están disponibles de los correspondientes secoácidos por medio de formación de TBS-éter y éster bajo condiciones estándar. La reacción del secoéster protegido 62 con sal de Meerwin produce el éter de vinilo 63 como un par de regioisómeros. Alternativamente, la reacción del 62 con dimetilamina proporciona el carbamato viníligo 64. La formación de la dihidropirimidindiona 66 procede por la condensación con urea 65 con remoción azeotrópica de dimetilamina o metanol. La dihidropirimidindiona 66 puede opcionalmente substituirse además por reacción Mitsunobu con alcoholes R4OH para dar los compuestos 67. El Esquema de Reacción 12 ilustra la elaboración sintética adicional de los intermediarios 67. La remoción del grupo protector sililo (TBS) se realiza por el tratamiento de 67 con fluoruro (fluoruro de tetra-n-butilamonio o fluoruro de cesio) para dar alcoholes primarios 68. La reacción del 68 con isocianatos 2 da los compuestos de la Fórmula 1-69. Alternativamente, la reacción del 68 con [ReC^C(NH)p] q-E-M, en donde M es un grupo de salida apropiado, proporciona los compuestos de la Fórmula 1-70. La oxidación de 68 usando el peryodinano Dess-Martin (D. Dess, J. Martin, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7277) o perutenato de tetra-n-alquilo ( . Griffith, S. Ley, Aldrichimica Acta (1990) 23:13) da los aldehidos 71. La amina reductiva de 71 con aminas 8 da los compuestos de la Fórmula 1-72. Alternativamente, los aldehidos 71 pueden hacerse reaccionar con acetato de amonio bajo condiciones de alquilación reductiva para dar la amina primaria 73. La reacción del 73 con isocianatos 2 proporciona los compuestos de la Fórmula 1-74.
Esquema de Reacción 11 SL Esquema de Reacción 12 2 Hl Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-16 se preparan de conformidad con las rutas sintéticas mostradas en los Esquemas de Reacción 13 y 14. Los esteres de partida 75 están disponibles de los correspondientes secoácidos por medio de formación de TBS-éter y éster bajo condiciones estándar. La reacción del secoéster protegido 75 con sal de Meer in produce el éter de vinilo 76 como un par de regioisómeros . Alternativamente, la reacción del 75 con dimetilamina proporciona el carbamato vinílogo 77. La formación de la dihidropirimidindiona 78 procede por la condensación con urea 65 con remoción azeotrópica de dimetilamina o metanol. La dihidropirimidindiona 78 puede opcionalmente substituirse además por reacción Mitsunobu con alcoholes R40H para dar los compuestos 79. Los compuestos de las Fórmulas 1-81, 1-82, 1-84, y 1-86 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 14 por analogía a la secuencia previamente descrita en el Esquema de Reacción 12.
Esquema de Reacción 13 22 Esquema de Reacción 14 Sí Los alquil acetoacetatos 87 están comercialmente disponibles y se convierten directamente en los esteres 88 como se muestra en el Esquema de Reacción 15. El tratamiento de 87 con NaHMDS en THF, seguido por el apagado con formaldehído y TBSCI (n = 1) o M- (CH2)n-OTBS (n = 2-4) para dar los compuestos 88.
Esquema de Reacción 15 CH2s2 S& n -l Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-17 se preparan de conformidad con las rutas sintéticas mostradas en los Esquemas de Reacción 16.1 y 16.2, e inicia con la hidracina protegida por BOC 13, la cual se convierte a la hidrazina 1,2-disubstituida 89 por una alquilación reductiva con un derivado de glioxal mediada por cianoborohidruro de sodio y trabajo ácido. La condensación de 89 con malonato de dietilo en benceno bajo reflujo proporciona el heterociclo 90. La oxidación con N204 en benceno (ver Cardillo, Merlini and Boeri Gazz. Chim. Ital. (1966) 9:8) a la nitromalonohidrazida 91 y además el tratamiento con P205 en benceno (ver: Cardillo, G. et al, Gazz .
Chim. Ital. (1966) 9:973-985) proporciona el tricarbonilo 92.
Alternativamente, el tratamiento de 90 con reactivo Brederick (t-Bu0CH(N(Me2)2, da al 93, el cual se somete a ozonólisis, con DMS y un trabajo de metanol, para proporcionar el tricarbonilo protegido 92. El compuesto 92 se desprotege fácilmente por la acción de CsF en THF para proporcionar el alcohol primario 94.
El alcohol 94 se convierte opcionalmente en la amina primaria 95 por una secuencia que involucra la formación de tosilato, desplazamiento de azida, e hidrogenación.
Esquema de Reacción 16.1 CiF.THF 1) cloruro de tosilo, base 3)hidrogepacióp 22 £t La reacción del 94 con haluro de (hetero) arilo 26, en donde M es yodo, bromo, o cloro, bajo catalización de cobre (I) proporciona los compuestos 1-96. La desprotección opcional del di-metil cetal con ácido acuoso da a los compuestos de la Fórmula 1-98. Por analogía, la reacción de la amina 95 con 26 bajo catalización de paladio (0) proporciona los compuestos de la Fórmula 1-97. La desprotección opcional del di-metil cetal con ácido acuoso da a los compuestos de la Fórmula I- 99.
Esquema de Reacción 16.2 21 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-17 también se preparan de conformidad con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 16.3. La desprotonación de 4 , 4-dimetil-3 , 5-dioxo-pirazilidina (95a, preparada de conformidad con el método descrito en Zinner y Boese, D. Pharmazie 1970, 25(5-6), 309-12 y Bausch, M. J. et. al J. Org. Chem. 1991, 56(19), 5643) con NaH/DMF o NaH/DMF y con NaH/DMF o NaH/DMF y su posterior desplazamiento de M, en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro proporciona I-99a.
Esquema de Reacción 16.3 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-18 se preparan como se muestra en los Esquemas de Reacción 17.1 y 17.2. Los aminoésteres 100 se someten a condiciones de alquilación reductiva para dar a los intermediarios 101. La condensación de aminas 101 con ácidos carboxílicos usando un reactivo activante ácido tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) /hidroxibenzotriazol (HOBt) proporciona las amidas intermediarias 102. La ciclización de amidas 102 a ácidos tetrámicos 104 está mediada por resina de hidróxido Amberlyst A-26 después del atrapado del alcóxido generado in situ 103 y enviando al 103 hasta una liberación de resina mediada por ácido acético.
Esquema de Reacción 17 .1 El Esquema de Reacción 17.2 ilustra las secuencias sintéticas para convertir los intermediarios 104 a los compuestos de la Fórmula I. La reacción del alcohol 104.1 con haluro de arilo o heteroarilo 26 (Q = halógeno) bajo catalización de cobre (I) da a los compuestos de la Fórmula I-105.1. La reacción del aminas 104.2 y 104.3 con 26 bajo condiciones de aminación Buchwald catalizada por paladio (0) proporciona los compuestos de las Fórmulas 1-105.2 y 1-105.3. La reacción del acetileno 104.4 con 26 bajo condiciones de acoplamiento Sonogashira proporciona los compuestos de la Fórmula 1-105.4. Los compuestos 1-105.4 pueden opcionalmente reducirse a los correspondientes análogos saturados 1-105.5 por hidrogenación estándar.
Esquema de Reacción 17.2 1-105.2. n -3 104.2. n -3 ldfi&3J B-4 104.3. a «4 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-19, Q-20, o Q-21 se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción 18. El ácido de Kemp comercialmente disponible 106 se convierte a su anhídrido 107 usando un agente deshidratante, preferiblemente di-isopropilcarbodiimida (DIC) o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) . La reacción del 107 con aminas R4NH2 proporciona las amidas intermediarias que se ciclizan a las imidas 108 por la reacción con DIC o EDC. Alternativamente, 107 se hace reaccionar con aminas 8 para proporcionar las amidas de la Fórmula 1-110. Las amidas 1-110 pueden opcionalmente hacerse reaccionar adicionalmente con DIC o EDC para dar a los compuestos de la Fórmula 1-111. El ácido 108 se hace reaccionar adicionalmente con aminas 8 para dar los compuestos de la Fórmula 1-109.
Esquema de Reacción 18 1=222 fclll Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-22 o Q-23 se preparan como se muestra en los Esquemas de Reacción 19.1 hasta 19.3. La preparación de los intermediarios 113 y 114 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 19.1 a partir de di-halo (hetero) arilos 112, en donde M2 es un grupo de salida más robusto que Mx. La reacción del 112 con aminas 37 (Z = NH) ya sea térmicamente en presencia de base o por catalización de paladio (0) en presencia de una base y ligando de fosfina, proporciona los compuestos 113. Alternativamente, la reacción del 112 con alcoholes 37 (X = O) ya sea térmicamente en presencia de una base o por catalización de cobre (I) en presencia de una base proporciona los compuestos 114.
Esquema de Reacción 19 . 1 Base 114 El Esquema de Reacción 19.2 ilustra la conversión de los intermediarios 113 en los compuestos de la Fórmula 1-115, I-118, ó 117. El tratamiento de 113 con óxido de cobre acuoso o un hidróxido alcalino proporciona los compuestos de la Fórmula 1-115. Alternativamente, el tratamiento de 113 con t-butilmercaptano bajo catalización de cobre (I) en presencia de etilenglicol y carbonato de potasio da al 116 (ver F. Y.
Kwong and S. L. Buchwald, Organic Letters (2002) 4:3517. El tratamiento de la sulfuro de -butilo 116 con ácido proporciona los tioles deseados de la Fórmula 1-118. Alternativamente, el 113 puede tratarse con amoniaco en exceso bajo condiciones presurizadas para proporcionar el compuesto 117.
Esquema de Reacción 19.2 tus El Esquema de Reacción 19.3 ilustra la conversión del intermediario 114 en los compuestos de la Fórmula 1-119, I-122, y 121, por analogía a la secuencia descrita en el Esquema de Reacción 19.2.
Esquema de Reacción 19 .3 1-122 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-24, Q-25, o Q-26 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 20. La reacción de los compuestos 1-115 o 1-119 con clorosulfonilisocianato, seguido por reacción in situ con aminas HN(R4)2 da a los compuestos de las Fórmulas 1-123 o I-124. La reacción de los compuestos 1-118 o 1-122 con un perácido, preferiblemente ácido peracético o ácido trifluoroperacético, proporciona los compuestos de la Fórmula I- 125 o 1-126. La reacción de los compuestos 117 ó 121 con clorosulfonilisocianato, seguido por reacción in situ con aminas HN(R4)2 o alcoholes ROH, proporciona los compuestos de las Fórmulas 1-127, 1-128, 1-129, o 1-130.
Esquema de Reacción 20 Hl&Z-NH 1-118.Z-NH U7.Z- H 1-H9.Z- Q M22.Z-0 J21.Z- 0 1) Clorosulfonil1) Cloroeulfonil- isocianato ieocianato Ácido peracético 29.Z- NH 0.Z-O Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-27 se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción 21. La alquilación reductiva de tismorfolina con aldehidos 131 proporciona las amainas bencílicas 132, que luego se someten a oxidación perácida para dar a las tiomorfolin sulfonas 133 (ver C. R. Johnson et al, Tetrahedron (1969) 25:5649) . Los intermediarios 133 se hacen reaccionar con aminas 8 (Z = NH2) bajo condiciones de ap?nación catalizadas por paladio Buchwald para dar a los compuestos de la Fórmula 1-134. Alternativamente, los compuestos 133 se hacen reaccionar con alcoholes 8 (Z = OH) bajo condiciones de catalización de cobre (I) Buchwald para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1-135. Alternativamente, los intermediarios 133 se hacen reaccionar con alquenos bajo condiciones de reacción Heck catalizadas por paladio (0) para dar los compuestos de la Fórmula 1-136. Los compuestos 1-136 se reducen opcionalmente a los correspondientes análogos saturados 1-137 por condiciones de hidrogenación estándar o por la acción de diimida. Esquema de Reacción 21 Los compuestos de la Fórmula I en donde se toma de Q-27 también se preparan cono se ilustra en el Esquema de Reacción 21.1. El aldehido 8c se amina reductivamente con amoniaco, y la amina resultante se condensa con divinil sulf ona para proporcionar 1-134. El intermediario 134a también está disponible por reducción de la amida 8d baj o una variedad de condiciones estándar.
Esquema de Reacción 21 . 1 Más generalmente, las aminas 134c están disponibles por medio de la reducción de amidas 134b como se muestra en el Esquema de Reacción 21.2 Los análogos de morfolinamida 134d y análogos de morfolina 134e también están disponibles como se muestra en el Esquema de Reacción 21.2. Esquema de Reacción 21.2 a Reducción de amida esto es, LAH IRßQaC-tNHJplq-E-Y' 134* Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-28 o Q-29 se preparan de conformidad con las secuencias ilustradas en el Esquema de Reacción 22. Las amidas fácilmente disponibles 138 se hacen reaccionar con clorosulfonilisocianato para dar los intermediarios 140, los cuales se hacen reaccionar in situ con aminas HN(R4) 2 o alcoholes RjOH para 'proporcionar los compuestos de las Fórmulas 1-141 o 1-142, respectivamente. Alternativamente , las amidas 138 se hacen reaccionar con cloruros de sulfonilo para dar los compuestos de la Fórmula 1-139 . Esquema de Reacción 22 238 H2£ Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-30 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 23. el anhídrido N-BOC fácilmente disponible 143 (ver S. Chen et al, J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:2567) se hace reaccionar con aminas HN(R4)2 o alcoholes R6OH para proporcionar los ácidos 144 ó 145, respectivamente. Los intermediarios 144 ó 145 se hacen reaccionar además con aminas HN(R4)2 en presencia de un reactivo activado por ácido, preferiblemente PyBOP y di -isopropiletilamina, para dar las diamidas 146 o éster-amidas 147. El intermediario 145 se convierte a los diésteres 148 por la reacción con un yoduro de alquilo en presencia de una base, preferiblemente carbonato de potasio. Los intermediarios 146-148 se tratan con HCl/dioxano para dar las aminas secundarias 149-151, que se condensan entonces con ácidos 152 en presencia de PyBOP y di -isopropiletilamina para dar los compuestos de la Fórmula 1-153.
Esquema de Reacción 23 HCl, dioxano Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-31 o Q-32 se preparan de conformidad con las secuencias ilustradas en el Esquema de Reacción 24. El tratamiento de las sulfonamidas fácilmente disponibles 154 con aminas 37 (Z = NH) , alcoholes 37 (Z = O) , o alquenos 37 (Z = - CH=CH2) , da a los compuestos de la Fórmula 1-155. El tratamiento de sulfenamidas 1-155 con yodosobenceno en presencia de alcoholes R6OH da a los sulfonimidatos de la Fórmula 1-157 (ver D. Leca et al, Organic Letters (2002) 4:4093). Alternativamente, los compuestos 1-155 (Z =-CH=CH) pueden opcionalmente reducirse a los análogos saturados 1-156 (Z = CH2-CH2-), que se convierten a los correspondientes sulfonimidatos 1-157. El tratamiento de los sulfonilcloruros fácilmente disponibles 154.1 con aminas HN(R4)2 y base da a los compuestos de la Fórmula 1-154.2. Esquema de Reacción 24 2Z.Z-NH H.&2 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-33 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 25. Los nitrilos fácilmente disponibles 158 se hacen reaccionar con aminas 37 (Z = NH) , alcoholes 37 (Z = O) , o alquenos 37 (Z =-CH=CH2) para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1-159. Los compuestos 1-159 (en donde Z = CH=CH-) se reducen opcionalmente a sus análogos saturados 1-160 por condiciones de hidrogenación catalítica estándar. El tratamiento de los compuestos 1-159 o 1-160 con una azida de metal (preferiblemente azida de sodio o azida de zinc) da a los tetrazolos de la Fórmula 1-161. Esquema de Reacción 25 1-160 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-34 se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 26. Los esteres fácilmente disponibles 162 se hacen reaccionar con aminas 37 (Z = NH) , alcoholes 37 (Z = O) , o alquenos 37 (Z =-CH=CH2) para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1-163. Los compuestos 1-163 (en donde Z es -CH=CH-) están opcionalmente convertidos a los análogos saturados I- 164 por condiciones de hidrogenación estándar. Los compuestos 1-163 o 1-164 se convierten a los fosfonatos deseados 1-165 por una secuencia de reacción Arbuzov que involucra reducción de los esteres a alcoholes bencílicos, la conversión de los alcoholes a los bromuros bencílicos, y el tratamiento de los bromuros con un tri-alquilf osf ito .
Opcionalmente, los fosfonatos 1-165 se convierten a los análogos fluorados 1-166 por el tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) . Esquema de Reacción 26 hlSá Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-34 también se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción 26.1. El intermediario 8a, en donde M es un grupo de salida apropiado tal como cloruro, bromuro o yoduro, se coloca a reflujo con trietil fosfito y el fosforilo resultante intermediario se saponifica bajo condiciones moderadas para proporcionar 1-165. Esquema de Reacción 26.1 [ ß02CHNH)p]q.E-Y'' 1- P<0Etk , a_ 2. saponificación Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-35 se preparan de conformidad con Esquema de Reacción 27. Los cloruros ácidos fácilmente disponibles 167 se hacen reaccionar con oxazolidonas en presencia de una base para proporcionar las N-acil oxazolidinonas 168. El intermediario 168 se hacen reaccionar con aminas 37 (Z = NH) , alcoholes 37 (Z = O) , o alquenos 37 (Z =-CH=CH2) para proporcionar el N-acil oxazolidinonas de la Fórmula 1-169. Los compuestos 1-169 (en donde Z es -CH=CH-) se convierten opcionalmente a los análogos saturados 1-170 bajo condiciones de hidrogenación estándar.
Esquema de Reacción 27 PVWNHfelcH?-Ys. 2Z.Z-NH m PVWNHWq-e-Y^ 22.Z-CH-CH2 hidrogenación (Z- CH-CH) P (0), fosfina, bue M70 Los compuestos de la Fórmula I en donde Q se toma de Q-36 se preparan como se ilustra en los Esquemas de Reacción 28.1 y 28.2. La alquilación reductiva de las piperazinas substituidas por t-butilsulfuro con los aldehidos fácilmente disponibles 131 da a las piperazinas bencílicas 171. Los intermediarios 171 se hacen reaccionar con aminas 37 (Z = NH) , alcoholes 37 (Z = 0) , o alquenos 37 (Z = -CH=CH2) para dar los compuestos 172, 173, ó 174, respectivamente.
Opcionalmente, los intermediarios 174 se convierten a los análogos saturados 175 bajo condiciones de hidrogenación estándar.
Esquema de Reacción 28 . 1 El Esquema de Reacción 28.2 ilustra la conversión del intermediario t-butilsulfuros 172-175 a los ácidos sulfónicos, empleando un proceso de dos etapas que involucra la desprotección catalizada por ácido de del sulfuro de t-butilo a los correspondientes mercaptanos, y la posterior oxidación del perácido (preferiblemente con ácido peracético o ácido trifluoroperacético) de los mercaptanos a los ácidos sulfónicos deseados de la Fórmula 1-176.
Esquema de Reacción 28 . 2 172-175 Í=I2= En algunos casos un inhibidor bcr-abl cinasa híbrido se prepara el cual también contiene una porción de enlace de cavidad ATP o un alostérico Ri-X-A-D. La síntesis de las porciones Rx-X-A-D se conducen como se muestra en el Esquema de Reacción 29. Los intermediarios fácilmente disponibles 177, que contienen un grupo M capaces de la adición oxidativa para paladio (0) , se hacen reaccionar con aminas 178 (X = NH) bajo condiciones de aminación Buchwald Pd (0) para proporcionar el 179. Alternativamente las aminas o alcoholes 178 (X = NH u 0) se hacen reaccionar térmicamente con 177 en presencia de una base bajo condiciones de reacción de substitución aromática nuclear para proporcionar el 179. Alternativamente, los alcoholes 178 (X = 0) se hacen reaccionar con 177 bajo condiciones catalizadas por cobre (I) Buchwald para proporcionar el 179. En casos donde p = 1, el carbamato de 179 se remueve, preferiblemente bajo condiciones acidas cuando R6 es t-butilo, para proporcionar las aminas 180. En casos donde p = 0, los esteres 179 se convierten a los ácidos 181 preferiblemente bajo condiciones acidas cuando Re es t-butilo.
Esquema de Reacción 29 R,-XH M-A-<NH)p-D-<NH)p'-C02Rß !ZS calor o — * catalizador Pd(0) 179 I^X-A-ÍNHJp-D-NHz R!X-A-{ H)p-D-C?2H 112 W.
Otra secuencia para preparar aminas o alcoholes 180 se ilustra en el Esquema de Reacción 30. La reacción de aminas o alcoholes 178 con nitro(hetero)árenos 182 en donde M es un grupo de salida, preferiblemente M es fluoruro, o M es un grupo capaz de la inserción oxidante en paladio (0) , preferiblemente M es bromo, cloro, o yodo, da los intermediarios 183. La reducción del grupo nitro bajo condiciones de hidrogenación estándar o el tratamiento con un metal reductor, tal como cloruro estañoso, da las aminas 180. Esquema de Reacción 30 R^XH <• «70 r reedauucccciióonn -A-(NH)p-D-N02 *-* t X-A-ÍNHJp-D-NOz ^ F^X-A-fNHJp-D-NHz -«- ccaalloorr oo 101 ! ccaattaalliizzaaddoorr P Pd(^0) ÍSS.
En casos cuando se preparan inhibidores de cinasa bcr-abl híbridos, los compuestos de la Fórmula 1-184 en donde q es 1 pueden convertirse a aminas 1-185 (p = 1) o ácidos 1-186 (p = 0) por analogía a las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 29. Los compuestos de la Fórmula 1-184 se preparan como se ilustra en los Esquemas de Reacción previos 1.1, " 2.1, 2.2, 3,4, 5, 6, 7.1, 7.2, 8, 9, 10, 12, 14, 16.2, 17.2, 18, 19.1, 19.2, 19.3, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ó 28.2. Esquema de Reacción 31 IR.02<>{NH) ]q^E^?''Q fclM Ha ^ ? H°2C Y HSS 1-186 Los compuestos 1-184 se toman de los Esquemas de Reacción 1.1, 2.1, 2.2, 3, 4, 5, 6, 7.1, 7.2, 8, 9, 10, 12, 14, 16.2, 17.2, 18, 19.1, 19.2, 19.3, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28.2 La preparación de inhibidores de la Fórmula I que contienen una enlace amida -CO-NH- que conecta las porciones de enlace a la cavidad de oxianión y las porciones Rx-X-A-D se muestran en el Esquema de Reacción 32. El tratamiento de ácidos 181 con un agente activante, preferiblemente PyBOP en presencia de di-iso-propiletilamina, y aminas 1-185 da los compuestos de la Fórmula I. Alternativamente, retroamidas de la Fórmula I se forman por el tratamiento de ácidos 1-186 con PyBOP en presencia de di-iso-propiletilamina y aminas 180.
Esquema de Reacción 32 Hs' V" WQm-AWp-waw pyßoftí-ftiNEt (RtXXi -rtaMJ y' * Compuestos 1-185 tomados Compuestos 181 tomado del esquema de reacción 31 del esquema de reacción 29 Amidas de la Fórmula I (inhibidores híbridos, que tienen una porción enlazada a la cavidad de oxianion Q y una porción R,-X-A-(NH)p-D) " p Compuestos 1-186 tomados Compuestos 180 tomados de los " del esquema de reacción 31 esquemas de reacción 29 o 30 Retroamidas de la Fórmula I (inhibidores híbridos, que tienen una porción enlazada a la cavidad de oxianion Q y una porción R,-X-A-{NH)p-D) La preparación de inhibidores de la Fórmula I que contienen una enlace urea NH-CO-NH- que conecta las porciones de enlace de la cavidad de oxianión y las porciones Ri-X-A-D se muestran en el Esquema de Reacción 33. El tratamiento de las aminas 1-185 con cloroformiato de p-nitrofenilo y una base proporciona los carbamatos 187. La reacción del 187 con aminas 180 da las ureas de la Fórmula I. Esquema de Reacción 33 Fórmula I (inhibidores híbridos, que tienen una porción enlazada a la ciudad de oxianion D y una porción R,-X-A-(NH)p-B) Alternativamente, los inhibidores de la Fórmula I que contienen un enlace urea NH-OO-NH- que conecta la porción de enlace de la cavidad de axianión y las porciones Ri-X-A-D se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 34. El tratamiento de las aminas 180 con cloroformiato de p-nitrofenilo y una base proporciona los carbamatos 188. La reacción del 188 con aminas 1-185 da las ureas de la Fórmula I . Esquema de Reacción 34 m Fórmula I (inhibidores híbridos, que tienen una porción enlazada a la cavidad de oxianion Q y una porción R,-X-A-(NH)p-D) V. Evaluación biológica de la inhibición de cinasa abl y bcr-abl. Se usa un ensayo de cinasa espectrofotométrico continuo, en donde la producción de adenosina difosfato se acopla a la oxidación de NADH y se mide como la reducción en la absorbancia a 340nM. Para detalles ver: Bar er, S. C. et al, Biochemistry (1995) 34:14843; y Schindler, T. et al, Science (2000) 289: 1938.
Ensayo de cinasa Abl La actividad de la cinasa Abl no fosforilada se determina siguiendo la producción de ADP de la reacción de cinasa a través del acoplamiento con el sistema de deshidrogenasa piruvato cinasa/lactato (por ejemplo, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942) . En este ensayo, la oxidación de NADH (de esta manera la reducción a A340m?) se mide continuamente espectrofométricamente. La mezcla de reacción (200 µl) contiene la cinasa Abl (3.7 nM. Abl-2 de deCode) , substrato péptido (EAIYAAPFAKKK, 0.5 mM) , ATP (0.5 mM) , MgCl2 (5 pM) , piruvato cinasa (16 unidades) , lactato deshidrogenasa (26 unidades) , fosfoenol piruvato (1 mM) , y NñDH (0.28 p ) en solución amortiguadora Tris 100 mM, pH 7.5. La reacción se inicia al agregar ATP. La absorción a 340 pm se monitorea continuamente durante 3 hasta 4 horas a 30°C en un lector de placa Polarstar Óptima (BMG) . Bajo estas condiciones, se obtiene un número de sobre giro (J-at) de 1.4 s"1 para la preparación de Abl cinasa, que es similar al (1.7 s"1) reportado para la enzima no fosforilada (Brasher and Van Etten, JBC (2000) 275,35631-35637). No se observa autofosforilación de Abl bajo estas condiciones ya que la relación es constante a través del tiempo de reacción completo y presumiblemente debido a que la concentración de la enzima usada está debajo del nivel crítico (-10 nM) necesario para la autofosforilación (Brasher and Van Etten, JBC (2000) 275,35631-35637) . Estos resultados aseguran que se ha monitoreado la actividad de la cinasa Abl no fosforilada. El porcentaje de inhibición en presencia de un inhibidor se obtiene al comparar la relación de reacción (o inclinación) con la de un control. El valor IC50 se calcula de una serie de valores de inhibición en % que determina un rango de concentraciones del inhibidor usando Prism. Los valores IC5o para Gleveec y PD 180970 se encontraron que son 76 y 24 nM, respectivamente, que son más cercanos que los reportados (Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942) .
EJEMPLOS Los siguiente ejemplos abarcan métodos preferidos de conformidad con la invención. Se entenderá sin embargo, que estos ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no se pretende que se tomen a manera de limitación para el alcance general de la invención. Los reactivos clorohidrato de 6-metil-N1- (4-fenilpirimidin-2-il)benceno-l,3-diamina (Reactivo AA) y clorohidrato de 6-metil-N1- (4-fenilpirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina (reactivo BB) , N-Metil-2- (metilcarbamoilmetil-amino) -acetamida (Reactivo CC) , éster monobencilo del ácido tereftálico (Reactivo DD) , éster de metilo del ácido 4-formil-benzoico (Reactivo EE) , clorohidrato del 4-metil-N-3-(4- (3-piridil) -pirimidin-2-il) -benceno-1, 3-diamina (Reactivo FF) , aminoéster de [Boc-sulfamida] (Reactivo GG) y clorhidrato de 6-metil-N1- (4-morfolinopirimidin-2-il)benceno-1,3 -diamina (Reactivo HH) se sintetizaron de conformidad a los procedimientos de la literatura.
REACTIVO AA A una solución de N- (3-amino-4-metil-fenil) acetamida (5g, 25 mmol) en DMF (5 mi) se agregó 2-cloro-4-fenil-pirimidina (4g, 35 mmol) y Kl (0. 5g, 3 mmol), la cual se agitó a 100°C durante la noche, se enfrió a 10°C y se agregó a H20 (lOOmL) . La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2x100 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en HCl concentrado (10 mL) , se agitó a 80°C durante 2h y se concentró in vacuo para proporcionar el clorohidrato de 6-metil-N1- (4-fenilpirimidin-2-il)benceno-l, 3-diamina (4.5g, 65%). XH RMN (CDC13) : 7.96 (m, 2H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 7.47-7.41 (m, 5H) , 7.26 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) ; EM (ESI) m/e: 277 (M++l) .
A una solución de N- (3 -amino-4-metil-fenil) acetamida (5g, 41 mmol) en DMF (5 mi) se agregó 4-(2-cloro-pirimidin-4-il) -morfolina (8.1g, 40 mmol) y Kl (0.5g, 3 mmol) , la cual se agitó a 100°C durante la noche, se enfrió a 10°C y se agregó a H20 (lOOmL) . La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2x100 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en HCl concentrado (10 mL) , se agitó a 80 °C durante 2h y se concentró in vacuo para proporcionar el clorohidrato de 6-metil-N1- (4-morfolinopirimidin-2-il) benceno-1, 3-diamina (5.0g, 65%). U RMN (DMSO-d6) : 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (brs, 1H) , 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz , 1H) , 6.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 3.69 (s, 4H) , 3.66 (s, 4H) , 2.25 (s, 3H) . EM (ESI) m/e: 286 (M++l) .
EJEMPLO M A una solución del fenil-urea (13. Og, 95.48 mol) en THF (100 mL) se agregó lentamente clorosulfenilo de clorocarbonilo (13 mL, 148.85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche, los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar la 2-fenil-1 , 2 , 4-tiadiazolidina-3 , 5-diona como un sólido blanco (4.0g, rendimiento 20%) . 1H RMN (DMSO-dg) d: 12.49 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.27 (t, J = 7.2 Hz , 1 H) .
EJEMPLO 9 A una solución del ejemplo M (400 mg, 2.06 mmol) en DMF anhidro y THF (1:1) bajo N2 a 0°C se agregó lentamente NaH (165 mg, 4.24 mmol). Después de agitarse a 0°C durante 0.5h, se agregó el ejemplo L (300 mg, 0.70 mmol). La solución se calentó a 40°C, se agitó durante 3h y se apagó con AcOH (0.5 mL) . La eliminación del solvente seguido por purificación por medio de CLAR preparativa proporcionó la N-(3-(4-fenilpirimidin-2-ilamino) -4-metilfenil) -4- ( (3 , 5-dioxo-4-fenil-1, 2,4-tiadiazolidin-2-il) metil) benzamida (50 mg, rendimiento 12 %) . 1HRMN (DMSO-d6) d: 10.18 (s, 1H) ,' 8.88 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 7.6 1.6 Hz, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 9.2 1.6 Hz, 2H) , 7.44-7.50 (m, 8H) , 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.91 (s, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) ; EM (ESI) (m/e) : 587.18 (M++l) . EJEMPLO S Una solución del reactivo GG (lOg, 35.4 mmol) y diisopropil azodicarboxilato (7 . 2 g, 35 .4 mmol) en THF ( 60 mL) se agregó gota a gota (15min, 5 °C) a una solución de cantidades molares iguales de trifenilfosfina ( 9 . 3g, 35 .4mmol) y éster de metilo del ácido 4 -hidroximetil -benzoico ( 6g, 35 .4 mmol) en THF (50 mL) . La mezcla resultante se agitó baj o una atmósfera N2 durante 2h. El solvente se removió y el residuo se cramatograf ió para proporcionar el eril [N- (éster de metilo de N' -tert-butiloxicarbonil-N' -benzoico) sulfamoil] -glicinato como un polvo blanco (8g, 53.3% rendimiento) . ^-R (CDC13) : 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4, 12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3 . 65 (d, J = 5 . 6 Hz , 2H) , 1 . 49 (S , 9H) , 1 . 24 (t , 3H) . EJEMPLO T La solución del ejemplo S (3g, 7m mol) en HCl 2N /dioxano 1,4-dioxano (60 mL) se calentó a 50°C durante 15 min. Luego el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar etil- [N- (éster de metil N-benzonico) -sulfamoil] -glicinato como un sólido blanco (2g, 86.9% rendimiento). aH-RMN (CDC13) : 8.01 (d, J = 8.4, 2H) , 7.41 (d, J = 8.4, 2H) , 4.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4. 21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.82 (d, J = 5. 6 Hz, 2H) , 1.28 (t, 3H) .
EJEMPLO U Una solución del ejemplo T (lg, 30.3 mmol) y NaH (0.32g, 78.7 mmol) en THF (120 mL) se calentó a reflujo durante 8h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se apagó con HCl acuoso 1N (100 mL) y " se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea para proporcionar el éster de metilo del ácido 4- (1, 1, 3-trioxo- [1, 2, 5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -benzoico como un polvo blanco (200mg, 23% rendimiento). XH-RMN (CDC13) 8.02 (d, J = 8.4, 2H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.02 (br s, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.10 (d, J = 7.2 Hz , 2H) , 3.90 (s, 3H) . EJEMPLO V El ejemplo U (200mg, 0.8m mol) en THF (3 mL) y LiOH acuoso 2N (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3h. El solvente se removió bajo presión reducida, y la capa acuosa se acidificó con una solución de HCl acuoso 3N para proporcionar el ácido 4- (1, 1, 3-trioxo6- [1, 2, 5] tiadiazolidin- 2-ilmetil) -benzoico como un polvo blanco (120 mg, 63%). XH-RMN (DMSO-d) : 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H) . ' EJEMPLO 12 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 utilizando el Ejemplo V y reactivo AA para proporcionar la N- [4-Metil-3- (4-fenil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -4- (1,1, 3-trioxo- [1, 2, 5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -benzamida (67% rendimiento).
XH-RMN (DMSO): 10.18 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.61 ( , 1H) , 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.4 (m, 5H) , 7. 32 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; EM (ESI) m/e : 529.1 (M+l) . EJEMPLO X A una solución de la D-4-fenil-oxazolidin-2-ona (Ig, 6 mmol) en THF anhidro (40 mL) bajo protección de nitrógeno a - 78°C se agregó BuLi (2.5 M en hexano, 1.8 L, 4.5 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se transfirió a una solución de éster de monobencilo del cloruro del ácido tereftálico (preparado del reactivo DD (1.2 g, 4.5 mmol) y cloruro de tionilo (10 mL) a reflujo durante 2h) , en THF anhidro. Después se agitó a -78°C durante 30 min. , la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2h. Después de se apagó por la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (1 mL) , la solución de reacción se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y 5% de Pd/C (0.1 g) y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 5h. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el ácido D-4-(2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil) -benzoico (0.65 g, 46%). XE RMN (CDC13) : 8.15-8.11 (m, 2H) , 7.70 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H) , 7.44-7.33 (m, 5H) , 5.63 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 18, 9.2 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/e: 312 (M++l) . EJEMPLO Y El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo X utilizando la L-4-fenil-oxazolidin-2-ona para proporcionar el ácido L-4- (2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil) -benzoico (0.65 g, 46%). 1H RMN (CDC13) : 8.15-8.11 (m, 2H) , 7.70 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz , 2H) , 7.44-7.33 (m, 5H) , 5.63 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 18, 9.2 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H) ; EM (ESI) m/e: 312 (M++l) .
EJEMPLO 18 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 13 utilizando el ejemplo X y reactivo FF para proporcionar la D-4- (2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] benzamida. XH RMN (DMSO-de) : 10.34 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.66 (m, 1H) , 8.48 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58-7.42 (m, 4H) , 7.41-7.36 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.21 (s, 3H. ) ; EM (ESI) m/e: 571 (M++l) .
EJEMPLO 19 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 13 utilizando el ejemplo Y y reactivo FF para proporcionar la L-4- (2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] benzamida. 1H RMN (DMS0-d6) : 10.34 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.66 (m, 1H) , 8.48 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58-7.42 (m, 4H) , 7.41-7.36 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.21 (s, 3H.); EM (ESI) m/e : 571 (M++l) .
EJEMPLO Z A una solución de 1-metil- [1, 2,4] triazolidina-3, 5-diona (1.886g, 0.0164 mol) e hidruro de sodio (200 mg) en DMSO (5 mL) se agregó éster de metilo del ácido 4-clorometil-benzoico (1.0 g, 0.0054 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con H20 (100 mL) , y se extrajo por CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el metil 4- ( (l-metil-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin-4-il) metil) benzoato (1.02g, 72%). XH RMN (CDC13) : 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) . EM (ESI) m/e: 264 (M++l) .
EJEMPLO AA Una solución del ejemplo Z (l.Og, 0.0038 mol) e hidróxido de litio (0.950g) en MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se acidificó por HCl 2N a un pH=5-6 y se extrajo por CH2C12 (3x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido 4- ( (l-metil-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin-4-il) metil) benzoico (0.6 g, 64%). XH RMN (CDC13) : 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.6 (s, 3H) ; EM (ESI) m/e: 249 (M++l) .
EJEMPLO 20 La temperatura del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 utilizando el ejemplo AA y reactivo FF para proporcionar la N- (3- (4- (piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metilfenil) -4- ( (l-metil-3 , 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin-4-il) metil) benzamida. XH RMN (CD3OD) d 9.44 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.87 (s, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . EM (ESI) m/e: 509 (M++l) . EJEMPLO 20 La temperatura del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 utilizando el ejemplo AA y reactivo AA para proporcionar la N- (3- (4-fenilpirimidin-2-ilamino) -4-metilfenil) -4- ( (l-metil-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin-4-il) metil) benzamida. XH RMN (CD3OD) : 8.39 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.13 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (m, 6H) , 7.27 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . EM (ESI) m/e: 508 (M++l) .
EJEMPLO FF Una solución de éster de amino [Boc-sulfamida] (lOg, 35.4 mmol) min.) a una solución de trifenilfosfina (9.3g, 35.4 mmol) y éster de metilo del ácido 4-hidroximetil-benzoico (6g, 35.4 mmol) en THF (50 mL) a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó bajo N2 durante 2h. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el ejemplo FF como un polvo blanco (8g, 53.3% rendimiento). ^?-RMN (CDC13) 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5. 80 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4,12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.24 (t, 3H) . Todas las referencias arriba identificadas se incorporan en la presente para referencia. Además, también se incorporan para referencia dos solicitudes simultáneas, principalmente Modulación de Funcionalidades de Proteína, S-N ; presentada el _ Diciembre del 2003, y Medicamentos Anti-inflamatorios S- N ; presentada el _ Diciembre del 2003. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de arilos y heteroarilos; cada X e Y se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O-, -S-, -NRe-, -NR6S02- , NReCO- , alquinilos, alquenilos, alquílenos, -0(CH2)h~, y -NRs(CH2)h-, donde cada h se selecciona individualmente del grupo que consiste de 1, 2, 3, ó 4, y donde para cada uno de los alquílenos, -0(CH2)h~ , y -NRe (CH2) h- , uno de los grupos metileno presentes aquí puede ser opcionalmente enlazado doble hasta un grupo oxo de cadena lateral excepto que con -0(CH2)h-, la introducción del grupo oxo de cadena lateral no forma una porción éster; A se selecciona del grupo que consiste de anillos monocicloheterocíclicos y bicicloheterocíclicos aromáticos; D es fenilo o un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridilo, y pirimidilo; E se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, y pirimidinilo; L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -S(0)2-, -N(R6)CO-, -N(Re)S02-, -N (R6) CON (R6) - ; j es 0 ó 1, m es 0 ó 1, n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1( t es 0 ó 1 , Q se selecciona del grupo que consiste de cada grupo R se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, aminoalquilos , alcoxialquilos, arilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos excepto cuando el substituyente R4 coloca un heteroátomo en el carbono-alfa directamente enlazado al nitrógeno en el anillo en Q; cuando dos grupos R4 se enlazan con el mismo átomo, los dos grupos R4 opcionalmente forman un anillo heterocíclico o alicíclico de 4-7 miembros; cada R5 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, ariltios, cíanos, halógenos, perfluoroalquilos , alquilcarbonilos , y nitros; cada Re se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, alilos, y ß-trimetilsililetilo; cada R8 se selecciona individualmente del grupo que consiste de alquilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos; cada grupo R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, -F, y alquilos, en donde cuando dos grupos R9 son grupos alquilo geminal, los grupos alquilo geminal pueden ciclizarse para formar un anillo de 3-6 miembros; G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -N(R4) -; es 0 ó 1 ; cada Z se selecciona individualmente del grupo que consiste de -0- y -N(R4)-; y cada anillo de la fórmula (I) opcionalmente incluye uno o más de R7 , cuando R7 es un substituyente que no interfiere individualmente seleccionado del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, artiltios, cíanos, halógenos, nitrilos, nitros, alquilsulfinilos , alquilosulfonilos , aminosulfonilos , y perfluoroalquilos ; excepto que: cuando Q es Q-3 o Q-4, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-7, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es loro; ; cuando Q es Q-7, R5 es -OH, Y es -O-, -S-, o -CO-, m es 0, n es 0, p es 0, q es 0, y E es fenilo, luego D no es tienilo, tiazolilo, o fenilo; cuando Q es Q-7, entonces el compuesto de la formula (I) no es tituido cuando Q es Q-9, entonces el compuesto de la formula (I) no es R17.RU = alquilo R19-H, alquilo cuando Q es Q-10, entonces el compuesto de la formula o es R100 = metilo, etilo, R101 = alquilo, amialquilo, arilo, arilalquilo, tienilaquilo, pirl imilalqullo, N-ftalimidiialquilo, alcoxlcarbopilalquilo, alcoxlcarbonllamlnoalqullo, arllalquepllalquilo, alcoxialqullo, hldroxialquilo, arilaminocarbonilo, arilalcoxicarbonilaminoalquilo R102 = fenilo, indoiilfenilo v= 0 o 1 X'= O, NH lo, tiepilo, fenilo en donde hay un enlace entre Q y M? M H4} de la fórmula (I) , y cuando Q es Q-11, t es 0, y E es fenilo, entonces cualquier R7 en E no es un alcoxi-o en relación al enlace; cuando Q es Q-11, entonces el compuesto de la formula (I) no es ido porflúor; cuando Q es Q-15, entonces el compuesto de la formula (I) no es R107* 'fenllo cuando Q es Q-16, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-17, entonces el compuesto de la fórmula no es R29-« alquilo R3?"H,t-Bu, benzoilo cuando Q es Q-21, entonces el compuesto de la fórmula no es cuando Q es Q-22, entonces el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de LJ -C(0)O S(?2) pero excluyendo cuando Q es Q-23, entonces el compuesto de la fórmula o es HS cuando Q es Q-24, Q-25, Q-26, o Q-31, entonces se selecciona del grupo que consiste de en donde cada se selecciona individualmente del grupo que consiste de -CH- y -N-; y cuando * denota el punto de enlace a Q-24, Q-25, Q-26, o Q-31; cuando Q es Q-31, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-28, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es cuando Q es Q-32, entonces no es bifenilo, benzoxazolilfenilo, piridilfenilo o bipiridilo; cuando Q es Q-32, entonces el compuesto de la fórmula (I) no es R130 = benzolls, fepllaminocarbopo substituido R131 =CI, Br, SPh, benzollo, fenllsulfonllo R132 = fenllamlnocarbonllo substituido cuando Q es Q-35 como se muestra en donde G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -NR4-, k es O o l, y u es l, 2, 3, o 4, entonces se selecciona del grupo que consiste de excepto que el compuesto de la fórmula (I) no es -i [- -1--3 25
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx se selecciona del grupo que consiste de 6-5 heteroarilos fusionados, 6-5 heterociclilos fusionados, 5-6 heteroarilos fusionados, y 5-6 heterociclilos fusionados . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de cada R2 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, aminos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, halógenos, alcoxis, e hidroxis ; y cada R3 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, alcoxis, hidroxis, cianos, halógenos, perfluoroalquilos, alquilosulfinilos, alquilosulfonilos, R4NHS02-, y -NHS02R4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilpirimidinilo, imidazopirimidinilo, y purinilo. 5. Un método para modular el estado de activación de la a-cinasa abl o bcr-abl, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la cinasa con una molécula que tiene la fórmula en donde : R1 se selecciona del grupo que consiste de arilos y heteroarilos; cada X e Y se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O-, -S-, -NRS-, -NR6S02-, -NReCO- , alquinilos, alquenilos, alquílenos, -0(CH2)h-, y
NR6(CH2)h-, donde cada h se selecciona individualmente del grupo que consiste de 1, 2, 3, ó 4, y donde para cada uno de los alquílenos, -0(CH2) -, y -NR6(CH2)h-, uno de los grupos metileno presentes aquí puede ser opcionalmente enlazado doble a un grupo oxo de cadena lateral excepto que con -0(CH2) -, la introducción del grupo oxo de cadena lateral no forma una porción éster; A se selecciona del grupo que consiste de anillos monocicloheterocíclicos y bicicloheterocíclicos aromáticos;
D es fenilo o un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridilo, y pirimidilo; E se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, y pirimidinilo; L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -S(0)2-, -N(R6)CO-, -N(R6)S02-, -N (Rs) CON (R6) - ; j es 0 ó 1, m es 0 ó 1, n es 0 ó 1; p es 0 ó 1, q es 0 ó lj t es 0 ó 1, Q se selecciona del grupo que consiste de cada grupo R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, aminoalquilos, alcoxialquilos, arilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos excepto cuando el substituyente R4 coloca un heteroátomo en el carbono-alfa directamente enlazado al nitrógeno en el anillo en Q; cuando dos grupos R4 se enlazan con el mismo átomo, los dos grupos R4 opcionalmente forman un anillo heterocíclico o alicíclico de 4-7 miembros; cada R5 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, ariltios, cíanos, halógenos, perfluoroalquilos, alquilcarbonilos, y nitros; cada Rs se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, alilos, y ß-trimetilsililetilo; cada R8 se selecciona individualmente del grupo que consiste de alquilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos; cada grupo R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, -F, y alquilos, en donde cuando dos grupos R3 son grupos alquilo geminal, los grupos alquilo geminal pueden ciclizarse para formar un anillo de 3-6 miembros; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -
N(R4)-; k es 0 ó 1; cada Z se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O- y -N(R4)-; y cada anillo de la fórmula (I) opcionalmente incluye uno o más de R7, cuando R7 es un substituyente que no interfiere > individualmente seleccionado del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, artiltios, cíanos, halógenos, nitrilos, nitros, alquilsulfinilos, alquilosulfonilos, aminosulfonilos, y perfluoroalquilos; y por ello se causa la modulación del estado de activación.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque la etapa de poner en contacto se presenta en la región de una cavidad de control de cambio de la cinasa.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cavidad de control de cambio de la cinasa comprende una secuencia de residuo de aminoácido operable para unirse a la molécula de la Fórmula (II) .
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cavidad de control de cambio se selecciona del grupo que consiste de cavidades de control de cambio compuestas, combinadas y sencillas.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque la región se selecciona del grupo que consiste de la hélice a-C, el rizo catalítico, la secuencia de ligando de control de cambio, y el lóbulo de terminal C y combinaciones de los mismos .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la hélice a-C incluye SEQ ID NO. 2.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el rizo catalítico incluye SEQ ID NO. 3.
12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la secuencia de ligando de control de cambio se selecciona del grupo que consiste de SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5, y combinaciones de los mismos.
13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque los residuos de lóbulo C incluyen F.
14. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cinasa se selecciona del grupo que consiste de la secuencia de tipo silvestre de consenso y polimorfos de enfermedad de los mismos.
15. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el estado de activación se selecciona del grupo que consiste de los estados sobreregulados y subregulados .
16. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la molécula es un antagonista de la cavidad de control de cambio activada para la cinasa.
17. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la molécula es un agonista de la cavidad de control de cambio desactivada para la cinasa.
18. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el método incluye la etapa de administrar la molécula a un individuo que experimenta el tratamiento para el cáncer.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la molécula se administra por un método seleccionado del grupo que consiste de oral, parenteral, inhalación, y subcutánea.
20. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la molécula tiene la estructura del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
21. Un aducto, caracterizado porque comprende una molécula enlazada con la cinasa, la molécula tiene la fórmula en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de arilos y heteroarilos ; cada X e Y se selecciona individualmente del grupo que consiste de -O-, -S-, -NRe-, -NR6S02-, -NReC0-, alquinilos, alquenilos, alquílenos, -0(CH2)h-, y NR6(CH2)h-, donde cada h se selecciona individualmente del grupo que consiste de 1 , 2, 3, ó 4, y donde para cada uno de los alquílenos, -0(CH2)h-, y -NRS ( CH2) ~ , uno de los grupos metileno presentes aquí puede ser opcionalmente enlazado doble a un grupo oxo de cadena lateral excepto que con -0(CH2)h-, la introducción del grupo oxo de cadena lateral no forma una porción éster; A se selecciona del grupo que consiste de anillos monociclo eterocíclicos y bicicloheterocíclieos aromáticos ; D es fenilo o un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridilo, y pirimidilo; E se selecciona del grupo' que consiste de fenilo, piridinilo, y pirimidinilo; L se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -S(0)2-, -N(R6)CO-, -N(Re)S02-, -N (R6) CON (Rs) - ; j es 0 ó 1; m es 0 ó 1 n es 0 ó 1 p es 0 ó 1 q es 0 ó 1 t es 0 ó 1; Q se selecciona del grupo que consiste de cada grupo R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, aminoalquilos , alcoxialquilos, arilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos excepto cuando el substituyente R4 coloca un heteroátomo en el carbono-alfa directamente enlazado al nitrógeno en el anillo en Q; cuando dos grupos R4 se enlazan con el mismo átomo, los dos grupos R4 opcionalmente forman un anillo heterocíclico o alicíclico de 4-7 miembros; cada R5 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos , alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, ariltios, cíanos, halógenos, perfluoroalquilos, alquilcarbonilos , y nitros; cada R6 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, alquilos, alilos, y ß-trimetilsililetilo; cada R8 se selecciona individualmente del grupo que consiste de alquilos, aralquilos, heterociclilos, y heterociclilalquilos; cada grupo R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de -H, -F, y alquilos, en donde cuando dos grupos R9 son grupos alquilo geminal, los grupos alquilo geminal pueden ciclizarse para formar un anillo de 3-6 miembros; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -N(R4) -; k es 0 ó 1 ; cada Z se selecciona individualmente del grupo que consiste de -0- y -N(R4)-; y cada anillo de la fórmula (I) opcionalmente incluye uno o más de R7 , cuando R7 es un substituyente que no interfiere individualmente seleccionado del grupo que consiste de -H, alquilos, arilos, heterociclilos, alquilaminos, arilaminos, cicloalquilaminos, heterociclilaminos, hidroxis, alcoxis, ariloxis, alquiltios, artiltios, cíanos, halógenos, nitrilos, nitros, alquilsulfinilos , alquilosulfonilos , aminosulfonilos , y perfluoroalquilos .
22. El aducto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la molécula esta enlazada a la región de la cavidad de control de cambio de la cinasa.
23. El aducto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la cavidad de control de cambio de la cinasa comprende una secuencia de residuo de aminoácido operable para unirse a la molécula de la Fórmula (III) .
24. El aducto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la cavidad de control de cambio se selecciona del grupo que consiste de cavidades de control de cambio sencillas, compuestas y combinadas.
25. El aducto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la región se selecciona del grupo que consiste de la hélice a-C, el rizo catalítico, la secuencia de ligando de control de cambio, y el lóbulo C, y combinaciones de los mismos .
26. El aducto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la hélice a-C incluye la secuencia SEQ ID NO. 2.
27. El aducto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el rizo catalítico incluye SEQ ID NO . 3.
28. El aducto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la secuencia de ligando de control de cambio se selecciona del grupo que consiste de SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO . 5, y combinaciones de los mismos.
29. El aducto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque los residuos del lóbulo C incluyen F.
30 . El aducto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque la cinasa se selecciona del grupo que cons iste de la secuencia de tipo silvestre de consenso y los pol imorfos de enfermedad de los mismos .
31. El aducto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la molécula tiene la estructura del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
32 . El método de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque la molécula se enlaza además a otros sitios en la cinasa .
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