JPH10510821A - 四環式スピロ化合物、その製法およびその５ｈｔ１ｄレセプターアンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規ピペリジン誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびそのＣＮＳ障害の治療薬としての使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 四環式スピロ化合物、その製法および その５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストとしての使用 本発明は新規ピペリジン誘導体、その調製法およびこれを含有する医薬組成物 に関する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は５ＨＴ_1Dレセプター拮抗活性を有するとされ る一連のベンズアニリド誘導体を開示する。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障 害の治療に有用であるとされる。 構造的に異なる種類の化合物が見いだされ、これらは５ＨＴ_1D拮抗活性を示す ことが判明している。第一の態様において、本発明は式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフル オロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣ Ｏ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯ Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰=ＮＯＲ¹¹（ここに、Ｒ⁹、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４で ある）であるか；またはＲ¹は酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４ 個の複素原子を有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環基で あり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである） であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_q（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であるかまたはＡは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_r− Ｄ（ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝Ｃ Ｒ¹⁴である）であり； Ｂは酸素、ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＮＲ¹⁷（ここに、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立し て水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＢはＳ(Ｏ)_b（ここに、ｂ は０、１または２である）であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１、２または３を意味する］ で示される化合物またはその塩またはそのＮ−オキシドを提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は、単独であっても、あるいは他の基の一部としてであって も、直鎖または分枝鎖であってもよい。 適当には、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニト ロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ ＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(Ｃ Ｈ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、Ｃ ＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹（ここに 、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ない し４である）である。好ましい基は、シアノ、ＣＯＣ_1-6アルキル、ＣＲ¹⁰＝Ｎ ＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＳＯ₂Ｒ⁹を包含する。好ましくは、Ｒ¹⁰お よびＲ¹¹を包含するアルキル基は、メチルおよびエチルである。 Ｒ¹が酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個の複素原子を含有す る５ないし７員複素環である場合、適当な複素環は、チエニル、フリル、ピロリ ル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オ キサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル 、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。複素環は分子の残部と炭素原子を介 して、または存在する場合には窒素原子を介して結合できる。これらの環につい て適当な置換基は、前記定義のＲ²およびＲ³基を包含する。好ましくはＲ¹は所 望により置換されていてもよいトリアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピ ラジニルまたはオキサジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹は所望により置換 されていてもよいオキサジアゾリルである。このようなオキサジアゾリル基につ いての好ましい置換基は、メチルまたはエチルなどのＣ_1-6アルキル、および前 記定義のＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（好ましくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はＣ_1-6アルキルである）を包 含する。最も好ましくはＲ¹は５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル基または５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル基である。 適当には、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素またはＣ_1-6アルキル である）である。好ましくは、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましく は、Ｒ³は水素である。 適当には、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁴は水素、 メチルまたはエチルであり、最も好ましくはＲ⁴はメチルである。好ましくは、 ｍは２であり、スピロ−ピペリジン環を形成する。 適当には、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである。好ま しくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は両方とも水素である。 適当には、Ａは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_q（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ¹³お よびＲ¹⁴は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であるかまたはＡは(Ｃ Ｒ¹³Ｒ¹⁴)_r−Ｄ（ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄また はＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴である）である。好ましくは、Ａは(ＣＨ₂)₂または(ＣＨ₂)₃で ある。 適当には、Ｂは酸素、ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＮＲ¹⁷（ここに、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷ は独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であるかまたはＢはＳ(Ｏ)_b（こ こに、ｂは０、１または２である）である。好ましくは、Ｂは酸素または硫黄で あり、最も好ましくは、Ｂは酸素である。 適当には、ｎは１、２または３である。好ましくは、ｎは１である。 本発明の特に好ましい化合物は以下のものを包含する： １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］−インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−（５−ジメチルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ ,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］； ５−（４'−アセチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メ チル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］； ５−（４'−（１−メトキシアミノ）エチル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［２Ｈ−フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジ ン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（１,３,４−オキサジアゾール−２ −イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ ,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２,２'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２,３'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（４−メチルチアゾール−２−イル ）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ５−（５'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］ インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル ）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−５'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−カルボキサミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１ '−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール −３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１' −メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール− ３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−（４' −（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カ ルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−（４'−メタンスルホンアミノ−２' −メチル］ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチルスピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１'−メチル−１−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［インデノ［５,６−ｂ］ピロール−７,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２'−メチルビフ ェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（ジメチルアミノスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］− １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドー ル−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（メタンスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］； ５−［４'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−２'−メチルビフェニ ル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２' −メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−６−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,７,８−テトラヒ ドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルオキサゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチルイソキサゾール−５− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルイソキサゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−ジメチ ルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン ］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−エチル −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−メトキシカル ボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（ヒドラジノ カルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピ ロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４−カルボ ニル）２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−１−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロースピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピ ペリジン］； １'−エチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒ ドロースピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］： １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−(５−ヒドロキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル )−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テ トラヒドロースピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］; １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン］; １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１,２,４−トリアジン−３−イル ）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−６−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キノリン−４,４'−ピペリジン］ ； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ[フロ［２,３-ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン]; １'−エチル−５−［４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル− ４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフ ェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミド）−２'−メチル ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−（５−メチルフラン−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ またはその医薬上許容される塩。 好ましい式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩 酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸 塩などの酸付加塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在しうるものもある。本発明は式（ Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ混合物を含 むその混合物を包含すると考えられる。互変異性体およびその混合物も本発明の 一態様をなす。 さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製法であって、 （ａ）式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは脱 離基である］ の化合物と，式（III）： ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）において定義したとお りである］ の化合物との反応；および所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法を提供する。 適当な式（II）の活性化カルボン酸誘導体は、アシルハライドおよび酸無水物 を包含する。式（II）の活性化化合物はまた、対応するカルボン酸の、カルボニ ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリ ルアジドなどのカップリング試薬との反応によっても調製できる。好ましくは、 Ｌ基はハロ、特にクロロである。 式（II）の化合物および式（III）の化合物は，典型的には一緒にＤＭＦ、Ｔ ＨＦまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、常温または高温で、アルカ リ金属水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応さ せる。 式（II）の中間体化合物はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概要を記載されてい る様な標準法を用いて調製できる。ある種の式（III）の中間体化合物は新規で あり、本発明のさらに別の態様をなす。 別法として、Ｌはエステル形成基であって、得られた式（II）のエステルは、 トリメチルアルミニウムなどのオルガノアルミニウム試薬の存在下で式（III） の化合物と反応できる。このような反応は典型的にはトルエンなどの不活性溶媒 の存在下で行われる。 当業者には、前記工程のうちいくつかの工程中には、反応性置換基を保護する 必要があることは理解できよう。標準的保護および脱保護技術を用いることがで きる。例えば、第一アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ ルまたはトリチル誘導体として保護できる。これらの基は当業界で周知の常法に より除去できる。 カルボン酸基はエステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン基はアセ タール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保 護は標準的条件を用いて達成される。 ５ＨＴ_1D拮抗物質、および特に本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、例えば鬱病、 季節的効果障害および気分変調を含む情緒障害；全身化不安、パニック障害、広 場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴 呆、健忘症および年齢に伴う記憶損傷を含む記憶障害；ならびに神経性食欲不振 および神経性貪食症を含む飲食行為の障害などの治療において有用であることが 期待される。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、 神経弛緩薬により起こるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、ならび に他の精神医学的障害を包含する。 ５ＨＴ_1D拮抗物質、および特に本発明の化合物は、高プロラクチン血症などの 内分泌障害の治療、（特に大脳脈管系における）血管痙攣および高血圧症、なら びに運動性および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治療においても有 用である。これらはまた性機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は療法において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはその生 理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 本発明はまた、前記障害の治療において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはそ の生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 別の態様において、本発明は前記障害の治療用医薬の製造に関する一般式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。 さらに別の態様において、本発明はこのような治療を必要とする患者に有効量 の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与す ることからなる前記障害の治療法を提供する。 特に、本発明は鬱病の治療または予防において用いる一般式（Ｉ）の化合物ま たはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 当業者には、本発明の化合物は１またはそれ以上の他の治療薬、例えば別の抗 うつ薬と合わせて有利に用いることができることは理解できよう。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許 容される担体を含んでなる医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には常温および大気圧で混合することにより調製 されるが、通常、経口、非経口または経直腸投与され、したがって錠剤、カプセ ル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ、復元可能な散剤、注射または注入 可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物が一般 に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であり、通常の賦形剤、例えば 結合剤、増量剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などを含有 する。錠剤は通常の製薬実施例で周知の方法に従って被覆してもよい。 経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、また はエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元する乾燥製品であってもよい。このような液体製剤は、例えば懸濁化 剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および望まし いならば通常の矯味矯臭剤または着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。 非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌 ビヒクルを用いて液体単位投与形態を調製する。化合物は、用いたビヒクルおよ び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の調製においては、 化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する 前にろ過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバ ントをビヒクル中に溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中 に充填した後凍結し、水を真空下に除去できる。非経口懸濁液は、化合物をビヒ クル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外 は実質的に同様の方法で調製する。化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化 エチレンに接触させることにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤 剤を組成物中に配合して、化合物の均質な分散を促進する。 組成物は０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性 物質を投与法に応じて含んでもよい。 前記障害を治療するのに用いる本発明の化合物の量は、治療する障害の重篤度 ならびに患者の体重および他の類似の要因に応じて通常どおり変動する。しかし 、一般的目安として、適当な単位投与量は、０.０５ないし１０００ｍｇ、より 適当には１.０ないし２００ｍｇであり、このような単位投与量を１日に１回以 上、たとえば１日に２回または３回投与する。このような療法は数週間または数 カ月に及ぶ。 以下の実施例で本発明の化合物の調製法を説明する。 記載例１ ４'−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン １−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンカルボン酸エチル（１０.０ ｍｌ、０.０６１モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、温度を２５℃以下に 保ちながら、水素化リチウムアルミニウム（２.７６ｇ、０.０７３モル）を添加 した。さらに１５分間攪拌後、水（２.７５ｍｌ）、１０％ ＮaＯＨ（４ｍｌ） および水（４ｍｌ）を連続して添加し、混合物を濾過した。濾液を乾燥し（Ｎa₂ ＳＯ₄）、真空乾燥して、こはく色油状の標記化合物を得（６.３０ｇ、８１％） 、これは静置すると固化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：５.６３（ｍ,１Ｈ）、 ４.０１（ｓ,２Ｈ）、２.９４（ｍ,２Ｈ）、２.５５（ｔ,２Ｈ）、２.３５（ｓ, ３Ｈ）、２.２０（ｍ,２Ｈ）。 記載例２ ４'−（２−ヨードフェノキシメチル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン ４'−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン（Ｄ１、５.６３ｇ、０.０４４モル）、ヨードフェノール（７.８０ｇ、０.０ ３５モル）およびトリフェニルホスフィン（１１.６１ｇ、０.０４４モル）をＡ r雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジエ チル（７.０ｍｌ,０.０４４モル）を数回にわけて添加した。溶液を１時間攪拌 し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、希ＨＣlで抽出した。抽出物を塩基性にし （飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液）、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を乾燥し（Ｎa₂ ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色油状物を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー（ ０−１０％メタノール／クロロホルム（勾配）で溶出）により精製して、こはく 色油状の標記化合物を得た（７.６５ｇ、６５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７６（ｄｄ,１Ｈ） 、７.２７（ｍ,１Ｈ）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ）、６.６８（ｔｄ,１Ｈ）、５.８ ４（ｍ,１Ｈ）、４.４７（ｓ,２Ｈ）、２.９９（ｍ,２Ｈ）、２.５８（ｔ,２Ｈ ）、２.４５−２.２５（ｍ,５Ｈ）。 記載例３ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン］ ４'−（２−ヨードフェノキシメチル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン（Ｄ２、８.７２ｇ、０.０２６モル）およびＡＩＢＮ（０.２０ｇ 、０.００１２モル）を還流温度、Ａr雰囲気下でベンゼン（５００ｍｌ）中攪拌 しながら、トリブチルスズヒドリド（１４.３ｍｌ、０.０５３モル）をベンゼン （１００ｍｌ）中に１時間かけて滴下した。混合物を還流温度で更に４.５時間 攪拌し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、希ＨＣlで抽出し た。抽出物を塩基性にし（飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液）、酢酸エチルで抽出した。この有 機抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色固体を得、これをシリカゲ ル上クロマトグラフィー（０−８％メタノール／クロロホルム（勾配）で溶出） にかけて、淡黄色固体の標記化合物を得た（３.８６ｇ、６９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.１５（ｍ,２Ｈ）、 ６.８８（ｔ,１Ｈ）、６.７９（ｄ,１Ｈ）、４.３５（ｓ,２Ｈ）、２.８７（ｍ, ２Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、２.０２（ｍ,４Ｈ）、１.７８（ｍ,２Ｈ）。 記載例４ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３,４'− ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン］ （Ｄ３、２.７２ｇ、０.０１３モル）を無水酢酸（４０ｍｌ）中に溶解し、攪拌 し、冷水浴中で静置しながら、硝酸銅三水和物（４.３０ｇ、０.０１８モル）を 数回にわけて１時間かけて添加した。混合物を１６時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３中 に注ぎ、過剰のアンモニア溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥 し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、褐色油状物を得、これをシリカゲル上クロマ トグラフィー（０−５％メタノール／ジクロロメタン（勾配）で溶出）により精 製して、黄褐色固体の標記化合物を得た（１.６３ｇ、７９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１１（ｄｄ,１Ｈ） 、８.０３（ｄ,１Ｈ）、６.８３（ｄ,１Ｈ）、４.５３（ｓ,２Ｈ）、２.９１（ ｍ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,２Ｈ）、２.０２（ｍ,４Ｈ）、１.８１（ｍ,２Ｈ）。 記載例５ ５−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［ベンゾフラン−３,４'− ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３,４'− ピペリジン］（Ｄ４、０.９８ｇ、４.０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中 １０％炭素上パラジウム（０.１８ｇ）上で６時間水素化した。触媒を多孔質珪 藻土上で瀘去し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、０−２５％メタノー ル／クロロホルム（勾配）で溶出して、クリーム色固体の標記化合物を得た（０ .５２ｇ、６０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：６.４２（ｍ,２ Ｈ）、６.３３（ｄｄ,１Ｈ）、４.２２（ｓ,２Ｈ）、２.８４（ｄ,２Ｈ）、２. ２９（ｓ,３Ｈ）、２.１２（ｔ,２Ｈ）、１.８２（ｔｄ,２Ｈ）、１.６１（ｄ, ２Ｈ）． 記載例６ ６−（シアノメチル）−２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ［ ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３,４'− ピペリジン］（Ｄ４、０.７０ｇ、２.８ミリモル）および４−クロロフェノキシ アセトニトリル（０.９０ｇ、５.４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶 解し、ｔ−ブトキシカリウム（１.６０ｇ、１４.３ミリモル）に添加した。混合 物をＡｒ雰囲気下で６時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、酸性にし（５Ｍ ＨＣl）、酢酸エチルで洗浄した。これを次に塩基性にし(飽和Ｋ２ＣＯ３溶液) 、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、依然と してスピロ環状出発物質を少し含有する（約３０％、ＮＭＲ）褐色油状の標記化 合物を得た（０.３５ｇ、４３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０５（ｓ,１Ｈ）、 ７.０７（ｓ,１Ｈ）、４.５６（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｓ,２Ｈ）、２.９（ｍ,２ Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.１−１.７（ｍ,６Ｈ）． 記載例７ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３-ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］ ６−（シアノメチル）−２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−ニトロスピロ［ ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン］（Ｄ６、０.３５ｇ、１.２ミリモル）をエ タノール（１８ｍｌ）、水（２ｍｌ）および酢酸（０.１５ｍｌ）の混合物中５ ０ｐｓｉＨ₂で１０％炭素上パラジウム（０.３０ｇ）で２４時間水素化した。触 媒を多孔質珪藻土上で瀘去し、濾液を蒸発乾固させた。シリカゲル上クロマトグ ラフィー（０−１２％メタノール／クロロホルム（勾配）で溶出）により精製し て、淡オレンジ色固体の標記化合物を得た（０．０２０ｇ、１０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.７０（ｂ,１Ｈ）、 ７.１８（ｍ,２Ｈ）、６.９９（ｓ,１Ｈ）、６.４３（ｍ,１Ｈ）、４.４０（ｓ, ２Ｈ）、３.０５（ｍ,２Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ）、２.３−１.７(ｍ,６Ｈ)。 記載例８ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３-ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］（Ｄ７、０.０５６ｇ、０.２３ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）中攪 拌しながらシアノホウ水素化ナトリウム（０.０４４ｇ、０.７０ミリモル）を１ ０分かけて数回に分けて添加した。溶液を２時間攪拌し、水（２０ｍｌ）で希釈 し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、白色固体の標記化合物を得た（０.０３０ｇ、５３％ ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.６１（ｓ,１Ｈ）、 ６.４６（ｓ,１Ｈ）、４.３１（ｓ,２Ｈ）、３.５３（ｔ,２Ｈ）、２.８１（ｔ, ２Ｈ）、２.９６（ｔ,２Ｈ）、２.９（ｍ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.９ ９（ｍ,４Ｈ）、１.７４（ｍ,２Ｈ）。 記載例８−別の製法 １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ （ａ）室温、アルゴン雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（１７００ｍｌ）中粉末状１−ア セチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール［テト ラヘドロン（Ｔetrahedron）、１９７３、２９（８）、１１１５）］（１９ｇ、 ０.０７４モル）の攪拌懸濁液をトリフェニルホスフィン（１９.６ｇ、０.０７ ５モル）および１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノ ール［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケインストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１ ９８８、３１、５４５］（９.５ｇ、０.０７５モル）で処理し、続いてアゾジカ ルボン酸ジエチル（１１.８ｍｌ、０.０７５モル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液 を１５分かけて滴下した。穏やかな発熱が生じ、不溶物質が溶解した。溶液を３ ２℃で１時間加温し、次に真空下で約５００ｍｌの体積に濃縮した。形成された 固体を濾過し、乾燥して１６.１ｇのベージュ色固体を得た。濾液を真空下で濃 縮し、残渣を酢酸エチル（７００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）で処理し 、よく震盪し、酸性層を分離した。これを酢酸エチルで洗浄し、４０％ＮaＯＨ で塩基性にし、酢酸エチル、続いてクロロホルムで抽出した。合した抽出物を乾 燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して黄色固体を得、これを酢酸エチル（３.８ ｇ）から再結晶して、合計１９.９ｇ（７４％）の１−アセチル−６−ブロモ− ２,３−ジヒドロ−５−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イ ルメトキシ）−１Ｈ−インドールを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４２（ｓ,１Ｈ）、 ６.７２（ｓ,１Ｈ）、５.８０（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.４１（ｓ,２Ｈ）、４.０４ （ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.９７（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.５８（ｔ,２ Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.１８（ｓ,３Ｈ）。 （ｂ）（ａ）からの生成物（２０.８ｇ、０.０５７モル）のベンゼン（１５０ ０ｍｌ）中攪拌懸濁液をＡＩＢＮ（４００ｍｇ）で処理し、アルゴン雰囲気下で ７５℃に加熱し、次にトリブチルスズヒドリド（２３ｍｌ、０.０８５モル）の ベンゼン（２００ｍｌ）中溶液を０.５時間かけて滴下した。混合物を６時間還 流加熱し、真空濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸（９００ｍｌ）および酢酸エチル（６ ００ｍｌ）で処理し、よく震盪し、酸性層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、温度 を２０℃以下に保ちながら４０％ＮaＯＨ溶液で塩基性にした。白色沈殿が形成 され、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して１４.８ｇ（９１％）の５−アセチ ル−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１１（ｓ,１Ｈ）、 ６.６０（ｓ,１Ｈ）、４.３６（ｓ,２Ｈ）、４.０３（ｔ,２Ｈ）、３.１０（ｔ, ２Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.１８（ｓ,３ Ｈ）、２.１５−１.９０（ｍ,４Ｈ）、１.８０−１.６３（ｍ,２Ｈ）。 （ｃ）（ｂ）からの生成物（１４.５ｇ、０.０５１モル）の５Ｍ ＨＣｌ（２ ５０ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物中攪拌溶液をアルゴン雰囲 気下で２時間還流加熱し、続いて１６時間室温にした。エタノールを真空濃縮に より除去し、残存する溶液を氷浴中で冷却し、４０％ＮaＯＨ溶液の添加によりp Ｈ１２の塩基性にした。形成された白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、 ６.０ｇの標記化合物を得た。濾液を酢酸エチル、つづいてクロロホルムで抽出 した。合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、ベージュ色固 体（６.２ｇ）を得、合計１２.２ｇ（９９％）の標記化合物（Ｄ８）を得た。 記載例９ スピロ［２,３−ジヒドロ−１'−メチルフロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４' −ピペリジン］ スピロ［５−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチル−ベンゾフラン−３,４' −ピペリジン］（Ｄ５、０.３１６ｇ、１.４５ミリモル）、グリセロール（０. ２０ｇ、２.２ミリモル,）およびヨウ素（０.００８ｇ、０.０３ミリモル）を濃 硫酸（０.２３ｍｌ）を添加しながら攪拌した。暗色混合物を次に１８０℃で１ 時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルおよび１０％水酸化ナトリウム溶液間で分配し た。分離後、有機部分を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色ガム状の標記 化合物を得た（０.１８２ｇ、４９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.６２（ｄｄ,１Ｈ） 、７.９０（ｄ,１Ｈ）、７.７７（ｄ,１Ｈ）、７.２１（ｄｄ,１Ｈ）、６.９５ （ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｓ,２Ｈ）、２.７２（ｍ,２Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ） 、２.０４（ｍ,４Ｈ）、１.７８（ｍ,２Ｈ）。 記載例１０ スピロ［２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルフロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］ スピロ［２,３−ジヒドロ−１'−メチルフロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４' −ピペリジン］（Ｄ９、０.１８２ｇ、０.７２ミリモル）および二酸化白金（０ .０７７ｇ、０.３４ミ）をエタノール（２５ｍｌ）中５０ｐｓｉＨ₂で７２時間 水素化した。触媒を多孔質珪藻土上で濾過し、濾液を蒸発させ、褐色ガム状の標 記化合物を得た（０.１５１ｇ、８１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.４４（ｓ,１Ｈ）、 ６.３２（ｓ,１Ｈ）、４.２６（ｓ,２Ｈ）、３.７−３.１（ｂ,１Ｈ）、３.２４ （ｔ,２Ｈ）、２.８２（ｍ,２Ｈ）、２.７３（ｔ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ） 、１.９４（ｍ,６Ｈ）、１.７３（ｍ,２Ｈ）。 記載例１１ ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸） アルゴン雰囲気下の２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル− １,３,４−オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（０.２１ｇ、０.００ ０８モル）のＤＭＥ（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、４−ボロ ノ安息香酸（０.１４ｇ、０.０００８モル）、炭酸ナトリウム（０.３９ｇ、０. ００３７モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） （１６ｍｇ）で処理し、４時間還流加熱した。混合物を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢 酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、白色 固体の標記化合物を得た（０.１９ｇ、７８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃＋ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０ ２（ｄ,２Ｈ）、７.８６（ｓ,１Ｈ）、７.８０（ｂｒｄ,１Ｈ）、７.３２（ｄ, ２Ｈ）、７.２７（ｄ,１Ｈ）、２.５４（ｓ,３Ｈ）、２.２７（ｓ,３Ｈ）。 記載例１２ ４−ブロモ−３−メチルベンズアミドオキシム ５℃のメタノール（２０ｍｌ）を攪拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（１. ６８ｇ、０.０１５モル）で５分かけて数回に分けて処理し、続いて５分後溶液 を塩酸ヒドロキシルアミン（１.１１ｇ、０.０１６モル）で処理した。得られた 混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（ ２.０ｇ、０.０１０モル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液で処理し、３時間還 流加熱した。混合物を放冷し、多孔質珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下で濃 縮して、白色固体の標記化合物を得た（１.５６ｇ、１００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.６７(ｄ,１Ｈ) 、７.５６（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄｄ,１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ,２Ｈ）、２. ３５（ｓ,３Ｈ）。 記載例１３ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル−５−（ジメチルアミノ）−１,２,４ −オキサジアゾール ４−ブロモ−３−メチルベンズアミドオキシム（Ｄ１２、１.５ｇ、０.００６ ５モル）を撹拌しながら無水トリクロロ酢酸（１８ｍｌ）に１０℃、アルゴン雰 囲気下で１０分かけて数回にわけて添加した。反応混合物を室温に暖め、４時間 攪拌し、過剰の水性炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルのよく攪拌した混 合物に氷浴温度でゆっくり添加した。発泡が止まったら、酢酸エチル層を分離し 、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、淡黄色固体の５−トリクロロメチル オキサジアゾールを得た。これをジメチルアミンのＩＭＳ（２５ｍｌ）中３３％ 溶液で処理し、１８時間還流加熱し、真空下で濃縮した。残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃ 溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍｌ）。合した 抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマト グラフィーにかけ、１：２エーテル／６０−８０ペトロールで溶出して、白色固 体の標記化合物を得た（１.１４ｇ、６２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.８８（ｄ,１Ｈ）、 ７.６９（ｄｄ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,１Ｈ）、３.２０（ｓ,６Ｈ）、２.４４（ ｓ,３Ｈ）。 記載例１４ ２'−メチル−４'−（５−ジメチルアミノ−１,２.４−オキサジアゾール−３ −イル）ビフェニル−４−カルボン酸 ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１,２, ４−オキサジアゾール（Ｄ１３）から記載例１１と類似した手順を用いて白色固 体の標記化合物を得た（６４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.１（ｂｒｓ, １Ｈ）、８.０３（ｄ,２Ｈ）、７.８５（ｓ,１Ｈ）、７.８０（ｄ,１Ｈ）、７. ５２（ｄ,２Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、３.１５（ｓ,６Ｈ）、２.３０（ｓ,３ Ｈ）。 記載例１５ ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル− ４−カルボン酸 １−ブロモ−４−（５−メチル−１,２.４−オキサジアゾール−３−イル）ベ ンゼン［ＥＰ０５３３２６８Ａ１］（０.５８ｇ）および４−ボロノ安息香酸 （０.４ｇ）から記載例１１のようにして、白色固体の標記化合物を調製した（ ０.６４％、９７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２.８−１３.３ （ｂｒｓ,１Ｈ）、７.８−８.２（ｍ,８Ｈ）、２.７（ｓ,３Ｈ）。 記載例１６ ４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸４−ブロモ−３−メチ ルベンゾニトリル（５ｇ、０.０２６モル）を１,２−ジメトキシエタン（１００ ｍｌ）中に懸濁し、４−ボロノ安息香酸（４.２ｇ、０.０２６モル）、続いて炭 酸ナトリウム（１１.６５ｇ、０.１１モル）の水（１００ｍｌ）中溶液で処理し た。混合物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（０.５５ｇ）を添加した。反応混合物を攪拌しながら還流加 熱した。２４時間後、１,２−ジメトキシエタンを減圧下蒸発により除去し、水 性残渣を酢酸エチルで洗浄した。水性層をpＨ１に酸性化し、得られた固体を濾 過し、真空下で乾燥して、白色固体の標記化合物を得た（４.１６ｇ、６９％） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２(ｄ,２Ｈ) 、７.８２（ｓ,１Ｈ）、７.４０（ｄｄ,１Ｈ）、７.５２−７.４０（ｍ,４Ｈ） 、２.２８（ｓ,３Ｈ）。 記載例１７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（５.０ｇ、０.０２３モル）の塩化チオニル （２０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、還流下で２時間加熱し、真空下で濃縮した。残存 する酸塩化物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩（２.４ｇ、０.０２５モル）およびピリジン（５.６ｍl 、０.０６９モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびアセトニトリル（２ ０ｍｌ）中攪拌溶液に−２０℃で１０分かけて滴下した。反応混合物を３時間か けて室温に暖め、１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。 抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、淡黄色油状の標記化合物を 得た（５.９ｇ、１００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.５０（ｍ ,２Ｈ）、７.３７（ｄｄ,１Ｈ）、３.５４（ｓ,３Ｈ）、３.３５（ｓ,３Ｈ）、 ２.４２（ｓ,３Ｈ）。 記載例１８ ４−ブロモ−３−メチルアセトフェノン Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド（Ｄ１７） （１.５０ｇ、０.００５７モル）の乾燥エーテル（３０ｍｌ）中溶液を、メチル マグネシウムヨージド（０.００７５モル）の乾燥エーテル（１５ｍｌ）中攪拌 溶液にアルゴン雰囲気下で１０分かけて滴下した。混合物を還流下で１時間加熱 し、冷却し、よく攪拌した１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸 エチルで抽出し、抽出物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄） 、真空下で濃縮して、淡黄色油状の標記化合物を得た（１.１４ｇ、９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.８１（ｓ,１Ｈ）、 ７.６２（ｓ,２Ｈ）、２.５７（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例１９ ４'−アセチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１に記載したのと同様の手順を用いて４−ブロモ−３−メチルアセト フェノン（Ｄ１８）から標記化合物を調製した（８０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｄ,２Ｈ）、 ７.８８（ｄ,１Ｈ）、７.８４（ｄ,１Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.３４（ｄ, １Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）。 記載例２０ ４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−メチルベンジルアミン（ＥＰ５３２２６６）（７.３６ｇ、 ０.０３７モル）を１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１８０ｍｌ）中に撹拌 しながら溶解し、４−ボロノ安息香酸（６.１４ｇ、０.０３７モル）、続いて炭 酸ナトリウム（１７.６５ｇ、０.１６７モル）の水（１８０ｍｌ）中溶液で処理 した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス（トリフェニルホスフ ィ ン）パラジウム（０）（１.００ｇ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気 下で還流加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＤＭＥを減圧下蒸発によ り除去した。水性残渣を水で希釈し（〜２００ｍｌ）、ＥtＯＡcで洗浄した（２ ×１５０ｍｌ）。水性層を無水酢酸（６.９８ｍｌ、０.０７４モル）で処理し、 室温で１時間攪拌した。得られた淡褐色溶液を多孔質珪藻土を通して濾過して、 淡黄色溶液を得、これを濃ＨＣlを用いてpＨ５に酸性化して、灰白色沈殿を得た 。これを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、灰白色固体の標記化合物を得 た（５.８５ｇ、５６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.４５(ｔ,１Ｈ) 、７.９５（ｄ,２Ｈ）、７.３２（ｄ,２Ｈ）、７.１５（ｍ,３Ｈ）、４.２８（ ｄ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、１.９０（ｓ,３Ｈ）。 記載例２１ ４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル ０℃で塩化チオニル（０.１１９ｍｌ、１.６３ミリモル）をＭeＯＨ（５ｍｌ ）に、続いて４−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン 酸（Ｄ２０）（０.３４５ｇ、１.２２ミリモル）のＭeＯＨ（１０ｍｌ）中溶液 を滴下した。混合物を還流下で１.５時間加熱し、溶媒を真空下で除去した。残 渣をＣＨ₂Ｃl₂（３０ｍｌ）中に溶解し、水性Ｎa₂ＣＯ₃溶液、次に水で洗浄した 。有機抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＣＯ₃）、真空下で濃縮して、無色油状物を得、こ れをシリカゲル上クロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶出）により精製して、無色 油状物を得、これは静置すると結晶化した（０.２４２ｇ、６８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１（ｄ,２Ｈ）、７ .３８（ｄ,２Ｈ）、７.２３−７.１４（ｍ,３Ｈ）、５.９０−５.８０（ｂｓ,１ Ｈ）、４.４５（ｄ,２Ｈ）、３.９０（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.０ ５（ｓ,３Ｈ）。 記載例２２ ７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン ６−メトキシトテトラロン（６.８６ｇ、３９ミリモル）、ヒドロキシルアミ ン塩酸塩（８.１５ｇ、１１７ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（２５ ｇ、１８４ミリモル）を還流温度で、エタノール（２００ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）の混合物中で４５分間攪拌し、真空下で濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈 した。白色固体（６−メトキシテトラロンオキシム、７.４４ｇ）を集め、乾燥 した。この一部（６.３１ｇ、３３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に アルゴン雰囲気下で攪拌しながら水素化リチウムアルミニウム（１.８０ｇ、４ ７ミリモル）を数回にわけて添加した。この混合物を還流温度で３時間攪拌し、 冷却し、続いて水（１.５ｍｌ）、１０％ＮaＯＨ（１.５ｍｌ）および水（４.５ ｍｌ）で処理した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて、こはく色油状物を得た。 これをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、標記化 合物を得た（２.９６ｇ、５０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.７８（ｍ,２Ｈ）、 ６.６０（ｄｄ,１Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.３（ｖブロード,１Ｈ）、２. ９８（ｔ,２Ｈ）、２.７４（ｔ,２Ｈ）、１.８０（ｍ,２Ｈ）、１.６３（ｍ,２ Ｈ）。 記載例２３ ７−アセトキシ−１−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ アゼピン ７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン（Ｄ２２ 、２.９６ｇ、１７ミリモル）を４８％ＨＢｒ中還流温度で１６時間攪拌し、冷 却し、蒸発乾固させ、褐色固体を得た。この物質をジクロロメタン（２００ｍｌ ）中攪拌しながら、トリエチルアミン（９.４ｍｌ、６８ミリモル）および塩化 アセチル（３.６ｍｌ、５１ミリモル）を添加した。溶液を１時間攪拌し、希Ｈ Ｃlで洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて油状物を得た。これをシリカゲ ル上クロマトグラフィーにかけ、０−５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出 して、こはく色シロップ状の標記化合物を得（３.８８ｇ、９４％）、これは静 置すると結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.１４（ｄ,１Ｈ）、 ７.０（ｍ,２Ｈ）、４.６９（ｄｔ,２Ｈ）、２.８５−２.５５（ｍ,３Ｈ）、２. ３１（ｓ,３Ｈ）、２.１０−１.７５（ｍ,３Ｈ）、１.８８（ｓ,３Ｈ）、１.４ ４（ｍ,１Ｈ）。 記載例２４ １−アセチル−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ アゼピン ７−アセトキシ−１−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ アゼピン（Ｄ２３、３.８８ｇ、１６ミリモル）をエタノール（４０ｍｌ）中攪 拌しながら、水（５ｍｌ）中ＮaＯＨ（１.２６ｇ、３２ミリモル）を添加した。 ３０分間攪拌後、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、５Ｍ ＨＣlで酸性化した 。淡褐色沈殿を濾過し、乾燥して、２.０２ｇ（６３％）の標記化合物を得た。 さらに０.８０ｇ（２５％）のこの物質を濾液のジクロロメタン抽出により単離 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃） δ（ｐｐｍ）：６.９８（ｄ,１Ｈ） 、６.８３（ｂｓ,１Ｈ）、６.７５（ｍ,２Ｈ）、４.６７（ｄｔ,１Ｈ）、２.８ −２.５（ｍ,３Ｈ）、２.０５−１.７（ｓ,３Ｈ）、１.４２（ｍ,１Ｈ）。 記載例２５ １−アセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−ベンズアゼピン １−アセチル−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ アゼピン（Ｄ２４、２.８１ｇ、１４ミリモル）を氷酢酸（５０ｍｌ）中攪拌し ながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.６９ｇ、１５ミリモル）を２０分かけ て数回にわけて添加した。混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（５００ｍｌ） で希釈し、水、Ｋ₂ＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸 発させて淡褐色固体を得、ＮＭＲおよびＴＬＣによりジブロモおよびモノブロモ 異性体の混合物であることが判明した。シリカ上クロマトグラフィー（０−２５ ％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）により、クリーム色固体の純粋な標記化 合物（１.２２ｇ、３１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.４３(ｓ,１Ｈ) 、６.８４（ｓ,１Ｈ）、４.４３（ｄｔ,１Ｈ）、２.６−２.４（ｍ,３Ｈ）、１. ９０（ｍ,１Ｈ）、１.７３（ｓ,３Ｈ）、１.６８（ｍ,２Ｈ）、１.２８(ｍ,１Ｈ )。 記載例２６ １−アセチル−８−ブロモ−７−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ −４−ピリジル）メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピ ン １−アセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−ベンズアゼピン（Ｄ２５）および４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル −１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１）から記載例２の手順に従い、標 記化合物を調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.３２（ｓ,１Ｈ）、 ６.７６（ｓ,１Ｈ）、５.８５（ｍ,１Ｈ）、４.６５（ｄｔ,１Ｈ）、４.５１（ ｓ,２Ｈ）、３.０２（ｍ,２Ｈ）、２.８−２.５（ｍ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ ）、２.３３（ｍ,２Ｈ）、１.８９（ｓ,３Ｈ）、２.０５−１.７（ｍ,３Ｈ）、 １.３８（ｍ,１Ｈ）。 記載例２７ ５−アセチル−３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［２Ｈ −フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジン］ １−アセチル−８−ブロモ−７−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ −４−ピリジル）メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピ ン（Ｄ２６）から記載例３の手順に従い、標記化合物を調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.８４（ｓ,１Ｈ）、 ６.６４（ｓ,１Ｈ）、４.６５（ｄｔ,１Ｈ）、４.３９（ＡＢｑ,２Ｈ）、２.８ ４（ｍ,２Ｈ）、２.６４（ｍ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、１.８３(ｓ,３Ｈ) 、２.１−１.７（ｍ,９Ｈ）、１.４０（ｍ,１Ｈ）。 記載例２８ ３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［２Ｈ−フロ［２,３ −ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジン］ ５−アセチル−３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［２Ｈ −フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジン］（Ｄ２７、０.２５ ｇ、０.８２ミリモル）をＡr雰囲気下で濃ＨＣl（１５ｍｌ）中還流温度で４日 間攪拌した。次にこれを蒸発乾固させ、ジクロロメタン中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃溶 液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色ガム状の標記化合物（０. ２０３ｇ）を得たが、これは依然として約１５％のアミドを含有していた（ＮＭ Ｒ）。シリカゲル上クロマトグラフィー（０−１５％ジクロロメタン中メタノー ルで溶出）により、より純度の高い物質を得た（０.１０７ｇ、４９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.５８（ｓ,１Ｈ）、 ６.５１（ｓ,１Ｈ）、４.３０（ｓ,２Ｈ）、３.５（ｂ,１Ｈ）、２.９９（ｔ,２ Ｈ）、２.８２（ｍ,２Ｈ）、２.７０（ｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、１.９ ８（ｍ,４Ｈ）、１.７４（ｍ,４Ｈ）、１.５９（ｍ,２Ｈ）。 記載例２９ ２'−メチル−４'−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル） ビフェニル−４−カルボン酸 還流下の５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−メチル−１,２,４− オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（０.６５ｇ、０.００２６モル） のＤＭＥ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物中攪拌溶液を、４−ボロノ 安息香酸（０.４３ｇ、０.０２６モル）、炭酸ナトリウム（１.１６ｇ、０.０１ １モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ ｍｇ）で処理し、４時間還流加熱した。混合物を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、白色固体の 標記化合物を得た（０.６１ｇ、８０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.１２−７.９５ （ｍ,４Ｈ）、７.６０−７.４５（ｍ,３Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ ｓ,３Ｈ）。 記載例３０ ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルから記載例３５と類似の手順を用いて 、白色固体の標記化合物を調製した（６９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃＋ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.０５ （ｂｒｓ,１Ｈ）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,１Ｈ）、７.５０（ｄｄ, １Ｈ）、４.１０（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）。 記載例３１ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−エチル−１,３,４−オキサジ アゾール 記載例３５の方法により、４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド（Ｄ３ １）（１.３０ｇ）およびオルトプロピオン酸トリエチル（１３.０ｍｌ）を用い てベージュ色結晶性固体の標記化合物（１.６５ｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｓ,１Ｈ）、 ７.６８（ｍ,２Ｈ）、２.９６（ｑ,２Ｈ）、２.４９（ｓ,３Ｈ）、１.４５（ｔ, ３Ｈ）。 記載例３２ ４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'−メチル ビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の方法により、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−エ チル−１,３,４−オキサジアゾール（Ｄ３１）から白色固体の標記化合物を得た （８２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：１２.９８（ｓ, １Ｈ）、８.００（ｄ,２Ｈ）、７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７. ４８（ｄ,２Ｈ）、７.３８（ｄ,１Ｈ）、２.９０（ｑ,２Ｈ）、２.２８（ｓ,３ Ｈ）、１.２９（ｔ,３Ｈ）。 記載例３３ ４−ボロノ−３−メチル安息香酸−７８℃、アルゴン雰囲気下の４−ブロモ− ３−メチル安息香酸（５.０ｇ、０.０２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ） 中攪拌溶液を１.６Ｍヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（３６.３ｍｌ、０.０５モ ル）で処理した。混合物は透明溶液からオレンジ色懸濁液に変化した。これを− ７８℃で０.２５時間攪拌し、ホウ酸トリイソプロピル（１３.４ｍｌ、０.０５ モル）で処理し、−７８℃で更に１時間攪拌した。混合物を室温にに暖め、１９ 時間攪拌し、水（２５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上 クロマトグラフィーに付し、１０％メタノールジクロロメタンで溶出して、白色 固体の標記化合物を得た（２.６３ｇ、６７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.７２−７.６３ （ｍ,２Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ）、２.４３（ｓ,３Ｈ）。 記載例３４ ２,２'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の方法と類似の手順を用いて、２−（４−ブロモ−３−メチルフェ ニル）−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１） および４−ボロノ−３−メチル安息香酸（Ｄ３３）から白色固体の標記化合物を 調製した（３１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０−７.９７（ｍ ,３Ｈ）、７.９２（ｄｄ,１Ｈ）、７.２４（ｄ,２Ｈ）、２.６６（ｓ,３Ｈ）、 ２.１３（ｓ,６Ｈ）。 記載例３５ ２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール ４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（０.９ｇ、３.９ミリモル）のメタノ ール（１０ｍｌ）中攪拌溶液をヒドラジン水和物（１.０ｍｌ、２１ミリモル） で処理し、還流下に６６時間加熱した。溶液を真空下で濃縮して、白色固体のヒ ドラジドを得た。これをオルト酢酸トリエチル（１０ｍｌ）で処理し、還流下、 アルゴン雰囲気下で４時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロ マトグラフィーにかけ、１：１エーテル／６０−８０ペトロールで溶出して、白 色固体の標記化合物を得た（０.７７ｇ、７８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７６（ｄ,１Ｈ）、 ７.５１（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｄｄ,１Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.６２（ ｓ,３Ｈ）。 記載例３６ ２,３'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の方法と類似の手順を用いて、２−（４−ブロモ−２−メチルフェ ニル）−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール（Ｄ３５）および４−ボロノ −３−メチル安息香酸（Ｄ３３）から白色固体の標記化合物を調製した(２４％) 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃＋ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９５ −７.８０（ｍ,３Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ,３Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、 ２.５９（ｓ,３Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）。 記載例３７ ４−ブロモ−３−メチルベンズアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１９ｇ、０.０８８モル）をジクロロメタ ン（２００ｍｌ）中に溶解し、塩化オキサリル（１２ｍｌ、０.０１３モル）、 続いてＤＭＦ（３滴）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後 、溶媒を真空下で除去した。酸塩化物を０.８８アンモニア溶液（２５０ｍｌ） に攪拌しながら滴下した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して 、標記化合物を得た（１８.０３ｇ、９６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２(ｓ,１Ｈ) 、７.８８（ｓ,１Ｈ）、７.６９−７.６１（ｍ,２Ｈ）、７.４４（ｓ,１Ｈ）、 ２.４０（ｓ,３Ｈ）。 記載例３８ ４−ブロモ−３−メチルチオベンズアミド ４−ブロモ−３−メチルベンズアミド（Ｄ３７、１.０ｇ、０.００４７モル） をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、ローソン試薬（０.９５ｇ、０.００２２４モ ル）で処理し、アルゴン雰囲気下で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残 渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥtＯＨ／ＣＨＣl₃で 溶出）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（０.８７ｇ、８０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７８（ｓ,１Ｈ）、 ７.７２（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.６３−７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ,１ Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例３９ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−メチルチアゾール ４−ブロモ−３−メチルチオベンズアミド（Ｄ３８、０.８７ｇ、０.００３８ モル）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、クロロアセトン（０.３９ｍｌ、 ０.００４９モル）で処理した。反応混合物を還流下で５時間加熱し、さらにク ロロアセトン（０.３９ｍｌ、０.００４９モル）を添加し、混合物を還流下でさ らに３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、淡色油状の標記化 合物を得た（１.００ｇ、９８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｄ,１Ｈ）、 ７.９５（ｄｄ,１Ｈ）、７.６９（ｄ,１Ｈ）、７.２２（ｓ,１Ｈ）、２.７６（ ｓ,３Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）。 記載例４０ ２'−メチル−４'−（４−メチルチアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カ ルボン酸 記載例１１の方法を用いて、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４− メチルチアゾール（Ｄ３９、１.００ｇ、０.００３７モル）から標記化合物を調 製した（０.７７ｇ、６７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０３(ｄ,２Ｈ) 、７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄｄ,１Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.４０ −７.２２（ｍ,２Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）。 記載例４１ ４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 アルゴン雰囲気下の４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（ＥＰ０５３３２ ６８Ａ）（１.０ｇ、０.００４４モル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を ４−ボロノ安息香酸（０.７３ｇ、０.００４４モル）およびテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（ １.８ｍl、０.０１６モル）で処理し、混合物を１００℃で１８時間加熱し、真 空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、１０％ＮaＨＣＯ₃溶液で抽出した 。塩基性抽出物を希ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（ Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して、白色固体の標記化合物を得た（０.４６ｇ、 ３９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.１（ｂｒｓ, １Ｈ）、８.０４（ｄ,２Ｈ）、７.９３（ｓ,１Ｈ）、７.８７（ｄ,１Ｈ）、７. ５１（ｄ,２Ｈ）、７.３８（ｄ,１Ｈ）、３.８７（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３ Ｈ）。 記載例４２ ５'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 アルゴン雰囲気下の３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（２.６ｇ、０.０ １１モル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液を４−ボロノ安息香酸（１.８ ５ｇ、０.０１１モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）（４００ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（４.６８ｍｌ、０.０４６モ ル）で処理した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣 を酢酸エチルで処理し、１０％ＮaＨＣＯ₃溶液で抽出した。塩基性抽出物を希Ｈ Ｃlで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下 で濃縮して、淡オレンジ色固体の標記化合物を得た（２.１２ｇ、８５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.１（ｂｒｓ, １Ｈ）、８.０９−８.００（ｍ,２Ｈ）、７.９２−７.７５（ｍ,２Ｈ）、７.６ ８−７.４３（ｍ,３Ｈ）、３.８８（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例４３ Ｎ−［４−ブロモ−３−メチルフェニル］−メタンスルホンアミド ４−ブロモ−３−メチルアニリン（３.３２ｇ、１７.８ミリモル）の乾燥ジク ロロメタン（１５０ｍｌ）中攪拌溶液にトリエチルアミン（４.９６ｍｌ、３５. ６ミリモル）、続いてメタンスルホニルクロリド（１.５２ｍｌ、１９.６ｍｌ） を添加した。完全に反応した混合物をＡｒ雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。 混合物を次に水、飽和炭酸カリウム溶液、最後に食塩水で洗浄した。有機層を乾 燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、クリームがかったオレンジ色固体を得 た。これをジクロロメタン中に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液とともに震 盪した。水性層を分離し、濃塩酸を用いてpＨ６の酸性にした。この溶液をクロ ロホルムを用いて抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃 縮して、白色固体の標記化合物を得た（１.３５ｇ、３０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６０−６.５０（ｖ ｂ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ）、６.９５（ｄｄ,１Ｈ） 、３.１２（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）。 記載例４４ ４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の方法により、Ｎ−［４−ブロモ−３−メチルフェニル］−メタン スルホンアミド（Ｄ４３）から標記化合物を得た（４４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０(ｂ,２Ｈ) 、９.８０（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.１５（ ｍ,３Ｈ）、３.００（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 記載例４５ ２'−メチル−５'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸 記載例３５および１１に記載と類似の手順にしたがって、３−ブロモ−４−メ チル安息香酸メチルからベージュ色固体の標記化合物を調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.７０（ｓ,１ Ｈ）、８.１０−７.５０（ｍ,７Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、１.９０（ｓ,３Ｈ ）。 記載例４６ Ｎ−［４−ブロモ−３−メチルフェニル］−アセトアミド ０℃の４−ブロモ−３−メチルアニリン（３.０ｇ、０.０１６モル）およびト リエチルアミン（４.５ｍｌ、０.０３２モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中 攪拌溶液を塩化アセチル（１.２ｍｌ、０.０１７モル）で処理し、１時間かけて 室温に戻した。混合物を水、次に５Ｍ ＨＣlで洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、 真空下で濃縮して、淡黄色固体の標記化合物を得た（３.０７ｇ、８３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.５０−７.３５（ｍ ,２Ｈ）、７.１９（ｄｄ,１Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）。 記載例４７ ４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１と類似の手順を用いて、Ｎ−［４−ブロモ−３−メチルフェニル］ −アセトアミド（Ｄ４６）から白色固体の標記化合物を調製した（６６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２.８（ｂｒｓ, １Ｈ）、９.９８（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.５５−７.４０（ｍ,４ Ｈ）、７.１６（ｄ,１Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、２.０５（ｓ,３Ｈ）。 記載例４８ ビス−（２,３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）ジス ルフィド アルゴン雰囲気下の２,３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−インドール（０.６ ００ｇ、２.４５ミリモル）［ヘテロサイクルズ（Ｈeterocycles）１９８７ ２ ６（１１）２８１７］のメタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、チオシアン酸 カリウム（０.４６７ｇ、４.９０ミリモル）で０℃で攪拌しながら０℃で処理し た。次に臭素（０.１３８ｍｌ、２.６９ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中溶 液をゆっくり添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を ジクロロメタンおよび炭酸カリウム溶液間で分配し、水性層をジクロロメタンで 抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、褐色固 体を得、これを８８０アンモニア溶液（１８ｍｌ）およびジオキサン（１２ｍｌ ） の混合物中に懸濁し、空気中で穏やかな還流に加熱した。２４時間後、反応混合 物を冷却し、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水性層をジクロロメタンで 抽出し（１回）、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、 オレンジ色油状の標記化合物を得、これを真空乾燥した(０.４１０ｇ、６１％) 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ：７.４２（ｓ,１Ｈ）、７.３０（ ｓ,１Ｈ）、７.０７（ｓ,１Ｈ）、７.０５（ｓ,１Ｈ）、３.６２（ｔ,２Ｈ）、 ３.５５（ｔ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.９５（ｔ,２Ｈ）。 記載例４９ １−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−インドール−５−チオ ール ビス−（２,３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）ジス ルフィド（Ｄ４８）（０.４０８ｇ、０.７３９ミリモル）をジクロロメタン（３ ０ｍｌ）中に懸濁し、０℃でトリエチルアミン（０.２２６ｍｌ、１.６２ミリモ ル）、続いて無水酢酸（０.１５３ｍｌ、１.６２ミリモル）で攪拌しながらアル ゴン雰囲気下で処理した。２４時間後、反応混合物を水で洗浄した（２回）。有 機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、オレンジ色油状物を得、こ れを真空下で乾燥した（０.４０ｇ）。油状物をジオキサン（２０ｍｌ）および 水（４ｍｌ）の混合物中に再溶解し、トリフェニルホスフィン（０.２５０ｇ、 ０.９５３ミリモル）を添加し、続いて濃ＨＣl（１滴）を添加した。混合物をア ルゴンでフラッシュして、撹拌しながら還流加熱した。２.５時間後、反応混合 物を冷却し、２％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍ ｌ）間で分配した。有機層を２％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、合し た水性層を濃ＨＣlを用いてpＨ５の酸性にした。得られた懸濁液をジクロロメタ ンで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した抽出物を次に乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減 圧下で蒸発させて、黄色固体の標記化合物を得、これを真空乾燥した（０.３５ ４ｇ、７５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ：８.６３（ｓ,１Ｈ）、７.２０（ ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 記載例５０ １−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード−５−（ピリジン−４−イルメ チルチオ）−１Ｈ−インドール 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中１−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ −インドール−５−チオール（Ｄ４９）（０.３４６ｇ、１.０８ミリモル）を、 炭酸カリウム（０.３７４ｇ、３.７１ミリモル）、続いてピコリルクロリド塩酸 塩（０.１８６ｇ、１.１３ミリモル）で処理した。６５時間室温で攪拌後、反応 混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水性層をジ クロロメタンで抽出し、合した有機層を次に乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸 発させて、淡褐色固体の標記化合物を得、これを真空乾燥した（０.３９２ｇ、 ８９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃） δ：８.７２（ｓ,１Ｈ）、８.４８ （ｄ,２Ｈ）、７.１２（ｄ,２Ｈ）、６.９７（ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ） 、３.９５（ｓ,２Ｈ）、３.０３（ｔ,２Ｈ）、２.２１（ｓ,３Ｈ）。 記載例５１ １−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード−５−［（１−メチル−１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチルチオ］−１Ｈ−インドール １−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード−５−（ピリジン−４−イルメ チルチオ）−１Ｈ−インドール（Ｄ５０）（０.３９０ｇ、０.９５１ミリモル） を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化メチル（０.０８９ｍｌ、１.４３０ ミリモル）で撹拌しながら処理した。２４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発さ せ、酢酸エチル（〜２０ｍｌ）で摩砕した。得られた褐色個体を濾過し、ジエチ ルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した（０.５１３ｇ）。固体をエタノール（ ２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に再溶解し、０℃に冷却した。ホウ 水素化ナトリウム（０.０６９ｇ、１.８２４ミリモル）を添加した。０.５時間 後、さらにホウ水素化ナトリウム（０.０３５ｇ、０.９１２ミリモル）を添加し た。次に反応混合物を室温に戻した。１.５時間後、反応混合物を重炭酸ナトリ ウム溶液（〜１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。水 性層 をジクロロメタンで抽出し（１回）、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減 圧下で蒸発させて、黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離 剤として５％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製して、灰白色固体の標記化合物を 得た（０.２０８ｇ、５３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ：８.７０（ｓ,１Ｈ）、７.１２（ ｓ,１Ｈ）、５.４８（ｓ,１Ｈ）、４.０８（ｔ,２Ｈ）、３.４５（ｓ,２Ｈ）、 ３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.８９（ｓ,２Ｈ）、２.５５（ｔ,２Ｈ）、２.３０（ｓ, ５Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 記載例５２ ５−アセチル−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［チオフェノ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 水素化チオブチルスズ（０.２５１ｍｌ、０.９３４ミリモル）のベンゼン（１ ０ｍｌ）中溶液を３０分かけて１−アセチル−２,３−ジヒドロ−６−ヨード− ５−［（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル チオ］−１Ｈ−インドール（Ｄ５１）（０.２００ｇ、０.４６７ミリモル）およ びＡＩＢＮ（５ｍｇ）のベンゼン（２０ｍｌ）中攪拌溶液にアルゴン雰囲気下、 還流温度で滴下した。還流をさらに０.７５時間続けた。反応混合物を冷却した 。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を２.５Ｍ ＨＣlで洗浄した（３× １０ｍｌ）。合した水性洗浄液を固体炭酸カリウムで塩基性にし、得られた懸濁 液をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得、これを真空乾燥した（０. １２７ｇ）。固体を分取ＴＬＣ（溶離剤として１５％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）によ り精製して、クリーム色固体の標記化合物を得た（０.０４７ｇ、３３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ：８.１２（ｓ,１Ｈ）、６.９８（ ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.３０（ｓ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、 ２.８９（ｍ,２Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｓ, ３Ｈ）、２.０５（ｍ,２Ｈ）、１.８５（ｍ,２Ｈ）。 記載例５３ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］ インドール−３,４'−ピペリジン］ ５−アセチル−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［チオフェノ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ５２）（０.０４７ｇ、０ .１５６ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）および５Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ）の混合 物中に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流加熱した。３時間後、反応 混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、固体炭酸カリウムを用いて塩基性に した。得られた懸濁液（pＨ９）をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍｌ）、 合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、灰白色固体の標記 化合物を得、これを真空乾燥した（０.０２９ｇ、７１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ：７.２９（ｓ,１Ｈ）、６.５０（ ｓ,１Ｈ）、３.５３（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,２Ｈ）、２.９５（ｔ,２Ｈ）、 ２.８２（ｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.１０（ｍ,２Ｈ）、１.８７（ｍ, ４Ｈ）． 記載例５４ ４'−［（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ］−２'−メチルビフェ ニル−４−カルボン酸メチル ４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（ Ｄ４４、０.２９ｇ、０.９４ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（０.４０ｇ、２.９ミリ モル）およびヨードメタン（０.１８ｍｌ、２.９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍ ｌ）中で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗 浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、残存溶媒を含有する（ＮＭＲ）褐色 油状の標記化合物を得た（０.３２ｇ、定量的）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２７（ｍ,３Ｈ）、３.９６（ｓ,３Ｈ）、３.３７（ｓ, ３Ｈ）、２.９１（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）． 記載例５５ ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４.４８ｇ、１８ミリモル）をジク ロロメタン中で攪拌し、ジメチルアミン（４０％水溶液、１０ｍｌ）を数回にわ けて添加した。混合物を２時間攪拌し、希塩酸で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄） 、蒸発させて、白色固体の標記化合物を得た（４.３８ｇ、９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６７(Ａｂｑ,４Ｈ) 、２.７２（ｓ,６Ｈ）． 記載例５６ ４'−（ジメチルアミノスルホニル）ビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の手順にしたがって、４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスル ホンアミド（Ｄ５５）からこれを調製した。これから白色固体の標記化合物を得 た（８５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０８(ｄ,２Ｈ) 、８.０２（ｄ,２Ｈ）、７.９０（ｄ,２Ｈ）、７.８６（ｄ,２Ｈ）、２.６６（ ｓ,６Ｈ）． 記載例５７ ４'−（メタンスルホニル）ビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の手順にしたがって、４−ブロモフェニルメチルスルホンからこれ を調製した。これから白色固体の標記化合物（７２％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０５(ｍ,６Ｈ) 、７.８８（ｄ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,３Ｈ）． 記載例５８ Ｎ'−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素 ４−ブロモ−３−メチルアニリン（５.００ｇ、２７ミリモル）、トリエチル アミン（３.９ｍｌ、２８ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.５ ｇ、４ミリモル）およびジメチルカルバモイルクロリド（２.６ｍｌ、２８ミリ モル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で混合し、２週間放置した。溶液を希 塩酸で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて固体を得た。これをエーテル で摩砕し、固体を濾過し、乾燥して、灰白色固体の標記化合物を得た（２.５１ ｇ、３６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.４０（ｄ,１Ｈ）、 ７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.０７（ｄｄ,１Ｈ）、６.７８（ｂｓ,１Ｈ）、３.０２ （ｓ,６Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）． 記載例５９ ４'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボン酸 記載例１１の手順にしたがって、Ｎ'−（４−ブロモ−３−メチルフェニル） −Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素（Ｄ５８）からこれを調製した。これからサーモン色固 体の標記化合物を得た（９０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.３４（ｓ,１Ｈ ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.１０（ｄ,１Ｈ）、２.９３ （ｓ,６Ｈ）、２.２２（ｓ,３Ｈ）． 記載例６０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバミン酸エチル ４−ブロモ−３−メチルアニリン（５.００ｇ、２７ミリモル）およびトリエ チルアミン（４.５ｍｌ、３２ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中攪 拌しながらクロロギ酸エチル（３.１ｍｌ、３２ミリモル）を滴下した。混合物 を２時間攪拌し、水を添加した。さらに１５分間攪拌後、白色沈殿を濾過し、濾 液を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、オレン ジ−褐色油状の標記化合物を得た（２.５７ｇ、３７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃） δ：７.４２（ｄ,１Ｈ）、７.３０ （ｄ,１Ｈ）、７.０９（ｄｄ,１Ｈ）、６.６０（ｂｓ,１Ｈ）、４.２３（ｑ,２ Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、１.３２（ｔ,３Ｈ）． 記載例６１ ４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン 酸 記載例１１の手順に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバ ミン酸エチル（Ｄ６０）からこれを調製した。これから酢酸エチル／石油エーテ ル（沸点６０〜８０℃）から再結晶後、白色粉末の標記化合物を得た（６３％） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.７０（ｓ,１Ｈ ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.４（ｍ,４Ｈ）、７.１６（ｄ,１Ｈ）、４.１４（ ｑ,２Ｈ）、２.２２（ｓ,３Ｈ）、１.２６（ｔ,３Ｈ）。 記載例６２ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１,２,４−トリアゾ ール ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド（Ｄ３０、３.０６ｇ、１３ミリ モル）、アセトイミド酸エチル塩酸塩（２.４８ｇ、２０ミリモル）およびトリ エチルアミン（５.６ｍｌ、４０ミリモル）をＡr雰囲気下、還流温度で２４時間 攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ジク ロロメタン／エタノール／アンモニア（３００：８：１）で溶出した。これから 白色固体の標記化合物を得た（１.９５ｇ、５８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃／ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ：７.６３（ｓ,１Ｈ ）、７.４１（ｄ,１Ｈ）、７.２２（ｄｄ,１Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、２.１ ０（ｓ,３Ｈ）。 記載例６３ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４,５−ジメチル−１,２,４−ト リアゾール ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１,２,４−トリアゾ ール（Ｄ６２、０.６０ｇ、２.４ミリモル）をＡｒ雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（６ｍ ｌ）中攪拌しながら、水素化ナトリウム（８０％分散液、０.２１ｇ、７.２ミリ モル）を添加した。３０分間攪拌後、ヨードメタン（０.３ｍｌ、４.８ミリモル ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、水（３０ｍｌ）で処理して、ベージ ュ色沈殿を得た。これを濾過し、乾燥して、ベージュ色固体の標記化合物を得た （０.４９ｇ、７７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ：７.９２（ｓ,１Ｈ）、７.６５ （ｍ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ）、２.３９（ｓ,３Ｈ） 。 記載例６４ ４'−（４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１の手順にしたがって、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）− ４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール（Ｄ６３）からこれを調製した。こ れから白色固体の標記化合物を得た（５３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０（ｖｂ,１ Ｈ）、８.０２（ｄ,２Ｈ）、７.９３（ｓ,１Ｈ）、７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.５ ３（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ）、３.８４（ｓ,３Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例６５ ２−（４−ピリジル）エタノール 記載例１の手順にしたがって、４−ピリジル酢酸エチルからこれを調製した。 これから黄色油状の標記化合物を得た（９５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４３（ｄ,２Ｈ）、 ７.１７（ｄ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.０（ｂ,１Ｈ）、２.８６（ｔ,２ Ｈ）。 記載例６６ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−［２−（４−ピリジル） エトキシ］−１Ｈ−インドール 記載例８ａの手順にしたがって、１−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−インドール−５−オール［テトラヘドロン（Ｔetrahedron）１９７３ 、２９（８）、１１１５］からこれを調製した。これから黄色固体の標記化合物 を得た（８４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.５４（ｄ,２Ｈ）、 ８.４５（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ）、６.７０（ｓ,１Ｈ）、４.１９（ｔ, ２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｍ,４Ｈ）、２.１９（ｓ,３Ｈ）。 記載例６７ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−［２−（４−ピリジル） エトキシ］−１Ｈ−インドールメチオジド １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−［２−（４−ピリジル） エトキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ６６）（３.１５ｇ、８.７ミリモル）および ヨードメタン（１.１ｍｌ、１７.７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合 し、１６時間放置した。懸濁液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、固体を集め 、乾燥して、黄色粉末の標記化合物を得た（２.７８ｇ、６３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.９３（ｄ,２Ｈ ）、８.１９（ｓ,１Ｈ）、８.１４（ｓ,１Ｈ）、７.１３（ｓ,１Ｈ）、４.３８ （ｔ,２Ｈ）、４.３１（ｓ,３Ｈ）、４.１０（ｔ,２Ｈ）、３.３７（ｔ,２Ｈ） 、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）。 記載例６８ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−［２−（１−メチル−１, ２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル）エトキシ］−１Ｈ−インドール １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−［２−（４−ピリジル） エトキシ］−１Ｈ−インドールメチオジド（Ｄ６７）（２.７８ｇ、５.５ミリモ ル）をエタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中に溶解し、氷中で冷却し 、攪拌しながらホウ水素化ナトリウム（０.３１ｇ、８.２ミリモル）で数回にわ けて１時間かけて処理した。混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、水（ １００ｍｌ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄） し、蒸発させて、褐色固体の標記化合物を得た（１.９５ｇ、９６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４３（ｓ,１Ｈ）、 ６.７２（ｓ,１Ｈ）、５.５３（ｍ,１Ｈ）、４.０５（ｍ,４Ｈ）、３.１４（ｔ, ２Ｈ）、２.９２（ｍ,２Ｈ）、２.５５（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２. ２５（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 記載例６９ ６−アセチル−１'−メチル−２,３,７,８−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−ピラ ノ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペリジン］ 記載例８ｂの手順にしたがって１−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ −５−［２−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジル）エト キシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ６８）からこれを調製した。これから、よく精製 した後、褐色油状の標記化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９６（ｓ,１Ｈ）、 ６.８６(ｓ,１Ｈ)、４.４０(ｄｔ,１Ｈ)、４.０７（ｔ,２Ｈ）、３.６（ｍ,３Ｈ ）、３.１７(ｔ,２Ｈ)、３.０(ｍ,１Ｈ)、２.８０（ｓ,３Ｈ）、２.７（ｍ,２Ｈ ）、２.２３（ｓ,３Ｈ）、１.９５（ｍ,５Ｈ）。 記載例７０ １'−メチル−２,３,７,８−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ ］インドール−４,４'−ピペリジン］ 記載例８ｃの手順にしたがって６−アセチル−１'−メチル−２,３,７,８−テ トラヒドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペリジ ン］（Ｄ６９）からこれを調製した。これから褐色油状の標記化合物を得た(７ ０％)。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.７９（ｓ,１Ｈ）、 ６.４８（ｓ,１Ｈ）、４.３０（ｄｔ,１Ｈ）、３.５５（ｍ,３Ｈ）、３.１１（ ｍ,１Ｈ）、２.９９（ｔ,２Ｈ）、２.８９（ｍ,１Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、 ２.２（ｍ,２Ｈ）、１.７−２.０（ｍ,４Ｈ）、１.５７（ｍ,１Ｈ）、１.３４（ ｍ,１Ｈ）、０.８５（ｍ,１Ｈ）。 記載例７１ Ｎ'−アセチル４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド（Ｄ３０、７.５ｇ）を無水酢酸 （７ｍｌ）中に懸濁すると発熱反応が起きた。反応混合物を室温に冷却し、生成 物を集めた。固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末の 標記化合物を得た（５.５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.８９（ｄ,１ Ｈ）、７.７９（ｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄｄ,１Ｈ）、３.３６（ｓ,３Ｈ）、２. ４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例７２ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１,３,４−チアジア ゾール Ｎ'−アセチル−４−ブロモ−３−メチル安息香酸ヒドラジド（Ｄ７１、３ｇ ）を文献の方法［ピー・ビー・ラスミュッセン（Ｐ.Ｂ.Ｒasmussen）ら、Ｂull. Ｓoc.Ｃhim.Ｆr.１９８５、６２−６５］にしたがって粗標記化合物（１.６ｇ） に変換した。 記載例７３ ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）ビ フェニル−４−カルボン酸 記載例１１の一般法を用いて、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５ −メチル−１,３,４−チアジアゾール（Ｄ７２）から標記化合物を調製した。こ れを精製せずに次の工程で用いた。 記載例７４ Ｎ−［２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ブロモ−３ −メチルベンズアミド ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２.１５ｇ、１０ミリモル）の塩化チオニ ル（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液を１時間還流加熱し、真空下で濃縮して、赤色油状 の酸塩化物を得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、２−（１, ３−ジオキサン−２−イル）プロピルアミン［ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）、１９７２、３７、２２１］（２.３４ｇ、 ２０ミリモル）およびトリエチルアミン（２.８ｍｌ、２０ミリモル）のジクロ ロメタン（１５０ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中攪拌溶液に０ ℃、アルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を室温に戻し、１８時間攪拌し、真空 下で 濃縮した。溶液をジクロロメタン中に再懸濁し、１Ｍ ＨＣl、次に希Ｋ₂ＣＯ₃溶 液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、黄色固体の標 記化合物を得た（２.８ｇ、８９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６７（ｄ,１Ｈ）、 ７.６０（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄｄ,１Ｈ）、６.３２（ｂｒｔ,１Ｈ）、４.０ ６−３.９６（ｍ,４Ｈ）、３.６１（ｄ,２Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、１.３９ （ｓ,３Ｈ）。 記載例７５ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール Ｎ−［２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ブロモ−３ −メチルベンズアミド（Ｄ７４、２.８ｇ、８.９ミリモル）をよく攪拌したポリ リン酸（５０ｇ）に１２０℃、アルゴン雰囲気下で５分かけて数回に分けて添加 し、１６０℃で３５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で処 理し、よく攪拌して溶解させて、ガラス状物質を溶解した。混合物を酢酸エチル で抽出し、抽出物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄） し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、１：１ エーテル／６０−８０ペトロールで溶出して、淡黄色固体の標記化合物を得た（ ２.０ｇ、８９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.８７（ｓ,１Ｈ）、 ７.６６（ｄｄ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,１Ｈ）、６.８２（ｓ,１Ｈ）、２.４５（ ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）。 記載例７６ ２'−メチル−４'−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ビフェニル−４− カルボン酸 記載例１１と類似の手順を用いて、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル） −５−メチルオキサゾール（Ｄ７５）から白色固体の標記化合物を調製した（８ ６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２(ｄ,２Ｈ) 、 ７.８８（ｓ,１Ｈ）、７.８３（ｄ,１Ｈ）、７.５１（ｄ,２Ｈ）、７.３８（ｄ, １Ｈ）、７.０２（ｓ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）。 記載例７７ （４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタン−１,３−ジオン ４−ブロモ−３−メチルアセトフェノン（Ｄ１８）（２ｇ、０.００９３モル ）の乾燥トルエン（２８ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分 散液）（０.２８ｇ、０.００９３モル）および酢酸エチル（１.３７ｍｌ、０.０ １４モル）、続いて１滴のエタノールでアルゴン雰囲気下で処理した。混合物を 攪拌しながら還流温度に１時間加熱し、冷却した。食塩水を添加し、混合物を酢 酸エチル中に抽出し、有機相を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残存す る粗混合物をシリカゲル上クロマトグラフィー（ジクロロメタンおよびメタノー ルで溶出）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（６２３ｍｇ、２６％ ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（エノール形）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：１６. １（ｓ,１Ｈ）、７.７５（ｓ,１Ｈ）、７.６（ｄ,１Ｈ）、７.５２（ｄ,１Ｈ） 、６.１５（ｓ,１Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.２（ｓ,３Ｈ）。 記載例７８ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−メチルイソキサゾール （４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタン−１,３−ジオン（Ｄ７７）（６ １５ｍｇ、０.００２４モル）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、塩酸ヒドロ キシルアミン（１７０ｍｇ；０.００２４モル）および炭酸カリウム（３３６ｍ ｇ；０.００２４モル）で処理し、混合物を還流温度で２.５時間加熱し、室温で 一夜静置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル間で分配し た。有機相を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、粗イソキサゾールを得 、これをシリカゲル上クロマトグラフィー（ペンタン、６０−８０石油エーテル および酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色結晶性物質の標記化合物を得た （４７７ｍｇ、７８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６５−７.５６（ｍ ,２Ｈ）、７.４（ｄ,１Ｈ）、６.３５（ｓ,１Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.３ ５（ｓ,３Ｈ）。 記載例７９ ２'−メチル−４'−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ビフェニル−４ −カルボン酸 記載例１１と同様の手順を用いて５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）− ３−メチルイソキサゾール（Ｄ７８）から黄色固体の標記化合物を調製した（４ ８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０４−７.９（ｍ, ２Ｈ）、７.７８（ｓ,１Ｈ）、７.７（ｄ,１Ｈ）、７.４−７.２（ｍ,３Ｈ）、 ６.９（ｓ,１Ｈ）、２.４−２.２（ｍ,６Ｈ）。 記載例８０ ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド アルゴン雰囲気下、−７８℃のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ブロモ−３− メチルベンズアミド（Ｄ１７）（１２ｇ、０.０４６モル）の乾燥テトラヒドロ フラン（１２０ｍｌ）中溶液をジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中 １.５Ｍ）（４６ｍｌ；０.０６９モル）で１５分かけて滴下して処理した。さら に１５分後、反応混合物を５Ｎ ＨＣl（１００ｍｌ）に添加し、ジエチルエーテ ル中に抽出した。有機相を乾燥し（Ｎa₂ＣＯ₃）、減圧下で蒸発させて、赤色油 状の標記化合物を得た（８.９８ｇ、９７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.９５（ｓ,１Ｈ）、 ７.７６−７.６５（ｍ,２Ｈ）、７.５５（ｄ,１Ｈ）、２.４８（ｓ,３Ｈ）。 記載例８１ ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドオキシム ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（Ｄ８０）（１ｇ；０.００５モル ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を塩酸塩ヒドロキシルアミン（７００ｍｇ、 ０.０１モル）で処理し、室温で週末放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存 する固体を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液および酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥し （Ｎa₂ＣＯ₃）、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（ ６ ０−８０石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出）により精製して、淡ピンク色粉 末の標記化合物を得た（６９３ｍｇ、２０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.１５(ｂｒｓ,１Ｈ) 、７.８（ｓ,１Ｈ）、７.６７（ｄ,１Ｈ）、７.５９（ｄ,１Ｈ）、７.３２（ｓ, １Ｈ）、２.４３（ｓ,３Ｈ）。 記載例８２ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドオキシム（Ｄ８１）（２.６８ｇ、 ００.０１２５モル）の乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を１５分 かけてＮ−ブロモスクシンイミド（６３６ｍｇ、０.００３５７モル）で処理し 、反応混合物を２.５時間攪拌し、−１５℃に冷却した。２−クロロプロペン（ ３.４５ｍｌ、０.０４０５モル）を一度に添加し、続いて乾燥ジメチルホルムア ミド（１０ｍｌ）中トリエチルアミン（１.３５ｍｌ、０.００９７モル）を０. ５時間かけて、温度を−１０℃に維持しながら滴下した。混合物を０℃で１時間 、次に室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Ｋ₂ＣＯ₃溶液お よびクロロホルムの間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa₂ＣＯ₃）、減圧下で蒸 発させ、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（６０−８０石油エーテルおよ び酢酸エチルで溶出）により精製して、標記化合物を得た（２４６ｍｇ、８％） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６８（ｓ,１Ｈ）、 ７.６（ｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、６.２６（ｓ,１Ｈ）、２.４８（ｓ,３ Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例８３ ２'−メチル−４'−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ビフェニル−４ −カルボン酸 記載例１１と類似の手順を用いて、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル） −５−メチルイソキサゾール（Ｄ８２）から標記化合物を調製した（５７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０５（ｂｒｓ ,１Ｈ）、８.０４（ｄ.１Ｈ）、７.８２（ｓ,１Ｈ）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７. ５２（ｄ,２Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、６.８１（ｓ,１Ｈ）、２.４９（ｓ,３ Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）。 記載例８４ （４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピラジン アルゴン雰囲気下のジイソプロピルアミン（２.４４ｍｌ、０.０１８モル）の 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中攪拌溶液をｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ）（１０.１ ｍｌ、０.０１６モル）で−６０℃で処理した。１５分後、得られた混合物を乾 燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中メチルフェニルスルホキシド（１.６８ｇ、０.０１４モ ル）で処理した。さらに１５分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−ブロモ−３ −メチルベンズアミド（Ｄ１７）（３.００ｇ、０.０１２モル）の乾燥ＴＨＦ（ ３０ｍｌ）中溶液を滴下し、反応混合物を２時間かけて室温に戻し、１０％炭酸 ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加する前に、室温で１８時間攪拌した。反応混 合物を真空下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンの間で分配した。水性層 をジクロロメタンで抽出し（１回）、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減 圧下で蒸発させて、オレンジ色油状物を得、これを真空乾燥した(３.６０ｇ)。 油状物を次にジクロロメタン（７０ｍｌ）中に再溶解し、アルゴン雰囲気下で０ ℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０.９６０ｍｌ、０.０１３モル）、続いて無 水トリフルオロ酢酸（３.５３ｍｌ、０.０２５モル）を添加した。３０分後、反 応混合物を減圧下で蒸発させて、オレンジ色油状物を得た。炭酸水素ナトリウム （３.７０ｇ、０.０４４モル）の水（７５ｍｌ）中溶液を添加し、続いてエタノ ール（２５０ｍｌ）を添加した。エチレンジアミン（０・８４０ｍｌ、０.０１ ３モル）を得られた攪拌懸濁液に添加した。１８時間後、反応混合物を真空下で 濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水の間で分配した。水性層をジクロロメタ ンで抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、暗赤 色油状物を得、これを真空乾燥した（３.６５ｇ）。油状物を次にエタノール（ ８０ｍｌ）中に再溶解し、水酸化カリウム（０.７０３ｇ、０.０１３モル）で処 理した。得られた溶液を還流加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、減圧 下で蒸発させて、暗色油状物を得、これをジクロロメタンおよび水の間で分配し た。 有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、暗褐色油状物を得、これ をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤として２０％Ｅt₂Ｏ／ペンタン）に より精製して、淡黄色固体の標記化合物を得た（０.５８３ｇ、２１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.００（ｓ,１Ｈ）、 ８.６２（ｄ,１Ｈ）、８.５１（ｄ,１Ｈ）、７.９０（ｓ,１Ｈ）、７.７０（ｓ, ２Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）。 記載例８５ ２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１に記載の方法にしたがって、（４−ブロモ−３−メチルフェニル） ピラジン（Ｄ８４、０.３００ｇ、１.２１モル）を変換して、白色固体の標記化 合物（０.２７９ｇ、８８％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ（ｐｐｍ）：９.３０（ｄ,１ Ｈ）、８.７２（ｄ,１Ｈ）、８.６２（ｄ,１Ｈ）、８.１２（ｓ,１Ｈ）、８.０ ５（ｍ,３Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.４１（ｄ,１Ｈ）、２.３１(ｓ,３Ｈ) 。 記載例８６ ２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４−カルボン酸メチル ０℃で塩化チオニル（０.０７６ｍｌ、１.０４３ミリモル）をメタノール（７ ｍｌ）に添加した。１５分後、２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４− カルボン酸（Ｄ８５、０.２１６ｇ、０.７４５ミリモル）を添加し、混合物を還 流加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、室温で一夜放置した。反応混合物 を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）および１０％炭酸ナトリウム 溶液（２０ｍｌ）の間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し（１×１０ ｍｌ）、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＣＯ₃）、減圧下で蒸発させて、黄色／褐 色固体の標記化合物を得た（０.１４６ｇ、６５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.１０（ｓ,１Ｈ）、 ８.６８（ｔ,１Ｈ）、８.５２（ｄ,１Ｈ）、８.１３（ｄ,２Ｈ）、８.００（ｓ, １Ｈ）、７.９０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.４０（ｄ,１Ｈ）、３ .９８（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）。 記載例８７ ４−ブロモ−３−メチルベンズイミド酸メチル塩酸塩 ４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１５.０ｇ、７６.５ミリモル）を乾 燥メタノール（３.１ｍｌ、７６.５ミリモル）および乾燥ジエチルエーテル（１ ０８ｍｌ）中に溶解し、０−５℃に冷却し、ＨＣl（ｇ）で飽和させた。室温で １８時間攪拌し、濾過により固体を集め、真空乾燥して、白色針状結晶の標記化 合物を得た（１９.３ｇ、９５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：１２.７（ｓ,１Ｈ）、 １２.０（ｓ,１Ｈ）、８.３５（ｄ,１Ｈ）、８.０５−８.００（ｍ,１Ｈ）、７. ７０（ｄ,１Ｈ）、４.５５（ｓ,３Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）。 記載例８８ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾール ４−ブロモ−３−メチルベンズイミド酸メチル塩酸塩（Ｄ８７、５.０ｇ；２ １.９ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、２−アミノアセトアル デヒドジメチルアセタール（２.４ｍｌ；２１.９ミリモル）のメタノール（１０ ｍｌ）中溶液を３０分かけて添加する間攪拌した。攪拌を３６時間続け、真空下 で蒸発させて、オレンジ色ガム状物質を得た（７ｇ、粗物質）。この粗塩酸塩を 濃Ｈ₂ＳＯ₄（１２ｍｌ）で５℃で処理し、５０℃で１０分間加熱した。溶液を氷 中冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈し、１０％ＮaＯＨで塩基性にした。水性溶液をクロロホ ルムで抽出し（４回）、有機物を合し、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下 で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ ／ＣＨＣl₃で溶出）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１.５５ｇ ；４４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７０（ｄ,１Ｈ）、 ７.５５−７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.１５（ｓ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）。 記載例８９ ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾール（Ｄ８８、９００ｍｇ ；３.８ミリモル）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、 水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散液を１１４ｍｇ；３.８ミリモル）で処 理した。３０分間攪拌後、ヨードメタン（２３７ｕｌ；３.８ミリモル）を添加 し、攪拌を１８時間続けた。真空下で蒸発させ、残渣を水およびＣＨＣl₃の間で 分配し、有機相を次にＮa₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残 渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨＣl₃を使用） により精製して、無色透明ガム状の標記化合物を得た（６００ｍｇ、６３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.５０（ｍ ,２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ,１Ｈ）、７.１０（ｓ,１Ｈ）、６.９５（ｓ,１ Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例９０ ２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４− カルボン酸 ２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール（Ｄ８９ 、６００ｍｇ；２.３９ミリモル）をジメトキシメタン（１５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ （１５ｍｌ）中に溶解し、４−ボロノ安息香酸(３９７ｍｇ；２.３９ミリモル) 、炭酸ナトリウム（１.０１ｇ、９.５６ミリモル）、テトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（Ｏ）（６０ｍｇ）で処理し、３６時間還流温度で加熱 した。ジメトキシメタンを真空下で除去し、水性残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃（約１ ０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで洗浄した。水性相を５Ｎ ＨＣlで酸性にし、形 成された固体を濾過により集め、真空乾燥して、灰白色固体の標記化合物を得た （６２０ｍｇ、８９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.１０−８.００ （ｍ,３Ｈ）、７.９５−７.７５（ｍ,３Ｈ）、７.６５−７.５０（ｍ,３Ｈ）、 ４.００（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）。 記載例９１ （４−ブロモ−３−メチルベンジリデン）メチルアミン ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（Ｄ８０、３.７ｇ、１８.６ミリモ ル）をエタノール中メチルアミン（３３％、１００ｍｌ）、続いて４Å、モレキ ュラシーブスおよび固体炭酸カリウム（約４ｇ）で処理し、混合物を７２時間攪 拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム中に懸濁し、固体を濾過に より除去した。濾液を真空下で蒸発させ、赤色液体の標記化合物を得た（３.１ ５ｇ、８０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｓ,１Ｈ）、 ７.６５−７.５５（ｍ,２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ,１Ｈ）、３.５０（ｓ,３ Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例９２ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール （４−ブロモ−３−メチルベンジリデン）メチルアミン（Ｄ９１、２.１５ｇ 、１０.１ミリモル）を乾燥ＤＭＥ（３０ｍｌ）およびトシルメチルイソシアニ ド（３.０ｇ；１５.４ミリモル）を含有するメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し 、この溶液を炭酸カリウム（２.８ｇ、２０.３ミリモル）で処理した。全体を還 流温度で４８時間加熱し、冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を食塩水およびク ロロホルム間で分配し（３回）、有機物を合し、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥した。有機 物を濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ー（溶離剤としてクロロホルムを使用）により精製して、オレンジ色ガム状の標 記化合物を得た（１.５２ｇ、６０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６０（ｄ,１Ｈ）、 ７.５０（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｓ,１Ｈ）、７.１０−７.００（ｍ,２Ｈ）、３. ６５（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例９３ ２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビフェニル−４− カルボン酸 ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール（Ｄ９２ 、１.５２ｇ、６.１ミリモル）をＤＭＥ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に 溶解し、４−ボロノ安息香酸（１.０ｇ、６.１ミリモル）、炭酸ナトリウム（２ . ５７ｇ、２４.２モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（Ｏ）（１００ｍｇ）で処理した。混合物を還流加熱し（４８時間）、冷却し 、真空下でＤＭＥを除去した。水性残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃（約３０ｍｌ）で処 理し、酢酸エチルで洗浄した。水性相を５Ｎ ＨＣlで酸性にすると、析出した固 体を濾過により集めた。固体を真空乾燥して、白色固体の標記化合物を得た（６ ００ｍｇ、３４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.２０（ｓ,１Ｈ ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）、７.８５（ｓ,１Ｈ）、７.６０−７.４０（ｍ,５Ｈ） 、３.９０（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例９４ ４'−（５−ヒドロキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビ フェニル−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５ −イルメタノール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（１.０ｇ、３.７ミリモル）を、 記載例１１と類似の条件を用いて４−ボロノ安息香酸で処理して、４'−（５− ヒドロキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４− カルボン酸を得た。これをメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（２ｍｌ ）で処理し、還流下で４時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎ a₂ＣＯ₃溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄ ）、真空下で濃縮して、標記化合物を得た（０.７６ｇ、６８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｄ,２Ｈ）、 ８.０４（ｓ,１Ｈ）、７.９６（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ, １Ｈ）、５.００（ｓ,２Ｈ）、３.９６（ｓ,３Ｈ）、３.０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、 ２.３３（ｓ,３Ｈ）。 記載例９５ ４'−［５−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル］−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル ４'−（５−ヒドロキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビ フェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ９４、０.５１ｇ、１.８ミリモル）のジク ロロメタン（３０ｍｌ）中攪拌溶液をトリエチルアミン（０.５０ｍｌ、３.６ミ リモル）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０.２９ｇ、１.８ミリモ ル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液および４−ジメチルアミノピリジン（２ ９ｍｇ）で処理した。溶液を室温で１４時間放置し、さらにｔ−ブチルジメチル シリルクロリド（０.１１ｇ、０.７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２ ０ｍｌ）を添加し、反応物を室温で４日間放置した。溶液をすばやく０.５ＭＨ Ｃl酸、次に１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃 縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ（１０％エーテル／６０ −８０％ペトロールで溶出）て、白色固体の標記化合物を得た（０.６１ｇ、７ ８％）。 記載例９６ ４−ブロモ−３−メチルフェニルアミドラゾン ４−ブロモ−３−メチルベンズイミド酸メチル塩酸塩（Ｄ８７、２４.６ｇ、 ０.０９３モル）をエーテル（１５０ｍｌ）および水性水酸化ナトリウム（５％ 、１６０ｍｌ）間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真 空下で濃縮した。残渣にエーテル（１５ｍｌ）およびエタノール（７５ｍｌ）中 ヒドラジン水和物（４.５１ｍｌ、０.０９３モル）を添加した。溶媒を真空下で 濃縮して、固体の標記化合物を得た（６ｇ、２８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ＋Ｄ₂Ｏ）δ（ｐｐｍ）：８.０５（ ｄ,１Ｈ）、７.７５（ｄｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ） 。 記載例９７ ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１,２,４−トリアジン 水性グリオキサール（１４ｍｌ）を８０℃に加熱し、４−ブロモ−３−メチル フェニルアミドラゾン（Ｄ９６、１０ｇ、０.０４４モル）の水（５０ｍｌ）中 懸濁液に添加した。混合物を７０℃で１５分間加熱し、冷却し、濾過した。固体 をメタノール中に懸濁し、常温で７２時間攪拌した。混合物を多孔質珪藻土を通 して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー にかけて１０％エタノール／クロロホルムで溶出して黄色固体の標記化合物を得 た（２.３６ｇ、２２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.２０（ｄ,１Ｈ）、 ８.７０（ｄ,１Ｈ）、８.４５（ｄ,１Ｈ）、８.２０（ｄ,１Ｈ）、７.７０（ｄ ｄ,１Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）。 記載例９８ ２'−メチル−４'−（１,２,４−トリアジン−３−イル）ビフェニル−４−カ ルボン酸 記載例１１の方法により、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１,２, ４−トリアジン（Ｄ９７、１ｇ、０.００４モル）を標記化合物に変換した（２ ６０ｍｇ、２２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.１（ｂｒｓ, １Ｈ）、９.４０（ｄ,１Ｈ）、８.９５（ｄ,１Ｈ）、８.４５（ｓ,１Ｈ）、８. ３５（ｄｄ,１Ｈ）、８.０５（ｄ,２Ｈ）、７.５５（ｄ,２Ｈ）、７.５０（ｄ, １Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）。 記載例９９ ４−（２−（２−ヨードフェノキシ）エチル）ピリジン ０℃、アルゴン雰囲気下の２−ヨードフェノール（８.８ｇ、０.０４０モル） 、トリフェニルホスフィン（１０.５ｇ、０.０４０モル））および２−（４−ピ リジル）エタノール（Ｄ６５、５.５ｇ、０.０４５モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ ）中攪拌溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（６.３ｍｌ、０.０４０モル）のＴＨ Ｆ（３０ｍｌ）中溶液で処理した。溶液を室温に戻し、４時間攪拌し、真空下で 濃縮し、残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液（８０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出 した（２×８０ｍｌ）。合した有機物を１Ｍ ＨＣl酸（１５０ｍｌ）で抽出し、 酸性抽出物を炭酸カリウムの添加により塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２ ×１００ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して褐色 油状物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて０ないし１５％酢 酸エチル／エーテルで溶出して、無色油状の標記化合物を得た(９.３ｇ、７２％ )。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.５８−８.５１（ｍ ,２Ｈ）、７.７６（ｄｄ,１Ｈ）、７.４０−７.２２（ｍ,３Ｈ）、６.８２−６. ６８（ｍ,２Ｈ）、４.２３（ｔ,２Ｈ）、３.１５（ｔ,２Ｈ）。 記載例１００ ４−（２−（２−ヨードフェノキシ）エチル）−１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン ４−（２−（２−ヨードフェノキシ）エチル）ピリジン（Ｄ９９、８.２８ｇ 、０.０２５モル）のアセトン（２２０ｍｌ）中溶液をヨードメタン（３.７ｍｌ 、０.０５９モル）で処理し、室温で２４時間保持し、真空下で濃縮して黄色油 状の第四塩を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合 物中に溶解し、０℃にアルゴン雰囲気下で冷却し、１時間かけてホウ水素化ナト リウム（１.３３ｇ、０.０３５モル）で数回にわけて処理した。反応混合物を０ ℃でさらに１時間維持し、１０％ＮaＯＨ溶液（５０ｍｌ）で処理し、水（１２ ０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合した抽出物を 乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮してオレンジ色油状物を得、これをシリカ ゲル上クロマトグラフィーにかけて０−１０％メタノール／クロロホルムで溶出 して、黄色油状の標記化合物を得た（６.１９ｇ、７２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７６（ｄｄ,１Ｈ） 、７.２８（ｄｔ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ）、６.７０（ｄｔ,１Ｈ）、５. ５７（ｍ,１Ｈ）、４.０９（ｔ,２Ｈ）、３.００−２.９０（ｍ,２Ｈ）、２.６ ５−２.４８（ｍ,４Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ,２Ｈ） 。 記載例１０１ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリ ジン］ ４−（２−（２−ヨードフェノキシ）エチル）−１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン（Ｄ１００、６.３ｇ、０.０１８モル）およびＡＩＢＮ（ ５０ｍｇ）のベンゼン（７００ｍｌ）中攪拌溶液をベンゼン（１００ｍｌ）中ト リブチルスズヒドリド（９.７ｍｌ、０.０３６モル）を１時間かけて滴下して 処理した。添加完了後、反応混合物をさらに３時間還流加熱し、さらにトリブチ ルスズヒドリド（３.８ｍｌ、０.０１４モル）およびＡＩＢＮ（３０ｍｇ）を添 加し、還流加熱を４時間続けた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、残渣 を２Ｍ ＨＣl酸（１５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、 炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合した 抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して黄色油状物を得、これをシリ カゲル上クロマトグラフィーにかけて０ないし２％メタノール／クロロホルムで 溶出して、標記化合物を得た（純度約８６％のものを２.３ｇ、５１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.３８（ｄｄ,１Ｈ） 、７.０８（ｄｔ,１Ｈ）、６.９０（ｄｔ,１Ｈ）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ）、４. １８−４.１０（ｍ,２Ｈ）、２.８３−２.７０（ｍ,２Ｈ）、２.４５−２.２５ （ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ,２Ｈ）、１.７０− １.５５（ｍ,２Ｈ）。 記載例１０２ ２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４ ,４'−ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリ ジン］（Ｄ１０１、１.０ｇ、０.００４６モル）およびジイソプロピルエチルア ミン（１.２ｍｌ、０.００７０モル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液 をクロロギ酸１−クロロエチル（０.６４ｍｌ、０.００６０モル）で処理し、室 温で１時間、次に還流温度で２０分間保持した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を メタノール（２０ｍｌ）で処理し、２時間還流下加熱した。反応混合物を真空下 で濃縮して、ベージュ色固体を得、これをジクロロメタン（５０ｍｌ）およびＴ ＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０.８４ｍｌ、０.００６０モ ル）、続いてクロロギ酸エチル（０.４４ｍｌ、０.００４６モル）で処理した。 溶液を室温で２時間攪拌し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジク ロロメタンで抽出した（２×４０ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄） 、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて１：１エ ー テル／６０−８０ペトロールで溶出して、黄色油状の標記化合物を得た（１.３ ｇ、１００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.２５（ｄｄ,１Ｈ） 、７.１０（ｄｔ,１Ｈ）、６.９０（ｄｔ,１Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ）、４. ２５−４.００（ｍ,６Ｈ）、２.９８（ｂｒｔ,２Ｈ）、２.１０−１.９２（ｍ, ４Ｈ）、１.７０−１.５３（ｍ,２Ｈ）、１.２８（ｔ,３Ｈ）。 記載例１０３ ２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニル−６および８−ニトロスピロ［４ Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン］ ０℃、アルゴン雰囲気下の２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ ［４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン］（Ｄ１０２、１.３ｇ、０.００４ ６モル）の無水酢酸（３０ｍｌ）中攪拌溶液を１５分かけて硝酸銅（ＩＩ）ヘミ ペンタヒドレート（１.１６ｇ、０.００５０モル）を数回にわけて添加して処理 した。反応混合物を０℃で合計１.５時間保持し、次に０.５時間かけて室温に戻 した。混合物を水／氷（３００ｍ）中に注ぎ、注意深く炭酸カリウムを添加して 塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し （Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、オレンジ色油状物を得(１.５ｇ、１００％) 、これは６−および８−ニトロ異性体の約１：１混合物であった。これを精製せ ずに用いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２４（ｄ,１Ｈ ６ −異性体）、８.００（ｄｄ,１Ｈ ６−異性体）、７.６４（ｄｄ,１Ｈ ８−異 性体）、７.５２（ｄｄ,１Ｈ ８−異性体）、６.９８（ｔ,１Ｈ ８−異性体） 、６.９０（ｄ,１Ｈ ６−異性体）、４.３５−４.０５（ｍ,６Ｈ）、３.００（ ｂｒｔ,２Ｈ）、２.２５−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.７５−１.６０(ｍ,２Ｈ)、 １.３５−１.２２（ｍ,３Ｈ）。 記載例１０４ ６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニルスピロ［４Ｈ−ベン ゾピラン−４,４'−ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−エトキシカルボニル−６および８−ニトロスピロ［４ Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン］（Ｄ１０３、１.５ｇ、０.００４６モ ル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）上、大 気温度および大気圧で水素の取り込みが止るまで水素添加した。触媒を多孔質珪 藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を真空下で濃縮した。６−および ８−アミノ異性体の混合物をシリカゲル上クロマトグラフィー（エーテルで溶出 ）により分離して、低Ｒｆ成分として、６−アミノ化合物を得た（４２０ｍｇ、 ３２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.６６（ｄ,１Ｈ）、 ６.６０（ｄ,１Ｈ）、６.５０（ｄｄ,１Ｈ）、４.２５−４.００（ｍ,４Ｈ）、 ４.１７（ｑ,２Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.９８（ｂｒｔ,２Ｈ）、２. ０８−１.８８（ｍ,４Ｈ）、１.７０−１.５５（ｍ,２Ｈ）、１.３０(ｔ,３Ｈ) 。 記載例１０５ ６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４ ,４'−ピペリジン］ ０℃、アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ、０.００ ２０モル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液を６−アミノ−２,３−ジヒドロ −１'−エトキシカルボニルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラン−４,４'−ピペリジン ］（Ｄ１０４、３００ｍｇ、０.００１０モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液で処 理した。反応混合物を室温に戻し、１.５時間攪拌し、さらにＴＨＦ（１５ｍｌ ）中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム（３８ｍｇ、０.００１０モル）で 処理した。混合物を０.７５時間還流加熱し、氷浴中で冷却し、水（０.１０ｍｌ ）、１０％ＮaＯＨ溶液（０.１０ｍｌ）および水（０.３０ｍｌ）で処理した。 得られた混合物を多孔質珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黄色油 状の標記化合物を得た（２００ｍｇ、８４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.７３（ｄ,１Ｈ）、 ６.６５（ｄ,１Ｈ）、６.４８（ｄｄ,１Ｈ）、４.１０−４.００（ｍ,２Ｈ）、 ３.３（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.８５−２.７０（ｍ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、 ２.３０−１.９０（ｍ,６Ｈ）、１.７５−１.５３（ｍ,２Ｈ） 記載例１０６ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キノリン −４,４'−ピペリジン］ 室温の６−アミノ−２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾピラ ン−４,４'−ピペリジン］（Ｄ１０５、３３０ｍｇ、０.００１４モル）のグリ コール（１ｍｌ）中攪拌懸濁液を触媒量のヨウ素（７ｍｇ）および濃硫酸（０. ５ｍｌ）で処理した。発熱反応がおき、これをよく制御し、冷却は必要なかった 。反応混合物を１７５℃に２時間加熱し、水（２０ｍｌ）を添加する前に１００ ℃に冷却した。混合物を５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出 した（３×１００ｍｌ）。合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮 した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（２５−３０％メタノール／ジク ロロメタンで溶出）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１５０ｍｇ 、３９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.７３（ｄｄ,１Ｈ） 、８.１６（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,１Ｈ）、７.２８（ｄｄ,１Ｈ）、７.１６ （ｓ,１Ｈ）、４.２６（ｄｄ,２Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３５−２.１５ （ｍ,６Ｈ）、１.７９（ｂｒｄ,２Ｈ）。 記載例１０７ ２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ピラノ［２, ３−ｇ］キノリン−４,４'−ピペリジン］ 室温の２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キ ノリン−４,４'−ピペリジン］（Ｄ１０６、１５０ｍｇ、０.０００６モル）の エタノール（５０ｍｌ）および氷酢酸（２ｍｌ）中溶液をＰtＯ₂（３５ｍｇ）上 ５０ｐｓｉで２日間水素添加した。触媒を多孔質珪藻土を通して濾過することに より除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー （３０％ＭeＯＨ／ジクロロメタンと１％アンモニア溶液で溶出）により精製し て、標記化合物を得た（１５０ｍｇ、９９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６.５９（ｓ,１Ｈ） 、６.４１（ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｄｄ,２Ｈ）、３.４５−３.１５（ｍ,６Ｈ） 、２.９１（ｓ,３Ｈ）、２.６９（ｔ,２Ｈ）、２.３７（ｔｄ,２Ｈ）、２.０５ （ｄｄ,２Ｈ）、２.００−１.７９（ｍ,４Ｈ）。 記載例１０８ １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１９８ ８、３１、５４５において１−メチル類似体に関して記載されたのと類似の方法 にしたがって、４−ピリジルカルビノールおよびヨードエタンから標記化合物を 調製した（９２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：５.６３（ｍ,１Ｈ）、 ４.００（ｓ,２Ｈ）、３.１４（ｂｒｓ,１Ｈ）、２.９７（ｍ,２Ｈ）、２.５８ （ｔ,２Ｈ）、２.５０（ｑ,２Ｈ）、２.１８（ｍ,２Ｈ）、１.１３（ｔ,３Ｈ） 。 記載例１０９ １'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４−ピペリジン］ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オー ル［テトラヘドロン（Ｔetrahedron）、１９７３、２９（８）、１１１５］およ び１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール（Ｄ１０ ８）から、記載例８（別の調製法）工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の手順にし たがってこれを調製した。これから灰色微粉末の標記化合物を得た（全収率：４ ５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.６１（ｓ,１Ｈ）、 ６.４８（ｓ,１Ｈ）、４.３２（ｓ,２Ｈ）、３.５３（ｔ,２Ｈ）、２.９６（ｍ, ４Ｈ）、２.４５（ｑ,２Ｈ）、１.９８（ｍ,４Ｈ）、１.７３（ｍ,２Ｈ）、１. １２（ｔ,３Ｈ）。 記載例１１０ ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール 記載例３５と類似の手順にしたがって４−ブロモ安息香酸ヒドラジドおよびオ ルト酢酸トリエチルから標記化合物を調製し、白色微結晶を得た（７７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９２（ｄ,２Ｈ）、 ７.６７（ｄ,２Ｈ）、２.６３（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１１ ４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル− ４−カルボン酸 記載例１１と類似の手順を用いて、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル −１,３,４−オキサジアゾール（Ｄ１１０）および４−ボロノ安息香酸から白色 結晶性固体の標記化合物を調製した（６８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.１０(ｄ,２Ｈ) 、８.０６（ｄ,２Ｈ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.８９（ｄ,２Ｈ）、２.６２（ ｓ,３Ｈ）。 記載例１１２ ４'−（５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−１ −メチルビフェニル−４−カルボン酸 記載例１１と類似の手順を用いて、３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル） −５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８Ａ１ ）から灰白色固体の標記化合物を調製した（４９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０６（ｂｒｓ ,１Ｈ）、８.１０−７.９８（ｍ,３Ｈ）、７.９４（ｄｄ,１Ｈ）、７.５５（ｄ, ２Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、４.８７（ｓ,２Ｈ）、３.４５（ｓ,３Ｈ）、２. ３４（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１３ ４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボン酸 記載例１１の手順を用いて、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４, ５−ジヒドロオキサゾール（ＷＯ９４／１５９２０−Ａ１）からこれを調製した 。 これから白色粉末の標記化合物を得た（８５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２(ｄ,２Ｈ) 、７.７−７.９（ｍ,２Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、４.４ ９（ｔ,２Ｈ）、４.０１（ｔ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１４ ４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボン酸メチル ４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボン酸（Ｄ１１３）（０.９２ｇ、３.３ミリモル）をＡr雰囲気下、 乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌し、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％、０.１ ５ｇ、５.０ミリモル）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、ヨードメタ ン（０.２２ｍｌ、３.５ミリモル）で処理した。さらに１５分後、混合物を酢酸 エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎa₂ＳＯ₄) 、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０−２％メタノー ル／ジクロロメタンで溶出）により精製した。これにより、白色固体の標記化合 物を得た（０.１５ｇ、１５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、７.２７（ｄ,１Ｈ）、４.４７（ｔ, ２Ｈ）、４.０８（ｔ,２Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１５ ４'−アミノ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル ４−ブロモ−３−メチルアニリンから記載例１１の手順にしたがって、この化 合物を調製した。これによりふじ色粉末の標記化合物を得た（９１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９３(ｄ,２Ｈ) 、７.３９（ｄ,２Ｈ）、６.９３（ｄ,１Ｈ）、６.５０（ｍ,２Ｈ）、２.１６（ ｓ,３Ｈ）。 記載例１１６ ４'−（２−クロロアセトアミド）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 ４'−アミノ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１５、２.４５ｇ 、１０.８ミリモル）およびトリエチルアミン（３.８ｍｌ、２７.３ミリモル） をジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌しながら、クロロアセチルクロリド（１. ０５ｍｌ、１３.２ミリモル）を滴下した。この混合物を３時間攪拌し、水（２ ０ｍｌ）を添加した。１５分間激しく攪拌し、炭酸カリウム溶液で塩基性にした 後、混合物を分離した。水性部分をジクロロメタンで洗浄し、濃塩酸で酸性にし た。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、灰色粉末の標記化合物を得た（１.３３ ｇ、４０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０（ｖｂ）、 １０.３８（ｓ,１Ｈ）、８.００（ｄ,２Ｈ）、７.５５（ｍ,２Ｈ）、７.４６（ ｄ,２Ｈ）、７.２１（ｄ,１Ｈ）、４.２７（ｓ,２Ｈ）、２.３３(ｓ,３Ｈ)。 記載例１１７ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−フルアルデヒド デイビス（Ｄavis）とローイード（Ｌougheed）の方法［ジャーナル・オブ・ ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ.Ｈet.Ｃhem.）１９７６、４（１）、１ ５３−４］と類似の方法を用いて、４−ブロモ−３−メチルアニリン（２０ｇ、 ０.１０７モル）をオレンジ色粉末の標記化合物に変換した(２.９３ｇ、１０％) 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.６４（ｓ,１Ｈ）、 ７.７（ｓ,１Ｈ）、７.６（ｄ,１Ｈ）、７.４８（ｄ,１Ｈ）、７.３（ｄ,１Ｈ） 、６.８２（ｄ,１Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１８ ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルフラン オレイニック（Ｏleinik）らの方法（Ｋhim−Ｆarm.Ｚh.１９７１、５（７） 、１９−２２）と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル ）−２−フルアルデヒド（Ｄ１１７）（１.５ｇ、５.６６ミリモル）を黄色粉末 の標記化合物に変換した（１.１２ｇ、７９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.５５−７.４１（ｍ ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,１Ｈ）、６.５（ｄ,１Ｈ）、６.０６（ｍ,１Ｈ）、２.４ （ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）。 記載例１１９ ２'−メチル−４'−（５−メチルフラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボ ン酸 ５−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルフラン（Ｄ１１８）（ ６００ｍｇ、２.３９ミリモル）および４−ボロノ安息香酸（３９７ｍｇ、２.３ ９ミリモル）を記載例１１と類似の方法を用いて淡黄色固体の標記化合物に変換 した（２０７ｍｇ、３０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０（ｂｒｓ, １Ｈ）、８.０（ｄ,２Ｈ）、７.６５−７.４４（ｍ,４Ｈ）、７.２５(ｄ,１Ｈ) 、６.８６（ｄ,１Ｈ）、６.２（ｄ,１Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ, ３Ｈ）。 実施例１ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（３６ｍｇ、０.１２ ミリモル）の塩化チオニル（３ｍｌ）中攪拌溶液をアルゴン雰囲気下で還流温度 で２０分間加熱し、真空下で濃縮して、黄色固体の酸塩化物を得た。これをジク ロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］−インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８、３０ｍ ｇ、０.１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０６ｍｌ、０.４３ミリモ ル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、室温で３日間保持した。 混合物を水性Ｋ₂ＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空 下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ０ないし１１％メ タノール／ジクロロメタンで溶出して、無色ガム状の標記化合物を得た（１９ｍ ｇ、３０％）。これをそのシュウ酸塩（融点２３２℃）および塩酸塩（融点＞２ ５０ ℃）に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９５−７.８５（ｍ,３Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７.３ ９（ｄ,１Ｈ）、６.７２（ｓ,１Ｈ）、４.４４（ｓ,２Ｈ）、４.０１(ｔ,２Ｈ) 、２.９９（ｔ,２Ｈ）、２.９０（ｍ）、２.６６（ｍ）、２.６４（ｓ,３Ｈ）、 ２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.０２（ｍ,２Ｈ）、１.８４（ｍ,２Ｈ）。 実施例２ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］（Ｄ１０）から、実施例１と類似の手順を用い て収率８７％で標記化合物を調製した。エーテルの添加により白色粉末のシュウ 酸塩がアセトンから析出した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９（ｍ,２Ｈ）、７.３（ｍ,５Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、６.５（ｂ,１Ｈ）、 ４.３４（ｓ,２Ｈ）、３.８０（ｍ,２Ｈ）、３.１２（ｍ,２Ｈ）、２.９−２.６ （ｍ,１２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、１.９７（ｔ,２Ｈ）、１.６０(ｍ,４Ｈ) 。 実施例３ ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］−インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ１、 ３５０ｍｇ、０.６７ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中攪拌溶 液をアルゴン雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍｌ、０.８０ミ リモル）およびクロロギ酸１−クロロエチル（０.０９ｍｌ、０.８０ミリモル） で処理した。混合物を室温で２時間、続いて還流温度で１時間攪拌した。さらに ジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍｌ、０.５７ミリモル）およびクロロギ 酸１−クロロエチル（０.０６ｍｌ、０.５３ミリモル）を添加し、反応物を還流 温度でさらに１時間保持した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（２０ ｍｌ）で処理し、１時間還流下に加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を濃Ｋ₂ ＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）で処理し、よく震盪し 、クロロホルム溶液を分離し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、ベー ジュ色固体の標記化合物を得た（３４０ｍｇ、１００％）。白色固体の、融点２ ０３−２１０℃の塩酸塩をアセトン／エーテルから調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２ （ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、８.００（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.６２ （ｄ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ） 、４.４５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.３０−３.９５（ｂｒ ｍ,４Ｈ）、３.４０− ３.１５（ｂｒ,２Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.９０−２.７２（ｂｒ,２Ｈ） 、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.１５−１.９５（ｂｒ,２Ｈ） 、１.９０−１.７０（ｂｒ,３Ｈ）。 実施例４ １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 室温、アルゴン雰囲気下の５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７ −テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ （Ｅ３、１００ｍｇ、０.２０ミリモル）の氷酢酸（２ｍｌ）中攪拌溶液をホウ 水素化ナトリウムペレット（５０ｍｇ、１.３ミリモル）で慎重に処理し、２４ 時間攪拌した。さらにホウ水素化ナトリウムペレット（５０ｍｇ、１.３ミリモ ル）を添加し、反応混合物を室温でさらに７２時間攪拌した。反応混合物を水（ ２０ｍｌ）で処理し、１０％ＮaＯＨ溶液（２０ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロ メ タンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残渣をシリ カゲル上クロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣl₃で溶出）に付した。生成 物を酢酸エチル／６０−８０ペトロールから結晶化して、白色固体の標記化合物 を得た（５５ｍｇ、５２％）。融点２０２−２０４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１７（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、８.００（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、 ７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂ ｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、３.１０−２.８ ０（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.５５−２.３０（ｂｒｍ,２Ｈ）、 ２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.２５−１.５０（ｂｒｍ,６Ｈ）、１.１０（ｂｒｔ,３ Ｈ）。 実施例５ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２'−メチル−４'−（５−メチル− １,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１ ）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（２３％）。これを シュウ酸塩（白色粉末でアセトン／エーテルから析出）（融点２３２−２３５℃ ）および塩酸塩（融点＞２５０℃）に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９８−７.８０（ｍ,３Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ,２Ｈ）、７.５８−７.４９ （ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ｓ,２Ｈ）、４.１１−４.０４（ ｍ,４Ｈ）、３.０９−３.０１（ｍ,２Ｈ）、２.８５−２.７８（ｍ,４Ｈ）、２. ６１（ｓ,３Ｈ）、２.６１−２.５５（ｍ,２Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）、２.３ ８（ｓ,３Ｈ）。 実施例６ ５−（４'−（５−ジメチルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および４'−（５−ジメチルアミノ−１,２ ,４−オキサジアゾール−３−イル）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 （Ｄ１４）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（１８％） 。これをシュウ酸塩に変換し、これは白色粉末でアセトン／エーテルから析出し た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５ （ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９６−７.８４（ｍ,２Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４ ２（ｄ,２Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、６.６９（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ, ２Ｈ）、４.２０−４.００（ｂｒｍ,２Ｈ）、３.２４（ｓ,６Ｈ）、３.０８（ｔ ,２Ｈ）、２.９７−２.７７（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,６Ｈ）、２.１８− １.５９（ｂｒｍ,６Ｈ）。 実施例７ １'−メチル−５−［４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１５）から実施例 １と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（５７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１７（ｄ,３Ｈ）、 ７.７９−７.６２（ｍ,６Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ） 、４.１５−４.００（ｂｒｍ,２Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、３.００−２.８０ （ｂｒｍ,２Ｈ）、２.７０（ｓ,３Ｈ）、２.４８−１.４５（ｂｒ ｍ,９Ｈ）。 実施例８ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ , ２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（３１５ｍｇ、１.１ ミリモル）の塩化チオニル（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を０.５時間還流下で加熱 し、真空下で濃縮して、黄色固体の酸塩化物を得た。室温、アルゴン雰囲気下の ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］（Ｄ７、２６０ｍｇ、１.１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ ）中攪拌溶液をｔ−ブトキシカリウム（１２５ｍｇ、１.１ミリモル）で処理し 、０.２５時間攪拌し、前記酸塩化物（１.１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ） 中溶液で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を１０ ％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄ ）、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ３％ＭeＯ Ｈ／ＣＨＣl₃で溶出した。得られた淡黄色油状物をシリカゲル上分取ＴＬＣ（１ ０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃で溶出）により精製し、標記化合物を得(８０ｍｇ、１４ ％)、これをエーテルから結晶化した。融点１９６−１９８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.３３（ｓ,１Ｈ）、 ８.０３（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,１Ｈ）、７.８０（ｄ,２Ｈ）、７.５０（ｄ, ２Ｈ）、７.３８（ｄ,１Ｈ）、７.２９（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、６. ５４（ｄ,１Ｈ）、４.４６（ｓ,２Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ,２Ｈ）、２.７ ０（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.２５−１.９７ （ｍ,４Ｈ）、１.９０−１.７８（ｍ,２Ｈ）。 実施例９ ５−［４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］ 室温、アルゴン雰囲気下の４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ン酸（Ｄ１６）（０.３ｇ、１.３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪 拌懸濁液を塩化オキサリル（０.１２ｍｌ、１.４３ミリモル）、続いてＤＭＦ（ １滴）で処理した。混合物を２時間攪拌し、真空下で濃縮して、淡黄色固体の酸 塩化物を得た。これを乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解し、１'−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジ ン］（Ｄ８）（０.３ｇ、１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３５ｍ ｌ、２.６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に５℃、アルゴン雰 囲気下で添加した。反応混合物を室温に暖め、真空下で濃縮した。残渣を１０％ Ｎa₂ＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）中に溶かし、ＥtＯＡcで抽出した（２×３０ｍｌ） 。合した抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上 クロマトグラフィーにかけ、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、白色 固体の標記化合物を得た（０.２ｇ、３４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１４（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.６８−７.５２（ｍ,４Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ,３Ｈ）、６ .６８（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１８−３.９９（ｂｒｍ,２Ｈ ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.９４−２.７９（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,６ Ｈ）、２.１２−１.７１（ｂｒｍ,６Ｈ）。 実施例１０ ５−（４'−アセチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メ チル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および４'−アセチル−２'−メチルビフェ ニル−４−カルボン酸（Ｄ１９）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物 を調製した（３５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.９２−７.８０（ｍ,２Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４２−７ .２８（ｍ,３Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｓ,２Ｈ）、４.２０−４.０ ０（ｍ,２Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.９７−２.８０（ｍ,２Ｈ）、２.６０ （ｓ,３Ｈ）、２.４５−１.４５（ｍ,１２Ｈ）。 実施例１１ ５−（４'−（１−メトキシアミノ）エチル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 塩酸メトキシルアミン（０.０６ｇ、０.７ミリモル）をｔ−ブトキシカリウム （０.０６ｇ、０.５ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液にアルゴン 雰囲気下で添加した。２０分後室温で溶液を、５−（４'−アセチル−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ１０、０.１６ ｇ、０.３ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液で処理し、室温で１８時 間攪拌し、続いて還流下で１時間加熱した。溶液を冷却し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶 液（４０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Ｎa₂ＳＯ₄) 、真空下で濃縮して、黄色固体の標記化合物を得た（０.１６ｇ、９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.６２−７.４８（ｍ,４Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ ,１Ｈ）、６.６９（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｓ,２Ｈ）、４.１８−４.０４（ｍ,２ Ｈ）、４.０３（ｓ,３Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.９４−２.８９(ｍ,２Ｈ) 、２.３１（ｓ,６Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.１３−１.５２（ｍ,６Ｈ）。 実施例１２ ５−（４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ 室温、アルゴン雰囲気下の１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８、８５ｍｇ、０.３ ５ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中攪拌溶液を２Ｍヘキサン中トリメチルア ルミニウム（０.７４ｍｌ、１.５ミリモル）で処理した。混合物を０.７５時間 攪拌し、４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 メチル（Ｄ２１、１２０ｍｇ、０.４０ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中溶液 で処理し、９０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、慎重にジクロロメタン（３ ０ｍｌ）中シリカゲル（１０ｇ）の攪拌スラリー中に注ぎ、攪拌を発泡が止るま で続けた。シリカゲルスラリーを次にクロマトグラフィーカラムに充填し、０− １０％ ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂で溶出して、標記化合物を得た(８５ｍｇ、４８％) 。これをシュウ酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３ （ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、７.５８（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.２５ −７.１３（ｍ,３Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、５.９５（ｂｒｔ,１Ｈ）、４.４ ６（ｄ,２Ｈ）、４.３８（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.２０−４.００（ｂｒ,２Ｈ）、３ .０５（ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７５（ｂｒ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２. ２７（ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.５０（ｂｒｍ,６Ｈ）、２.０５（ｓ,３Ｈ）。 実施例１３ ３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［２Ｈ−フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジ ン］ 実施例１と類似の手順を用いて、３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メ チルスピロ［２Ｈ−フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジン］ （Ｄ２８）から標記化合物を調製した。エーテルの添加により、白色固体のシュ ウ酸塩がアセトンから析出した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９（ｍ,２Ｈ）、７.４−７.２（ｍ,５Ｈ）、６.７２（ｓ,１Ｈ）、６.６１（ｂ, １Ｈ）、４.７３（ｄ,１Ｈ）、４.４２および４.２８（ＡＢｑ,２Ｈ）、３.３１ （ｍ,１Ｈ）、３.１−２.７（ｍ,６Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.６７（ｓ,３ Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、２.３−１.７(ｍ,５Ｈ)、１.５−１.２(ｍ,３Ｈ)。 実施例１４ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２'−メチル−４'−（３−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ２９ ）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物を調製した。これをシュウ酸塩 に変換し、これは黄色固体として得られた（３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５ （ｂｒ ｓ,１Ｈ−低積分）、８.０６（ｓ,１Ｈ）、８.００（ｄ,１Ｈ）、７.６ ２（ｄ,２Ｈ）、７.４８−７.３３（ｍ,３Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.４０ （ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒ,２Ｈ）、３.０６（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｂｒ ,２Ｈ）、２.５０（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ,３Ｈ） 、２.１５−１.７０（ｍ,６Ｈ）。 実施例１５ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（１,３,４−オキサジアゾール−２ −イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル ）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ２５）（１５０ｍｇ、０.３ミリモル）のオ ルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を還流温度に２時間加熱した。混 合物を冷却し、真空下に濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付しメタノ ールおよびクロロホルムで溶出して、白色泡状の標記化合物を得た（２４ｍｇ、 １６％）。これをそのシュウ酸塩（白色固体（融点２４２−４４℃）として得ら れる）および塩酸塩（融点２９８−３０２℃）に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩 基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.５（ｓ,１Ｈ）、８.２５− ７.９２（ｍ,３Ｈ）、７.７０−７.５７（ｍ,２Ｈ）、７.５０−７.３５（ｍ,３ Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.２０−４.００（ｂｒ ｍ,２ Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.９７−２.７０（ｍ,２Ｈ）、２.３８(ｓ,３Ｈ) 、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.５０（ｍ,６Ｈ）。 実施例１６ ５−［４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１の方法により４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２ −イル）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ３２）および１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］（Ｄ８）から白色固体の標記化合物を調製した（５４％）。これ をそのシュウ酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９ ５（ｍ,２Ｈ）、７.９０（ｄ,１Ｈ）、７.６６（ｍ,２Ｈ）、７.５１(ｍ,３Ｈ) 、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.４０（ ｂ,２Ｈ）、３.００（ｍ,６Ｈ）、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、 ２.１０（ｂ,２Ｈ）、１.８７（ｂ,２Ｈ）、１.３４（ｔ,３Ｈ）。 実施例１７ ５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ５）か ら実施例３と類似の手順にしたがって標記化合物を調製した（１００％）。これ をそのシュウ酸塩に変換し、これはアセトン／エーテルから淡黄色固体として析 出した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０ ０−７.８５（ｍ,３Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.５５−７.４２（ｍ,３Ｈ） 、 ６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.０３（ｔ, ２Ｈ）、２.６１（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、スペクトルからは識別不能 なシグナルがある。 実施例１８ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ ,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４ '−ピペリジン］（Ｄ７）および２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４− オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１）から実施 例８と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（２２％）。これをそのシュウ 酸塩に変換し、これはアセトン／メタノールから白色固体（融点２３４−２３７ ℃）として結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.３３ （ｓ,１Ｈ）、８.０２（ｓ,１Ｈ）、７.９４（ｄ,１Ｈ）、７.８１（ｄ,２Ｈ） 、７.５０（ｄ,２Ｈ）、７.４０（ｄ,１Ｈ）、７.２８（ｄ,１Ｈ）、６.９７（ ｓ,１Ｈ）、６.５５（ｄ,１Ｈ）、４.４６（ｓ,２Ｈ）、２.９８−２.８５（ｍ, ２Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ）、２.３９（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２. ２５−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ,２Ｈ）。 実施例１９ ５−（２,２'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の方法を用いて、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２, ２'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ３４）から標記化合物を調製した（５３％）。 これをそのシュウ酸塩に変換し、アセトン／メタノールから白色固体（融点２２ ２−２２４℃）で結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３ （ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９８（ｓ,１Ｈ）、７.９０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４８（ｓ, １Ｈ）、７.４１（ｄ,１Ｈ）、７.３５−７.２０（ｍ,１Ｈ）、７.１６（ｄ,１ Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒ,２Ｈ）、 ３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｂｒ,２Ｈ）、２.６４（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.７０（ｍ,６Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、２.０８（ｓ, ３Ｈ）。 実施例２０ ５−（２,３'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の方法を用いて、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２, ３'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ３６）から標記化合物を調製した（３１％）。 これをそのシュウ酸塩に変換し、アセトン／メタノールから淡黄色固体（融点１ ９３−１９５℃）として結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１４ （ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９７（ｄ,１Ｈ）、７.４８（ｓ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,１ Ｈ）、７.３７−７.２５（ｍ,３Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ, ２Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.０６（ｔ,２Ｈ）、２.８７（ｂｒ,２Ｈ） 、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,６Ｈ）、２.２０− １.９０（ｍ,４Ｈ）、１.８５−１.６０（ｍ,２Ｈ）。 実施例２１ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（４−メチルチアゾール−２−イル ）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１の手順にしたがって、２'−メチル−４'−（４−メチルチアゾール− ２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４０）および１'−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジ ン］（Ｄ８）から標記化合物を調製した。シュウ酸塩が、アセトンから黄褐色粉 末で結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ８−８.０（ｍ,３Ｈ）、７.６７（ｄ,２Ｈ）、７.５２（ｄ,２Ｈ）、７.４０（ ｍ,１Ｈ）、７.３８（ｓ,１Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ｓ,２Ｈ）、 ４.０６（ｔ,２Ｈ）、３.４０（ｍ,２Ｈ）、３.０４（ｔ,２Ｈ）、３.０（ｍ,２ Ｈ）、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、２.１ （ｍ,２Ｈ）、１.９（ｍ,２Ｈ）． 実施例２２ ５−（４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順を用いて、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および４' −メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４１）か ら標記化合物を調製した（７６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.９９（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１Ｈ)、７.６１（ｄ,２Ｈ）、 ７.３９（ｄ,２Ｈ）、７.３１（ｄ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｓ, ２Ｈ）、４.１０（ｂｒ,２Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２ .９０（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,６Ｈ）、２.２０−１.６５（ｍ,６Ｈ）． 実施例２３ ５−（５'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順を用いて、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および５' −メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４２）か ら標記化合物を調製した（５１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.９８−７.８９（ｍ,２Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４１−７ .２８（ｍ,３Ｈ）、６.６３（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.０９（ ｂｒｓ,２Ｈ）、３.９０（ｓ,３Ｈ）、３.０９（ｔ,２Ｈ）、２.９０（ｂｒｓ, ２Ｈ）、２.３２（ｓ,６Ｈ）、２.２０−１.６２（ｍ,６Ｈ）． 実施例２４ ５−［４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］ インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１の方法より、４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニ ル−４−カルボン酸（Ｄ４４）から白色固体の標記化合物を得（３８％）、その シュウ酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９. ８２（ｂ,１Ｈ）、７.９６（ｂ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,２ Ｈ）、７.２０（ｍ,３Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.１ ５（ｔ,２Ｈ）、３.３９（ｍ,２Ｈ）、３.０５（ｍ,４Ｈ）、２.７８(ｓ,３Ｈ) 、２.４０−２.００（ｂ,２Ｈ）、２.２７（ｓ,３Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、 １.８９（ｍ,２Ｈ）． 実施例２５ ５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル ） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］ ５−（４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ２２、０.７５ｇ、１.５ミリモル）のメタノー ル（２５ｍｌ）中溶液をヒドラジン一水和物（１.０５ｍｌ）で処理し、還流下 で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、析出した 固体を濾過し、乾燥した（０.６１ｇ、８１％）。一部（５０ｍｇ）をシリカゲ ル上分取ＴＬＣ（２０％メタノール／クロロホルムで溶出）により精製して、白 色固体（融点１３０−１３５℃）の標記化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐ ｍ）：８.１１（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.７５（ｓ,１Ｈ）、７.６７（ｄｄ,１Ｈ）、 ７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３１（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｓ, １Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１２（ｂｒｔ,２Ｈ）、３.１０（ｔ,２Ｈ ）、２.９４（ｂｒ,２Ｈ）、２.３８（ｂｒｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、２ .３０−２.００（ｍ,４Ｈ）、１.９０−１.７０（ｍ,２Ｈ）． 実施例２６ １'−エチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１、０.５３ｇ、１.８ミリモル）の塩化チオ ニル（８ｍｌ）中攪拌懸濁液を約４５℃で３０分間加熱し、真空下で濃縮した。 黄色固体をＴＨＦ（１０ｍｌ）／ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、１'− エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３ ,４'−ピペリジン］（Ｄ１０９、０.４６ｇ、１.８ミリモル）およびトリエチル アミン（０.５０ｍｌ、３.６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に５℃ 、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した 。 残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し （Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにか け３％メタノール／クロロホルムで溶出して、得られた黄色油状物を短塩基性ア ルミナカラムを通し、酢酸エチルで溶出して、ベージュ色泡状の標記化合物を得 た（０.６２ｇ、６８％）。これをその塩酸塩（融点２６９−２７３℃）および メシル酸塩（融点２７５−２７９℃）に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１８ （ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、７.９８（ｄ,１Ｈ）、７.９１（ｄｄ,１Ｈ）、７.６ ３（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、６.６６(ｓ,１Ｈ) 、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒｍ,２Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、３ .０５−２.９０（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.６５（ｓ,３Ｈ）、２.５５−２.３５（ｂ ｒｍ,２Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.５０（ｍ,６Ｈ）、１.１３（ ｂｒｔ,３Ｈ）。 実施例２７ １'−メチル−５−（２'−メチル−５'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順を用いて２'−メチル−５'−（５−メチル−１,３,４− オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４５）および１ '−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール −３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）から褐色油状の標記化合物を調製した(１０％) 。これのシュウ酸塩に変換し、これは白色固体として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９８（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１Ｈ）、７.８０（ｓ,１Ｈ）、７.６８（ｍ ,２Ｈ）、７.５８（ｄ,１Ｈ）、７.５４（ｄ,２Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４. ５０（ｓ,２Ｈ）、４.０７（ｂｒｔ,２Ｈ）、３.５０−３.３５（ｂｒ,２Ｈ）、 ３.１０−２.９５（ｍ,４Ｈ）、２.７８（ｓ,３Ｈ）、２.５８（ｓ,３Ｈ）、２. ３５（ｓ,３Ｈ）、２.２０−２.００（ｍ,２Ｈ）、１.９７−１.８４(ｍ,２Ｈ) 。 実施例２８ ５−（４'−カルボキサミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１ '−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール −３,４'−ピペリジン］ ５−（４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］（Ｅ９）（１３０ｍｇ、０.２８ミリモル）のメタノール（５ｍ ｌ）中懸濁液を３０％過酸化水素（０.１ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム 溶液（０.０８ｍｌ）で処理し、室温で１.５時間攪拌した。メタ亜硫酸水素ナト リウム（６０ｍｇ）を添加し、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水および酢酸エ チル間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、得られた 固体をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、メタノールおよびクロロホルム で溶出して、白色固体の標記化合物を得た（５０ｍｇ、３７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７５（ｓ,１Ｈ）、 ７.６５（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、７.４−７.３５（ｍ,２Ｈ）、７.３ （ｄ,１Ｈ）、６.６４（ｓ,１Ｈ）、５.８（ｂｒｓ,Ｈ）、４.３５（ｓ,２Ｈ） 、４.１（ｔ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.８８−２.７４（ｍ,２Ｈ）、２. ３６−２.２６（ｍ,６Ｈ）、２.１１−２.０（ｍ,２Ｈ）、１.７８−１.６５（ ｍ,４Ｈ）（芳香族プロトンが１つ見つからない）。 実施例２９ ５−（４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１' −メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール− ３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順にしたがって、塩化チオニルのかわりに塩化オキサリル を用いて、４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４ ７）および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）から黄色油状の標記化合物を調製 した（４３％）。これをそのシュウ酸塩に変換し、アセトンから白色固体として 結 晶化させた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１ ０.００（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.５５ −７.５０（ｍ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.４０(ｂｒ,２Ｈ)、 ３.０８−２.９３（ｍ,４Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ,３Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ） 、２.１７−２.００（ｍ,２Ｈ）、２.０６（ｓ,３Ｈ）、１.９４−１.８０（ｍ, ２Ｈ）。 実施例３０ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順を用いて、２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４ −オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１）および ２,３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］（Ｄ１０）から白色固体の標記化合物を調製し た（６２％）。これをそのシュウ酸塩（白色固体（融点１８７−１８８℃）とし て得られる）および塩酸塩（融点１７６−１８０℃）に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９４ （ｓ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ,２Ｈ）、７.２８−７.１ ４（ｍ,３Ｈ）、６.６（ｓ,１Ｈ）、６.３５（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、４.２６（ｓ, ２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ）、２.７８（ｔ,２Ｈ）、２.７１−２.５５（ｍ,５ Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、２.１４−１.７５（ｍ,４Ｈ） 、１.６１−１.４１（ｍ,４Ｈ）。 実施例３１ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−（４'−メタンスルホンアミノ−２' −メチル］ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチルスピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ 実施例１と類似の手順を用いて、４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチ ル］ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４４）および２,３,４,５,６,７,８−ヘキ サヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジ ン］（Ｄ１０）から白色固体の標記化合物を調製した（４６％）。これをそのシ ュウ酸塩に変換し、これは白色粉末として得られた。融点１６５−１７０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.３６ −７.２９（ｍ,２Ｈ）、７.２−７.０（ｍ,５Ｈ）、６.３７（ｂｒｓ,１Ｈ）、 ４.２５（ｓ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ）、３.０３（ｓ,３Ｈ）、２.７７（ｔ, ２Ｈ）、２.７−２.５５（ｍ,２Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、２.２（ｓ,３Ｈ） 、２.１２−１.７８（ｍ,４Ｈ）、１.５７−１.４１（ｍ,４Ｈ）（芳香族プロト ンが１個見当たらない）。 実施例３２ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１の方法にしたがって、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ５３）（ ０.０２９ｇ、０.１１２ミリモル）から淡黄色油状の標記化合物を調製した（０ .０５５ｇ、９３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｍ,３Ｈ）、 ７.６２（ｍ,２Ｈ）、７.４０（ｍ,３Ｈ）、７.０５（ｓ,１Ｈ）、４.１２（ｍ, ２Ｈ）、３.３０（ｓ,２Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ,２Ｈ）、 ２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,６Ｈ）、２.２０（ｂｒｓ,４Ｈ）、１.８５ （ｂｒｓ,２Ｈ）。 実施例３３ １,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１'−メチル−１−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［インデノ［５,６−ｂ］ピロール−７,４'−ピペリジン］ Ａrch.Ｐharm.（Ｗeinheim）１９９１、３２３、３５において化合物１１に関 して記載されているのと類似の手順を用いて、１,２,３,５,６,７−ヘキサヒド ロ−１'−メチルスピロ［インデノ［５,６−ｂ］ピロール−７,４'−ピペリジン ］を１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアル デヒドから調製し、実施例１と類似の手順を用いて標記化合物に変換した。 実施例３４ ５−［４'−（（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ）−２'−メチル ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−［（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ］−２'−メチルビフェ ニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ５４）から実施例１２の手順にしたがってこれ を調製した。これより白色泡状の標記化合物を得、これを淡灰色粉末のそのシュ ウ酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９７（ｂｓ,１Ｈ）、７.６７（ｄ,２Ｈ）、７.４８（ｄ,２Ｈ）、７.４０（ｓ, １Ｈ）、７.３２（ｍ,２Ｈ）、６.７９（ｓ,１Ｈ）、４.５２（ｓ,２Ｈ）、４. ０７（ｔ,２Ｈ）、３.３９（ｍ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,３Ｈ）、３.０(ｍ,７Ｈ) 、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.１（ｍ,２Ｈ）、１.９（ｍ,２ Ｈ） 実施例３５ ５−［４'−（ジメチルアミノスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］− １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドー ル−３,４'−ピペリジン］ ４'−（ジメチルアミノスルホニル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ５６） から実施例１の手順にしたがってこれを調製した。これより黄色がかった泡状の 標記化合物を得（８８％）、これをアセトン中摩砕して、白色粉末を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０（ｍ,３Ｈ） 、７.８６（ｍ,４Ｈ）、７.７（ｍ,２Ｈ）、６.７２（ｓ,１Ｈ）、４.８６（ｓ, ２Ｈ）、４.０２（ｔ,２Ｈ）、３.００（ｔ,２Ｈ）、２.７４（ｂ,２Ｈ）、２. ６ ４（ｓ,６Ｈ）、２.１９（ｓ,３Ｈ）、１.９（ｍ,４Ｈ）、１.６５（ｍ,２Ｈ） 。 実施例３６ ５−［４'−（メタンスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］ ４'−（メタンスルホニル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ５７）から実施 例１の手順にしたがってこれを調製した。これより淡黄色泡状の標記化合物を得 （７３％）、これをアセトン／エーテルで摩砕して、白色粉末を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２(ｍ,５Ｈ) 、７.８７（ｄ,２Ｈ）、７.７２（ｄ,２Ｈ）、６.７１（ｓ,１Ｈ）、４.３７（ ｓ,２Ｈ）、４.０３（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｓ,３Ｈ）、３.０１（ｔ,２Ｈ）、 ２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、１.９（ｍ,４Ｈ）、１.６５(ｍ,２ Ｈ)。 実施例３７ ５−［４'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−２'−メチルビフェニ ル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボン酸（Ｄ５９）から実施例９の手順に従い、全体の溶媒としてジクロロ メタンを用いて、これを調製した。これよりガラス状の標記化合物を得(３５％) 、これをクリーム色固体のそのシュウ酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８. ３２（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｂｓ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｍ, ４Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.４６（ｓ,２Ｈ）、４. ０５（ｔ,２Ｈ）、３.３（ｂ,２Ｈ）、３.１−２.９（ｍ,４Ｈ）、２.９３（ｓ, ６Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.２３（ｓ,３Ｈ）、２.０５（ｍ,２Ｈ）、１. ８５（ｍ,２Ｈ）。 実施例３８ ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン 酸（Ｄ６１）から実施例９の手順にしたがって、これを調製した。これより淡黄 色泡状の標記化合物を得（７５％）、これを白色粉末のその塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（２００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０. ５（ｂ,１Ｈ）、９.７０（ｓ,１Ｈ）、８.９４（ｂｓ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２ Ｈ）、７.４３（ｍ,４Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５ １（ｓ,２Ｈ）、４.１４（ｑ,２Ｈ）、４.０７（ｔ,２Ｈ）、３.４（ｍ,２Ｈ） 、３.１（ｍ,４Ｈ）、２.７８（ｓ,３Ｈ）、２.２４(ｓ,３Ｈ)、２.２(ｍ,２Ｈ) 、１.９（ｍ,２Ｈ）、１.２６（ｔ,３Ｈ）。 実施例３９ ５−［４'−（４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２' −メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ６４）から実施例９の手順にしたがって、こ れを調製した。これから白色固体の標記化合物を得た（２７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｂ,１Ｈ）、 ８.００（ｓ,１Ｈ）、７.９３（ｄ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ, ２Ｈ）、７.２９（ｄ,１Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｓ,２Ｈ）、４. １１（ｂ,２Ｈ）、３.８７（ｓ,３Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｍ,２ Ｈ）、２.５２（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.０ ５（ｍ,４Ｈ）、１.８５（ｍ,２Ｈ）。 実施例４０ １'−メチル−６−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,７,８−テトラヒ ドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,７,８−テトラヒドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ ］インドール−４,４'−ピペリジン］（Ｄ７０）から実施例５の手順にしたがっ て、これを調製した。これから標記化合物を得（２７％）、これを白色固体のそ のシュウ酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７. ９６（ｍ,２Ｈ）、７.８９（ｄ,１Ｈ）、７.６９（ｄ,２Ｈ）、７.５４（ｄ,２ Ｈ）、７.４８（ｄ,１Ｈ）、６.９４（ｓ,１Ｈ）、４.３２（ｍ,１Ｈ）、４.０ ７（ｔ,２Ｈ）、３.６５（ｍ,２Ｈ）、３.３８（ｍ,２Ｈ）、３.０６(ｔ,２Ｈ) 、３.０−３.２（ｍ,２Ｈ）、２.８５（ｓ,３Ｈ）、２.６１（ｓ,３Ｈ）、２.３ ８（ｓ,３Ｈ）、１.９２（ｍ,２Ｈ）、１.５−１.７５（ｍ,３Ｈ）。 実施例４１ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 粗２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ７３、５００ｍｇ）および１'−メチル−２,３ ,６,７,８−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペ リジン］（Ｄ８）から実施例１の一般法にしたがって標記化合物を得た。分取Ｈ ＰＬＣにより１０ｍｇの純粋な化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｂｓ,１Ｈ ）、７.９１（ｓ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、７.６９（ｄ,１Ｈ）、７.５２ （ｄ,２Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、６.７６（ｓ,１Ｈ）、４.５６（ｓ,２Ｈ） 、４.１８（ｔ,２Ｈ）、３.６２−３.５１（ｍ,２Ｈ）、３.２１−３.０５(ｍ, ４Ｈ)、２.９４（ｓ,３Ｈ）、２.８３（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.２ ９−２.００（ｍ,４Ｈ）。 実施例４２ ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １−ブロモプロパン（０.０７ｍｌ、０.８０ミリモル）および炭酸ナトリウム （２２６ｍｇ、２.１３ミリモル）を、５−（２'−メチル−４'−（５−メチル −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２ ,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペ リジン］（Ｅ３、２７０ｍｇ、０.５３ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）中 攪拌溶液に添加した。この混合物を還流下に３１時間加熱した。反応混合物を真 空下に濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）で処理し、クロロホルムで抽出した。有機 抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマト グラフィーにかけ、０−６％メタノール／クロロホルムで溶出して、黄色ガム状 の標記化合物を得た（１９４ｍｇ、６７％）。これをその塩酸塩に変換し、エー テルから結晶化した。融点２６３−２６６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５ （ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、７.９９（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄｄ,１Ｈ）、７.６ ４（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、６.６７(ｓ,１Ｈ) 、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２ .９４（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.６６（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ ｂｒｔ,２Ｈ）、２.２２−１.３８（ｂｒ ｍ,８Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）。 実施例４３ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルオキサゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例１の手順にしたがって、２'−メチル−４'−（５−メチル−オキサゾー ル−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ７６）および２,３,６,７−テ トラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ ８）から標記化合物を調製した（５８％）。これをそのシュウ酸塩に変換し、ア セトン／メタノールから白色固体として結晶化した。融点２３０−２３３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１４ （ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、７.９５（ｓ,１Ｈ）、７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.６１ （ｄ,２Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ） 、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.３７（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒｍ,２Ｈ）、３ .０６（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ ｓ,３Ｈ）、２.３１（ｂｒｓ,３Ｈ）、２.２０−１.５０（ｍ,６Ｈ）。 実施例４４ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチルイソキサゾール−５− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２'−メチル−４'−（３−メチルイ ソキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ７９）から実施例１ と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（５８％）。融点２２４−５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５(ｂｒｓ,１Ｈ) 、７.７２−７.５５（ｍ,４Ｈ）、７.４５−７.２４（ｍ,３Ｈ）、６.６７（ｓ, １Ｈ）、６.４（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｓ,２Ｈ）、４.２０−４.０（ｍ,２Ｈ） 、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７１（ｍ,２Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、 ２.３２（ｓ,６Ｈ）、２.２−１.５（ｍ,６Ｈ）。 実施例４５ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルイソキサゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８）および２'−メチル−４'−（５−メチルイ ソキサゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ８３）から実施例１ と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（７５％）。融点１９７−９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５(ｂｒｓ,１Ｈ) 、７.７８−７.５５（ｍ,４Ｈ）、７.４５−７.２(ｍ,３Ｈ)、６.６５(ｓ,１Ｈ) 、 ６.３２（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｓ,２Ｈ）、４.２−４.０（ｍ,２Ｈ）、３.０７ （ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７（ｍ,２Ｈ）、２.４９（ｓ,３Ｈ）、２.３（ｓ,６ Ｈ）、２.２−１.５５（ｍ,６Ｈ）。 実施例４６ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−ジメチ ルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン ］ ４'−（５−ジメチルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２' −メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１４）および２,３,５,６,７,８−ヘ キサヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリ ジン］（Ｄ１０）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物を調製した（２ ６％）。これを塩酸塩に変換した。融点１１８−１２０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９（ ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.４−７.１１（ｍ,５Ｈ）、６.６（ｓ,１Ｈ ）、６.３５（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.２５（ｓ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ）、３. ２（ｓ,６Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ）、２.７−２.５６（ｍ,２Ｈ）、２.２７（ ｓ,３Ｈ）、２.２２（ｓ,３Ｈ）、２.１２−１.６９（ｍ,４Ｈ）、１.５５−１. ４１（ｍ,４Ｈ）。 実施例４７ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−エチル −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ １'−メチル−５−（４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ３２）および２,３,５,６ ,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３-ｇ］キノリン−３,４ '−ピペリジン］（Ｄ１０）から実施例１と類似の手順を用いて標記化合物を調 製した（１９％）。これを白色固体の塩酸塩に変換した。融点２４１−３℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９４ （ｓ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、７.４−７.１１（ｍ,５Ｈ）、６.５９（ｓ, １Ｈ）、６.３６（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.２６（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,２Ｈ）、 ２.９８（ｑ,２Ｈ）、２.７８（ｔ,２Ｈ）、２.７１−２.５８（ｍ,２Ｈ）、２. ３（ｓ,３Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、２.１４−１.６１（ｍ,４Ｈ）、１.５８ −１.３５（ｍ,７Ｈ）。 実施例４８ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−メトキシカル ボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］（Ｄ１０）および４'−メトキシカルボニル− ２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ４１）およびから実施例１と類似 の手順を用いて標記化合物を調製した（４６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９３（ｓ,１Ｈ）、 ７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.２４−７.１（ｍ,３Ｈ）、６.６ （ｓ,１Ｈ）、６.３５（ｂｓ,１Ｈ）、４.２６（ｓ,２Ｈ）、４.０−３.８５（ ｍ,５Ｈ）、２.７９（ｔ,２Ｈ）、２.７−２.５５（ｍ,２Ｈ）、２.３−２.２（ ｍ,６Ｈ）、２.１５−１.９９（ｍ,２Ｈ）、１.９７−１.６５（ｍ,２Ｈ）、１. ５８−１.４（ｍ,４Ｈ）。 実施例４９ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（ヒドラジノ カルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ 実施例２５と類似の手順を用いて、２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'− メチル−５−（４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］（Ｅ４８） およびヒドラジン一水和物から標記化合物を調製した（９０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７−７.５（ｍ,３ Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.２５−７.１（ｍ,３Ｈ）、６.６（ｓ,１Ｈ）、 ６.３５（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.２５（ｓ,２Ｈ）、４.１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３. ９５（ｔ,２Ｈ）、２.７８（ｔ,２Ｈ）、２.７−２.５２（ｍ,２Ｈ）、２.３− ２.１９（ｍ,６Ｈ）、２.１４−１.７（ｍ,４Ｈ）、１.５７−１.４（ｍ,４Ｈ） 。 実施例５０ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピ ロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（ヒドラジノ カルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］（Ｅ４９）（７９４ｍｇ）のオルトギ酸ト リエチル（２５ｍｌ）中懸濁液を還流温度で一夜加熱した。混合物を真空下で濃 縮し、残渣をキシレン（４０ｍｌ）中一夜還流して環化を完了した。キシレンを 減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（クロロホルムおよ びメタノールで溶出）により精製して標記化合物を得た（４７０ｍｇ、５８％） 。塩酸塩が白色固体としてアセトンから析出した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４９ （ｓ,１Ｈ）、８.０（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、 ７.３−７.１５（ｍ,３Ｈ）、６.６（ｓ,１Ｈ）、６.３８（ｂｒｓ,１Ｈ）、４. ２６（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,２Ｈ）、２.７９（ｔ,２Ｈ）、２.７２−２.５ ８（ｍ,２Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.１５−１.４１（ ｍ,８Ｈ）。 実施例５１ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４−カルボ ニル）２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］（０.０９８ｇ、０.４０３ミリモル）（Ｄ８）をト ルエン（５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアルミニウム（ヘキサン中２.０Ｍ） （０.８１０ｍｌ、１.６１２ミリモル）で攪拌しながらアルゴン雰囲気下で処理 した。０.２５時間後、溶液を２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４− カルボン酸メチル（Ｄ８６、０.１３６ｇ、０.４４７ミリモル）のトルエン（５ ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を８０℃に加熱した。２時間後、反応混合 物を冷却し、室温で攪拌した。反応混合物をシリカゲル（９３８５〜２０ｍｌ） のジクロロメタン（３０ｍｌ）中スラリー上に注いだ。発泡が止った後、スラリ ーを濾過し、フィルターパッドを２０％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂（〜２００ｍｌ）で 洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、褐色油状物を得、これをシリカゲルクロ マトグラフィー（９３８５、溶離剤として１０％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精 製して、クリーム色固体の標記化合物を得た（０.０９１ｇ、４４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.０８（ｓ,１Ｈ）、 ８.６８（ｔ,１Ｈ）、８.５２（ｄ,１Ｈ）、８.１４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、８.０ ０（ｓ,１Ｈ）、７.９０（ｄｄ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２ Ｈ）、７.３８（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４ .１０（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.１０（ｔ,２Ｈ）、２.９０（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.４ ０（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、１.８５（ｂ ｒｓ,４Ｈ）。 実施例５２ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−１−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペ リジン］ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ ３２、０.１００ｇ、０.１８７ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を過 ヨウ素酸ナトリウム（０.２００ｇ、０.９３５ミリモル）の水（１ｍｌ）中溶液 で撹拌しながら処理した。２０時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、存在するメタ ノールを減圧下蒸発により除去して、白色懸濁液を得た。懸濁液をジクロロメタ ンで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下 で蒸発させて、無色油状物を得、これを分取ｔ.ｌ.ｃ.により精製して、白色泡 状の標記化合物を得（０.０５５ｇ、５３％）、これを続いてその塩酸塩に変換 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：８.０３ （ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.６５（ｓ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ） 、７.４０（ｍ,４Ｈ）、４.２１（ｔ,２Ｈ）、３.２５（ＡＢｑ,２Ｈ）、３.１ ８（ｍ,２Ｈ）、２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.７０（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｂｒｍ,２Ｈ）。 実施例５３ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４− カルボン酸（Ｄ９０、３１０ｍｇ、１.０６ミリモル）を塩化チオニル（１０ｍ ｌ）中、３０分間還流温度で加熱し、冷却し、真空下で蒸発させて、オレンジ色 残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に再溶解した。１'−メチル−２,３,６,７−テ トラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ ８、２６０ｍｇ、１.０６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１５ｍｌ、１ .０６ミリモル）を添加し、混合物を７２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発 させ、残渣をＨ₂ＯおよびＣＨＣl₃間で分配し（４回）、有機物を合し、Ｎa₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を溶離剤として２％ＭeＯ Ｈ／ＣＨＣl₃を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して 、淡黄色ガム状の標記化合物を得（２２４ｍｇ、４１％）、これを塩酸塩に変換 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６０ −７.３０（ｍ,９Ｈ）、７.１５（ｓ,１Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.３５（ ｄ,２Ｈ）、４.１０（ｓ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.１０（ｔ,３Ｈ）、 ２.９０（ｓ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,６Ｈ）、２.１５−２.００（ｍ,４Ｈ）、１. ９０−１.７０（ｍ,２Ｈ）。 実施例５４ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビフェニル−４− カルボン酸（Ｄ９３、３００ｍｇ、１.０ミリモル）を塩化チオニル中（１５ｍ ｌ）１時間還流温度で加熱し、冷却し真空下で蒸発させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（ １０ｍｌ）中に再溶解し、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８、２５０ｍｇ、１.０ ミリモル）およびトリエチルアミン（１４３ｕｌ、１.０ミリモル）で処理し、 １８時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、水およびＣＨＣl₃の間で分 配し（３回）、有機抽出物を合した。有機物をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空下 で蒸発させてオレンジ色ガム状物質を得た。ガム状物質をフラッシュシリカゲル クロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃で溶出）により精製して、淡黄色 ガム状の標記化合物を得（２００ｍｇ、３８％）、これを塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６５ −７.５０（ｍ,３Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.３５−７.２０（ｍ,４Ｈ）、 ７.１５（ｓ,１Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.３５（ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｓ, ２Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.８５（ｓ,２Ｈ）、２. ４０−２.２５（ｍ,６Ｈ）、２.１５−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.７５(ｓ,２Ｈ) 。 実施例５５ ５−［４'−（５−ヒドロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） −２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テ トラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ アルゴン雰囲気下、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８、０.３４ｇ、１.４ミリ モル）のトルエン（１０ｍｌ）中攪拌溶液を２Ｍトルエン中トリメチルアルミニ ウム（０.７０ｍｌ、１.４ミリモル）で処理し、室温で２０分間保持した。４' −［５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１,２,４−オキサジアゾール− ３−イル］−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（Ｄ９５、０.６１ ｇ、１.４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、攪拌混合物を還 流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、シリカゲル（１０ｇ）のジクロロメタン （３０ｍｌ）中攪拌スラリー中に注いだ。これをカラムに充填し、１０％メタノ ール／クロロホルムで溶出した。濃縮溶出液（０.８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ） 中に溶解させ、弗化テトラエチルアンモニウム（１００ｍｇ）で処理し、真空下 で濃縮する前に混合物を室温で１時間攪拌した。残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で 処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で 濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、０−５％メタノール／ クロロホルムで溶出して、淡黄色油状の標記化合物を得た（０.２８ｇ、３０％ ）。これを塩酸塩に変換した。融点２７３−２７８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１３（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、８.０２（ｓ,１Ｈ）、７.９６（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、 ７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.９６（ｓ, ２Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０(ｂｒｍ,２Ｈ)、３.０７(ｔ,２Ｈ)、 ３.０−２.７（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,６Ｈ）、２.４−１.６（ｍ,７Ｈ） 。 実施例５６ １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン ］ −２０℃、アルゴン雰囲気下の１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５ −メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニ ル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］（Ｅ１、３００ｍｇ、０.５７ミリモル）のクロロホルム（２ ０ｍｌ）中攪拌溶液を乾燥した（Ｎa₂ＳＯ₄）３−クロロ過酸化安息香酸（５０ −６０％商業的純度のもの２０７ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）中溶液で処理 した。混合物を室温に２０分かけて戻し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥 し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、ベージュ色固体を得た。これをシリカゲ ル上クロマトグラフィーにかけ、０−２０％メタノール／クロロホルムで溶出し 、生成物をアセトンから結晶化させて白色固体の標記化合物を得た（１２０ｍｇ 、３９％）。融点２２３−２２９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２５（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、８.００（ｄ,１Ｈ）、７.９６（ｄｄ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ） 、７.４２（ｄ,１Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｓ,１Ｈ）、４.４５（ ｓ,２Ｈ）、４.１２（ｔ,２Ｈ）、３.４８−３.１８（ｍ,４Ｈ）、３.３１（ｓ, ３Ｈ）、３.１４−２.９０（ｍ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.６９(ｓ,３Ｈ )、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６３（ｍ,２Ｈ）。 実施例５７ １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１,２,４−トリアジン−３−イル ）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（１,２,４−トリアゾール−３−イル）ビフェニル−４− カルボン酸（Ｄ９８、０.２５ｇ、０.８０ミリモル）から実施例１の方法にした がって標記化合物を調製した（１００ｍｇ、２２％）。これをその塩酸塩に変換 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（２５０ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９.３０ （ｄ,１Ｈ）、８.９０（ｄ,１Ｈ）、８.５０（ｓ,１Ｈ）、８.４５（ｄ,１Ｈ） 、８.１０（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.７５（ｄ,２Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ）、７.５ ０（ｄ,１Ｈ）、６.８０（ｓ,１Ｈ）、４.６０（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｍ,２Ｈ ）、３.６５−３.５５（ｍ,２Ｈ）、３.２８−３.１０（ｍ,４Ｈ）、２.９５（ ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.４０−２.２０（ｍ,２Ｈ）、２.１５−２. ００ （ｍ,２Ｈ）。 実施例５８ ２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−６−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キノリン−４,４'−ピペリジン］ アルゴン雰囲気下の２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジア ゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１、１８４ｍｇ、０.０ ００６ミリモル）の塩化チオニル（５ｍｌ）中溶液を還流温度に２０分間加熱し た。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮してオレンジ色残渣を得、これをジクロ ロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）中２,３,６,７,８ ,９−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キノリン −４,４'−ピペリジン］（Ｄ１０７、１５０ｍｇ、０.０００６モル）およびト リエチルアミン（１００ｕｌ、０.０００７モル）で処理した。溶液を室温で１ ５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（８ ％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して、標記化合物を得た（１ ０５ｍｇ、３１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９３（ｓ,１Ｈ）、 ７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ,３Ｈ）、６. ６２（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.０２（ｄｄ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,２Ｈ）、２.７７（ ｔ,２Ｈ）、２.６３（ｓ,３Ｈ）、２.５６（ｂｒｄ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.１８−２.００（ｍ,４Ｈ）、１.８５（ｄｄ,２Ｈ ）、１.４８（ｂｒｄ,２Ｈ）、１.２８（ｂｒｄ,２Ｈ）。 実施例５９ １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン ］ 実施例５６と類似の手順を用いて、１'−エチル−５−［２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール− ３,４'−ピペリジン］（Ｅ２６）から標記化合物を調製し、灰白色固体を得た（ １６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２２（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.９８（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,２Ｈ）、 ７.４８−７.３０（ｍ,３Ｈ）、６.６９（ｓ,１Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ,２Ｈ） 、４.１１（ｂｒｍ,２Ｈ）、３.５７−２.７６（ｍ,１０Ｈ）、２.６６(ｓ,３Ｈ )、２.３６（ｓ,３Ｈ）、１.７２（ｂｒｄ,２Ｈ）、１.４９（ｂｒｔ,３Ｈ）。 実施例６０ １'−エチル−５−［４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル− ４−カルボン酸（Ｄ１１）および１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ１０９）から実 施例１に概要を示したものと類似の手順を用いて標記化合物を調製し、黄色ガム 状の標記化合物を得た（３１％）。これを塩酸塩に変換して、灰白色固体を得た 。融点２４５−２４９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（４００ＭＨｚ、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０ ９（ｄ,２Ｈ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.８８（ｄ, ２Ｈ）、７.７２（ｄ,２Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５２（ｓ,２Ｈ）、４. ０６（ｔ,２Ｈ）、３.５０（ｂｒｄ,２Ｈ）、３.１２（ｍ,２Ｈ）、３.１０−２ .９３（ｍ,４Ｈ）、２.６１（ｓ,３Ｈ）、２.２５（ｂｒｍ,２Ｈ）、１.９０（ ｂｒｄ,２Ｈ）、１.２９（ｔ,３Ｈ）。 実施例６１ １'−エチル−５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル− ４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］ １'−エチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ２６、 ２.５ｇ、４.７ミリモル）のメタノール（６００ｍｌ）中攪拌溶液をエーテル中 １Ｍ塩酸（３０ｍｌ、３０ミリモル）で処理し、室温で２０時間保持し、真空下 で濃縮した。残渣を１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）およびクロロホルム（ ５００ｍｌ）で処理し、２０分間十分に攪拌し、クロロホルム層を分離し、乾燥 し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化して、ベージュ色固体の標 記化合物を得た（０.９４ｇ、３９％）。融点２２２−２２５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１７（ｂｒｓ,１Ｈ −低積分）、７.７１（ｓ,１Ｈ）、７.６７−７.５５（ｍ,３Ｈ）、７.５０（ｂ ｒｓ,１Ｈ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２８（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ） 、４.５０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.３−３.９（ｂｒｓ,４Ｈ）、３.０９（ｔ,２Ｈ ）、２.９８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.５０−２.３８（ｍ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３ Ｈ）、２.２２−１.４１（ｍ,６Ｈ）、１.１３（ｂｒｔ,３Ｈ）。 実施例６２ ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ １'−エチル−５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル− ４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ６１、１.００ｇ、１.９６ミリモル）のクロ ロホルム（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、無水酢酸（５.７６ｍｌ、０.０６ミリモル ）をゆっくり添加した。溶液を室温で約１時間攪拌し、真空下で濃縮した。過剰 の無水酢酸を共沸蒸留で除去するのにトルエンを用いた。残渣をクロロホルム中 に溶解し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空 下で濃縮した。残渣ベージュ色固体をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、 ０−１２％クロロホルム中メタノールで溶出して、黄色固体の標記化合物を得た （０ .８７ｇ、８０％）。融点１５４−１５７℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.０２(ｂｒｓ,１Ｈ) 、８.１７（ｂｒｓ,１Ｈ−低積分）、７.７６（ｓ,１Ｈ）、７.７１（ｄｄ,２Ｈ ）、７.６１（ｄ,２Ｈ）、７.３７（ｄ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,１Ｈ）、６.６７ （ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.０９(ｂｒｍ,２Ｈ)、３.０６(ｔ,２ Ｈ)、２.９８（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.４４（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ） 、２.１５（ｓ,３Ｈ）、２.１０−１.５０（ｍ,６Ｈ）、１.１３（ｂｒｔ,３Ｈ ）。 実施例６３ ５−［４'−（５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２' −メチルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１２）および１'−メチル−２,３, ６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジ ン］（Ｄ８）から実施例１に記載と類似の手順を用いて標記化合物を調製した。 これから淡黄色固体を得（６２％）、これをその塩酸塩に変換して、灰白色固体 を得た。融点２４７−２５１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５ （ｓ,１Ｈ−低積分）、８.０６（ｓ,１Ｈ）、８.００（ｄｄ,１Ｈ）、７.６３（ ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、 ４.７９（ｓ,２Ｈ）、４.４１（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒｍ,２Ｈ）、３. ５９（ｓ,３Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.８８（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.３８（ｓ ,３Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ,３Ｈ）、２.１０−１.５４（ｍ,６Ｈ）。 実施例６４ ５−［４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフ ェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボン酸メチル（Ｄ１１４）および１'−メチル−２,３,６,７−テトラ ヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ８） から実施例１２の手順にしたがって標記化合物を調製した。これから淡黄色固体 の標記化合物を得た（３５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｂ,１Ｈ）、 ７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ）、７.３９（ｄ, ２Ｈ）、７.２８（ｄ,１Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.４６（ｔ,２Ｈ）、４. ３８（ｓ,２Ｈ）、４.０９（ｔ,２Ｈ）、４.０−４.２（ｂ,２Ｈ）、３.０６（ ｔ,２Ｈ）、２.８７（ｍ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,６Ｈ）、１.９−２.３（ｍ,４Ｈ ）、１.６−１.９（ｍ,２Ｈ）。 実施例６５ ５−［４'−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミド）−２'−メチル ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ 実施例２９の手順にしたがって、４'−（２−クロロアセトアミド）−２'−メ チルビフェニル−４−カルボン酸（Ｄ１１６、０.３４ｇ）から淡黄色粉末の５ −［４'−（２−クロロアセトアミド）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニ ル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イ ンドール−３,４'−ピペリジン］（０.２０ｇ、３３％）を得たが、純度が低か った（ＨＰＬＣ）。これをエタノール（２５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ ｍｌ）中に溶解し、ジメチルアミン（エタノール中５.６Ｍ、２ｍｌ）を添加し た。懸濁液を均質になるまで攪拌し、６日間静置した。溶媒を蒸発させ、残渣を シリカゲル上クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶 出）により精製した。粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶解さ せ、希炭酸カリウム溶液で希釈し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、無色油 状の標記化合物を得た（０.０６ｇ、３０％）。これを淡クリーム色粉末のその 二塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.０７（ｓ,１Ｈ）、 ８.０８（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.５１（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.３０ （ｄ,２Ｈ）、７.１５（ｄ,１Ｈ）、６.５９（ｓ,１Ｈ）、４.３０（ｓ,２Ｈ） 、４.０２（ｂ,２Ｈ）、３.０３（ｓ,２Ｈ）、２.９９（ｔ,２Ｈ）、２.７９（ ｍ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,６Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.２２（ｓ,３Ｈ）、 １.９−２.１（ｍ,４Ｈ）、１.１−１.３（ｍ,２Ｈ）。 実施例６６ ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボン 酸（Ｄ６１）および１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２ ,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］（Ｄ１０９）から実施例２９の手 順にしたがって、標記化合物を調製した。これから麦色泡状の標記化合物を得（ ６１％）、これをその塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（２５０ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０ .１６（ｂ,１Ｈ）、９.６７（ｓ,１Ｈ）、７.９３（ｓ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,２ Ｈ）、７.４１（ｍ,４Ｈ）、７.１６（ｄ,１Ｈ）、６.７６（ｓ,１Ｈ）、４.５ １（ｓ,２Ｈ）、４.１３（ｑ,２Ｈ）、４.０４（ｔ,２Ｈ）、３.５（ｍ,２Ｈ） 、２.９−３.２（ｍ,６Ｈ）、２.２３（ｓ,３Ｈ）、２.１−２.３（ｍ,２Ｈ）、 １.８８（ｄ,２Ｈ）、１.２７（ｔ,３Ｈ）、１.２５（ｔ,３Ｈ）。 実施例６７ ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル ）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］（Ｅ２５）から実施例６２と類似の手順を用いて 無色油状の標記化合物を調製した（２７％）。ＨＣl塩 融点２３５−２３８℃ 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.５（ｂｒｓ）、８. １３（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.７７（ｓ,１Ｈ）、７.７０（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ ,２Ｈ）、７.３４（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４. ４０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.０８（ｂｒｍ,２Ｈ）、３.０６（ｔ,２Ｈ）、３.０− ２.８（ｂｒ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.１２（ｓ, ３Ｈ）、２.２−１.５（ｍ,６Ｈ）。 実施例６８ ５−（４'−（５−メチルフラン−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ ２'−メチル−４'−（５−メチルフラン−２−イル）−ビフェニル−４−カル ボン酸（Ｄ１１９）（１６０ｍｇ、０.５５ミリモル）および１'−メチル−２, ３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペ リジン］（Ｄ８、１３４ｍｇ、０.５５ミリモル）を実施例２９に概要を示した 方法を用いて灰白色泡状の標記化合物に変換した（１７６ｍｇ、６２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２(ｂｒｓ,１Ｈ) 、７.６５−７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.４(ｄ,２Ｈ)、７.２９−７.１９(ｍ,１Ｈ) 、６.６５（ｓ,１Ｈ）、６.５８（ｄ,１Ｈ）、６.０８（ｄ,１Ｈ）、４.３９（ ｂｒｓ,２Ｈ）、４.２１−４.０（ｍ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.９３− ２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３（ｓ,６Ｈ）、２.１１−１.９ （ｍ,４Ｈ）、１.８４−１.６（ｍ,２Ｈ）。 薬理学的データ ５−ＨＴ １Ｄアルファおよび５−ＨＴ １Ｄベータ結合 ５−ＨＴ １Ｄアルファレセプターを発現するＣＨＯ細胞（０.５６３×１０⁸ 細胞／ｍｌ）をＴris緩衝液中で均質化し、１ｍｌアリコートで保存した。５− ＨＴ １Ｄベータレセプターを発現するＣＨＯ細胞（４×１０⁷細胞／ｍｌ）をＴ ris緩衝液中で均質化し、１.５ｍｌアリコートで保存した。細胞懸濁液０.４ｍ ｌをＴris Ｍg ＨＣl緩衝液（pＨ７.７）中［³Ｈ］−５−ＨＴ（４ｎＭ）およ び試験薬とともに３７℃で４５分間インキュベートした。各試験薬と１０種の濃 度（０.０１ｍＭないし０.３ｎＭ最終濃度）で試験し、０.０１ｍＭ ５−ＨＴ を用いて非特異性結合を求めた。全試験体積は０.５ｍｌであった。パッカード フィルターメイト（０.３％ポリエチレンイミンに予め浸漬したフィルター）を 用いて素早く濾過することにより、インキュベーションを停止し、放射能をトッ プカウントシンチレーションカウンティングにより測定した。pＫ_i値を反復最小 二乗曲線適合プログラムにより求めたＩＣ₅₀から計算した。実施例１、４、５、 ６、８、１８、２３、２６、４０、４５、５１、５４、５５、５７および６６は ５−ＨＴ １ＤベータレセプターでのpＫ_i値が＞８.０であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＥ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＥ ＡＡＫ ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 491/20 Ｃ０７Ｄ 491/20 495/20 495/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 キング，フランシス・デイビッド イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフル オロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_pＣ Ｏ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯ Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およ びＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４である）で あるか；またはＲ¹は酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテ ロ原子を有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環基であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルである） であり； Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_q（ここに、ｑは２、３または４であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は 独立して水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＡは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_r −Ｄ（ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ ＣＲ¹⁴である）であり； Ｂは酸素、ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＮＲ¹⁷（ここに、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立し て水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＢはＳ(Ｏ)_b（ここに、ｂ は０、１または２である）であり； ｍは１、２または３であり； ｎは１、２または３を意味する］ で示される化合物またはその塩またはＮ−オキシド。 ２．Ｒ¹がＣＯＣ_1-6アルキル、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、 ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹また はＳＯ₂Ｒ⁹であるか、またはＲ１が置換されていてもよいオキサジアゾールであ る請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．Ｒ⁴が水素、メチルまたはエチルである請求項１ないし４のいずれか１つ に記載の化合物。 ６．ｎが１である請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−（５−ジメチルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ ,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−シアノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］； ５−（４'−アセチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メ チル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］； ５−（４'−（１−メトキシアミノ）エチル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−アセトアミドメチル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ３,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［２Ｈ−フロ［２,３−ｈ］ベンズアゼピン−３,４'−ピペリジ ン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（１,３,４−オキサジアゾール−２ −イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１ ,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２,２'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２,３'−ジメチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール −２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（４−メチルチアゾール−２−イル ）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ５−（５'−メトキシカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル） −１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インド ール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（メタンスルホンアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］ インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル ）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−５'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−カルボキサミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１ '−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール −３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）−１' −メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール− ３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−（４' −（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カ ルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−（４'−メタンスルホンアミノ−２' −メチルビフェニル−４−カルボニル）−１'−メチルスピロ［フロ［２,３−ｇ ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−１'−メチル−１−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［インデノ［５,６−ｂ］ピロール−７,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２'−メチルビフ ェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（ジメチルアミノスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］− １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドー ル−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（メタンスルホニル）ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４' −ピペリジン］； ５−［４'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）−２'−メチルビフェニ ル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（４,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２' −メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−６−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,７,８−テトラヒ ドロスピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｆ］インドール−４,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルオキサゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（３−メチルイソキサゾール−５− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチルイソキサゾール−３− イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−ジメチ ルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−２'−メチルビフェニル −４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン ］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（５−エチル −１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−メトキシカル ボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３−ｇ］ キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（４'−（ヒドラジノ カルボニル−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル）スピロ［フロ［２,３− ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−（２'−メチル−４'− （１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）スピ ロ［フロ［２,３−ｇ］キノリン−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−ピラジニルビフェニル−４−カルボ ニル）２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３, ４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−１−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［チオフェノ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペ リジン］； １'−エチル−５−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒ ドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］： １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−２−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１−メチルイミダゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−(５−ヒドロキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル )−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テ トラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ［フロ[２,３-ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−メチル−５−［２'−メチル−４'−（１,２,４−トリアジン−３−イル ）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［ ２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−１'−メチル−６−（２'−メチル−４'− （５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カル ボニル）スピロ［４Ｈ−ピラノ［２,３−ｇ］キノリン−４,４'−ピペリジン］ ； １'−エチル−５−（２'−メチル−４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジ アゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−１'−オキソ−２,３,６, ７−テトラヒドロスピロ[フロ［２,３-ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン]; １'−エチル−５−［４'−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２− イル）ビフェニル−４−カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フ ロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； １'−エチル−５−（４'−ヒドラジノカルボニル−２'−メチルビフェニル− ４−カルボニル）−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］イン ドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（５−メトキシメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２'−メチルビフ ェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［ フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミド）−２'−メチル ビフェニル−４−カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ［フロ［２,３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（エトキシカルボニルアミノ）−２'−メチルビフェニル−４−カ ルボニル］−１'−エチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３− ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−［４'−（アセチルヒドラジノカルボニル）−２'−メチルビフェニル−４ −カルボニル］−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２, ３−ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］； ５−（４'−（５−メチルフラン−２−イル）−２'−メチルビフェニル−４− カルボニル）−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ［フロ［２,３ −ｆ］インドール−３,４'−ピペリジン］ またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシドである請求項１記載の化合 物。 ８．式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは脱 離基を意味する］ で示される化合物と，式（III）： ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）において定義したとお りである］ で示される化合物との反応；および所望によりその後いかなる順序でも； ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを形成する ことからなる方法。 ９．療法において用いる請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 １０．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される 担体または賦形剤とを含有してなる医薬組成物。