BG61977B1 - Тетрациклени спиросъединения, метод за тяхното получаване иприложението им като 5нт1d рецепторни антагонисти - Google Patents

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до нови пиперидинови производни, методи за тяхното получаване и фармацевтичният им състав.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

ЕРА 0553 266/7/8 показва серия на бензанилидин производни, за които е известно, че притежават 5HTid рецепторна антагонистична активност. Известно е, че тези съединения се използват за лечение на различни CNS смущения.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Открити са структурно различен клас съединения и е установено, че изобретението, ползващо 5HT-(q антагонистичната активност, осигурява съединение с формула (I) или сол или N-оксид:

където:

R¹ е водород, халоген, С-^алкил, С₃.₆циклоалкил, СОС-^алкил, С^алкоксил.

хидроксил, хидроксиС^алкил, хидроксиС^алкокси, С-^еалкоксиаС^еалкоксил

9 9 1011 ίο ацил, нитро, трифлуорметил, циано, SR , SOR , SO₂R , SO₂NR R , CO₂R

NR¹⁰SO2R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, CO2NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰(CH2)pCO2R¹¹, (CH2)_pNR^l0R^r (CH2)pCONR¹⁰R¹¹, (CH2)_pNR¹⁰COR¹¹, (СН^рСОгС^алкил, CO2(CH2)pOR^lc. CONHNR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO2R¹¹, NR¹⁰CO(CH₂)_pNR¹⁰R¹¹, NR^CONR^R¹¹.

CR¹⁰=NOR¹¹, CNR¹⁰=NOR¹¹, където:

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ са водород или С^алкил, a p е от 1 до 4; или R¹ е заместен от 5- до 7членен хетероциклен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома - кислород, азот или сяра;

R²nR³ca водород, халоген, алкил, С^алкил, С3.6циклоалкил, С3.6циклоалкенил, Cv 6алкоксил, хидроксиСфеалкил, С1.5алкиОС-|.6алкил, ацил, арил, ацилоксил, хидрокси, нитро, трифлуорметил, циано, CO2R¹°, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, където R¹⁰ и R¹¹ са водород или С-|.балкил;

R⁴е водород или С^алкил;

R⁵ и R⁶ са водород или С^алкил;

А е (CR¹³R¹⁴)q , където q е 2, 3 или 4, R¹³ и R¹⁴ са водород или Ci_6 алкил или А е (CR¹³R¹⁴)_f. D, където г е 0, 1,2 или 3, a D е кислород, сяра или CR¹³=CR¹⁴;

В е кислород, CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷, където R¹⁵ ,Ж¹⁶ и R¹⁷ca водород, С^алкил, или В е

С(О)_Ь , където b е 0,1 или 2;

m е 1, 2 или 3 и η е 1, 2 или 3.

С,.₆ Алкиловата група може да бъде самостоятелна група или част от друга група, права или разклонена верига.

Подходящ R¹ е водород, халоген, C-j.6 алкил, Сз_6 u/клоалкил, СОС-,.6 алкил. С,. 6алкокси, хидрокси, хидроксиС^алкил, хидроксиС-.^алкокси, С-^алкоксиС-,. 5алкокси, ацил, нитро. трифлуорметил, циано, SR^s. SOR⁹, SO2R⁹, SO2NR¹⁰R¹¹. CO2R¹⁰, NR¹⁰SO2R¹¹, CONR¹⁰R¹¹. CO2NR¹⁰R¹¹, CONR^1C(CH2)PCO2R¹¹, (CH2)_pNR¹⁰R¹¹, (CH2)pCONR¹⁰R¹¹, (CH2)_pNR¹⁰COR¹¹, (СН2)рСО2С-.еалкил, CO2(CH2)pOR¹⁰ CONHNR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO2R¹¹, NR¹⁰CO(CH₂)_:NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹,

CR¹⁰=NOR¹¹, CNR¹⁰=NOR¹¹, където R⁹, R¹⁰ и R¹¹ са водород или C-|.6 алкил , а р е от 1 до 4. Групите, които се предпочитат, включват: циано СОС^алкил, CR¹⁰=NOR¹¹, (CH2)_pNR¹⁰COR¹¹, CO2R¹⁰, NR^wSO2R¹¹, SO2NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, CONHNR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO2R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, CONHNR¹⁰R¹¹ или SO₂R⁹. Предпочитани са алкиловите групи, като R¹ и R² са метилова и етилова групи.

Когато R¹ е от 5- до 7-членен хетероциклен пръстен , съдържащ от 1 до 3 хетероатома като кислород, азот или сяра, подходящите хетероциклени пръстени включват следните групи: тиенилова, пиролилова, тиазолилова, диазолилова, имидазолилова, оксазолилова, тиазолилова, оксадиазолилова, изотиазолилова, изоксазолилова, тиодиазолилова, пиридилова, пиримидилова и пиразинилова. Хетероциклените пръстени могат да се свързват към остатъка на молекулата посредством въглероден атом, а когато има азотен атом, свързването е посредством него. Подходящите заместители за тези пръстени включват групите R² и R³ , както е посочено по-горе. R¹ е предимно заместена триазолилова, тиозолилова, изоксазолилова, пиразинилова или оксадиазолилова група. Найпредпочетеният R¹ е заместена оксадиазолилова рупа. Предпочитаните заместители за такива оксадиазолилови групи включват С1-6 алкилови групи, като метилова или етилова, и NR¹⁰R¹¹ , както е посочено го-горе, където R¹⁰ и R¹¹ са предимно алкилови групи. Най-предпочитан R¹ е 5-метил-1,2,4-оксадиазол-

3-илова група или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илова група.

Подходящи R² и R³ са водород, халоген и групите : С^алкилова, Сз.6 циклоалкилова, С3.6циклоалкенилова, Сг6 алкоксилова. хидроксиС^е алкилова, Cv6 алкилОС^алкилова, ацилова, арилова, ацилоксилова. хидроксилова, нитро. трифлуорметилова, цианова, CO2R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R където R¹⁰ и R¹¹ са водород или С-|.6алкилова група. Предпочитан R² е водород или С-,.₆ алкилова група и по-конкретно метилова. Предпочитаният R³ е водород.

Подходящ R⁴ е водород или С-|.₆ алкилова група. Предпочитан R4 е водород, метилова или етилова група като най-предпочитана за R⁴ е метиловата група. За m се предпочита 2-образуващ спиро-пиперидинов пръстен.

Подходящи R⁵ и R⁶ е водород или С-,.θ алкилова група. За R⁵ и R⁶ се предпочита водород.

Подходящ за А е (CR¹³ R¹⁴)q , където q е 2, 3 или 4, a R¹³ и R¹⁴ са водород или С^еалкилова група или А е (CR¹³R¹⁴)r-D, където г е 0,1.2 или 3 , a D е кислород, сяра или CR¹³=CR¹⁴. За А се предпочита (СН2)₂ или (СН2)₃.

Подходящ за В е кислородът, CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷, където R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ е водород или C-J.6 алкилова група или В е S(O)_b, където b е 0, 1 или 2. Предпочитан за В е кислородът или сярата, с по-голямо предпочитание към кислорода.

За η са подходящи 1,2 или 3, като се предпочита 1.

Особено предпочитаните съединения, включени в изобретението са както следва: Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6₁7тетрах идроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3,4-пиперидин],

2,3,5,6,7,8-Хексахидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1.2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4-пиперидин], 5-(2’-Метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

1-Етил-5-2-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4-пиперидин], 1’-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-(4'-(5-Диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], Г-Метил-5-[4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2.3-П индол-3,4’-пиперидин],

2,3-Дихидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбонил)спиро[ f u го[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-Циано-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1'-метил-2,3,6.7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

5-(4’-Ацетил-2'-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(4’-(1 -(Метоксиамин)етил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(4’-Ацетамидометил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

3,5,6,7,8,9-Хексахидро-1’-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-карбонил)спиро[2Н-фуро[2,3-Н]бензазепин-3,4’-пиперидин], 1’-Метил-5-(2’-метил-4'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(5-Етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро] фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-[2'-Метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро] фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

2,3-Дихидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил)спиро{ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(2,2'-Диметил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-Г-метил-

2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-(2,3'-Диметил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-Г-метил-

2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро{2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин], 1'-Метил-5-(2’-метил-4’-(4-метилтиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(4’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4-пиперидин],

5-(5’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(Метансулфонамин)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-1 ’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(4’-Хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

Г-Етил-5-(2’-метил-4'-(5-метил-1,3.4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4-пиперидин],

Г-Метил-5-(2’-метил-5’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро( фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(4’-Карбоксамид-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

5-(4’-Ацетамидо-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил)спиро[ фуро[ 2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин],

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-5-(4'-метансулфонамин-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Гметилспиро{ фуро[ 2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин],

1'-Метил-5-[2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[тиофе^2,3-Т]индол-3,4^:-пиперидин],

1.2.3.5.6.7- Хексахидро-Г-метил-1-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил)спиро[ инден[ 5,6-Ь] пирол-7,4'-пиперидин], 5-[4’-(М-метансулфонил-М-метиламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-метил-

2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро[2,3-^индол-3,4’-пиперидин],

5-[4’-(Диметиламиносулфонил)бифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-[4’-(Метансулфонил)бифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(М,1М-Диметилкарбамоиламин)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро [ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-[4’-(4,5-Диметил-1,2,4-триазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-

2.3.6.7- тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

Г-Метил-6-[2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,7,8тетрахидроспиро [4Н-пирано[ 2,3-f] индол-4’-пиперидин],

1’-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-(2'-Метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-Г-п-пропил2.3,6,7-тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3,4'-пиг;ео/д/н],

-Метил-5-(2'-метил-4’-(5-метилоксазол-2-ил)бифен/л-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3,4’-пиперидин]

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(3-метилизоксазол-5-ил)бифен,^,л-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3,4’-пиперидин].

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метилизоксазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [фурс( 2,3-6 индол-3,4’-пиперидин].

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4’-(5-диметиламино-1.2.4-оксадиазол-3-ил)-2’метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолйн-3 4 -пиперидин],

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4’-(5-етил-1,3,4-оксад/азол-2-ил)-2’метилбифенил-4-карбонил)спиро[ фуро[2,3-д]хинолин-3.4-пиперидин],

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4’-метоксикарбонил-2-метилбифенил-4карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин].

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-1’-метил-5-(4'-хидразинкарбонил-2'-метилбифенил-4карбонил)спиро[ фуро{ 2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин].

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(2'-метил-4-(1,3.4-оксадиазол-2-ил)-бифенил-4карбонил)спиро[ фуро[ 2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин].

1'-Метил-5-(2’-метил-4’-пиразинилбифенил-4-карбонил)-2.3,6,7-тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-6 индол-3,4’-пиперидин],

Г-Метил-5-[2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадизол-3-ил)б.‘фенил-4-карбонил]-1-оксо-

2.3.6.7- тетрахидроспиро [тиофенол[ 2,3-6 индол-3,4-пигеридин],

Г-Етил-5-[2’-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадизол-2-ил)би0енил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[ 2,3-6 индол-3,4’-пиперидин]

Г-Метил-5-[ 2’-метил-4’-(1-метилимидазол-2-ил)бифен4л -4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-6 индол-3,4’-пиперидин].

1'-Метил-5-[2’-метил-4’-(1-метилимидазол-5-ил)бифе.“ИЛ-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3,4’-пиперидин].

5-{4'-(5-Хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-Гметил-2.3,6,7-тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3.4 -г.гперидин], 1'-Метил-5-(2’-метил-4’-(метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-1-оксо-

2.3.6.7- тетрахидроспиро [фуро[2,3-6индол-3,4'-пиперидин].

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(1,2,4-триазин-3-ил)бифенил-4-карбонил]-1-оксо-2,3,6,7тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

2,3,6,7,8,9-Хехсахидро-Г-метил-6-(2’-метил-4’-(5-метил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил)-спиро[4Н-пирано[2,3-Т]хинолин-4,4’-пиперидин], ’-етил-5-[ 2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бипенил-4-карбонил)-1 '-оксо-

2,3,6,7-тетрахидроспиро [ фуро{ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 1’-етил-5-(4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

1'-етил-5-(4’-хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро [ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

5-[4'-(ацетилхидразинкарбонил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-етил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

5-[4’-(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Гметил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3.4-пиперидин],

5-[4’-(4,5-дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

5-[4’-(2-(М,М-диметиламин)ацетамид)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-Г-етил-2,3,6,7тетрахидроспиро{ фуро{ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

5-[4’-(Ацетилхидразинкарбонил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

5-(4’-(5-метилфуран-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин].

или подходящи фармацевтични соли от тях.

Предпочитаните соли на съединенията с формула (I) са фармацевтични и включват кисели соли и съединения: хлороводорода, бромоводороди, фосфати, ацетати, фумарати, малати, тартарати, оксалати, метансулфонати и ртолуенсулфонати.

Някои съединения с формула (I) съществуват в стереоизомерни форми. Изобретението обхваща всички геометрични и оптични изомери на съединенията с формула (I) и смесите от тях вклюващи рацемати. Тафтомерите и смесите от тях също са обект на изобретението.

Изобретението включва също така и метида за получаване на съединението с формула (I), което обхваща:

(а) реакция на съединението с формула (II):

(II) където:

R¹, R² и R³ са както посочените във формула (I), a L е остатъчна група - съединение с формула (III):

(ill) където:

R⁴, R⁵, R⁶, А, В, m и η са както определените във формула (I) и съответно в реда:

*превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) *образуване на подходяща фармацефтична сол

Подходящо активирани производни на карбоксилови киселини (II), включват ацилни халиди и киселинни анхидриди. Активирани съединения с формула (II) също могат да се получат при използване на реакция на съответната карбоксилова киселина със свързващи реагенти като: карбонилдиимидазол, дициклохексилкарбодиимид или дифенилфосфорилазид. Предпочитана група за L е халогенната, по-конкретно хлорната.

Съединенията с формула (II) и (III) взаимодействат в инертен разтворител, като диметилформамид (DMF) , THF или , при стайна температура

или по-висока температура, в присъствието на основа, като хидроксид на алкален метал, триетиламин или пиридин.

Междинните съединения с формула (II) могат да се получат като се използват стандартните методики - тези дадени в ЕРА 533266/7/8. Някои междинни съединения с формула (III) са нови и формират следващия аспект на изобретението.

6197⁷

Алтернатива за L е група, формираща естер с формула (II), която може да реагира със съединение (III), в присъствието на органоалуминиев реагент, например триметилалуминий. Такава реакция обикновено протича в присъствие на

неполярен разтворител като толуен.

При някои от горепосочените процедури може да възникне необходимост от блокирането на някои реакционноспособни съединения, като се използват стандартни методи за блокиране и деблокиране. Така например, първичните амини могат да се блокират като фталимидови, бензилови, бензилоксикарбонилови или тритилови производни. Тези групи могат да се деблокират с добре известните обикновени процедури.

Карбоксилните групи се блокират като естери. Алдехидните и кетонните групи се блокират като: ацетали, кетали, тиоацетали и тиокетали, а деблокирането

се осъществява по стандартните процедури.

бНТю Антагонистите и конкретно съединенията от изобретението се очаква да бъдат използвани при лечението на CNS заболявания като: лошо настроение, включително депресия, изострени сезонни смущения и дисхимия; страхови смущения, в т.ч. общо безпокойство, панически смущения, страх при стоене на открито, социална фобия, маниакално натрапчиви смущения и стрес след травма; смущения на паметта, в т.ч. деменция, смущения свързани с амнезия и възрастови изменения на паметта при раздяла; смущения свързани с поведението при хранене, в т.ч. анорексиална невроза. Други CNS смущения включват двигателни нарушения, като например болестта на Parkinson, малодушието при Parkinson, невролептични смущения предизвикани от Parkinson и забавена , влошена кинеза, както и други психиатрични заболявания.

5НТ₁₀ Антагонистите и конкретно съединенията в изобретението могат да се използват също така при лечение на ендокринни смущения като хиперпролактинемия, при лечение на вазоспазъм (особено при целебрална васкулатура) и свръхнапрежение, кактЗ и смущения в стомашния тракт с изменения в движението и секрецията. Тези съединения също могат да се използват при лечение на сексуални нарушения и хипотемия.

Следователно за използване в терапията, изобретението предлага съединение с основна формула (I) или физиологически подходяща сол , или разтвор от нея.

Изобретението осигурява също така съединение с обща формула (I) или физиологически подходяща сол или разтвор от нея, при лечението на горепосочените заболявания.

От друга страна, изобретението осигурява използването на съединение с основна формула (I) или фармацефтично подходяща сол или разтвор от нея, за производството на медикаменти за лечението на горепосочените заболявания.

Изобретението осигурява метод за лечението на горепосочените заболявания, което обхваща даването на ефективно количество на пациент, който се нуждае от такова лечение със съединение с основна формула (I) или фармацефтично подходяща сол, или разтвор от нея.

Изобретението осигурява съединение с основна формула (1) или физиологично подходяща сол или разтвор от него, при лечението или профилактиката на депресии.

Съединенията според изобретението преимуществено могат да се използват в съчетание с едни или други терапевтични реагенти, например различни антидепресиращи реагенти.

Изобретението осигурява също фармацефтичния състав, който обхваща съединението с формула (1) или фармацефтично подходяща сол от него, и фармацефтично подходящ носител.

фармацефтичният състав според изобретението, се приготвя чрез разбъркване, при стайна температура и атмосферно налягане, обикновено пригоден за орално, парентерално или ректално приемане и така може да бъде под форма на таблетки, капсули, течности за орално приемане, прахове, гранули, таблетки със захаросана обвивка, прахове за допълнително преработване, инжекционни или инфузионни разтвории, или суспензии, или свещички. Предпочитани са предимно орално приеманите композиции.

Таблетки и капсули за орално приемане могат да бъдат под форма на единична доза, и могат да съдържат ^обикновени спомагателни средства, например свързващи реагенти, пълнители, таблетиращи свързващи вещества, дезинтегриращи и подходящо омокрящи реагенти. Таблетките се покриват според добре известните методи във фармацефтичната практика.

Приготвянето на оралните течности може да е под формата, например на течни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири, а може да е и под формата на сух продукт за приемане с вода или друго подходящо средство преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обикновени добавки, например суспендиращи агенти, емулсиращи агенти, неводни средства (които могат да включват масла за ядене), консерванти, и по желание обикновени ароматизиращи вещества или оцветители.

При парентерално приемане, течностни дозирани форми се изготвят, чрез използване на съединение, според изобретението или фармацефтично подходяща сол от него, и в стерилен съд. Съединението в зависимост от използвания съд и неговата концентрация, може да бъде суспендирано или разтворено в съда. При получаване на разтворите, съединението може да бъде разтворено за инжектиране и стерилно филтрувано преди запълването му в подходящ флакон или ампула, и заваряването му. Обикновено спомагателни средства, като месни упойки, консерванти и буферни реагенти, се разтварят в самия съд. За да се увеличи стабилността, препаратът може да се замрази, след запълването във флакона, като водата се отстранява под вакуум. Парентералните суспензии се приготвят по съответния аналогичен начин, с тази разлика, че съединението е суспендирано в съда вместо да е разтворено, като стерилизацията може да се осъществи и без филтруване. Съединението може да се стерлизира под въздействието на етилен оксид преди суспензията да се постави в стерилния съд. Предимно, повърхностно-активно вещество или омокрящ агент се включва в състава, за да се улесни равномерното разпределение на съединението.

Препаратът може да съдържа от 0.1 до 99% (масови), предимно от 10 до 60% (масови) от активния материял, в зависимост от начина на приемане.

Използваната доза на съединението за лечение на горепосочените заболявания ще варира по различен начин в зависимост от сериозността на заболяванията, теглото на страдащия, и някои други подобни фактори. Като подходяща , ориентираща доза, е 0.05 - 1000 мг. по-подходяща е дозата 1.0 - 200 ί мг, като тези дози могат да се приемат повече от един път на ден. Такова лечение може да се приложи за няколко седмици или месеци.

СЪЕДИНЕНИЯ ОТ ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следните описания на съединения илюстрират изобретението:

Описание 1

4-(Хидроксиметил)-1 -метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин

Към разтвор на етил-1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-4-пиридинкарбоксилат (10.00 мл, 0.061 мол) в THF (200 мл) се прибавя литиев алуминиев хидрид (2.76 г, 0.073 мол), като се поддържа температура под 25°С. След разбъркване 15 мин се прибавя вода (2.75 мл), 10% NaOH (4 мл) и вода (4 мл) и сместта се филтрува. филтратът се суши (Na₂SO₄) и изпарява под вакуум до получаване на съединението - кехлибарена маслена течност (6.30 г, 81%), която се втърдява при стоене.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 0(ppm): 5.63 (m, 1Н), 4.01 (S,2H), 2.94 (m, 2H), 2.55(t, 2H),

2.35 (s, ЗН), 2.20 (m, 2H)

Описание 2

4-(2-Йодфеноксиметил)-1 -метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин

4-(Хидроксиметил)-1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (Оп.1, 5.36 г, 0.044 мол), 2йодфенол (7.80 г, 0.035 мол) и трифенилфосфин (11.61 г, 0.044 мол) се разбъркват със сух THF (200 мл) под Аг, като диетилов азодикарбоксилат (7.0 мл, 0.044 мол) се прибавя на порции. Разтворът се разбърква 1 ч, концентрира, разрежда с диетилацетат и извлича с разредена HCI. Този екстрат се алкализира (с наситен разтвор на К₂СО₃) и естрахира с етилацетат. Полученият органичен екстракт се суши (Na₂SO₄) и изпарява до получаване на кафява маслена течност. Пречиства се с хроматография на силикагел, елуира се с 0-10% метанол/хлороформ (градиентно) - съединението (7.65 г, 65%) е кехлибарена маслена течност.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 7.76 (dd, ,1H), 7.27 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.68(td, 1 Η), 5.84 (m, 1 Η), 4.47 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.^8 (t, 2H), 2.4-2.25 (m, 5H)

Описание 3

2,3-Дихидро-1 ’-метилспиро [бензфуран-3,4’-пиперидин]

4-(2-Йодфеноксиметил)-1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (Оп.2, 8.72 г, 0.026 мол) и AIBN (0.20 г, 0.0012 мол) се разбъркват под Аг при нагряване при температура на кипене в бензен (500 мл) повече от 1 ч. Сместта се разбърква при температура на кипене за още 4.5 ч, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и извлича с разредена HCI. Екстрактът се алкализира (с наситен разтвор на К₂СО₃) и екстрахира с етилацетат. Този органичен екстракт се суши (Na₂SO₄) и изпарява до получаване на кафяво твърдо вещество, което се хроматографира на силикагел, елуира се с 0-8% метанол/хлороформ (градиентно) до получаване на съединението (3.86 г, 69%) - светло жълто твърдо вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 0(ppm): 7.15 (m, 2Н), 6.88 (t, 1Н), 6.79 (d, 1Н), 4.35 (s, 2Н), 2.87 (m, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.02 (m, 4Н), 1.78 (m, 2Н)

Описание 4

2.3- Дихидро-1’-метил-5-нитроспиро [бензофуран-3,4’-пиперидин]

2.3- Дихидро-1'-метилспиро[бензофуран-3,4’-пиперидин] (Оп.З, 2.72 г, 0.013 мол) се разтваря в оцетен анхидрид (40 мл), разбърква се поставен в студена водна баня, като меден нитрат трихидрат (4.30 г, 0.018 мол) се прибавя на порции, в продължение на 1 ч. Сместта се разбърква 16 ч, изсипва се в разтвор на Na₂CO₃, обработва се с излишък на амонячен разтвор и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и изпарява до получаване на кафява маслена течност, която се пречиства хроматографски на силикагел, елуира се с 0-5% метанол/дихлорметан (градиентно) до получаване на съединението (1.63 г, 79%) жълто-кафяво твърдо вещество.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 0(ppm): 8.11 (dd, 1Н), 8.03 (d, 1 Η), 6.83 (d, 1 Η), 4.53 (s, 2Η),

2.91 (m, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.02 (m, 4Н), 1.81 (m, 2Н)

Описание 5

5-Амино-2,3-дихидро-Г-метилспиро[бензфуран-3,4’-пиперидин]

2.3- Дихидро-1’-метил-5-нитроспиро[бензфу^ан-3,4’-пиперидин] (Оп. 4, 0.98 г, 4.0 ммол) се хидрира с 10% паладий върху въглен (0.18 г) в етанол (50 мл) в продължение на 6 ч. Катализаторът се филтрува на кизелгур, филтратът се изпарява и хроматографира със силикагел, като се елуира с 0-25% метанол/ хлороформ (градиентно) до получаване на съединението (0.52 г, 60%) кремоподобно вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 6.42 (m, 2H). 6.33 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.82 (td, 2H), 1.61 (d. 2H)

Описание 6

6-(Цианометил)-2,3-дихидро-Г-метил-5-нитроспиро[бензфуран-3,4’пиперидин]

2.3- Дихидро-Г-метил-5-нитроспиро[бензфуран-3,4’-пиперидин] (On. 4, 0.70 г, 2.8 ммол) и 4-хлорфеноксиацетонитрил (0.90 г, 5.4 ммол) се разтварят в сух DMF (15 мл) и се прибавят към калиев t-бутоксид (1.60 г, 14.3 ммол). Сместта се разбърква под Аг за 6 ч, разрежда се с вода (150 мл), подкислява се (5М HCI) и се промива с етилацетат. След това се алкализира (с наситен разтвор на К₂СО₃) и извлича с етилацетат. Този екстрат се изсушава (Na₂SO₄) и се изпарява до получаване на съединението (0.35 г, 43%), съдържащо все още някои спироциклични изходни вещества (—30%, ЯМР).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.05 (s, 1H), 7.07 (s. 1 Η), 4.56 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.

(m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.1-1.7(m, 6H)

Описание 7

2.3- Дихидро-1’-метилспиро [фуро[2,3-Т] индол -3,4’-пиперидин]

6-(Цианометил)-2,3-дихидро-1 ’-метил-5-нитроспиро[бензфуран-3,4’-пиперидин] (Оп. 6, 0.35 г, 1.2 ммол) се хидрира при 50 psi Н2, върху 10% паладий на въглен (0.30 г) в смес от етанол (18 мл), вода (2 мл) и оцетна киселина (0.15 мл) за 24 ч. Катализаторът се филтрира на кизелгур и филтратът се изпарява до сухо. Хроматографира се на силикагел, елуира се с 0-12% метанол/хлороформ (градиентно) и се получава съединението (0.020 г. 10%) - бледо оранжево твърдо вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.70 (b, 1 H)j, 7.18 (m 2H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (m, 1H),

4.40 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.46 (s,3H), 2.3-1.7(m, 6H)

Описание 8

1’-Метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро [фуро[2,3-Т]индол-3’,4-пиперидин]

2.3- Дихидро-1’-метилспиро[фуро[2,34]индол-3’,4-пиперидин] (On. 7, 0.056 г, 0.23 ммол) се разбърква с оцетна киселина (5 мл) и натриев цианобор хидрид (0.044 г,

0.7 ммол), който се прибавя на части в продължение на 10 мин. Разтворът се разбърква 2 ч, разрежда се с вода (20 мл). алкализира се с наситен разтвор на К₂СО₃ и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и изпарява до получаване на съединението (0.030 г, 53%) - бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 6.61 (s, 1Н). 6.46 (s, 1Н), 4.31 (s, 2Н), 3.53 (t, 2Н),

2.96 (t, 2Н), 2.9 (m, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 1.99 (m, 4Н), 1.74 (m, 2Н)

Описание 8 - алтернативно получаване 1’-Метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3’,4-пиперидин] (a) Разбъркана суспензия от прахообразен 1-ацетил-6-бром-2,3-дихидро-1Н-индол-

5-ол {Tetrahedron, 1973, 29 (8), 1115) (19 г, 0.074 мол) в сух THF (1700 мл) при стайна температура под Аг се обработва с трифенил фосфин (19.6 г, 0.075 мол) и 1-метил-

1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-метанол {J.Med.Chem., 1988, 31,545) (9.0 г, 0.075 мол) със следващо прибавяне на капки за 15 мин на разтвор от диетил азодикарбоксилат (11.8 мл, 0.0075 мол) в THF (40 мл). Протича умерена екзотермична реакция, като неразтворените вещества се разтварят. Разтворът се затопля при 32° С, 1 ч , след това се концентрира под вакуум до обем около 500 мл. Веществото, което се получава се филтрува и суши, като се получава 16.1 г бежаво твърдо вещество, филтратът се концентрира под вакуум, а остатъкът се обработва с етилацетат (700 мл) и 1М HCI (500 мл), разбърква се добре, като киселият слой се отделя. Той се измива с етилацетат, алкализира се с 40% NaOH и се екстрахира с етилацетат, а след това с хлороформ. Сместта от екстракти се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум до получаването на жълто твърдо вещество, което прекристализира от етилацетат (3.8 г, при получаване на общ добив 19.9 г (74%) на 1-ацетил-6-бром-2.3-дихидро-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрахидро пиридин-4-илметокси)-1 Н-индол.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) б(ррт): 8.42 (s, 1Н). 6.72 (s, 1Н), 5.80 (br S, 1Н), 4.41 (s, 2Н), 4.04 (t, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 2.97 (br s, 2Н), 2.58^(1 2Н) 2.38 (s, ЗН), 2.28 (br s, 2Н), 2.18 (s, ЗН) (b) Разбъркана суспензия от пренообразен продукт от (а) (20.8 г, 0.057 мол) в бензен (1500 мл) се обработва с AIBN (400 мг) и нагрява до 75° С под аргон, след това се обработва на капки за 0.5 ч с разтвор на трибутилкалаен хидрид (23 мл, 0.085 мол) в бензен (200 мл). Сместа се нагрява при температура на кипене 6 ч, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с 2М HCI киселина (900 мл) и етилацетат (600 мл), разбърква се добре, като киселият слой се отделя, измива с етилацетат и алкализира с разтвор на 40%-на NaOH, поддържайки температура под 20°С. Образува се бяла утайка, която се филтрува, измива се с вода и се суши до получаване на 14.8 г (91%) 5-ацетил-1’-метил-2,3,6,7,-тетрахидро спиро[фуро(2,3-(]индол-пиперидин].

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.11 (s, ΊΗ), 6.60 (s, 1 Η), 4.36 (s, 2Η), 4.03 (t, 2Н),

3.10 (t, 2Н), 2.92-2.78 (m, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 2.15-1.90 (m, 4Н), 1.80-1.63(m, 2H) (c) Разбъркан разтвор от продукта от (Ь) (14.5 г, 0.051 мол) в смес на 5М HCI (250 мл) и етанол (100 мл) се нагрява при температура на кипене под аргон за 2 ч, а след това при стайна температура 16 ч. Етанолът се отстранява чрез концентриране под вакуум, а останалият разтвор се охлажда в ледена баня и алкализира до pH 12 чрез прибавяне на 40%-разтвор на NaOH. Бялата утайка, която се получава, се филтрува, измива се разтвора с вода и се суши до получаване на 6.0 г от съединението, филтратът се екстрахира с етилацетат, след това с хлороформ. Смесеният екстракт се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като се получава бежово твтрдо вещество (6.2 г) и общо 12.2 г (99%) от съединението.

Описание 9 Спиро[2,3-дихидро-1’-метилфуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин] Спиро[5-амин-2,3-дихидро-1’-метил-1-бензофуран-3,4’-пиперидин] (Оп.5, 0.316 г,

1.45 ммол), глицерол (0.20 г, 2.2 ммол) и йод (0.008 г, 0.03 ммол) се разбъркват като се прибавя концентрирана сярна киселина (0.23 мл). Тъмно оцветената смес се разбърква при 180° С за 1 ч, охлажда се и се разпределя между етилацетат и 10% разтвор на натриева основа. След разделяне, органичната част се суши (Na₂SO₄) и изпарява до получаване на съединението (Ь.182 г, 49%), като кафяв клей.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8.62 (dd, 1 Η), 7.90 (d, 1 Η), 7.77 (s, 1 Η), 7.21 (dd, 1Η),

6.95 (s, 1Н), 4.39 (s, 2Н), 2.72 (m, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.04 (m, 4H), 1.78 (m, 2H)

Описание 10 Спиро[2,3,5,6,7,8-хексахидро-Г-метилфуро[2,3-д]хинолин-3-4’-пиперидин] Спиро[2,3-дихидро-1'-метилфуро[2,3-д]хинолин-3-4’-пиперидин] (Оп. 9, 0.182 г, 0.72 ммол) и платинов диоксид (0.077 г, 0.34 ммол) се хидрират при 50 psi Н₂ в етанол (25 мл) за 72 ч. Катализаторът се филтрува на кизелгур и филтратът се изпарява до получаване на съединението (0.151 г, 81%), като кафяв клей.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρητ): 6.44 (s, 1 Η), 6.32 (s, 1 Η), 4.26 (s, 2Η), 3.7-3.1 (b, 1Н),

3.24 (t, 2Н), 2.82 (m, 2Н), 2.73 (t, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 1.94 (m, 6Н), 1.73 (m, 2Н)

Описание 11 2’-Метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Разбъркан разтвор на 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (ЕР 0533268 А1) (0.21 г, 0.0008 мол) в смес на DME (10 мл) и вода (30 мл) в поток от аргон, се обработва с борбензоена киселина (0.14 г, 0.0008 мол), натриев карбонат (0.39 г, 0.0037 мол) и тетракис(трифенилфосфин)паладиум (0) (16 мг), след това се нагрява при температура на кипене 4 ч. Сместта се подкислява с 1 М солна киселина и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум до получаването на бяло твърдо съединение (0.19 г., 78%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3+ d⁶DMSO) δ(ρρηη): 8.02 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),

7.80 (br d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)

Описание 12

4-Бром-З-метилбензамид оксим

Метанол (20 мл) при 5° С се обработва на порции 5 min при разбъркване с калиев tбутоксид (1.68 g, 0.015 mol), след още 5 min разтворът се обработва с хидроксиламин хлороводород (1.11 г, 0.016 мол). Получената смес се оставя да се темперира до стайна температура, разбърква се 1 ч, след това се обработва с разтвор на 4-бромЗ-метилбензонитрил (2.0 г, 0.010 мол) в метанол (10 мл) и нагрява при температура на кипене 3 ч. Сместта се оставя да изстине, след това се филтрува на кизелгур и филтрата се концентрира под вакуум до получаването на бяло твърдо съединение (1.56 г, 100%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 7.67 (d. 1H). 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.85 (br s, 2H), 2.35 (S,3H)

Описание 13

2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-(диметиламин)-1,2,4-оксадиазол 4-Бром-З-метилбензамид оксим (On. 12, 1.5 г. 0.0065 мол) се прибавя на порции 10 мин, чрез разбъркване към трихлороцетен анхидрид (18 мл) при 10° С в присъствие на аргон. Реакционната смес се оставя да изстине до стайна температура и се разбърква 4 ч, след това се прибавя бавно към добре разбъркана смес на излишък на воден разтвор на натриев биркабонат и етилацетат при температура на ледена баня. Когато разпенването се преустанови, слоя’ на етилацетата се разделя, суши се (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум до получаване на бледо жълто твърдо съединение 5-трихлорметилоксодиазол. Обработва се с 33% разтвор на диметиламин в IMS (25 мл) и нагрява при температура на кипене 18 ч, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ (20 мл) и екстрахира с етилацетат (2 х 30 мл). Смесеният екстракт се суши (Na₂SO₄), концентрира се под вакуум, като остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се с 1:1 етер/(60-80) бензин, до получаването на бяло твърдо съединение (1.14 г, 62%) ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.88 (d, 1Н), 7.69 (dd, 1 Η), 7.58 (d, 1 Η), 3.20 (s, 6Η),

2.44 (s, ЗН)

Описание 14 2’-Метил-4’-(5-диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-(диметиламино)-1,2,4оксадиазол (Оп.13) при използване на методиката, според Описание 11 (64%), което е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 13.1 (br s, 1H). 8.03 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.30 (s.3H).

Описание 15

4’-(5-Метил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 1-бром-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензен [ЕР 0533268А1] (0.58 г) и 4-борбензоена киселина (0.4 г), както е дадено в Описание 11 бяло твърдо вещество (0.64 г, 97%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 12.8 -13.3 (br s, 1H), 7.8 - 8.2 (m, 8H), 2.7 (s, 3H).

Описание 16 4’-Циано-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина 4-Бром-З-метилбензонитрил (5 г, 0.026 мол) се суспендира в 1,2-диметоксиметан (100 мл) и обработва с 4-борбензоена киселина (4.2 г, 0.026 мол), със следващо разтваряне на натриев карбонат (11.65 г, 0.11 ммол) във вода (100 мл). Сместта се продухва с аргон и се прибавя тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0.55 г). След това реакционната смес се нагрява при температура на кипене, с разбъркване. След 24 ч, 1,2-диметоксиетанът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане, като водният остатък се измива с етилацетат. След това водният слой се подкислява до pH 1 и полученото твърдо вещество се филтрува и суши под вакуум, като се получава съединението - бяло твърдо вещество (4.16 г, 69%).

*Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 8.02 (d, 2H). 7.82(s, 1 Η), 7.40 (dd, 1 Η), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 2.28 (s, ЗН).

c

Описание 17

М-Метокси-М-метил-4-бром-З- метилбензамид

Разбъркана суспензия на 4-бром-З-метилбензоена киселина (0.5 г, 0.023 мол) в тионилхлорид (20 мл) се нагрява при температура на кипене 2 ч, след това се концентрира под вакуум. Остатъчният кисел хлорид се разтваря в дихлорметан (100 мл) и се изсипва на капки в продължение на 10 мин към разбъркан разтвор на Ν,Ο-диметилхидроксиламин хлороводород (2.4 г, 0.025 мол) и пиридин (5.6 мл, 0.069 мол), в дихлорметан (150 мл) и ацетонитрил (20 мл) при -20° С. Реакционната смес се оставя да се темперира при стайна температура за 3 ч, след това се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като се получава съединението, което е бледо-жълто оцветена маслообразна течност (5.9 г, 100%).

¹Н ЯМР (200MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.60 - 7.50 (m,2H), 7.37 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.35( s,

ЗН), 2.42 (s, ЗН)

Описание 18

4-Бром-З-метилацетофенон

Разтвор на М-метокси-М-метил-4-бром-3-метилбензамид (Оп.17) (1.50 г, 0.0057 мол) в сух етер (30 мл) се прибавя на капки в продължение на 10 мин към разбъркан разтвор на метилмагнезиев йодид (0.0075 мол) в сух етер (15 мл) в поток на аргон. След това сместта се нагрява при температура на кипене 1 ч, оставя се да изстине и се изсипва в добре разбъркана 1М HCI киселина (50 мл). Сместта се екстрахира с етилацетат, като екстрактът се измива с 10% разтвор на Na₂CO₃, суши се (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум до получаването на съединението - бледо жълта маслообразна течност (1.14 г, 94%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.81 (s, 1H), 7.62(s, 2H), 2.57 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН)

Описание 19 4’Ацетил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 4-бром-З-метилацетофенон (Оп. 18), като се използва методика, подобна на тази в Описание 11 (80%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 8.13 (d, 2H), 7.88 (d, 1 Η), 7.84 (d,1 Η), 7.40 (d, 2H),

7.34 (d, 1H), 2.65 (s, ЗН), 2.34 (s,3H).

Описание 20 4’-Ацетамидометил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина 4-Бром-З-метилбензиламин (ЕР 532266) ^(7.36 г, 0.037 мол) се разтваря в 1,2диметоксиетан (DME) (180 мл) при разбъркване и се обработва с 4-борбензоена киселина (6.14 г, 0.037 мол), а след това с разтвор на натриев карбонат (17.65 г, 0.167 мол) във вода (180 мл). Реакционната смес се продухва с аргон и се се прибавя (трифенилфосфин)паладий (О) (1.00 г), като се нагрява при температура на кипене, с аргон. След 16 ч сместта се оставя да се охлади, като DME се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане. Водният остатък се разрежда с вода (200 мл) и измива с EtOAc (2х 150 мл). След това водният разтвор се обработва с оцетен анхидрид (6.98 мл, 0.074 мол) и се разбърква 1 ч при стайна температура. Полученият бледо кафяв разтвор се филтрува през кизелгур до получаването на бледо жълт разтвор, който се подкислява до pH 5, с концентрирана HCI киселина, до падането на бяла утайка. Същата се филтрува, измива с вода и суши под вакуум, като се получава бяло твърдо съединение (5.85 г, 56%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 8.45 (t, 1H), 7.95(d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15(m, ЗН), 4.28 (d, 2H), 2.20 (s, ЗН), 1.90 (s, ЗН)

Описание 21

Метил 4’-ацетамидометил-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Тионилхлорид (0.119 мл, 1.63 ммол) се прибавя на капки към МеОН (5 мл) при 0° С, след това разтвор на 4-ацетамидометил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп. 20) (0.345 г, 1.22 ммол) в МеОН (10 мл). Сместта се нагрява при температура на кипене 1.5 ч, а разтврителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в СН₂С1₂ (30 мл) и измива с воден разтвор на Na₂CO₃, а след това с вода. Органичният екстракт се суши (Na₂SO₄) и концентрра под вакуум до получаването на безцветна маслена течност, която се пречиства с колонна хроматография на силикагел, като се елуира с EtOAc до получаването на безцветна маслена течност, която кристализира при стоене (0.242 г, 68%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.1 (d, 2Н), 7.38(d, 2Н), 7.23 - 7.14 (m, ЗН), 5.90 5.80)(bs, 1 Η), 4.45 (d, 2Η), 3.90(S ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.05(s, ЗН).

Описание 22

7-Метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин

7- 6-Метокситетралон (6.86 г, 39 ммол), х^роксиламин хловодород (8.15 г., 117 ммол) и натриев ацетат трихидрат (25 г, 184 ммол) се разбъркват при температура на кипене в смес на етанол (200 мл) и вода (50 мл) в продължение на 45 мин, получената смес се концентрира под вакуум и разрежда с вода (200 мл). Полученото бяло твърдо вещество (6-метокситетралон оксим, 7.44 г) се суши. Една част от него (6.31 г, 33 ммол) се разбърква с THF (150 мл) в поток от аргон, като на части се прибавя литиевоалуминиев хидрид (1.80 г, 47 ммол). Тази смес се разбърква при температура на кипене 3 ч, охлажда се и се обработва последователно с вода (1,5 мл), 10%N=OH (1.5 мл) и вода (4.5 мл). Твърдите частици се отстраняват чрез филтруване, като филтратът се изпарява до получаването на кехлибарена маслообразна течност. Тя се хроматографира на силикагел, елуира се с етилацетат и се получава съединението (2.96 г, 50%). ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 6.78 (m. 2Н), 6.60 (dd, 1 Η), 3.75 (s, ЗН), 3.3 (широк, 1 Η), 2.98 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m. 2H)

Описание 23

7-Ацетокси-1-ацетил-2,3,4,5-тетрахидро-1Х-бензазепин

7-Метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин (Оп. 22, 2.96 г, 17 ммол) се рзбърква при температура на кипене с 48% НВг з продължение на 16 ч, охлажда се и се изпарява до сухо като се получава кафяво твърдо вещество. То се разбърква с дихлорметан (200 мл) като се добавят триетиламин (9.4 мл, 68 ммол) и ацетилхлорид (3.6 мл, 51 ммол). Разтворът се разбърква 1 ч, измива се с разредена HCI киселина, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява до получаването на маслообразна течност. Тя се хроматографира на силикагел, елуира се с 0 - 50% етилацетат/дихлорметан, като се получава съединението (3.88 г, 94%), във вид на кехлибарен сироп, който кристализира при стоене.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) 5(ppm): 7.14(d, 1Н). 7.0(m,2H), 4.69 (dt, 1H), 2.85 - 2.55(m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 -1.75 (m, 3H), 1.88(s, 3H). 1.44(m, 1H)

Описание 24

1-Ацетил-7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин

7-Ацетокси-1-ацетил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин (On. 23, 3.88 г, 16 ммол) се разбърква с етанол (40 мл) като се прибавя NaOH (1.26 г, 32 ммол) във вода (5 мл). След разбъркване в продължение на 30 мин. сместта се разрежда с вода (500 мл) и се подкислява с 5М HCI киселина. Утайката се филтруване и суши като добивът на съединението е 2.02 г (63%). След това 0.80 г (25%) се изолират чрез екстракция с филтрата на дихлорметан.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) S(ppm): 6.98 (d, 1Н). 6.83 (bs, 1Н), 6.75(m, 2Η), 4.67(dt, 1Н),

2.8 - 2.5 (m, ЗН), 2.05 -1.7 (m, ЗН), 1.89(s, ЗН). 1.42(m, 1Н).

Описание 25

1-Ацетил-8-бром-7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин

1-Ацетил-7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин (Оп. 24, 2.81 г, 14 ммол) се разбъркват с ледена АсОН (50 мл) като се прибавя на части N-бромсукцинимид (2.69 г, 15 ммол) в продължение на 20 мин. Сместа се разбърква 30 мин, разрежда се с етилацетат (500 мл) , измива се с вода, разтвор и солев разтвор на К₂СО₃, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява до получаването на твърдо вещество, като при използването на ЯМР и тънкослойна хроматография (ТСХ) се установява, че е смес от дибром- и монобром- изомери. Провежда се хроматография на силикагел, като се елуира с 0 - 25% етилацетат/дихлорметан и се получава съединението (1.22 г, 31%), във вид на крем.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 7.43 (s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.43 (dt, 1H), 2.6 - 2.4 (m, ЗН), 1.90 (m, 1 Η), 1.73 (s, ЗН), 1.68 (m, 2H), 1.28(m. 1H)

Описание 26

1-Ацетил-8-бром-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрахидро-4-пиридил)метокси-

2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазепин

Съединението се получава от 1-ацетил-8-бром-7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензазепин (Оп. 25) и 4-(хидроксиметил)-1-метил-1.2,3,6-тетрахидро пиридин (Оп. 1) като се следва методиката, дадена в Описание 2.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.65 (dt, 1H),

4.51 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.8 - 2.5 (m, 3H), 2.40 (s. 3H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.05 -

1.7 (m, 3H), 1.38(m, 1H)

Описание 27

5-Ацетил-3,5,6,7,8,9-хексахидро-1’-метилспиро[2,3-Ь]бензазепин-3,4’пиперидин]

Съединението се получава от 1-ацетил-8-бром-7-(1-метил-1,2,3,6-тетра хидро-4пиридил)метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензазе^_ин (Оп. 26), като се следва методиката, дадена в Описание 3.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 6.84 (s, 1 Η), 6.64 (s, 1H), 4.65(dt, 1H), 4.39(ABq, 2H),

2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.83 (s, 3H). 2.1 -1.7 (m, 9H), 1.40 (m, 1H).

Описание 28

3,5,6,7,8,9-Хексахидро-1’-метилспиро[2Н-фуро[2,3-И]бенза зепин-3-4’пиперидин]

5-Ацетил-3,5,6,8,9-хексахидро-Г-метилспиро[2Н-фуро[2,3-К]бензазепин-3-4’пиперидин] (Пр.27, 0.25 г, 0.82 ммол) се разбърква и нагрява при температурата на кипене, в присъствие на аргон и концентрирана HCI киселина (15 мл) за 4 дни. След това се изпарява до сухо, разтваря се в дихлорметан, измива се с разтвор на К₂СО₃, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява докато се получи съединение (0.203 г) като кафяв клей, съдържащо още около 15% от амида (ЯМР). Хроматографира се на силикагел, елуира се с 0 - 15% метанол в дихлорметан, като се получава по-чисто вещество (0.107 г, 49%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 6.58 (s, 1 Η), 6.51 (s, 1 Η), 4.30 (s, 2Η), 3.5 (b, 1 Η), 2.99 (t 2Η), 2.82 (m, 2Н), 2.70 (m, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 1.98 (m, 4Н), 1.74 (m, 4Н), 1.59 (m, 2Н)

Описание 29 2’-Метил-4’-(з-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Разбъркан разтвор на 5-(4-бром-3-метилфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (ЕР 0533268 А1) (0.65 г, 0.0026 мол) в смес на DME (30 мл ) и вода (30 мл) в присъствие на аргон. Обработва се с 4-борбензоена киселина (0.43 г, 0.0026 мол), натриев карбонат (1.16 г, 0.011 мол) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (40 мг), след това се нагрява при температурата на кипене, 4 ч. Сместа се подкислява с 1М солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум до получаване на съединението, което е бяло твърдо вещество (0.61 г, 80%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 8.12 - 7.95 (m, 4H), 7.60 - 7.45 (m, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН) ¹

Описание 30

4-Бром-З-метилбензоен хидразид

Съединението се получава от 4-бром-З-метилбензоат, като се използва подобна методика на тази в Описание 35 и то е бяло твърдо вещество (69%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃, + d⁶DMSO) 5(ppm): 9.05 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).

7.50 (dd, 1H), 4.10 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)

Описание 31

2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-етил-1,3,4-оксадиазол

Съединението се получава във вид на бежаво кристално твърдо вещество (1.65 г) по методиката, дадена в Описание 35, като се използва 4-бром-З-метилбензоен хидразид (Оп. 31) (1.30 г) и триетил-орто-пропионат (13.0 мл).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 7.91 (s, 1Н), 7.68 (m, 2Н), 2.96 (q, 2Н), 2.49 (s, ЗН),

1.45 (t, ЗН)

Описание 32 4’-(5-Етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество (82%) по методиката, използвана в Описание 11 от 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-етил-1,3,4-оксадиазол (Оп. 31).

¹Н ЯМР (400 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 12.98 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1 Η), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 1 Η), 2.90 (q, 2H), 2.28 (s, ЗН), 1.29 (t, ЗН)

Описание 33

4-Бор-З-метилбензоена киселина

Разбъркан разтвор на 4-бром-З-метилбензоена киселина (5.0 г, 0.02 мол) в сух THF (250 мл) при -78° С, в поток от аргон се обработва с 1.6М n-бутиллитий в хексан (36.3 ml, 0.05 мол). Сместта се променя от бистър разтвор в оранжева суспензия. Тя се разбърква при - 78 С за 0.25 ч, след това се обработва с три-изо-пропил борат (13.4 мл, 0.05 мол) и се разбърква пр^и -78° С още 1 ч. Сместта се оставя да се темперира при стайна температура, като се разбърква 19 ч, след това се обработва с вода (25 мл) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел, като елуирането е с 10% метанол/дихлорметан до получаването на съединението - бяло твърдо вещество (2.63 г, 67%).

¹Н ЯМР (200 MHz. D⁶DMSO) δ(ρρπη) :7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.50(d, 1 Η), 2.43(s, ЗН)

Описание 34 2,2’-Диметил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (ЕР 0533268 А1) и 4-бор-З-метилбензоена кицелина (Оп. 33) като се използва методиката, дадена в Описание 11 - съединението е твърдо бяло вещество (31%).

¹Н ЯМР (250MHz, CDCI₃) б(ррт): 8.10 - 7.97 (m,3H), 7.92(dd, 1 Η), 7.24 (d, 2H), 2.66 (s. ЗН), 2.13 (s, 6H) .

Описание 35

2-(4-Бром-2-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол

Разбъркан разтвор на метил-4-бром-2-метилбензоат (0.9 г, 3.9 ммол) в метанол (10 мл) се обработва с хидразин хидрат (1.0 мл, 21 ммол) и се нагрява при температурата на кипене, 66 ч. Разтворът се концентрира под вакуум до получаването на хидразина във вид на бяло твърдо вещество. То се обработва с триетил-орто-ацетат (10 мл) и се нагрява при температура на кипене, в поток на аргон 4 ч, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел, като се елуира с 1:1 етер/(60 - 80)бензин. Съединение е бяло твърдо вещество (0.77 г, 78%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCIJ δ(ρριη): 7.76(d, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.45 (dd, 1Н), 2.68(s, ЗН),

2,62 (s, ЗН).

Описание 36

2,3’-Диметил-4’(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-2-метилфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (Описание 35) и 4-бор-З-метилбензоена киселина (Описание 33), използвайки методика подобна на тази в Описание 11 - бяло твърдо вещество (24%) ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3 + DMSO) 5(ppm): 7.95 - 7.80 (т, ЗН), 7.30 - 7.20 (т, ЗН), 2.68 (S, ЗН), 2.59 (s,3H), 2.26 (s, ЗН).

Описание 37

4-Бром-З-метил бензамид

4-Бром-З-метилбензоена киселина (19 г, 0.088 мол) се разтваря в дихлорметан (200 мл) и се обработва с оксалил хлорид (12 мл, 0.013 мол), а след това с DMF (3 капки). Реакционната смес се разбърква 18 ч при стайна температура, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Прибавя се на капки киселинен хлорид към 0.88 амонячен разтвор (250 мл) при разбъркване. Полученото твърдо вещество се филтрува, измива се с етер, суши се и се получава съединението (18.03 г, 96%).

¹Н ЯМР (200 MHz. d⁶DMSO) 5(ppm): 8.02 (s, 1 Η), 7.88 (s, 1 Η), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (s, 1 Η), 2.40 (s, ЗН).

c

Описание 38

4-Бром-З-метилтиобензамид

4-Бром-З-метилбензамид (On. 37, 1.0 г, 0.0047 мол) се разтварят в THF (50 мл), обработва се с реагент на Lawessons (0.95 г, 0.0024 мол) и се разбърква в поток на аргон 4 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум, като остатъкът се пречиства с мигновена хроматография на силикагел, при елуиране с 10% EtOH/CHCI₃ полученото съединение е жълто твърдо вещество (0.87 г, 80%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρπ): 7.78 (s, 1 Η), 7.72 (br s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 2.45 (s, 3H).

Описание 39

2-(4-Бром-3-метилфенил)-4-метилтиазол

4-Бром-З-метилтиобензамид (On. 38, 0.87 г, 0.0038 мол) се разтваря в етанол (60 мл) и се обработва с хлорацетон (0.39 мл, 0.0049 мол). Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 5 ч, след това се прибавя допълнително хлорацетон (0.39 мл, 0.0049 мол) , като смбстта се нагрява при температурата на кипене още 3 ч. След охлаждане при стайна температура, разтворителят се отстранява под вакуум, като полученото съединение е бледа маслообразна течност.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρητι): 8.20(d, 1H), 7.95 (dd, 1 Η), 7.69 (d, 1 Η), 7.22 (s, 1 Η),

2.76 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН).

Описание 40 2’-Метил-4’-(4-метилтиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-3-метилфенил)-4-метилтиазол (Оп. 39, 1.00 г, 0.0037 мол), като се използва методиката , дадена в Описание 11 (0.77 г, 67%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 8.03 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (dd, 1 Η), 7.52 (d, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 2.46 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН)

Описание 41

4’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Разбъркан разтвор на 4-бром-З-метилбензоат (ЕР 0533268 А1) (1.0 г, 0.0044 мол) в сух DMF (10 мл) и поток от аргон се обработва с 4-борбензоена киселина (0.73 г, 0.0044 мол) и тетракис (трифенилфосфин)паладий (0) (80 мг), след това с триетиламин (1.8 мл, 0.016 мол), като сместта се нагрява при 100°С, 18 ч и концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и екстрахира с 10% разтвор на NaHCO₃. Основният екстракт се подкислява с разредена HCI и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум , като полученото съединение е бяло твърдо вещестео (0.46 г, 39%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 13.1 (brs, 1 Η), 8.04 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (d, 1 Η), 3.87 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН).

Описание 42

5’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Разбъркан разтвор на метил-З-бром-4-метилбензоат (2.6 г, 0.011 мол) в сух DMF (20 мл) в поток от аргон се обработва с 4-борбензоена киселина (1.85 г, 0.011 мол) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (400 мг), след това с триетиламин (4.68 мл, 0.046 мол). Сместта се нагрява при 1|00°С, 18 ч, като се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с етилацетат и екстрахира с 10% разтвор на NaHCO₃. Основният екстракт се подкислява с разредена HCI киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум полученото съединение е светло оранжево твърдо вещество (2.12 г, 85%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρηη): 13.1 (br s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.75 (m,

2H), 7.68 - 7.43 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Описание 43

М-[4-Бром-3-метилфенил]-метансулфонамид

Към разбъркан разтвор на 4-бром-З-метиланилин (3.32 г, 17.8 мол) в сух дихлорметан (150 мл) се прибавя триетиламин (4.96 мл, 35.6 ммол), а след тоза метансулфонил хлорид (1.52 мл, 19.6 ммол). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура, в поток от аргон, 18 ч. След това сместта се измива с вода, наситен разтвор на калиев карбонат и накрая със солен разтвор. Органичният слой се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като се получава кремообразно органично вещество. То се разтваря в дихлорметан и се разбърква с 10% разтвор на натриева основа. Водният слой се отделя и подкислява до pH 6. като се използва концентрирана солна киселина. След това този разтвор се екстрахира с хлороформ. Сместта от органичните слоеве се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като полученото съединение е бяло твърдо вещество (1.35 г, 30%).

¹Н- ЯМР (250 MHz, CDCI₃) б(рргп): 7.60 - 6.50 (vb, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 6.95 (dd, 1Н), 3.12 (s, ЗН) , 2.40 (s, ЗН).

Описание 44

4’-(Метансулфонамин)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението (44%) се получава във вид на твърдо бяло вещество, според методиката в Описание 11, от 1Ч-[4-бром-3-метилфенил]-метансулфонамид (Оп.43). ф ¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 13.0(b, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.43 (d.

2H), 7.15 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)

Описание 45

2’-Метил-5’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от метил-З-бром-4-метилбензоат, според методиките в Описания 35 и 11, като то е бежаво твърдо вещество.

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 11.70 (s, 1 Η), 8.10 - 7.50 (m, 7H), 2.30 (s, ЗН), 1.90 (S, ЗН).

Описание 46

М-[4-Бром-3-метилфенил]-ацетамид

Разбъркан разтвор на 4-бром-З-метиланилин (3.0 г, 0.016 мол) и триетиламин (4.5 мл, 0.032 мол) в дихлорметан (30 мл) при 0°С, се обработва с ацетилхлорид (1.2 мл, 0.017 мол) и се темперира при стайна температура 1 ч. Сместта се измива с вода, след това с 5М HCI киселина и се суши (Na₂SO₄), концентрира се под вакуум, като полученото съединение е бледо жълто твърдо вещество (3.07 г, 83%). ¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) б(ррт): 7.50 - 7.35 (m, 2Н), 7.19 (dd, 1 Η), 2.36 (s, ЗН), 2.16 (s, ЗН).

Описание 47

4’-Ацетамидо-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 1М-[4-бром-3-метилфенил]-ацетамид (Оп.46), като се използва методика, подобна на тази в Описание 11, то е бяло твърдо вещество (66%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 12.8 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.55 -

7.40 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

Описание 48

Бис-(2,3-дихидро-6-йод-1Н-индол-5-ил)дисулфид

Разбъркана суспензия на 2,3-дихидро-6-йод-1Н-индол (0.60 г, 2.45 ммол) (Heterocycles, 1987 26(11) 2817) в метанол (10 мл), под аргон, се обработва с калиев тиоцианат (0.467 г, 4.90 ммол ), с разбъркване при 0°С. Разтвор на бром (0.138 мл, 2.69 ммол) в метанол (5 мл) се прибавя бавно. След 16 ч реакционната смес се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между дихлорметан и разтвор на калиев карбонат, като водният разтвор се екстрахира с дихлорметан. Сместта от органичните слоеве; се суши (Na₂SO₄), като се изпаряват при понижено налягане до получаването на кафяво твърдо вещество, което се суспендира в смес на 880 разтвор на амоняк (18 мл) и диоксан (12 мл) и се нагрява внимателно при температурата на кипене с въздух. След 24 ч реакционната смес се охлажда и се разпределя между дихлорметан и вода. Водният разтвор се екстрахира с дихлорметан (1х), като смесените органични слоеве се сушат (Na₂SO₄) и изпаряват при намалено налягане до получаване на съединението, което се суши под вакуум и то е оранжева маслообразна течност (0.410 г, 61%) ¹Н ЯМР (200MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.42 (s, 1 Η), 7.30 (s, 1Η), 7.07 (s, 1Н), 7.05 (s, 1Н),

3.62 (t, 2Н), 3.55 (t, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 2.95 (t, 2Н).

Описание 49

-Ацетил-2,3-дихидро-6-йод-1 Н-индол-5-тиол

Бис-(2,3-дихидро-6-йод-1Н-индол-5-ил)дисулфид (Оп.48) (0.408 г, 0.739 ммол), се суспендира в дихлорметан (30 мл) и обработва с триетиламин (0.226 мл, 1.62 ммол) при 0 ^сС, след това с оцетен анхидрид (0.153 мл, 1.62 ммол) при разбъркване под вакуум. След 24 ч реакционната смес се измива с вода (2 х). Органичният слой се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава оранжева маслообразна течност, която се суши под вакуум (0.40 г). След това тя се разтваря отново в смес на диоксан (20 мл) и вода (4 мл),като се прибавя трифенилфосфин (0.250 г, 0.953 ммол) и накрая концентрирана HCI киселина (1 капка). Сместта се продухва с аргон, а след това се нагрява при температурата на кипене, при разбъркване. След 2.5 ч, реакционната смес се охлажда и разпределя кежду 2% натриева основа (20 мл) и дихлорметан (30 мл). След това органичният слой се измива с 2% натриева основа (10 мл), като сместта от водните слоеве се подкислява до pH с концентрирана HCI киселина. Получената суспензия се екстрахира с дихлорметан (3 х 15 мл ). Сместта от екстрактите се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, до получаване на съединението, което се суши под вакуум и то е жълто оцветено твърдо вещество (0.354 г, 75%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8.63 (s, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 4.05 (t, 2Н), 3.12 (t, 2Н),

2.20 (S, ЗН).

Описание 50

1-Ацетил-2,3-дихидро-6-йод-5-(пиридин-4-ил-метилтио)-1Н-индол

1-Ацетил-2,3-дихидро-6-йод-1Н-индол-5-тиол (Оп.49 ) (0.346 г, 1.08 ммол) със сух DMF (5 мл) се обработва с калиев карбонат (0.374 г, 3.71 ммол), а след това с пиколилхлорид хлороводород (0.186 г, 1.13 ммол). След 65 ч разбъркване при стайна температура, реакционната смес се изпарява при понижено налягане и се разпределя между дихлорметан и вода. Водният разтвор се екстрахира с дихлорметан и сместта от органичните слоеве се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава бледо кафяво твърдо вещество, което се суши под вакуум (0.392 г, 89%).

¹Н ЯМР (200 MHz. CDCI₃), δ(ρρηη): 8.72 (s, 1Н), 8.48 (d, 2Н), 7.12 (d, 2Н), 6.97 (s, 1Н), 4.05 (t, 2Н), 3.95 (s, 2Н), 3.03 (t, 2Н), 2.21 (s, ЗН).

Описание 51

1-Ацетил-2,3-дихидро-6-йод-5-[(1Метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4ил)метилтио]-1Н-индол

1-Ацетил-2,3-дихидро-6-йод-5-(пиридин-4-ил-метилтио)-1Н-индол (Оп.50) (0.390 г, 0.951 ммол) се разтваря със сух DMF (5 мл) и се обработва с метилйодид (0.089 мл, 1.430 ммол) при разбъркване. След 24 ч реакционната смес се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат (~20 мл). Полученото кафяво вещество се филтрува , измива се с диетилов етер и се суши под вакуум (0.513 г). След това твърдото вещество се разтваря отново в смес от етанол (20 мл) и вода (10 мл) и се охлажда до 0°С, като се добавя натриев борхидрат (0.069 г, 1.824 ммол). След 0.5 ч се прибавя допълнително натриев борхидрат (0.035 г, 0.912 ммол). Реакционната смес се темперира при стайна температура. След 1.5 ч реакционната смес се обработва с разтвор на натриев бикарбонат (~15 мл) , като се разпределя между дихлорметан и вода. Водният разтвор се екстрахира с дихлорметан (1 х), като сместта от органичните слоеве се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства с хроматография на силикагел (5% МеОН/СН₂С1₂ като елуент) полученото съединение е във вид на белезникаво твърдо вещество (0.208 г, 53%) ¹НЯМР (200MHz, CDCI3) 0(ppm): 8.70 (s 1Н), 7.12 (s,1H), 5.48 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.12(t, 2H). 2.89 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), £30 (s, 5H), 2.20 (s, 3H).

Описание 52

5-Ацетил-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Разтвор на трибутил калаен хидрид (0.251 мл, 0.934 ммол) в бензен (10 мл) се прибавя на капки в продължение на 30 мин , към разбъркан разтвор на 1-ацетил-

2,3-дихидро-6-йод-5-[(1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)метилтио]-1Н-индол (On.51) (0.200 г, 0.467 ммол) и AIBN (5 мг) в бензен (20 мл) в поток от аргон . и нагряване при температурата на кипене. Това нагряване продължава още 0.75 ч. след което реакционната смес се охлажда. Прибавя се етил ацетат (10 мл) и сместта се измива с 2.5М HCI (3x10 мл). Промивните води се смесват и се алкализират с твърд калиев карбонат, а получената суспензия се екстрахира с дихлорметан (3 х 15 мл). Сместта от органичните екстракти се суши (Na^OJ и изпарява при понижено налягане, докато се получи бледо жълто твърдо вещество, което се суши под вакуум (0.127 г). Веществото се пречиства с препаративна ТСХ (15% МеОН/СН₂С1₂ като елуент) - полученото съединение е като кремаво твърдо вещество (0.047 г, 33%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, CDCI₃) 0(ppm): 8.12 (s, 1 Η), 6.98 (s, 1 Η), 4.05(t, 2Η), 3.30(s, 2Н), 3.12 С (t, 2Н), 2.89(m, 2Н), 2.38(s, ЗН), 2.30(m, 2Н), 2.20(s, ЗН), 2.05(m, 2Н), 1.85 (m, 2Н).

Описание 53

1’-Метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофен[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин] 5-Ацетил-1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофен(2,3-1]индол-3,4’-пиперидин] (Оп.52) (0.047 г, 0.156 ммол) се разтваря в смес от етанол (2 мл) и 5М HCI (4 мл). като се нагрява при температурата на кипене, с разбъркване в присъствие на аргон. След 3 ч реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода (10 мл) и се алкализира с твърд калиев карбонат. Получената суспензия ( pH 9) се екстрахира с дихлорметан (3 х 10 мл) , като сместта от екстрактите се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане до получаването на белезникаво твърдо вещество, което се суши под вакуум (0.029 г, 71%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) δ(ρρητ): 7.29(s, 1Н), 6.50(s, 1Н), 3.53 (t, 2Н), 3.28 (s, 2Н).

2.95 (t, 2Н), 2.82 (m, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.10 (m, 2Н), 1.87 (m, 4Н).

Описание 54 ₍

Метил-4’-[(Ь1-метансулфонил-М-метил)а1иино]-2’-метилбифенил-4карбоксилат

4'-(Метансулфонамин)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.44, 0.29 г. 0.94 ммол), безводен К2СОЗ (0.40 г, 2.9 ммол) и йодметан (0.18 мл, 2.9 ммол) се разбъркват със сух DMF (5 мл), 16 ч. След това сместта се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява, като се получава съединението, във вид на кафява маслообразна течност (0.32 г количествено), което съдържа остатъчни количества разтворител (ЯМР).

¹Н ЯМР (250MHz, CDCI₃) δ(ρρτη): 8.10 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, ЗН), 3.96(s, ЗН)

3.37 (s, ЗН), 2.91 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН).

Описание 55

4-Бром-М,М-диметилбензенсулфонамид

4-Бромбензенсулфонилхлорид (4.48 г, 18 ммол) се разбъркват с дихлорметан, като на порции се прибавя диметиламин (40% воден разтвор, 10 мл). Сместта се разбърква 2 ч, измива се с разредена хлороводородна киселина, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява до получаване на съединението, във вид на бяло твърдо вещество (4.38 г, 94%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρρπΊ): 7.67 (Abq, 4Н), 2.72 (s, 6Н).

Описание 56

4’-(Диметиламиносулфонил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 4-бром-М,М-диметилбензенсулфонамид (Оп.55), според методиката в Описание 11, като се получава бяло твърдо вещество (85%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d6DMSO) δ(ρρητ): 8.08 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 2.66 (s, 6H).

Описание 57

4’-(Метансулфонил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 4-бромфенилметил сулфон, според метотиката в Описание 11, във вид на бяло твърдо вещество (72%).

¹Н ЯМР (250 MHz, D⁶DMSO) 6(ppm): 8.05 (m, 6H), 7.88 (d, 2H), 3.28 (s, ЗН).

i

I

Описание 58

М’-(4-Бром-3-метилфенил)-М,М-диметилкарбамид

4-Бром-З-метиланилин (5.00 г, 27 ммол), триетиламин (3.9 мл, 28 ммол), 4-(диетил амин)пиридин (0.5 г, 4 ммол) и диметилкарбамил хлорид (2.6 мл, 28 ммол) се смесват в дихлорметан (100 мл), като сместта се остава да престои 2 седмици. След това разтворът се измива с разредена солна киселина, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява, докато се получи твърдо вещество. То се обработва с етер, а след това се филтрува и суши, като се получава белезникаво вещество (2.51 г, 36%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃), б(ррт): 7.40 (d, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.07 (dd, 1Н), 6.78(bs, 1 Η), 3.02 (s, 6Н), 2.36 (s, ЗН).

Описание 59 4’-(М,М-Диметилкарбамоиламино)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от М’-(4-бром-3-метилфенил)-М,М-диметил карбамид (Оп.58), като се следва методиката в Описание 11 и се получава червеникавооранжево оцветено твърдо вещество (90%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.10 (d, 1 Η), 2.93 (S, 6H), 2.22 (s, ЗН).

Описание 60

Етил- М-(4-бром-3-метилфенил)карбамат

4-Бром-З-метиланилин (5.00 г, 27 ммол) и триетиламин (4.5 мл, 32 ммол) се разбъркват с дихлорметан (200 мл) и се прибавя на капки етилхлорформиат (3.1 мл, 32 ммол). Сместта се разбърква 2 ч, като се прибавя вода по време на разбъркването. След разбъркване още 15 мин, получената бяла утайка се филтрува, а филтратът се разделя. Органичната част се суши (Na₂SO₄) и изпарява - получава се съединение във вид на оранжево-кафява маслообразна течност (2.57 г, 37%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ(ρρηη): 7.42 (d, 1 Η), 7.30 (d, 1 Η), 7.09 (dd, 1 Η), 6.60 (b s, 1H), 4.23 (q, 2H), 2.36 (s, ЗН), 1.32 (t, ЗН).

Описание 61 .

4’-(Етоксикарбониламин)-2’- метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от етил-1М-(4-бром-3-метилфенил)карбамат (Оп.60), като се използва методиката в Описание 11. След прекристализация с етилацетат/петролев етер (темп, кипене 60-80 °C) се получава съединението във вид на бял прах (63%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO), б(ррт): 9.70 (s, 1Н), 7.98 (d, 2Н), 7.4 (т, 4Н), 7.16 (d, 1Н), 4.14 (q, 2Н). 2.22 (s, ЗН), 1.26 (t, ЗН).

Описание 62

3- (-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,2,4-триазол

4- Бром-З-метилбензоен хидразид (Оп.ЗО, 3.06 г, 13 ммол), етилацетимид хлороводород (2.48 г, 20 ммол) и триетиламин (5.6 мл, 40 ммол) се разбъркват при температурата на кипене, в поток от аргон, 24 ч и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира на силикагел, като се елуира с дихлорметан/ етанол/амоняк (300:8:1). Полученото съединение е бяло твърдо вещество (1.95 г, 58%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃, d⁶DMSO) 0(ppm): 7.63 (s, 1 Η), 7.41 (d, 1 Η), 7.22 (d, 1 Η), 2.15 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН).

Описание 63

3-(4-Бром-3-метилфенил)-4,5-диметил-1,2,4-триазол

3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,2,4-триазол (Оп.62, 0.60 г, 2,4 ммол) се разбърква в поток от аргон със сух DMF (6 мл) , като се прибавя натриев хидрид (80% дисперсия. 0.21 г, 7.2 ммол). След разбъркване 30 мин се прибавя йодметан (0.3 мл, 4.8 ммол). Тази смес се разбърква 1 ч и се обработва с вода (30 мл), като се получава бежова утайка. Последната се филтрува и суши - съединението се получава във вид на бежаво твърдо вещество (0.49 г, 77%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 7.92 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H),2.44 (s, 3H),2.39(s, ЗН).

Описание 64 4’-(4,5-Диметил-1,2,4-триазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина '

Съединението се получава от 3-(4-бром-3-метилфенил)-4,5-диметил-1,2,4-триазол (Оп.63), по методиката в Описание 11 и то е бяло твърдо вещество (53%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρηη): 13.0 (v b, 1Η), 8.02 (d. 2Н), 7.93 (s, 1 Η), 7.87 (d, 1 Η), 7.53 (d, 2Η). 7.30 (d, 1 Η), 3.84 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН).

Описание 65

2-(4-Пиридил)етанол

Съединението се получава от етил-4-пиридилацетат по методиката в Описание 1, като се получава жълто оцветена маслообразна течност (95%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) б(ррт): 8.43 (d, 2Н), 7.17 (d, 2Н), 3.90 (t, 2Н), 3.0 (Ь, 1Н), 2.86 (t, 2Н).

Описание 66

-Ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-4-пиридил)етокси]-1 Н-индол

Съединението се получава от 1-ацетил-6-бром-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ол (Tetrahedron, 1973, 29 (8), 1115) и 2-(4-пиридил)етанол (Оп.65), по методиката в Описание 8а, като се получава жълто твърдо вещество (84%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8.54 (d, 2Н), 8.45 (s, 1 Η), 7.25 (d, 2Η), 6.70 (s, 1Н),

4.19 (t, 2Н), 4.05 (t, 2h), 3.12 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

Описание 67

-Ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-(4-пиридил)етокси]-1 Н-индол метиойодид

1-Ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-(4-пиридил)етокси]-1 Н-индол (Оп.66) (3.15 г, 8.7 ммол) и йодметан (1.1 мл, 17.7 ммол) се разбърква със сух DMF (30 мл) и сместта се остава да престои 16 ч. Получената суспензия се разрежда с етилацетат (300 мл), като твърдото вещество се отделя и суши - полученото съединение е във вид на жълт прах (2.78 г, 63%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρηπ): 8.93 (d, 2H), 8.19 (s, 1 Η), 8.14 (d, 2H), 7.13 (s, 1 Η),

4.38 (t, 2H), 4.31 (S, ЗН), 4.10 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.15 (s, ЗН).

Описание 68 ,

-Ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-( 1 -м!етил-1,2,3,6-тетрахидро-4пиридил)етокси]-1 Н-индол

1-Ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-(4-пиридил)етокси]-1 Н-индол метиойодид (Оп.67) (2.78 г, 5.5 ммол) се разтваря с етанол (40 мл) и вода (40 мл), охлажда се с лед, като се обработва при разбъркване с натриев борхидрид (0.31 г, 8.2 ммол) на части, в продължение на 1 ч. След това сместта се алкализира с разтвор на натриева основа, разрежда се с вода (100 мл) и се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и изпарява, като се получава кафяво твърдо вещество (1.95 г, 96%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.43 (s, 1 Η), 6.72 (s, 1 Η), 5.53 (m, 1Η), 4.05 (m, 4Н),

3.14 (t, 2Н), 2.92 (m, 2Н), 2.55 (m, 4Н), 2.35 (s, ЗН), 2.25 (m, 2Н), 2.20 (s, ЗН).

Описание 69

6-Ацетил-Г-метил-2,3,7,8-тетрахидроспиро[4Н-пирано[2,3-1]индол-4,4’пиперидин]

Суединението се получава от 1-ацетил-6-бром-2,3-дихидро-5-[2-(1-метил-1,2,3.6тетрахидро-4-пиридил)етокси]-1Н-индол (Оп.68), като се използва методиката в О Описание 8Ь. След очистването се получава кафява маслообразна течност.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) δ(ρρπ-ι): 7.96 (s, 1Н), 6.86 (s, 1 Η), 4.40 (dt, 1 Η), 4.07 (t, 2Η),

3.6 (m, ЗН), 3.17 (t, 2Н), 3.0 (m, 1 Η), 2.80 (s, ЗН), 2.7 (m, 2Н), 2.23 (s, ЗН), 1.95 (m, 5Н).

Описание 70 1’-Метил-2,3,7,8-тетрахидроспиро[4Н-пиран[2,3-1]индол-4,4’-пиперидин] Съединението се получава от 6-ацетил-Г-метил-2,3,7,8-тетрахидроспиро[4Нпирано[2,3-Пиндол-4,4’-пиперидин] (Оп.69), като се използва методиката в Описание 8с. Съединението се получава във вид на кафява маслообразна течност (70%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3), 5(ppm): 6.79 (s, 1 Η), 6.48 (s, 1 Η), 4.30 (dt, 1Η), 3.55 (m, ЗН), ¢) 3.11 (m, 1Н), 2.99 (t, 2Н), 2.89 (m, 1Н), 2.37 (s, ЗН), 2.2 (m, 2Н), 1.7 - 2.0 (m, 4Н), 1.57 (m, 1Н), 1.34 (m, 1Н), 0.85 (m, 1Н).

Описание 71

ЬГ-Ацетил-Д-бром -3-метилбензоен хидразид

4-Бром-З-метилбензоен хидразид (Оп.ЗО, 7.^ г) се суспендира в оцетен анхидрид (7 мл), при което протича екзотермична реакция. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, като се получава твърдо вещество. То се измива с етанол и диетилов етер. Съединението, което се получава, е бял прах (5.5 г).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1 Η), 7.68 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H),2.45(s, ЗН).

Описание 72

2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол

М’-Ацетил-4-бром-3-метилбензоен хидразид (Оп.71, 3 г) се превръща в съединението, но в суров вид (1.6 г), по методика описана в литературата (Р.В.Rasmussen et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1985, 62-65).

Описание 73 2’-Метил-4’(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол (Оп.72), като се използва обобщената методика в Описание 11, като в следващата процедура се използва без пречистване.

Описание 74 М-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил]-4-бром-3-метилбензамид

Разбъркана суспензия на 4-бром-З-метилбензоена киселина (2.15 г, 10 ммол) в тионил хлорид (15 мл) се нагрява при температурата на кипене 1 ч, след това се концентрира под вакуум и се получава киселинен хлорид като червена маслообразна течност. Тя се разтваря в дихлорметан (20 мл), като се прибавя на капки към разбъркан разтвор на 2-(1,3-диоксалан-2-ил)пропиламин (J. Org. Chem., 1972, 37, 221) (2.34 г, 20 ммол) и триетиламин (2.8 мл, 20 ммол), в смес от дихлорметан (150 мл) и сух THF (50 мл), при 0 °C, в поток от аргон. Сместта се темперира при стайна температура и се разбърква 18 ч, а след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, измива се с 1М HCI , разреден разтвор на К₂СО₃ и вода, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум - полученото съединение е във вид на жълто твърдо вещество (2.8 г, 89%). ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρριτι): 7.67 (d, 1Н),7.60 (d, 1 Η), 7.42 {dd, 1 Η), 6.32 (br t, 1 Η), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 2.45 (s, ЗН), 1.39 (s, ЗН).

Описание 75

2-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метилоксазол

N-{2-(1,3-Диоксолан-2-ил)пропил]-4-бром-З-метилбензамид (Оп.74, 2.8 г, 8.9 ммол) се прибавя на части в продължение на 5 min към разбъркана полифосфорна киселина (50 г) при 120 °C , в поток от аргон, след това се нагрява при 160 °C, 35 мин. Реакционната смес се охлажда, след това се обработва с вода (200 мл) и се разбърква добре, докато се разтвори стъкловидната маса. Сместта се екстрахира с етилацетат, като екстрактът се измива с 10% разтвор на Na₂CO₃ и вода, след това се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум. Полученият остатък се хроматографира на силикагел, елуира се с 1:1 етер/(60-80) бензин и се получава съединението, във вид на бледо жълто твърдо вещество (2.0 г, 89%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) б(ррт): 7.87 (s, 1Н), 7.66 (dd, 1 Η), 7.58 (d, 1 Η), 6.82 (s, 1Η),

2.45 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН).

Описание 76

2’-Метил-4’-(5-метилоксазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 2-(4-бром-3-метилфенил)-5-метилоксазол (Оп.75) , като се използва методиката в Описание 11 - получава се бяло твърдо вещество (86%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρητ): 8.02 (d,2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H),

7.38 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

Описание 77 (4-Бром-3-метилфенил)бутан-1,3-дион

Разтвор на 4-бром-З-метилацетофенон (On. 18) (2 г, 0.0093 мол) в сух толуен (28 мл) се обработва в поток от аргон с натриев хидрид (80% дисперсия в минерално масло) (0.28 г, 0.0093 мол) и етилацетат (1_f37 мл, 0.014 мол), като се прибавя една капка етанол. Сместта се нагрява при температурата на кипене 1ч с разбъркване, а след това се охлажда. Прибавя се солев разтвор и сместта се екстрахира с етилацетат, като органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум. Получената сурова смес се пречиства хроматографски на силикагел, като се елуира с дихлорметан и метанол, при което се получава съединението във вид на жълто твърдо вещество (623 мг, 26%).

¹Н ЯМР (енолна форма) (200 MHz, CDCI₃) б(ррт): 16.1 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н). 7.6 (d, 1Н),7.52 (d, 1 Η), 6.15 (s, 1Η), 2.45 (s, ЗН), 2.2 (s, ЗН).

Описание 78

5-(4-Бром-3-метилфенил)-3-метилизоксазол

Разтвор на 1-(4-бром-3-метилфенил)бутан-1,3-дион (Оп.77) (615 мг, 0.0024 мол) в етанол (15 мл) се обработва с хидроксиламин хлороводород (170 мг, 0.0024 мол) и калиев карбонат (336 мг, 0.0024 мол), като сместта се нагрява при температурата на кипене, 2.5 ч, а след това едно денонощие при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, като получената смес се разпределя между вода и етилацетат. Органичната смес се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като се получава суров изоксазол, който се пречиства хроматографски на силикагел, елуира се с пентан, (60-80) петролев етер и етилацетат, като съединението, което се получава е жълто кристално вещество (477 мг, 78%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) 0(ppm): 7.65 - 7.56 (m, 2Н), 7.4 (d, 1 Η), 6.35 (s, 1 Η), 2.45 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН).

Описание 79 2’-Метил-4’(3-метилизоксазол-5-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина Съединението се получава от 5-(4-бром-3-метилфенил)-3-метилизоксазол (Оп.78), като се използва методиката в Описание 11 (48%) и е жълто твърдо вещество.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) б(ррт): 8.04 - 7.9 (m,2H), 7.78 (s, 1 Η), 7.7 (d, 1H), 7.4 - 7.2 (m, ЗН), 6.9 (s, 1 Η), 2.4 - 2.2 (m, 6H).

Описание 80

4-Бром-З-метилбензалдехид

4-бром-3-л]|етилбензамид

Разтвор на N-MeTOKcn-N-метил (Оп.17) (12 г, 0.046 мол) в сух тетрахидрофуран (120 мл) , в поток от аргон, при -78°С се обработва на капки, в продължение на 15 мин с диизобутилалуминиев хидрид (1.5 мл в толуен) (46 мл,

0.069 мол).След още 15 мин, реакционната смес се прибавя към 5N HCI (100 мл) и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане - полученото съединение е във вид на червена маслообразна течност (8.98 г, 97%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 9.95 (s, 1Н), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1 Η), 2.48 (s, ЗН).

Описание 81

4-Бром-З-метилбензалдехид оксим

Разтвор на 4-бром-З-метилбензалдехид (Оп.80) (1 г, 0.005 мол) в метанол (20 мл) се обработва с хидроксиламин хлороводород (700 мг, 0.01 мол), като сместта престоява при стайна температура повече от 48 ч. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, като полученото твърдо вещество се разпределя между наситен разтвор на К₂СО₃ и етилацетат. Органичната фаза се суши ((Na₂SO₄), концентрира под вакуум и пречиства хроматографски на силикагел, като се елуира с 60-80 (петролев бенти-етер) и етилацетат. Полученото съединение е блед розов прах (693 мг, 20%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 9.15 (br s, 1 Η), 7.8 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H),

7.32 (S, 1H), 2.43 (s, ЗН).

Описание 82

3-(4-Бром-3-метилфенил)-5-метилизоксазол

Разтвор на 4-бром-З-метилбензалдехид оксим (Оп.81) (2.68 г, 0.0125 мол) в сух диметилформамид (30 мл) се обработва 15 мин с N-бромсукцинимид (636 мг, 0.00357 мол), като реакционната смес се разбърква 2.5 ч, а след това се охлажда до -15 °C. 2-Хлорпропен (3.45 мл, 0.0405 мол) се прибавя наведнъж, а след това на капки се прибавя триетиламин (1.35 мл, 0.0097 мол) в сух диметилформамид (10 мл), в продължение на 0.5 ч, като се поддържа температура -10 °C. Сместта се разбърква 1 ч при 0°С, а след това се разбърква при стайна температура 24 ч. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, като сместта се разпределя между разтвор на К₂СО₃ и хлороформ. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане , като се пречиства хроматографски на силикагел, при елуиране с (60-80) петролев етер и етилацетат и се получава съединението (246 мг, 8%).

¹Н ЯМР (200 mHz, CDCI₃) 6(ppm): 7.68 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.26 (s, 1H),

2.48 (s,3H). 2.45 (s, 3H).

Описание 83 2’-Метил*4’-(метилизоксазол-3-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 3-(4-бром-3-метилфенил)-5-метилизоксазол (Оп.82), като се използва методиката в Описание 11 (57%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρητ): 13.05 (br s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d,

1H), 7.52 (d. 2H), 7.36 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).

Описание 84 (4-Бром-3-метилфенил)пиразин

Разбъркан разтвор на диизопропиламин (2.44 мл, 0.018 мол) със сух THF (40 мл), в поток от аргон, се обработва с n-бутиллитий (1.6М) (10.1 мл, 0.016 мол) при -60 °C. След 15 мин получената смес се обработва с метил фенил сулфоксид (1.68 г, 0.014 мол) в сух THF (15 мл). След повече от 15 мин, разтвор на Н-метил-Н-метокси-4бром-3-метил-бензамид (Оп.17) (3.00 г, 0.012 мол) в сух THF (30 мл) се прибавят на капки , като реакционната смес се темперира при стайна температура за 2 часа, а след това при разбъркване и стайна температура още 18 ч, преди да се прибави 10% разтвор на натриев карбонат (50 мл). След това реакционната смес се концентрира под вакуум, като полученото вещество се разпределя между вода и дихлорметан. Водният слой се екстрахира с дихлорметан (1 х), като сместта от органични слоеве се суши (Na₂SO₄) и се изпарява при понижено налягане, получава се оранжева маслообразна течност, която се суши под вакуум (3.60 г). След това тя се разтваря отново в дихлорметан (70 мл) и се охлажда до 0 °C, в поток от аргон. Прибавя се трифлуороцетна киселина (0.960 мл, 0.013 мол), а след това трифлуороцетен анхидрид (3.53 мл, 0.Q25 мол). След 30 мин, реакционната смес се изпарява при понижено налягане, като се получава оранжева маслообразна течност. Прибавя се разтвор на NaHCO₃ (3.70 г, 0.044 мол) във вода (75 мл), а след това етанол (250 мл). Към получената разбъркана суспензия се прибавя етилен диамин (0.840 мл, 0.013 мол).След 18 ч, реакционната смес се концентрира под вакуум, а след това се разпределя между дихлорметан и вода. Водният слой се екстрахира с дихлорметан, а сместта от органичните слоеве се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава тъмно червена маслообразна течност, която се суши под вакуум (3.65 г). След това тя се разтваря отново в етанол (80 мл) и се обработва с калиева основа (0.703 г, 0.013 мол). Полученият разтвор се нагрява при температурата на кипене. След 24 ч, реакционната смес се охлажда и изпарява при понижено налягане, като се получава тъмна маслообразна течност, която се разпределя между дихлорметан и вода. Органичният слой се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава тъмно кафява маслообразна течност, която се пречиства хроматографски, на силикафел (20% Е12О/пентан, като елуент), като се получава съединение, във вид на бледо жълто твърдо вещество (0.583 г, 21%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ: 9.00 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 8.51 (d, 1 Η), 7.90 (s, !Η), 7.70 (s, С 2Н), 2.50 (s. ЗН).

Описание 85

2’-Метил-4’-пиразинил-4-карбоксилова киселина (4-Бром-3-метилфенил)пиразин (Оп.84, 0.300 г, 1.21 ммол) се превръща в съединението (0.279 г, 88%), във вид на бяло твърдо вещество, по методиката в Описание 11.

¹Н ЯМР (250 MHz, CD3SOCD3), δ: 9.30 (d, 1Н), 8.72 (d, 1Н), 8.62 (d, 1 Η), 8.12 (s, 1 Η), 8.05 (m, ЗН). 7.52 (d, 2Н), 7.41 (d, 1 Η), 2.31 (s, ЗН).

Описание 86

Метил-2’- метил-4’-пиразинилбифенил-4-карбоксилат

Тионил хлорид (0.076 мл, 1.043 ммол), се прибавя към метанол (7 мл) при 0 °C.

След 15 мин, се прибавя 2’-метил-4’-пиразинилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.85, 0.216 г, 0.745 ммол), като сместта се нагрява при температурата на кипене. След 5 ч, реакционната смес |Се охлажда и се оставя при стайна температура 24 ч. Сместа се изпарява п^и понижено налягане и се разпределя между дихлорметан (25 мл) и 10% разтвор на натриев карбонат (20 мл). Водният разтвор се екстрахира с дихлорметан (1 х 10 мл), като сместта от органичните разтворители се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, полученото съединение е във вид на жълто-кафяво твърдо вещество (0.146 г, 65%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 0(ppm): 9.10 (s, 1H), 8.68 (t, 1 Η), 8.52 (d, 1 Η), 8.13 (d. 2H), 8.00 (s, 1 Η), 7.90 (dd, 1 Η), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН).

Описание 87

Метил-4-бром-З-метилбензимидат хлороводород

4-Бром-З-метилбехзонитрил (15.0 г, 76.5 ммол) се разтваря в сух метанол (3.1 мл,

76.5 ммол) и сух диетилов етер (108 мл), охлажда се до 0 - 5 °C, след това се насища с HCI (г). Разбърква се 18 ч при стайна температура , филтрува се . като твърдото вещество се суши под вакуум - съединението е във вид на бяли иглообразни кристали (19.3 г, 95%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3), δ(ρριη): 12.7 (s, 1 Η), 12.0 (s, 1 Η), 8.35 (d, 1 Η), 8.05 - 8.00 (m, 1Η), 7.70 (d, 1H), 4.55 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН).

Описание 88

2-(4-Бром-3-метилфенил)имидазол

Метил-4-бром-З-метилбензимидат хлороводород (Оп.87, 5.0 г, 21.9 ммол) се разтваря в метанол (30 мл) , като при разбъркване се прибавя разтвор на 2аминоацеталдехид диметил ацетал (2.4 мл, 21.9 ммол) в метанол (10 мл) , в продължение на 30 мин. Разбъркването продължава 36 ч, като се изпарява под вакуум и се получава оранжев клей (7 г сурово). Този суров хлороводород се обработва с концентрирана H₂SO₄ (12 мл) при 5 °C, след това се нагрява при 50 °C за 10 мин. Разтворът се охлажда в лед , разрежда се с вода и се алкализира с 10% NaOH. Водният разтвор се екстрахира с хлороформ (4 пъти) , като органичната част се суши над Na₂SO₄, филтрува се и се изпарява под вакуум. След това се пречиства с мигновена хроматография на силикагел, като се елуира с 1% МеОН/ СНС1₃ и се получава съединение във вид на бяло твърдо вещество (1.55 г, 44%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) б(ррт): 7.70 (d, 1 H)j 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).

Описание 89

2-(4-Бром-3-метилфенил)-1-метилимидазол

2-(4-Бром-3-метилфенил)имидазол (On.88, 900 мг, 3.8 ммол) се разтварят със сух

THF (30 мл) в поток от аргон и се обработва с натриев хидрид (114 мг от 80% дисперсия в минерално масло; 3.8 ммол). След разбъркване 30 мин, се прибавя йодметан (237 микролитра; 3.8 ммол), като се разбърква в продължение на 18 ч. Полученото вещество, изпарено под вакуум се разпределя между вода и СНС1₃, след това органичната фаза се суши над Na₂SO₄, филтрува се и се изпарява под вакуум. Пречистването е с мигновена хроматография на силикагел. като се използва СНС1₃, като елуент и се получава съединението във вид на светъл безцветен клей (600 мг; 63%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.60 - 7.50 (m, 2Н), 7.30 - 7.20 (m, 1 Η), 7.10 (s, 1 Η),

6.95 (S, 1Η), 3.75 (S, ЗН), 2.45 (s, ЗН).

Описание 90

2’-Метил-4’-( 1 -метилимидазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

2-(4-Бром-3-метилфенил)-1-метилимидазол (Оп.89, 600 мг, 2.39 ммол) се разтваря в диметокси етан (15 мл) и Н₂О (15 мл), като се обработва с 4-борбензоена киселина (397 мг, 2.39 ммол), натриев карбонат (1.01 г, 9.56 ммол), тетракис (трифенилфосфин)паладий (0) (60 мг) и се нагрява при температурата на кипене , 36 ч. Под вакуум се отстранява диметоксиетанът, като водният остатък се обработва с 10% Na₂CO₃ (около 10 мл) и се измива с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 5N HCI , като образуваното твърдо вещество се филтрува и суши под вакуум . Полученото съединение е във вид на белезникаво твърдо вещество (620 мг, 89%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 8.10 - 8.00 (m, ЗН), 7.95 - 7.75 (m ЗН), 7.65 - 7.50 (m, ЗН), 4.00 (S, ЗН), 2.35 (s, ЗН).

Описание 91

4-Бром-3-метилбензилиден)метиламин

4-Бром-З-метилбензалдехид (Оп.80, 3.7 г, 18.6 ммол) се обработва с метиламин в етанол (33%, 100 мл), след това се пропуска през молекулно сито 4А, прибавя се калиев карбонат (около 4 г), като сместта се разбърква 72 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум, суспендира се в хлороформ и се филтрува, за да се отдели твърдото вещесттво. филтратът се изпарява под вакуум, като полученото съединение е червена течност (3.15 г, 80%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃), δ(ρριτι): 8.20 (s, 1 Η), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1 Η),

3.50 (S, ЗН), 2.45 (s, ЗН).

Описание 92

5-(4-Бром-3-метилфенил)-1-метилимидазол (4-Бром-3-метилбензилиден)метиламин (Оп.91, 2.15 г, 10.1 ммол) се разтваря със сух DMF (30 мл) и метанол (79 мл), съдържащ тосилметилизоцианид (3.0 г, 15.4 ммол), като този разтвор се обработва с калиев карбонат (2.8 г, 20.3 ммол). Получената смес се нагрява при температурата на кипене, 48 ч, охлажда се и се

изпарява под вакуум, а след това се разпределя между солев разтвор и хлороформ (3 пъти), като сместта от органичните части се суши над Na2SO4, филтрува се и се изпарява под вакуум. Пречистването е с мигновена хроматография на силикагел (с хлороформ като елуент), като се получава съединение, във вид на оранжев клей (1.52 г, 60%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3), б(ррт): 7.60 (d, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.10 - 7.00 (т,

2Н), 3.65 (S. ЗН), 2.45 (s,3H).

Описание 93

2’-Метил-4’-( 1 -метилимидазол-5-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

5-(4-Бром-3-метилфенил)-1-метилимидазол (Оп.92, 1.52 г, 6.1 ммол) се разтваря в DME (50 мл) и вода (50 мл), след това се обработва с 4-борбензоена киселина (1.0 г, 6.1 ммол), натриев карбонат (2.57 г, 24.4 ммол) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (100 мг). Сместта се нагрява при температурата на кипене (48 ч), охлажда се, като DMF се отстранява под вакуум. Водният остатък се обработва с 10% Na₂CO₃ (около 30 мл) и се измива с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 5 N HCI, като твърдото вещество, което се утаява се филтрува. То се суши под вакуум - полученото съединение е (ряло твърдо вещество (600 мг, 34%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 9.20 (s, l/d), 8.05 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Описание 94 Метил-4’-(5-хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбоксилат

3-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил-метанол (ЕР 0533268 А1) (1.0 г, 3.7ммол) реагира с 4-борбензоена киселина , като се прилагат подобни условия на тези в Описание 11 и се получава 4’-(5-хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-карбоксилова киселина. Получената смес се разтваря в метанол (70 мл), обработва се с концентрирана сярна киселина (2 мл) и се нагрява при температурата на кипене 4 ч. Разтворът се концентрира под вакуум, като полученото вещество се алкализира с 10% разтвор на Na₂CO₃ и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, в резултат на което се получава съединението (0.76 г, 68%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃), δ(ρρπτ): 8.12 (d, 2Н), 8.04 (s, 1 Η), 7.96 (d, 1 Η), 7.42 (d, 2Η),

7.35 (d, 1 Η), 5.00 (s, 2Η), 3.96 (s, ЗН), 3.0 (br s, 1H), 2.33 (s. ЗН).

Описание 95 Метил-4’-[5-(Ьбутилдиметилсилилокси)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2’-метил бифенил-4-карбоксилат

Разбъркан разтвор на метил-4'-(5-хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-

4-карбоксилат (Оп.94, 0.51 г, 1.8 ммол) в дихлорметан (30 мл) се обработва с триетиламин (0.50 мл, 3.6 ммол), след това с разтвор на t-бутилдиметилсилил хлорид (0.29 г, 1.8 ммол) в дихлорметан (5 мл) и 4-диметиламинопиридин (29 мг). Разтворът престоява при стайна температура 14 ч, след това се прибавя допълнително t-бутилдиметилсилилхлорид (0.11 г, 0.7 ммол) и триетиламин (0.20 мл), като реакционната смес престоява при стайна температура 4 дни. Разтворът се измива бързо с 0.5М HCI, след това с 10% разтвор на Na₂CO₃, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум. Хроматографира се на силикагел, като се елуира с 10% етер/ 60-80 бензин и се получава съединението вув вид на бяло твърдо вещество (0.61 г, 78%). *

Описание 96

4-Бром-З-метилфениламидразон

Метил-4-бром-З-метилбензимидат хлороводород (Оп.87, 24.6 г, 0.093 мол) се разпределя между етер (150 мл) и воден разтвор на натриева основа (5%, 160 мл).

Органичният слой се измива с вода, суши се (Na₂SO₄), и се концентрира под вакуум. След това се прибавя хидразин хидрат (4.51 мл, 0.093 мол) в етер (15 мл) и етанол (75 мл). Разтворът се концентрира под вакуум, като полученото съединение е твърдо вещество (6 г, 28%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 8.05 (d. 1 Η), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 2.40 (s, ЗН).

Описание 97

3-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,4-триазин

Воден глиоксал (14 мл) се нагрява до 80 °C и се прибавя към суспензия на 4-бром-

3-метилфениламидразон (Оп.96, 10 г, 0.044 мол) във вода (50 мл). Сместта се нагрява при 70 °C за 15 мин, охлажда се и се филтрува. Твърдото вещество се суспендира в метанол и се разбърква при стайна температура 72 ч. Сместта се филтрува през кизелгур, като филтратът се концентрира под вакуум. Полученото вещество се хроматографира на силикагел, като се елуира с 10% етанол/ хлороформ и се получава съединението във вид на жълто твърдо вещество (2.36 г,

22%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρριτι): 9.20 (d, 1Н), 8.70 (d, 1Н), 8.45 (d, 1Н), 8.20 (d, 1Н),

7.70 (d, 1H),2.50(s,3H).

Описание 98

2’-Метил-4’-( 1,2,4-триазин-3-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 3-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,4-триазин (Оп.97, 1 г, 0.004 мол), като се използва методиката в Пример 11.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 13.1 (br s, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.45 (s,

1H), 8.35 (dd, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7*50 (d, 1H), 2.40 (s, 3H).

Описание 99

4-(2-(2-Йодфенокси)етил)пиридин

Разбъркан разтвор на 2-йодфенол (8.8 г, 0.040 мол), трифенилфосфин (10.5 г, 0.040 мол) и 2-(4-пиридил)етанол (Оп.65, 5.5 г, 0.045 мол) със THF (200 мл), при 0 °C , в поток от аргон, се обработва с разтвор на диетил азодикарбоксилат (6.3 мл, 0.040 мол) в THF (30 мл).Разтворът се темперира при стайна температура, разбърква се 4 ч, след това се концентрира под вакуум, като полученото вещество се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ (80 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 80 мл). Получената органична смес се екстрахира с 1М HCI киселина (150 мл), след това киселият екстракт се алкализира чрез прибавяне на калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл). Полученият екстракт се суши (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум , като се получава кафява маслообразна течност, която се хроматографира на силикагел, елуира се с 0-15% етилацетат/ етер. Полученото съединение е безцветна маслообразна течност (9.3 г, 72%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm); 8.58 - 8.51 (m, 2Н), 7.76 (dd, 1 Η), 7.40 - 7.22 (m, ЗН),

6.82 - 6.68 (m, 2Н), 4.23 (t, 2Н), 3.15 (t, 2Н).

Описание 100

4-(2-(2-Йодфенокси)етил)-1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин

Разтвор на 4-(2-(2-йодфенокси)етил)пиридин (Оп.99, 8.28 г, 0.025 мол) в ацетон (220 мл) се обработва с йодметан (3.7 мл, 0.059 мол) и се оставя при стайна температура 24 ч, след това се концентрира под вакуум, като се получава кватернерна сол във вид на жълта маслообразна течност. Тя се разтваря в смес от етанол (50 мл) и вода (50 мл), охлажда се при 0 °C в поток от аргон и се обработва с калиев борхидрид (1.33 г, 0.035 мол), на части, в продължение на 1 ч. Реакционната смес се държи още 1 ч, при 0°С, след това се обработва с 10% разтвор на NaOH (50 мл), разрежда се с вода (120 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 200 мл). Полученият екстракт се суши (Na2SO4), концентрира се под вакуум, като се получава оранжева маслообразна течност, която се хроматографира на силикагел, при елуиране с 0 - 10% метанол/ хлороформ, при което полученото съединение е жълта маслообразна течност (6.19 г, 72%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) 0(ppm): 7.76 (dd/ 1Н), 7.28 (dt, 1Н), 6.79 (dd, 1 Η), 6.70 (dt, 1 Η), 5.57 (m,1 Η), 4.09 (t, 2Η), 3.00 - 2.90 (m, 2Н), 2.65 - 2.48 (m, 4Н), 2.36 (s, ЗН), 2.32 -

2.20 (m, 2Н).

Описание 101

2,3-Дихидро-Г-метилспиро[4Н-бензопиран-4,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на 4-(2-(2-йодфенокси)етил)-1-метил-1,2,3,6-тетрахидропири дин (Оп.ЮО, 6.3 г, 0.018 мол) и AIBN (50 мг) в бензен (700 мл) се нагрява при температурата на кипене, в поток от аргон, след това се обработва на капки, с трибутил калаен хидрид (9.7 мл, 0.036 мол) в бензен (100 мл), в продължение на 1 ч. Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене още 3 ч, след това се прибавя още трибутилкалаен хидрид (3.8 мл, 0.014 мол) и AIBN (30 мг), като се продължава нагряването при температурата на кипене още 4 ч. Реакционната смес се охлажда , след това се концентрира под вакуум и се обработва с 2М HCI киселина (150 мл), измива се с етилацетат (100 мл), алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл). Комбинираният екстракт се суши (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум, като се получава жълта маслообразна течност, която се хроматографира на силикагел, при елуиране с 0 2% метанол/ хлороформ и се получава съединението (2.3 г, с приблизителна 86% чистота; 51%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) б(ррт): 7.38 (dd, 1 Η), 7.08 (dt, 1 Η), 6.90 (dt, 1Η), 6.79 (dd, 1 Η), 4.18 - 4.10 (m, 2Η), 2.83 - 2.70 (m, 2Н), 2,45 - 2.25 (m, 4Н), 2.35 (s, ЗН), 2.05 -1.95 (m, 2Н), 1.70- 1.55 (m, 2Н).

Описание 102

2,3-Дихидро-1’-етоксикарбонилспиро[4Н-бензопиран-4,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на 2,3-дихидро-1’-метилспиро[4Н-бензопиран-4,4’-пиперидин] (Оп.101, 1.0 г, 0.0046 мол) и диизопропилетиламин (1.2 мл, 0.0070 мол) в дихлоретан (20 мл), се обработва с 1-хлоретил хлорформиат (0.64 мл, 0.0060 мол) , като се държи при стайна температура 1 ч, а след това се нагрява при температурата на кипене 20 мин. Разтворът се концентрира под вакуум и полученото вещество се обработва с метанол (20 мл) , като 2 ч се нагрява при температурата на кипене. Реакционната смес се концентрира под вакуум, като се получава бежаво твърдо вещество, коетс/ се разтваря в дихлорметан (50 мл) и THF (10 мл), след това се обработва с триетиламин (0.84 мл, 0.0060 мол) и накрая с етилхлорформиат (0.44 мл, 0.0046 мол). Разтворът се разбърква 2 ч, при стайна температура, обработва се с 10% разтвор на Na₂CO₃ (20 мл) и се екстрахира с дихлорметан (2 х 40 мл). Екстрактът, който се получава, се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум. Хроматографира се на силикагел, при елуиране с 1:1 етер/(60-80)бензин, като се получава съединението във вид на жълта маслообразна течност (1.3 г, 100%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃)0(ppm): 7.25 (dd, 1Н). 7.10 (dt, 1Н), 6.90 (dt, 1 Η), 6.80 ( dd, 1 Η), 4.25 - 4.00 (m, 6Η), 2.98 (br t, 2H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).

Описание 103

2,3-Дихидро-1’-етоксикарбонил-6-и-8-нитроспиро[4Н-бензопиран-4,4’пиперидин]

Разбъркан разтвор на 2,3-дихидро-Г-етоксикарбонилспиро[4Н-бензопиран-4,4'пиперидин] (Оп.Ю2, 1.3 г, 0.0046 мол) в оцетен анхидрид (30 мл), при 0 °C под аргон, се обработва на части, в продължение на 15 мин, с мед(П) нитрат хемипентанхидрат (1.16 г, 0.0050 мол). Реакционната смес престоява 1.5 ч, след което се темперира при стайна температура още 0.5 ч. Сместта се изсипва върху вода/ лед (300 мл) и се алкализира при внимателно прибавяне на калиев карбонат, а след това се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл). Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум - получава се оранжева маслообразна течност (1.5 г, 100%), която е приблизително 1:1 смес от 6- и 8-нитро изомери. Сместта се използва без пречистване.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.24 (d, 1Н 6-изомер), 8.00 (dd, 1Н6-изомер), 7.64 (dd, 1Н8-изомер), 7.52 (dd, 1Н8-изомер), 6.98 (t. 1Н8-изомер), 6.90 (d, 1Н6- изомер), 4.35-4.05 (m, 6Н), 3.00 (br t, 2Н), 2.25-1.95 (m, 4Н), 1.75-1.60(m, 2Н), 1.35-1.22(m, ЗН).

Описание 104

6-Амино-2,3-дихидро-Г-етоксикарбонилспиро[4Н-бензопиран-4,4’пиперидин]

Разтвор на 2,3-дихидро-1’-етоксикарбонил-6- и 8-нитроспиро[4Н-бензопиран-4,4’пиперидин] (Оп.ЮЗ, 1.5 г, 0.0046 мол) в етанол (100 мл) се хидрира върху 10% Pd-C (300 мг) при атмосферно налягане и температура , докато се проведе процеса. Катализаторът се отстранява чрез филтруване на кизелгур, като филтратът се концентрира под вакуум. Сместта от 6- и 8-амино изомери се разделя хроматографски , на силикагел, при елуиране с етер, в резултат на което 6-амино съединението е с по-ниската стойност на rf (420 мг, 32%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃), δ(ρριτι): 6.66 (d, 1H), 6.60 (d, 1 Η), 6.50 (d, 1H) 4.25 - 4.00 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.98 (br t. 2H), 2.08 - 1.88(m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 2H),

1.30 (t, 3H).

Описание 105

6-Амино-2,3-дихидро-1’-метилспиро[4Н-бензопиран-4,4’-пиперидин]

Разбъркана суспензия на литиевоалуминиев хидрид (76 мг, 0.0020 мол) с THF (15 мл) при 0 °C, в поток от аргон, се обработва с разтвор на 6-амино-2,3-дихидро-1'етоксикарбонилспиро[4Н-бензопиран-4,4^!-пиперидин] (Оп.Ю4, 300 мг, 0.0010 мол) в THF (5мл). Реакционната смес се темперира при стайна температура, като се разбърква 1.5 ч, а след това допълнително се обработва с литиевоалуминиев хидрид (38 мг, 0.0010 мол), суспендиран в THF (5 мл). Сместта се нагрява при температурата на кипене, 0.75 ч, след това се охлажда в ледена баня и обработва с вода (0.10 мл), 10% разтвор на NaOH (0.10 мл) и вода (0.30 мл). Получената смес се филтрува през кизелгур, като филтратът се концентрира под вакуум полученото съединение е жълта маслообразна течност (200 мг, 84%).

¹Н ЯМР (200 Mhz, CDCI3), δ(ρρηη): 6.73 (d, 1Н), 6.65 (d, 1Н), 6.48 (dd, 1 Η), 4.10 - 4.00 (m, 2Η), 3.3 (br s, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.35 (s, ЗН), 2.30 - 1.90 (m, 6H), 1.75 - 1.53 (m, 2H).

Описание 106

2,3-Дихидро-Г-метилспиро[4Н-пирано[2,3-д]хинолин-4.4’-пиперидин] Разбъркана суспензия на 6-амин-2,3-дихидро-1'-метилспиро[4Н-бензопиран-4,4’пиперидин] (Оп. 105, 330 мг, 0.0014 мол) в гликол (1 мл), при стайна температура се обработва с каталитично количество йод (7 мг) и концентрирана сярна киселина (0.5 мл). Реакцията, която протича е екзотермична, тя е добре контролирана и не се нуждае от охлаждане. След това реакционната смес се нагрява до 175 °C, 2 ч, охлажда се до 100 °C, преди да се добави вода (20 мл). Сместта се алкализира с 5М натриева основа, а след това се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл). Сместта от екстрактите се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум. Полученото вещество се пречиства хроматографски на силикагел, като се елуира с 25-30% метанол/ дихлорметан - полученото съединение е бяло твърдо вещество (150 мг, 39%).

¹Н ЯМР (200 Mhz, CDCI₃) 0(ppm): 8.73 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H),

7.16 (s, 1H), 4.26 (dd, 2H), 2.83 (br dd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 6H), 1.79 (br d, 2H).

Описание 107

2,3,6,7,8,9-Хексахидро-1’-метилспиро[4Н-пирано[2,3-д]хинолин-4,4’пиперидин]

Разтвор на 2,3-дихидро-1 ’-метилспиро[4Н-пирано[2,3-д]хинолин-4.4’-пиперидин] (Оп.106, 150 мг, 0.0006 мол) в етанол (50 мл) и ледена оцетна киселина (2 мл) се хидрира върху PtO₂ (35 мг) при 50 psi, за 2 дни. Катализаторът се отстранява чрез филтруване на кизелгур, като филтратът се концентрира под вакуум. Полученото вещество се пречиства хроматографски на силикагел, при елуиране с 30% МеОН/ дихлорметан с 1% разтвор на амоняк, като се получава съединението (150 мг, 99%).

1Н ЯМР (200 Mhz, CD₃OD) 5(ppm): 6.59 (s, 1 Η), 6.41 (s, 1 Η), 4.05 (dd, 2Η), 3.45 - 3.15 (m, 6Н), 2.91 (s, ЗН), 2.69 (t, 2H), 2.37 (td, 2H), 2.05 (dd, 2H), 2.00-1.79 (m, 4H).

Описание 108

1-Етил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-метанол

Съединението се получава от 4-пиридилкарбинол и йодетан, като се използва методика, подобна на тази за 1-метиловия аналог (92%), описана в J.Med.Chem., 1988, 31,545(92%).

1Н ЯМР (200 Mhz CDCI3), б(рргг>): 5.63 (m,1H), 4.00 (s, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.50 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

Описание 109 Г-Етил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,£4]индол-3,4’-пиперидин] Съединението се получава от 1-ацетил-6-бром-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ол (Tetrahedron, 1973, 29(8), 1115) и 1-етил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-метанол (Оп. 108), като се използва методиката в Описание 8 (алтернативно получаване), процедури а), в) и с). Съединението е във вид на сив прах (45% добив).

1Н ЯМР (200 Mhz, CDCI3) δ(ρριτι): 6.61 (s, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 4.32 (s, 2Н), 3.53 (t, 2Н),

2.96 (m, 4Н), 2.45 (q, 2Н), 1.98 (m, 4Н), 1.73 (m, 2Н), 1.12 (t, ЗН).

Описание 110

2-(4-Бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол

Съединението се получава от 4-бромбензоен хидразид и триетил-орто-ацетат, като се използва методика, подобна на тази в Описание 35 - получават се бяли фини кристали (77%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, CDCi₃) δ(ρρητ): 7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 2.63 (s, ЗН).

Описание 111 4’-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от разбъркан разтвор на 2-(4-бромфенил)-5-метил1,3,4-оксадиазол (Оп.110) и 4-борбензоена киселина, като се използва подобна методика на тази в Описание 11 - получава се бяло кристално вещество (68%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, d⁶DMSO) б(ррт): 8.10 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 2.62 (s, 3H).

Описание 112

4’-(5-Метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4карбоксилова киселина

Съединението се получава от 3-(4-бром-3-метилфенил)-5-метоксиметил-1,2,4оксадиазол (ЕР 0533268 А1), като се използва методика, подобна на тази в Описание 11 - съединението е белезникаво твърдо вещество (49%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, d⁶DMSO) δ(ρρηη): 13.06 (br s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H),

7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

Описание 113

4’- (4,5-Дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина Съединението се получава от 2-(4-£ром-3-метилфенил)-4,5-дихидрооксазол (WO94/15920- А1), като се използва методиката в Описание 11 - съединението е бял прах (85%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, d⁶DMSO) 6(ppm): 8.02 (d, 2H), 7.9 -7.7 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d,

Η), 4.49 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.29 (s, ЗН).

Описание 114

Метил-4’-(4,5-дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилат 4’-(4,5-Дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифе-/л-4-карбоксилова киселина (Оп.113) (0.92 г, 3.3 ммол) се разбърква в поток от аргон , със сух DMF (20 мл) и се прибавя натриев хидрид (80% в минерално масло, 0.15 г, 5.0 ммол). Сместта се разбърква 30 мин, а след това се разбърква с йодметан (0.22 мл, 3.5 ммол). След още 15 мин, сместта се разрежда с етилацетат (200 мл), измива се с вода и солев разтвор, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Суровият продукт се пречиства хроматографски, на силикагел, като се елуира с 0-2% метанол/ дихлорметан. Полученото съединение е бяло твърдо вещество (0.15 г. 15%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, CDCI₃) 0(ppm): 8.10 (d, 2Н). 7.89 (s, 1 Η), 7.82 (d, 1 Η), 7.41 (d, 2Η), С 7.27 (d, 1 Η), 4.47 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

Описание 115 4’-Амино-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

Съединението се получава от 4-бром-З-метиланилин, като се използва методиката в Описание 11 и е във вид на бледо морав прах (91%).

¹Н ЯМР (250 Mhz, d⁶DMSO) δ(ρρω): 7.93 (d. 2H), 7.39 (d, 2H), 6.93 (d, 1 Η), 6.50 (m, 2H),2.16(s, ЗН).

Описание 116

4’-(2-Хлорацетамид)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина

4’-Амино-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.115, 2.45 г, 10.8 ммол) и триетиламин (3.8 мл, 27.3 ммол) се разбъркват с дихлорметан (50 мл) , като на капки се прибавя хлорацетил хлорид (1.05 мл. 13.2 ммол). Сместта се разбърква 3 ч, като се прибавя вода (20 мл). След усилено разбъркване 15 мин и алкализиране с разтвор на калиев карбонат, сместта се разделя. Водната част се измива с дихлорметан и подкислява с концентрирана солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува и суши - полученото съединение е във вид на сив прах (1.33 г, 40%).

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 13.0 (vb), 10.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (m, 2H),

7.46 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.23 (S, 3H).

Описание 117

5-(4-Бром-3-метилфенил)-2-фуралдехид

Като се използва методика, подобна на тази от Davis and Lougheed (J.Het.Chem.AQlB, 4(1), 153-4), като 4-бром-З-метиланилин (20 г, 0.107 мол) се превръща в съединението, което е оранжев прах (2.93 г, 10%).

¹Н ЯМР (200 Mhz, CDCI₃) 5(ppm): 9.64 (s, 1 Η), 7.7 (s, 1 Η), 7.6 (d, 1Η), 7.48 (d, 1 Η), 7.3 (d, 1H),6.82(d, 1H),2.45(s, ЗН).

Описание 118

5-(4-Бром-3-метилфенил)-2-метилфуран

Като се използва методика, подобна на тази на Oleinik et al. (Khim-Farm.Zh., 1971 5(7) 19-22), 5-(4-бром-3-метилфенил-2-фуралалдехид (On.117) (1.5 г, 5.66 ммол) се превръща в съединението, което е във вид на жълт прах (1.12 г, 79%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) б(ррт): 7.55 - 7.41 (m, 2Н), 7.29 (d, 1 Η), 6.5 (d, 1 Η), 6.06 (m, 1Η), 2.4 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН).

Описание 119 2’-Метил-4’-(5-метилфуран-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина

Като се използва методика, подобна на тази в Описание 11, 5-(4-Бром-3метилфенил)-2-метилфуран (Оп.118) (600 мг, 2.39 ммол) и 4-борбензоена киселина (397 мг, 2.39 ммол) се превръщат в съединението, което е бледо жълто твърдо съединение (207 мг, 30%).

¹Н ЯМР (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 13.0 (br s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.65 - 7.44 (m, 4H),

7.25 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.35 (s. 3H), 2.28 (s, 3H).

ПРИМЕРИ НА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1 Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на 2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (ЕР 0533268 А1) (36 мг, 0.12 ммол) в тионил хлорид (3 мл) се нагрява при температурата на кипене, в поток от аргон, 20 мин, след това се концентрира под вакуум, като се получава киселинен хлорид във вид на жълто твърдо вещество. То се разтваря в дихлорметан (2 мл) и се прибавя към разбъркан разтвор на Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,ЗТ]индол-3,4’пиперидин] (Оп.8, 30 мг, 0.12 ммол) и триетиламин (0.06 мл, 0.43 ммол) в дихлорметан (2 мл), като престоява при стайна температура 3 дни. Сместта се измива с воден разтвор на К₂СО₃ и солев разтвор, след това се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум. Полученото вещество се хроматографира на силикагел, при елуиране с 0 до 11% метанол/дихлорметан, като полученото съединение е във вид на безцветен клей (19 мг, 30%). То се превръща в неговите соли: оксалатни (темп, на топене, 232 °C) и хлороводородни (темп, на топене> 250 °C).

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (400 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 7.95 - 7.85 (m, ЗН), 7.62 (d, 2H),

7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.72 (s, 1 Η), 4.44 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.99 (t , 2H), 2.90 (m),

2.66 (m), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).

Пример 2

2,3,5,6,7,8-Хексахидро-1’-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 2,3,5,6,7,8-хексахидро-1’-метилспиро[фуро[2,3д]хинолин-3,4’-пиперидин] (Оп.Ю), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1, с добив 87%. Оксалатната сол с^ утаява от ацетон чрез прибавяне на етер и се получава бял прах.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 7.9 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.5 (b, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.9 - 2.6 (m, 12H), 2.29 (s, ЗН),

1.97 (t,2H), 1.60 (m,4H).

Пример 3 5-(2’-Метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Линдол-3,4’-поперидин] (Пр.1, 350 мг, 0.67 ммол) в 1,2-дихлоретан (15 мл), в поток от аргон , се обработва с диизопропилетил амин (0.14 мл, 0.80 ммол) и 1-хлоретил хлороформ (0.09 мл, 0.80 ммол). Сместта се разбърква при стайна температура 2 ч, а след това се нагрява при температурата на кипене 1 ч. Допълнително се прибавят диизопропилетил амин (0.10 мл, 0.57 ммол) и 1-хлоретил хлорформиат (0.06 мл, 0.53 ммол), като сместта се държи още 1 ч при температурата на кипене. Разтворът се концентрира под вакуум , като полученото вещество се обработва с метанол (20 мл) и се нагрява при температурата на кипене 1 ч. Разтворът се концентрира под вакуум, като полученото вещество се обработва с концентриран разтвор на К₂СО₃ (25 мл) и хлороформ (25 мл), разбърква се добре, като хлороформеният разтвор се разделя, суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум полученото съединение е бежаво твърдо вещество (340 мг, 100%). Хлороводородната сол се получава от ацетон/етер като бяло твърдо вещество, с температура на топене 203-210 °C.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.12 (br s, 1H - ниско интегриране), 8.00 (s, 1 Η), 7.95 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.35 ( d, 1 Η), 6.68 (s, 1 Η), 4.45 (br s, 2H), 4.30 - 3.95 (br m, 4H), 3.40 - 3.15 (br, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.90 - 2.72 (br, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 -1.95 (br, 2H), 1.90 -1.70 (br, 3H).

Пример 4 1’-Етил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-о^садиазол-3-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7>тетрахидроспиро [фуро[2,3-4]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на 5-(2'-метил-4’(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-(]индол-3,4'-пиперидин] (Пр.З, 100 мг, 0.20 ммол) в ледена оцетна киселина (2 мл), при стайна температура, под аргон , се обработва внимателно с таблетки калиев борхидрид (50 мг, 1.3 ммол) и се разбърква 24 ч. Прибавят се допълнително таблетки от калиев борхидрид (50 мг,

1.3 ммол) и реакционната смес се разбърква при стайна температура още 72 ч. След това реакционната смес се обработва с вода (20 мл), алкализира се с разтвор на 10% NaOH (20 мл) и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши (Na₂SO₄), концентрира под вакуум, като полученото вещество се хроматографира на силикагел, при елуиране с 3% МеОН/ СНС1₃. След кристализацията на продукта от етил/(60-80) бензин, се получава съединение във вид на бяло твърдо вещество (55 мг, 52%), с температура на топене 202-204 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.17 (br s, 1H - ниско интегриране), 8.00 (s, 1Н),

7.95 (d, 1 Η), 7.62 (d, 2Η), 7.42 (d, 2Н), 7.36 (d, 1 Η), 6.67 (s, 1 Η), 4.40 (br s, 2H), 4.10 (br S, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.10 - 2.80 (br m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55 - 2.30 (br m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 -1.50 (br m, 6H), 1.10 (br t, 3H).

Пример 5 Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,б,7-тетрахидроспиро [фуро[2,3-1]индол-3.4’-пиперидин] Съединението се получава от 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (On.11), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (23%). Веществото се превръща в оксалатна сол, която се утаява от ацетон/етер и е бяло твърдо вещество (темпер. на топене 232-235 °C) и хлороводородна сол (темп, на топене > 250°С).

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρηη): 7.98 - 7.80 (m, ЗН), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, ЗН), 6.80 (s, 1 Η), 4.51 (s, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.61 (S, ЗН), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН).

Пример 6 5-(4’-(5-Диметиламин-1,2,4-оксадиазЬл-3-ил)-2’-метилбифенил-4карбонил)-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4’пиперидин]

Съединението се получава от 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол3,4'-пиперидин] (Оп.8) и 4’-(5-диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метил бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.14), като се използва методика , подобна на тази в Пример 1 (18%). То се превръща в оксалатна сол, която се утаява от ацетон/ етер и е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.15 (br s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (d, 1H). 6.69 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.20 - 4.00 (br m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 (t, 2H), 2.97 - 2.77(br m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.18 -1.59(br m, 6H).

Пример 7 1’-Метил-5-[4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Диндол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 1'-метил-2.3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,ЗТ]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 4’-(5-метил-1,2.4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбоксило ' ва киселина (Оп.15), при използване на методика, подобна на тази в Пример 1 (57%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρριτι): 8.17 (d. ЗН), 7.79 - 7.62 (m, 6H), 6.67 (s, 1 Η), 4.40 (br s, 2H), 4.15 - 4.00 (br m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.00 - 2.80 (br m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.48 -

1.45 (br m, 9H).

Пример 8

2,3-Дихидро-1’-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-Диндол-3,4’-пиперидин]

Разбъркана суспензия на 2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (ЕР 0533268 А1) (315 мг, 1.1 ммол) в тионил хлорид (10 мл) * се нагрява при температурата на кипене, 0.5 ч, след това се концентрира под вакуум, като се получава киселинен хлорид във вид на жълто твърдо вещество. Разбъркан разтвор на 2,3-дихидро-1’-метилспиро[фуро[2,3-Г]индол-3,4’-пиперидин] (Оп.7, 260 мг, 1.1 ммол) в сух THF (10 мл), при стайна температура, в поток от аргон, се обработва с калиев t-бутоксид (125 мг, 1.1 ммол), като се разбърква 0.25 ч, след това се обработва с разтвор на посочения по-горе киселинен хлорид (1.1 ммол) в сух THF (5 мл). Сместта се разбърква при стайна температура 2 ч, след това се концентрира под вакуум, като полученото вещество се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ и екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄), концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел, при елуиране с 3% МеОН/СНС1₃. Получената бледо жълта маслообразна течност след това се пречиства с препаративна ТСХ, на плака със силикагел, като се елуира с 10% МеОН/СНС1₃ - полученото съединение (80 мг, 14%) кристализира от етер, температ.на топене 196-198 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρρΓπ): 8.33 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.98 (d, 1 Η), 7.80 (d, 2Η),

7.50 (d, 2Н), 7.38 (d, 1 Η), 7.29 (d, 1 Η), 6.96 (s, 1Η), 6.54 (d, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 3.00 - 2.87 (m, 2Н), 2.70 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 2.36 (s, 1 Η), 2.25 - 1.97(m, 4Η), 1.90 -1.78 (m, 2Н).

Пример 9 5-[4’-Циано-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3,6,7-тетрахидро спиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркана суспензия на 4’-циано-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.16) (0.3 г, 1.3 ммол) в дихлорметан (10 мл), при стайна температура , в поток от аргон, се обработва с оксалилхлорид (0.12 мл, 1.43 ммол) и DMF (1 капка). Сместта се разбърква 2 ч, след това се концентрира под вакуум, като се получава киселинен хлорид във вид на бледо жълто твърдо вещество. То се разтваря със сух THF (8 мл) и се прибавя към разбъркан разтвор на 1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин] (Оп.8) (0.3 г, 1.3 ммол) и триетиламин (0.35 мл, 2.6 ммол) със сух THF (10 мл) при 5 °C , в поток от аргон . Реакционната смес се темперира при стайна температура и концентрира под вакуум. Полученото вещество се отделя с 10% разтвор на Na₂CO₃ (20 мл) и се екстрахира с EtOAc (2 х 30 мл). Екстрактът се суши (Na₂SO₄), концентрира под вакуум и хроматографира на силикагел, при елуиране с 1% метанол/дихлорметан полученото съединение (0.2 г, 34%) е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) б(ррт): 8.14 (br s, 1Н-ниско интегриране), 7.68 -7.52 (т, 4Н), 7.39 - 7.32 (т, ЗН), 6.68 (s, 1Н), 4.40 (br s, 2Н), 4.18 - 3.99 (br т, 2Н), 3.08 (t, 2Н). 2.94-2.79 (Ьгт,2Н), 2.31 (s, 6Н), 2.12 -1.71 (br т, 6Н) i

Пример 10 '

5-(4’-Ацетил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидро спиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 4’-ацетил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.19), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (35%).

1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) b (ppm): 8.13 (br s, 1H- ниско интегриране), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (S, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 -1.54 (m, 12H).

Пример 11

5-(4’-( 1 -(Метоксиамин)етил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Метоксиамин хлороводород (О.Обг, 0.7 ммол) се прибавя към разбъркан разтвор на калиев t-бутоксид (0.06 г, 0.5 ммол) в метанол (10 мл), в поток от аргон. След 20 мин, при стайна температура , разтворът се обработва с разтвор на 5-(4’-ацетил2'-метилбифенил-4-карбонил)-1^,-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Г|индол3,4’-пиперидин] (Пример 10, 0.16 г, 0.3 ммол) в метанол (10 мл) , като се разбърква при стайна температура 18 ч, а след това се нагрява 1 ч при температурата на кипене. Разтворът се охлажда, обработва се с 10% разтвор на Na₂CO₃ (40 мл) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум - полученото съединение е жълто твърдо вещество (0.16 г, 94%).

’Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.12 (br s, 1Н-ниско интегриране), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1 Η), 6.69 (s, 1 Η), 4.40 (s, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 4.03 (s, ЗН), 3.07 (t, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.26 (s,3H), 2.13 -1.52 (m, 6H)

Пример 12

5-(4’-Ацетамидометил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-(]индол-3₁4’пиперидин] (Оп.8, 85 мг, 0.35 ммол) в толуен (10 мл), при стайна температура и поток от аргон, се обработва с 2М триметилалуминий в хексан (0.74 мл, 1.5 ммол). Сместта се разбърква 0.75 ч, а след това се обработва с разтвор на метил-4’ацетамидометил-2'-метилбифенил-4-карбокс^лат (Оп.21, 120 мг, 0.40 ммол) в толуен (5 мл) и се нагрява при 90 °C, 2 ч. Разтворът се охлажда , след това се изсипва внимателно върху разбъркана суспензия от силикагел (30 мл) в дихлорметан (30 мл), като разбъркването продължава, докато образуването на пяна се преустанови. Със суспензията от силикагел се запълва хроматографска колонка и се елуира с 0-10% MeOH,CH₂CI₂, като се получава съединението (85 мг, 48%). То се превръща в оксалатна сол. която кристализира от ацетон.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.13 (br s, 1Н-ниско интегриране), 7.58 (d, 2H), 7.35 (d. 2H), 7.25-7.13 (m, ЗН), 6.67 (s, 1H), 5.95 (brt, 1H),

4.46 (d, 2H), 4.38 (br s, 2H), 4.20 - 4.00 (Ьг, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.95 - 2.75 (br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 -1.50 (br m, 6H). 2.05 (s, 3H).

Пример 13 3,5,6,7,8₎9-Хексахидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-карбонил)спиро[2Н-фуро[2,3-11]бензазепин-3,4’пиперидин]

Съединението се получава от 3,5,6,7,8.9-хексахидро-1’-метилспиро[2Н-фуро[ 2,3Ь]бензазепин-3,4'-пиперидин] (Оп.28), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1. Оксалатната сол се утаява от ацетон, чрез прибавяне на етер получава се бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz. d⁶DMSO) 5(ppm): 7.9 (m, 2H), 7.4 - 7.2 (m, 5H),

6.72 (s, 1 Η), 6.61 (b, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.42 и 4.28 (ABq, 2Н), 3.31 (m, 1Н), 3.1 - 2.7 (m, 6Н), 2.69 (s, ЗН), 2.67 (s, ЗН), 2.20 (s. ЗН). 2.3 -1.7 (m, 5Н), 1.5-1.2 (m, ЗН).

Пример 14 Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-f]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 2’-метил-4’-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.29) , като се използва методика, подобна на тази в Пример 1. Съединението се превръща в неговата оксалатна сол , която е жълто твърдо вещество (3%).

¹Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, <CDCI₃) δ(ρρητ): 8.15 (br s, 1Н-ниско интегриране), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 - 7.33 (m, ЗН), 6.66 (s, 1H),

4.40 (br s, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.85 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (brs, 3H), 2.15-1.70 (m, 6H).

Пример 15

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин

Разбъркана суспензия на 5-(4’-хидразинкарбонил-2'-метилбифенил-4-карбонил)-Гметил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро{2,3-Т]индол-3,4’-пиперидин ] (Пр.25) (150 мг, 0.3 ммол) в триетил орто-формиат (10 мл) се нагрява при температурата на кипене 2 ч. Сместа се охлажда, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел, като се елуира с метанол и хлороформ - полученото съединение е бяла пяна (24 мг, 16%). То се превръща в неговата оксалатна сол, която е бяло твърдо вещество (температ. на топене 242-244 °C) и хлороводородна сол (температ. на топене 298-302 °C).

¹Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz. CDCI₃) 5(ppm): 8. 5 (s, 1 Η), 8.25 - 7.92 (m, ЗН),

7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, ЗН), 6.68 (s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 4.20 - 4.00 (br m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.97 -2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 6H).

Пример 16

5-[4’-(5-Етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава като бяло твърдо вещество (54%) от 4’-(5-етил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.32) и Г-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро{фуро[2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин] (Оп.8), както е според методиката в Пример 1. Съединението се превръща в неговата оксалатна сол.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (400 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, 1 Η), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, ЗН), 6.78 (s, 1 Η), 4.50 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.40 (b, 2H), 3.00 (m, 6H),

2.77 (s, ЗН), 2.38 (S, ЗН), 2.10 (b, 2H), 1.87 (b, 2H), 1.34 (t, ЗН).

Пример 17 _f

5-[2’-Метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиаз0л-2-ил)бифенил-4-карбонил]-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 1’-метил-5-[2’-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин] (Пр.5) , според методика подобна на тази в Пример 3 (100%). Съединението се превръща в оксалатна сол, която се утаява от ацетон/етер и е бледо жълто твърдо вещество ¹Н ЯМР (оксалатна сол) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.00 - 7.85 (m, ЗН), 7.65 (d, 2Н),

7.55 - 7.42 (m, ЗН), 6.78 (s, 1 Η), 4.50 (s, 2Η), 4.05 (t, 2Н), 3.03 (t, 2Н), 2.61 (s, ЗН), 2.37 (s, ЗН), останалите сигнали не са.............от спектрите.

Пример 18

2,3-Дихидро-1’-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 2,3-дихидро-Г-метилспиро[фуро[2,3-Пиндол-3,4’пипери дин] (Оп.7) и 2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.11), като се използва методика, подобна на тази в Пример 8 (22%). Съединението се превръща в неговата оксалатна сол, която кристализира от ацетон/метанол, във вид на бяло твърдо вещество, температ. на топене 234-237°С.

¹Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 5(ррт): 8. 33 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.81 (d, 2Н), 7.50 (d, 2Н), 7.40 (d, 1Н), 7.28 (d, 1Н), 6.97 (S, 1Н), 6.55 (d, 1Н),

4.46 (S, 2Н), 2.98 - 2.85 (т, 2Н), 2.65 (s,3H), 2.39 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.25 - 1.95 (т, 4Н), 1.90-1.75 (т, 2Н).

Пример 19 5-(2,2’-Диметил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-f]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 2,2’-диметил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.34), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (53%). Съединението се превръща в неговата оксалатна сол, като кристализира от ацетон/метанол, във видяна бяло твърдо вещество, температ. на топене 222-224 °C.

’Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8. 13 (br s, 1 Η), 7.98 (s, 1H),

7.90 (dd, 1 Η). 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.66 (s, 1H),

4.38 (br s, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.85 (br, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 -

1.70 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

Пример 20 5-(2,3’-Диметил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-(]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 2,3'-диметил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.36), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (31%). Съединението се превръща в неговата оксалатна сол, като кристализира от ацетон/метанол и е във вид на бледо жълто твърдо вещество, температ. на топене 193-195 °C.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8. 14 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H),

7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.08 (br S, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.87 (br, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.20 - 1.90 (m, 4H), 1.85-1.60 (m, 2H).

Пример 21

Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(4-метилтиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-/]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 2’-метил-4’-(4-метилтиазол-2-ил)бифенил-4-карбо ксилова киселина (Оп.40) и Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3’-]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8), като се използва методиката в Пример 1. Оксалатната сол кристализира от ацетон и е във вид на жълтеникаво-кафяво прахообразно вещество.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 7.8 - 8.0 (m, ЗН), 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (m, 1 Η), 7.38 (s, 1H), 6.78 (s, 1 Η), 4.51 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.77 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H). ,

Пример 22 *

5-(4’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Пиндол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 4’-метоксикарбонил-2'-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.41), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (76%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρριη): 8. 12 (br s, 1H- ниско интегриране), 7.99 (s, 1H),

7.91 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.39 (d, 2H). 7.31 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.90 (br s. 2H), 2.34 (s, 6H), 2.20 -1.65 (m, 6H).

Пример 23 5-(5’-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2_|3-(]индол3,4’-пиперидин] (Оп.8) и 5’-метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.42), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (51%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ(ρρΓπ): 8. 12 (br s, 1H- ниско интегриране), 7.98 - 7.89 (m, 2Н), 7.62 (d, 2Н), 7.41 - 7.28 (m, ЗН), 6.63 (s, 1 Η), 4.38 (br s, 2H), 4.09 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20 -1.62 (m, 6H).

Пример 24

5-[4’-(Метансу лфонамин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава като бяло твърдо вещество (38%) от 4’(метансулфонамин)-2'-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.44), както в Пример 1 и се превръща в оксалатна сол.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d^eDMSO) 6(ppm): 9.82 (b, 1 Η), 7.96 (b, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.20 (m, ЗН), 6.78 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.40 - 2.00 (b, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).

Пример 25

5-(4’-Хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1 ’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-п,иперидин]

Разтвор на 5-(4'-метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1 '-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4’-пиперидин] (Пр.22, 0.75 г, 1.5 ммол) в метанол (25 мл) се обработва с хидразин монохидрат (1.05 мл), като се нагрява при температурата на кипене 18 ч. Реакционната смес се охлажда, изсипва се във вода (50 мл) и твърдото вещество, което се утаява, се филтрува и суши (0.61 г, 81%). Една част от 50 мг се пречиства с препаративна ТСХ, на силикагел, при елуиране с 20% метанол/хлороформ - полученото съединение е бяло твърдо вещество, температ. на топене 130-135 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃ +CD3OD) 5(ppm): 8. 11 (br s, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 7.67 (dd, 1 Η),

7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.70 (s, 1 Η), 4.40 (br s, 2H), 4.12 (br t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.94 (br, 2H), 2.38 (br s, 3H), 2.33 (s,3H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.90 -1.70 (m, 2H).

Пример 26 1’-Етил-5-[2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин] Разбъркана суспензия на 2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.11, 0.53 г, 1.8 ммол) в тионилхлорид (8 мл) се нагрява С? около 45 °C, 30 мин, а след това се концентрира под вакуум. Жълтото твърдо вещество се разтваря с THF (10 мл)/ дихлорметан (5 мл), като се прибавя към разбъркан разтвор на Г-етил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’пиперидин] (Оп.109, 0.46 г, 1.8 ммол) и триетиламин (0.50 мл, 3.6 ммол) с THF (15 мл), при 5 °C и под аргон. Разтворът се разбърква при стайна температура за 2 ч, а след това се концентрира под вакуум. Полученото вещество се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na₂SO₄), концентрира се под вакуум, а след това се хроматографира на силикагел, при елуиране с 3% метанол/хлороформ, като получената жълта маслообразна течност се подава на къса колонка с базичен двуалуминиев триоксид, при елуиране с етилацетат - полученото съединение е във вид на бежава пяна (0.62 г, 68%). Тя се превръща в неговите соли: хлороводородна (температ. на топене 269-273 °C) и мезилатна (температ. на топене 275-279 °C).

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.18 (br s, 1Н-ниско интегриране), 7.98 (d, 1 Η), 7.91 (dd, 1 Η), 7.63 (d, 2Η), 7.42 (d, 2Н), 7.37 (d, 1Н), 6.66 (s, 1 Η), 4.40 (br s, 2H), 4.10 (br m, 2H), 3.08 (t, j2H), 3.05 - 2.90 (br m, 2H), 2.65 (s, 3H),

2.55 - 2.35 (br m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 -1.50 (m, 6H), 1.13 (br t, 3H).

Пример 27 1’-Метид-5-(2’-метил-5’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин] Съединението се получава от 2'-метил-5’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-

4-карбоксилова киселина (Оп.45) и 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3

6индол-3,4’-пиперидин] (On.8), като се използва методика подобна на тази в Пример 1 - съединението е кафява маслообразна течност (10%). То се превръща в неговата оксалатна сол, която е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (400 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρτη): 7.98 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (br t, 2H), 3.50-3.35 (br, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.97 -1.84 (m,2H).

Пример 28

5-(4’-Карбоксамид-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Суспензия на 5-(4'-циан-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1 ’-метил-2,3,6,7-тетрахидро спиро[фуро(2,3-6индол-3,4'-пиперидин] (Пр.9) (130 мг, θ·2θ ммол) в метанол (5 мл) се обработва с 30% водороден пероксид (0.1 мл) и 20% разтвор на натриева основа (0.08 мл), като се разбърква при стайна температура 1.5 ч. Прибавя се натриев метабисулфит (60 мг), като сместта се концентрира под вакуум полученото вещество се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄) и концентрира под вакуум, като полученото твърдо вещество се хроматографира на силикагел, при елуиране с метанол и хлороформ съединението е бяло твърдо вещество (50 мг, 37%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) б(ррт): 7.75 (s, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.60 (d, 2Н), 7.4 - 7.35 (т, 2Н), 7.3 (d, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 5.8 (br s, 2Н), 4.35 (s, 2Н), 4.1 (t, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 2.88 2.74 (т, 2Н), 2.36 - 2.26 (т, 6Н), 2.11 - 2.0 (т, 2Н), 1.78 - 1.65 (т, 4Н) (един ароматен протон не се наблюдава)

Пример 29

5-(4’-Ацетамид-2’-метилбифенил-4-кар{?онил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4'-ацетамид-2'-метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.47) и Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-6индол-3,4’-пипе ридин] (Оп.8), при използване на методика, подобна на тази в Пример 1, като тионил хлоридът е заменен с оксалил хлорид - полученото съединение е жълта маслообразна течност (43%). То се превръща в неговата оксалатна сол, която кристализира от ацетон и е бяло твърдо вещество,.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (400 MHz. d⁶DMSO) δ(ρρτη): 10.00 (s, 1 Η), 7.95 (br s, 1H),

7.62 (d, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 4H), 2.75 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H).

Пример 30

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-1’-метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-

2-ил)бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 2'-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-

4-карбоксилова киселина (Оп.11) и 2,3,5,6,7,8-хексахидро-Т-метилспиро[фуро[2,3д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Оп.Ю), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 - полученото съединение е бяло твърдо вещество (62%). То се превръща в неговата оксалатна сол, която е бяло твърдо вещество (температ. на топене 187188 °C) и хлороводородна сол (температ. на топене 176-180 °C).

’Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1 Η), 7.4 -

7.3 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, ЗН), 6.60 (s, 1 Η), 6.35 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (t, 2H),

2.78 (t, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 -1.75 (m, 4H), 1.61 - 1.41 (m, 4H).

Пример 31

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-5-(4’-метансулфонамин-2’-метилбифенил-4карбонил)-1’-метилспиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(метансулфонамин)-2'-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.44) и 2,3,5,6,7,8-хексахидро-1’-метилспиро[фуро[2,3д]хинолин-3,4’-пиперидин] (Оп.Ю), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 - съединението е бяло твърдЬ вещество (46%). То се превръща в неговата оксалатна сол, която е бял прах, температ. на топене, 165-170 °C.

¹Н ЯМР (свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.2 -7.0 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.7 -

2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.12 - 1.78 (m, 4H), 1.57 - 1.41 (m, 4H) (един ароматен протон не се наблюдава).

Пример 32 1’-Метил-5-[2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофен[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофен[2,3-Т]индол -3,4’-пиперидин] (Оп.53) (0.029 г, 0.112 ммол), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 - то е бледо жълта маслообразна течност (0.055 г, 93%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρπΊ): 8.00 (m, ЗН), 7.62 (m, 2Н), 7.40 (m, ЗН), 7.05 (s, 1 Η), 4.12 (m, 2Η), 3.30 (s, 2Н), 3.08 (t, 2Н), 2.85 (br s, 2H), 2.30 (s, ЗН), 2.35 (S, 6H), 2.2 (br S,4H), 1.85 (brs, 2H).

Пример 33

1.2.3.5.6.7- Хексахидро-1’-метил-1-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-

2-ил)бифенил-4-карбонил)спиро[инден[5,6-Ь]пирол-7,4’-пиперидин]

1.2.3.5.6.7- Хексахидро-1’-метилспиро[инден[5,6-Ь]пирол-7,4’-пиперидин] се получава от 1-ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-5-карбоксалдехид, като се използва методика, подобна на тази за съединение 11 в Arch. Pharm.(Weinheim) 1991, 323, 35, а след това се получава съединението , според методика подобна на тази в Пример 1.

Пример 34

5-[4’-((М-Метансулфонил-М-метил)амино)-2’-метилбифенил-4-карбонил]1’-метил-2,3,б,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от метил-4'-[(М-метансулфонил-М-метил)амино]-2’метилбифенил-4-карбоксилат (Оп.54), според методиката в Пример 12. Съединението е бяла пяна, която се превръща в неговата оксалатна сол, а тя е светло сиво прахообразно вещество.

ί ¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d⁶DMS0) 6(ppm): 7.97 (bs, 1 Η), 7.67 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (s, 1 Η), 7.32 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.39 (m, 2H),

3.28 (s, ЗН), 3.0 (m, 7H), 2.77 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H).

61977.

Пример 35 5-[4’-(Диметиламиносулфонил)бифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(диметиламиносулфонил)бифенил-4-карбоксило ва киселина (Оп.56), според методиката в Пример 1. Съединението е жълтеникава пяна (88%), която се пулвелизира в ацетон и се получава бяло прахобразно вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 8.0 (m, ЗН), 7.86 (m, 4H), 7.7 (m, 2H), 6.72 (s, 1 Η), 4.86 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.74 (b, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.19 (s, ЗН), 1.9 (m, 4H),

1.65 (m,2H).

Пример 36 5-[4’-(Метансулфонил)бифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидро спиро[фуро[2,3-Диндол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(метансулфонил)бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.57), според методиката в Пример 1. Съединението (73%) е бледо жълта пяна, която се пулвелизира с ацетон/етер и се получава бяло прахообразно вещество.

¹Н ЯМР (250 MHz, d⁶DMSO) δ(ρρηη): 8.02 (m, 5H), 7.87 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.71 (s, 1 Η), 4.37 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.28 (s, ЗН), 3.01 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.20 (s, ЗН), 1.9 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).

Пример 37 5-[4’-М,М-Диметилкарбамоиламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се приготвя от 4’-(М,М-диметилкарбамоиламин)-2’-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.59), като се следва методиката в Пример 9, но се използва дихлорметан като разтворител, кри изпълнение на цялата методика. Съединението е стъкловидно (35%), което се превръща в неговата оксалатна сол, а тя е кремаво твърдо вещество.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (250 MHz, d⁶DMSO) 6(ppm): 8.32 (s, 1 Η), 7.95 (b s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.3 (b, 2H), 3.1 -

2.9 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).

Пример 38 5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединеннието се получава от 4'-(етоксикарбониламин)-2'-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.61), като се използва методиката в Пример 9. Съединението (75%) е светло жълта пяна, която се превръща в неговата хлороводородна сол, а тя е бяло прахообразно вещество.

¹Н ЯМР (HCI сол) (200 MHz, d⁶DMSO) o(ppm): 10.5 (b, 1 Η), 9.70 (s, 1 Η), 8.94 (b s, 1H),

7.62 (d, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.18 (d. 1H). 6.78 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.78 (s. 3H), 2.24 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).

c

Пример 39 5-[4’-(4,5-Диметил-1,2,4-триазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(4,5-диметил-1,2,4-триазол-3-ил)-2'-метилбифенил4-карбоксилова киселина (Оп.64), като се следва методиката в Пример 9. Съединението е бяло твърдо вещество (27%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) б(ррт): 8.13 (b, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.61 (d, 2Н),

7.42 (d, 2Н), 7.29 (d, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 4.38 (S, 2Н), 4.11 (b, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.07 (t, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.52 (s, ЗН), 2.36 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.05 (т, 4Н), 1.85 (т, 2Н).

С Пример 40.

1*-Метил-6-[2^,-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил]2,3,7,8-тетрахидроспиро[4Н-пирано[2,3-1]индол-4,4'-пиперидин] Съединението се получава от Г-метил-2,3,7,8-тетрахидроспиро(4Н-пирано{2_>3^индол-4,4'-пиперидин] (Оп.70), като се 1използва методиката в Пример 5. Полученото съединение (27%) се превръща в неговата оксалатна сол и тя е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР (оксалатна сол) (400 MHz. d⁶DMSO) δ(ρρω): 7.96 (m, 2H), 7.89 (d, 1 Η), 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32 (m, 1 Η), 4.07 (t, 2H), 3.65 (m, 2H),

3.38 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.0 - 3.2 (m, 2H), 2.85 (s, ЗН), 2.61 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН), 1.92 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, ЗН).

Пример 41 1'-Метил-5-(2’-метил-4^,-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4'-пиперидин] Съединението се получава според общата методика в Пример 1, като се използва суров 2'-метил-4'-(5-метил-1,3,4-тиади.азол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.73, 500 мг) и 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Пиндол-3,4'-пипери дин] (Оп.8). Използва се препаративна високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) и се получава 10 мг чисто съединение.

¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) 5(ppm): 8.02 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 1 Η), 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 1H),6.76(s. 1H),4.56 (s, 2H), 4.18 (t, 24),3.62-3.51 (m, 2H),

3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (s. 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.00 (m, 4H).

Пример 42 5-(2^,-Метил-4^,-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-1'-ппропил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4'-пиперидин]

1-Бромпропан (0.07 мл, 0.80 ммол) и натриев карбонат (226 мг, 2.13 ммол) се прибавят към разбъркан разтвор на 5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ΗΛ^πφβΗΗΛ^-ΚΒρδοΗΗΛ^Λβ^-τβτρβχΗΑροοππροΙφνρο^^-ίΙπΗΑΟΛί-ΟΛпиперидин] (Пр.З, 270 мг, 0.53 ммол) в етанол (10 мл). Сместта се нагрява при температърата на кипене 31 ч., реакционната смес се концентрира под вакуум, като полученото вещество се обработва с вода (15 мл) и се екстрахира с хлороформ. Органичният екстракт се суши (Na2SO4), концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел. при елуиране с 0 - 6% метанол/ хлороформ полученото съединение е жълт гел (194 мг, 67%). То се превръща в неговата хлороводородна сол, като кристализира от етер, температ. на топене 263-266 °C. ¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.15 (br s, 1Н-ниско интегриране), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.^4 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.67 (S, 1 Η), 4.40 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.07 (t( 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (brt, 2H), 2.22-1.38 (br m, 8H), 0.92 (t, 3H).

Пример 43 1^,-Метил-5-(2^,-метил-4^,-(5-метилоксазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4^,-пиперидин]

Съединението се получава от 2'-метил-4'-(5-метилоксазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.76) и 2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4'пиперидин] (Оп.8), като се използва методиката в Пример 1 (58%). Съединението се превръща в неговата оксалатна сол, като кристализира от ацетон/метанол и тя е бяло твърдо вещество, температ. на топене 230-233 °C.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.14 (br s, 1H- ниско интегриране), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1 Η), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1 Η), 6.66 (s, 1 Η), 4.37 (br s, 2H), 4.10 (br m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (br s, 3H), 2.20 -1.50 (m, 6H).

Пример 44 1^|-Метил-5-(2'-метил-4'-(3-метилизоксазол-5-ил)бифенил-4-карбонил)-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4'-пиперидин]

Съединението се получава от 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]икдол3,4'-пиперидин] (Оп.8) и 2'-метил-4'-(3-метилизоксазол-5-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.79), като се използва методика, подобна на тази от Пример 1 (58%), температ. на топене 224-225 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) б(ррт): 8.15 (br s, 1 Η), 7.72 - 7.55 (т, 4Н), 7.45 - 7.24 (т, ЗН), 6.67 (s, 1Н), 6.4 (s, 1Н), 4.38 (s, 2Н), 4.20 - 4.0 (т, 2Н), 3.07 (t, 2Н), 2.95 - 2.71 (т, 2Н), 2.37 (s, ЗН), 2.32 (s, 6Н), 2.2 -1.5 (т, 6Н).

Пример 45

1^,-Метил-5-(2'-метил-4^,-(5-метилизоксазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4'-пиперидин]

Съединението се получава от 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3,-1]индол3,4'-пиперидин] (Оп.8) и 2'-метил-4'-(5-метилизоксазол-3-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.83), като се ^използва методика, подобна на тази в Пример 1 (75%), температ. на топене 197-1^9 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8.15 (br s, 1 Η), 7.78 - 7.55 (m, 4H), 7.45 -7.2 (m, ЗН),

6.65 (S, 1H), 6.32 (s, 1 Η), 4.39 (s, 2H), 4.2 - 4.0 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.95 - 2.7 (m, 2H),

2.49 (s, ЗН), 2.3 (S, 6H), 2.2 -1.55 (m, 6H).

Пример 46

2,3,5,6,7,8- Хексахидро-1'-метил-5-(4'-(5-диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3ил)-2^,-метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3,-д]хинолин-3,4'пиперидин]

Съединението се получава от 4'-(5-диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.14) и 2,3,5,6,7,8-хексахидро-Гметилспиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Оп.Ю), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (26%), Полученото съединение се превръща в хлороводородна сол, температ. на топене 118-120 °C.

¹Н ЯМР(свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 7.9 (s, 1 Η), 7.82 (d,1 Η), 7.4 - 7.11 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.7 - 2.56 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.12 -1.69 (m, 4H), 1.55 -1.41 (m, 4H).

Пример 47

2,3,5,6,7,8-Хексахидро-1'-метил-5-(4^,-(5-етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин] Съединението се получава от 4'-(5-етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.32) и 2,3,5,6,7,8-хексахидро-1'-метилспиро[фуро[2,3,д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Оп.Ю), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (19%). Полученото съединение се превръща в неговата хлороводородна сол и тя е бяло твърдо вещество, температ. на топене, 241-243 °C.

¹Н ЯМР(свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρηη): 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.4 -

7.11 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 -1.61 (m, 4H), 1.58 -1.35 (m, 7H).

Пример 48

2,3,5,6,7,8-Хексахидро-1'-метил-5-(4'-м^токсикарбонил-2'-метилбифенил4-карбонил)спиро [фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин]

Съединението се получава от 2,3,5,6,7,8-хексахидро-1'-метилспиро[фуро[2,3д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Оп.Ю) и 4'-метоксикарбонил-2'-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.41), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1 (46%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) δ(ρρηη): 7.93 (s, 1 Η), 7.87 (d, 1 Η), 7.35 (d, 2H), 7.24 - 7.1 (m, ЗН), 6.6 (S, 1 Η), 6.35 (b s, 2H), 4.26 (S 2H), 4.0 - 3.85 (m, 5H), 2.79 (t, 2H), 2.7 - 2.55 (m, 2H), 2.3 - 2.2 (m, 6H), 2.15 -1.99 (m. 2H), 1.97 - 1.65 (m, 2H), 1.58 -1.4 (m, 4H).

Пример 49

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4'-хидразинкарбонил-2'метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4^,-пиперидин] Съединението се получава от 2,3,5.6,7,8-хексахидро-1'-метил-5-(4'-метоксикарбо нил-2'-метилбифенил-2'-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Пр.48) и хидразин монохидрат, като се използва методика, подобна на тази в Пример 25 (90%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) δ(ρρπΊ): 7.7 - 7.35 (m, ЗН), 7.35 (d, 2Н), 7.25 - 7.1 (m, ЗН), 6.6 (S, 1 Η), 6.35 (br s, 1 Η), 4.25 (s, 2H), 4.1 (br s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.7 - 2.52 (m, 2H), 2.3 - 2.19 (m, 6H), 2.14 -1.7 (m, 4H), 1.57 -1.4 (m, 4H).

Пример 50

2.3.5.6.7.8- Хексахидро-1^,-метил-5-(2'-метил-4^,-(1,3,4-оксадиазол-2-ил) бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д] хинолин-3,4'-пиперидин]

Суспензия от 2,3,5,6,7,8-хексахидро-1 '-метил-5-(4'-хидразинкарбонил-2'-метил бифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин] (Пр.49) (794 мг) в триетил-орто-формиат (25 мл) се нагрява при температурата на кипене 24 ч. Сместта се концентрира под вакуум и се нагрява при температурата на кипене в ксилен (40 мл), 24 ч., до пълна циклизация. Ксиленът се изпарява при понижено налягане, като полученото вещество се пречиства хроматографски на силикагел, при елуиране с хлороформ и метанол - полученото съединение е 470 мг, 58%. Хлороводородната сол , утаена от ацетон е бяло твърдо вещество.

¹Н ЯМР(свободна основа) (200 MHz. CDCI₃) 5(ppm): 8.49 (s, 1 Η), 8.0 (s, 1 Η), 7.92 (d, 1 Η), 7.38 (d, 2Η), 7.3 - 7.15 (m, ЗН), 6.6 (s, 1 hl), 6.38 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.95 (t, 2H),

2.79 (t, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 -1.41 (m, 8H).

Пример 51 1^,-Метил-5-(2'-метил-4^,-пиразинилбифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-(]индол-3,4^|-пиперидин]

Г-Метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3,-(]индол-3,4^|-пиперидин] (0.098 г, 0.403 ммол) (Оп.8) се разтваря в толуен (5 мл) и се обработва с триметилалуминий (2.0М в хексан) (0.810 мл, 1.612 ммол), при разбъркване, в поток от аргон. След 0.25 ч се прибавя разтвор на метил-2'-метил-4'-пиразинилбифенил-4-карбоксилат (Оп.86, 0.136 г, 0.447 ммол) в толуен (5 мл).Реакционната смес се нагрява до 80 °C. След 2 ч сместта се охлажда и се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се изсипва върху суспензия от силикагел (9385 ~ 20 мл) в дихлорметан (30 мл). След преустановяване на разпенването, суспензията се филтрува , като филтърът се измива с 20% МеОН/СН₂С1₂ (200 мл). Филтратът се изпарява при понижено налягане, до получаването на кафява маслообразна течност, която се пречиства хгоматографски на силикагел (9385, 10% МеОН/ СН₂С1₂) като елуент) - полученото съединение е кремаво твърдо вещество (0.091 г, 44%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 9.08 (s, 1 Η), 8.68 (t, 1Η), 8.52 (d, 1 Η), 8.14 (br s, 1 Η), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.62 (d. 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (br S, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.85 (brs, 4H).

Пример 52 1^,-Метил-5-[2'-метил-4^,-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбо нил]-1-оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофен[2,3-1]индол-3,4^,-пиперидин]

Разтвор на 1'-метил-5-[2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофе)-(2,3-1]индол-3,4^,-пиперидин] (Пр.32, 0.100 г, 0.187 ммол) в метанол (10 мл) се обработва с разтвор на калиев перйодад (0.200 г, 0.935 ммол) във вода (1 мл), при разбъркване. След 20 ч се прибавя вода (10 мл), като метанолът който присъства се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане, до получаването на бяла суспензия.След това суспензията се ί

екстрахира с дихлорметан (3 х 25 мл). СМестта от органичните слоеве се суши (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане, като се получава безцветна маслообразна течност, която се пречиства с препаративна ТСХ - полученото съединение е бяла пяна (0.055 г, 53%), като се превръща в неговата хлороводородна сол.

¹Н ЯМР (свободна база) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.03 (s, 1 Η), 7.95 (d,1H), 7.65 (s,

1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 3.25 (Abq, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 2H),

2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (br m, 6H).

Пример 53 1^,-Метил-5-[2'-метил-4^,-(1-метилимидазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4'-пиперидин]

2’-Метил-4'-(1-метилимидазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.90, 310 мг, 1.06 ммол) се нагрява при температурата на кипене с тионил хлорид (10 мл) 30 мин, охлажда се, изпарява се под вакуум, като оранжевият остатък се разтваря със сух THF (10 мл). Прибавят се Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,31]индол-3,4'-пиперидин] (Оп.8, 260 мг, 1.06 ммол) и триетиламин (0.15 мл, 1.06 ммол), като сместта се разбърква 72 ч. Сместта се изпарява под вакуум, като полученото вещество се разпределя между Н₂О и СНС1₃ (4 пъти), сместта от органичните слоеве се суши с Na₂SO₄, филтрува се и се изпарява под вакуум. Полученото вещество се пречиства с мигновенна хроматография на силикагел, при използването на елуент 2% МеОН/СНС1₃ - полученото съединение е бледо жълт клей (224 мг, 41%), като се превръща в неговата хлороводородна сол.

¹Н ЯМР(свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) δ: 7.6 - 7.30 (m, 9H), 7.15 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, ЗН), 3.10 (t, ЗН), 2.90 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.15 2.00 (m,4H), 1.90-1.70 (m, 2H).

Пример 54 1'-Метил-5-[2'-метил-4'-(1-метилимидазол-5-ил)бифенил-4-карбонил]-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4'-пиперидин]

2'-Метил-4'-(1-метилимидизол-5-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.93, 300 мг, 1.0 ммол) се нагрява при температура^ на кипене с тионил хлорид (15 мл), 1 ч, охлажда се и се изпарява под вакуулЛ. Полученото вещество се разтваря повторно със сух THF (10 мл) и се обработва с Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин] (Оп.8, 250 мг, 1.0 ммол) и триетиламин (143 микролитра, 1.0 ммол), след това се разбърква 18 ч. Реакционната смес се изпарява под вакуум, разпределя се между вода и СНС1₃ (3 пъти) и органичните екстракти се смесват. След това органичната смес се суши с

Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум, като се получава оранжев клей, който се пречиства с мигновена хроматография на силикагел (елуира се с 3% МеОН/ СНС1₃) - полученото съединение е бледо жълт клей (200 мг, 38%), който се превръща в неговата хлороводородна сол.

¹Н ЯМР(свободна основа) (200 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 7.65 - 7.50 (m, ЗН), 7.40 (d, 2H),

7.35 - 7.2 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.65 (S, 1 Η), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (s, ЗН), 3.05 (t, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 6H), 2.15 -1.95 (m, 4H), 1.75 (s, 2H).

Пример 55

5-[4'-(5-Хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-метилбифенил-4-карбо нилЗ-Г-метил-гДб^-тетрахидроспирофуро^.З-^индол-З^-пиперидин] Разбъркан разтвор на Г-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4'пиперидин] (Оп.8, 0.34 г, 1.4 ммол) в толуен (10 мл), в поток от аргон, се обработва с 2М триметилалуминий в толуен (0.7 мл, 1.4 ммол) и се оставя при стайна температура, 20 мин. Прибавя се разтвор на метил-445-(Ьбутилдиметил силилокси)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (Оп.95, 0.61 г,

1.4 ммол) в толуен (10 мл), като сместта се разбърква при температурата на кипене, 3 ч. Разтворът се охлажда, а след това се изсипва върху разбъркана суспензия от силикагел (10 г) в дихлорметан (30 мл). С тази смес се запълва колонка, а елупрането е с 10% метанол/ хлороформ. Концентрираният елуат (0.8 г) се разтваря в THF (50 мл) и се обработва с тетраетиламониев флуорид (100 мг), след това сместта се разбърква при стайна температура, 1 ч, преди концентрирането й под вакуум. Полученото вещество се обработва с 10% разтвор

HQ	и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши (Na2SO4),

концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел, при елуиране с 05% метанол/хлороформ - полученото съединение е бледо жълта маслообразна течност (0.28 г, 30%). То се превръща в неговата хлороводородна сол, температ. на топене 273-278 °C. I ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) б(ррт): 8.13 (br s, 1Н - ниско интегриране), 8.02 ( s, 1Н),

7.96 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.40 (d, 2Н), 7.32 (d, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 4.96 (s, 2Н), 4.40 (br s,

2Н), 4.10 (br m, 2Н), 3.07 (t, 2Н), 3.0 - 2.7 (br m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.4 -1.6 (m, 7H).

Пример 56 1’-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4--оксадизол-3-ил)бифенил-4-карбо нил-1’-оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на Г-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4--оксадизол-3-ил) бифенил-4-карбонил-1 '-оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пипери дин] (Пр.1, 300 мг, 0.57 ммол) в хлороформ 20 мл) при -20 °C, под аргон, се обработва със сух (Na₂SO₄) разтвор на 3-хлорпероксибензоена киселина (207 мг с 50 - 60% търговска чистота) в хлороформ (5 мл). Сместта се темперира при стайна температура, 20 мин, след това се измива с 10% разтвор на Na₂CO₃, суши се (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум, като се получава бежаво твърдо вещество. То се хроматографира на силикагел, при елуиране с 0 - 20% метанол/ хлоформ, като съединението кристализира от ацетон и то е бяло твърдо вещество (120 мг, 39%), температура на топене 223 - 229 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.25 (br s, 1H - ниско интегриране), 8.0 (d, 1 Η), 7.96 (dd, 1 Η), 7.62 (d, 2Η), 7.42 (d, 2Н), 7.37(d, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 4.12 (t, 2Н),

3.48 - 3.18 (m, 4Н), 3.31 (s, ЗН), 3.14 - 2.90 (m, 2Н), 3.07 (t, 2Н), 2.69 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 1.80-1.63 (m, 2Н).

Пример 57

1’-Метил-5-[2’-метил-4’-( 1,2,4-триазин-3-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението (100 мг, 22%) се получава от 2’-метил-4’-(1,2,4-триазин-3-ил) бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.98, 0.25 г, 0.80 ммол), съгласно методиката в Пример 1. То се превръща в неговата хлороводородна сол.

¹Н ЯМР (HCI сол) (250 MHz, CDCI₃) 0(ppm): 9.30 (d, 1 Η), 8.90 (d, 1 Η), 8.50 (s, 1 Η), 8.45 (d, 1 Η), 8.10 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (s, 2H),

4.20 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (ηη, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40 -

2.20 (m,2H), 2.15-2.20 (m,2H). ¹

Пример 58

2,3,6,7,8,9-Хексахидро-1’-метил-6-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-

2-ил)бифенил-4-карбонил)спиро[4Н-пирано[2,3-д]хинолин-4,4’-пиперидин] Разтвор на 2'-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.11, 184 мг, 0.0006 ммол) в тионилхлорид (5 мл), в поток от аргон , се нагрява при температурата на кипене, 20 мин. Реакционната смес се охлажда, а след това се концентрира под вакуум, като се получава оранжев остатък, който се разтваря в дихлорметан (5 мл) и се обработва с 2,3,6,7,8,9-хексахидро-Гметилспиро{4Н-пирано[2,3-д]хинолин-4₎4'-поперидин] (Оп.107, 150 мг, 0.0006 мол) в дихлорметан (5 мл) и триетиламин (100 микролитра, 0.0007 мол). Разтворът се разбърква при стайна температура, 15 ч, а след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски на силикагел, като се елуира с 8% метанол/дихлорметан - полученото съединение е 105 мг, 31%.

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 7.93 (s, 1 Η), 7.87 (d, 1 Η), 7.40 (d, 2Η), 7.27 - 7.2 (m, ЗН), 6.62 (br s, 2H), 4.02 (dd, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (br d, 2H),

2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 4H), 1.85 (dd, 2H), 1.48 (br d, 2H), 1.28 (br d, C 2H).

Пример 59 1’-Етил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбо нил)-1’-оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4^,-пиперидин] Съединението се получава от Г-етил-5-[2'-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[2,3-Пиндол-3,4'-пиперидин] (Пр.26), като се използва методика, подобна на тази в Пример 56 - полученото съединение е белезникаво твърдо вещество (16%).

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI3) δ(ρρητΊ): 8.22 (br s, 1H - ниско интегриране), 7.98 (s, 1 Η),

7.91 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.48 - 7.30 (m, ЗН), 6.69 (s, 1 Η), 4.48 (br s, 2H), 4.11 (br m, C 2H), 3.57-2.76 (m, 10H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.72 (br d, 2H), 1.49 (brt, 3H).

Пример 60 1’-Етил-5-[4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2.3-1]индол-3,4’-риперидин]

Съединението се получава от 4’-(5-л1етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.11) и 1’-етил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3Пиндол-3,4’-пиперидин] (Оп.109), като се използва методика, като тази , посочена в Пример 1 - полученото съединение е жълт клей (31%). То се превръща в неговата хлоро- водородна сол, която е белезникаво твърдо вещество, температ. на топене 245-249 °C.

¹Н ЯМР (НС! сол) (400 MHz, d⁶DMSO) б(ррт): 8.09 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.77(s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.50 (br d, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (br m, 2H), 1.90 (br d, 2H), 1.29 (t, 3H)

Пример 61

1’-Етил-5-(4’-хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4’-пиперидин]

Разбъркан разтвор на Г-етил-5-[2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-6 индол-3,4’-пиперидин] (Пр.26, 2.5 г, 4.7 ммол) в метанол (600 мл) се обработва с 1М HCI в етер (30 мл, 30 ммол), като престоява при стайна температура 20 ч, след което се концентрира под вакуум. Полученото вещество се обработва с 10% разтвор на Na₂CO₃ (200 мл) и хлороформ (500 мл), разбърква се добре 20 мин, след което хлороформеният слой се отделя, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът кристализира от етилацетат - полученото съединение е бежаво твърдо вещество (0.94 г, 39%), температ. на топене 222-225 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 6(ppm): 8.17 (br s, 1H - ниско интегриране), 7.71 (s, 1 Η),

7.67 - 7.55 (m, ЗН), 7.50 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.3 - 3.9 (br s, 4H), 3.09 (t, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 -

1.41 (m, 6H), 1.13 (brt, 3H).

Пример 62 5-[4’-(Ацетилхидразинкарбонил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-етил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Към разбъркан разтвор на Г-етил-5-(4'-хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4карбонил)-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-6 индол-3,4’-пиперидин] (Пр.61, 1-00 ^г·

1.96 ммол) в хлороформ (30 мл), се прибаря бавно оцетен анхидрид (5.76 мл, 0.06 ммол). Разтворът се разбърква при стайна температура за около 1 ч, а след това се концентрира под вакуум. Прибавя се толуен към ацеотропа, за да се отстрани излишния оцетен анхидрид. Остатъкът се разтваря в хлороформ, измива се с 10% разтвор на Na₂CO₃, като органичната фаза се суши (Na₂SO₄), след това се концентрира под вакуум. Полученото бежаво твърдо вещество се хроматографира на силикагел, като елуирането е с 0-2% метанол в хлороформ полученото съединение е жълто твърдо вещество (0.87 г, 80%), температ. на топене 154-157 °C.

¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) δ(ρριτι): 9.02 (br s, 1 Η), 8.17 (br s, 1H - ниско интегриране), 7.76 (S, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.09 (br m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.98 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 -1.50 (m, 6H), 1.13 (br t, 3H).

Пример 63 5-[4’-(5-Метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4карбонил]-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4’пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.112) и 1’-метил-2,3,6,7-тетрахидро спиро[фуро[2,3-(]индол-3,4'-пиперидин] (Оп.8), като се използва методика, подобна на тази в Пример 1. Полученото съединение е бледо жълто твърдо вещество (62%), което се превръща в неговата хлороводородна сол, която е белезникаво твърдо вещество, температ. на топене 247-251 °C.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 8.15 (s, 1Н - ниско интегриране), 8.06 (s, 1Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.63 (d, 2Н), 7.42 (d, 2Н), 7.36 (d, 1Н), 6.68 (S, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 4.41 (br s, 2Н), 4.10 (br m, 2Н), 3.59 (s, ЗН), 3.08 (t, 2Н), 2.88 (br s, 2H), 2.38 (s, ЗН), 2.32 (br s, ЗН), 2.10 -1.54 (m, 6H).

Пример 64 5-[4’-(4,5-Дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4'-(4,5-дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4карбоксилат (Оп.114) и 1'-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Т]индол-3,4'пиперидин (Оп.8), според методиката в Иример 12. Полученото съединение е светло жълто твърдо вещество (35%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8.15 (b, 1Н), 7.89 (s, 1 Η), 7.82 (d, 1Η), 7.60 (d, 2Н),

7.39 (d, 2Н), 7.28 (d, 1 Η), 6.66 (s, 1 Η), 4.46 (t, 2Η), 4.38 (S, 2Н), 4.09 (t, 2Н), 4.0 - 4.2 (b, 2Н), 3.06 (t, 2Н), 2.87 (m, 2Н), 2.32 (s, 6Н), 1.9 - 2.3 (m, 4Н), 1.6 -1.9 (m, 2Н).

Пример 65 5-[4’-(2-(М,М-Диметиламино)ацетамид)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин] 5-{4’-(2-Хлорацетамид)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1 '-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро [фуро[2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин] (0.20 г, 33%), във вид на светло жълто прахообразно вещество, се получава от 4'-(2-хлорацетамид)-2'метилбифенил-4-карбоксилова киселина (Оп.116, 0.34 г), като се използва методиката в Пример 29. Полученото съединение е с ниска чистота (ВЕТХ). То се разтваря в етанол (25 мл) и дихлорметан (10 мл), като се прибавя диметиламин (5.6 М в етанол, 2 мл). Суспензията се разбърква докато се хомогенизира, а след това се остава да престои 6 дни. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се пречиства хрома-тографски, на силикагел, като се елуира с 0-20% метанол/ дихлорметан. Суровият продукт се разтваря с 10% метанол/дихлорметан, измива се с разреден разтвор на калиев карбонат, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява полученото съединение е безцветна маслообразна течност (0.06 г, 30%). То се превръща в неговата дихловодородна сол, която е светло кремаво прахообразно вещество.

¹Н ЯМР (свободна основа) (250 MHz, CDCI₃) 5(ppm): 9.07 (s, 1 Η), 8.08 (b s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (b, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.9 - 2.1 (m,4H), 1.1-1.3 (m, 2H).

Пример 66 5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-етил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 4’-(етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4карбоксилова киселина (Оп.61) и 1’-етил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3Т]индол-3,4’-пиперидин] (Оп.109). според клетодиката в Пример 29. Полученото съединение (61%) е сламено жълто оцветена пяна, което се превръща в неговата хлороводородна сол.

¹Н ЯМР (HCI сол) (200 MHz, d⁶DMSO) 5(ppm): 10.16 (b, 1 Η), 9.67 (s, 1 Η), 7.93 (s, 1H),

7.61 (d, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.16 (d, 1 Η), 6.76 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.04 (t,

2Н), 3.50 (m, 2Н), 2.9 - 3.2 (m, 6Н), 2.23 (s, ЗН), 2.1 - 2.3 (m, 2Н), 1.88 (d, 2Н), 1.27 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН)

Пример 67 5-[4’-(Ацетилхидразинкарбонил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-

2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,34]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 5-(4'-хидразинкарбонил-2'-метилбифенил-4карбонил)-1’-метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро(2,3-Пиндол-3,4'-пиперидин] (Пр.25), като се използва методика, подобна на тази в Пример 62 - съединението е безцветна маслообразна течност (27%). HCI сол с температ. на топене 235-238 °C. ¹Н ЯМР (250 MHz, CDCI₃) 0(ppm): 9.5 (br s), 8.13 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1H),

7.60 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.08 (br m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.0 -2.8 (br, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.2 -1.5 (m, 6H).

Пример 68 5-(4’-(5-Метилфуран-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-1]индол-3,4’-пиперидин]

Съединението се получава от 2’-метил-4’-(5-метилфуран-2-ил)бифенил-4карбоксилова киселина (Оп.119) (160 мг, 0.55 ммол) и 1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспирс^фуро^.З-Пиндол-ЗЛ-пиперидин] (Оп.8, 134 мг, 0.55 ммол), като се използва методиката в Пример 29 - полученото съединение е белезникава пяна (176 мг, 62%).

¹Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) б(ррт): 8.12 (br s, 1 Η), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 7.29 7.19 (m, 1 Η), 6.65 (s, 1 Η), 6.58 (d, 1H), 6.08 (d, 1 Η), 4.39 (br s, 2H), 4.21 -4.0 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H). 2.38 (s, 3H), 2.3 (s, 6H), 2.11 -1.9 (m, 4H), 1.84 -1.6 (m, 2H).

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

5-HT_1D алфа и 5-НТ₀ бета свързане

O.l СНО - клетките представляват 5-НТ 1D алфа рецептори (0.563 х 10⁸ клетки/мл) се хомогенизират с Tris буфер и се съхраняват като 1 мл аликвотни части. СНО клетките, представляващи 5-НТ 1D бета рецептори (4 х 10⁷ клетки/мл) се хомогенизират в Tris буфер и се съхраняват като 1.5 мл аликвотни части.0.4 мл от клетъчната суспензия се поставя в инкубатор с [³Н]-5- НТ (4пМ) в Tris Mg HCI буфер (pH 7.7) и лекарствения препарат за изпитване, при 37 °C, за 45 мин. Всяко изпитване на даден лекарствен препарат се провежда при 10 концентрации (от 0.01 тМ до 0.3 пМ крайна концентрация), при неспецифично свързване, определено при използване на 0.01 тМ 5-НТ). Общият определен обем е 0.5 мл. Инкубацията се прекъсва чрез бързо филтруване, като се използва Packard Filtermate (филтрите предварително са накиснати в 0.3% полиетиленимин), радиоактивността се измерва с Topcount искров брояч.

Стойностите на рК; се изчисляват от 1С₅₀, получени от итеративната крива на съответната програма за най-малките квадрати.

Примери 1, 4, 5, 6, 8, 18, 23, 26, 40, 45, 51, 54, 55, 57 и 66 са с pKj стойности > 8.0 при 5-НТ 1D бета рецептори.

Claims (10)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение с формула (I) или негова сол или негов N-оксид където:

   R1 е водород, С-|.₆ алкил, Сз.₆циклоалкил, СОС^алкил, С^алкокси, хидрокси, хидроксиС-,.6 алкил, хидроксиС^бИлкокси, С-|.₆алкоксиС₁.₆алкокси, ацил, нитро, трифлуорметил, циан, SR⁹, SOR⁹, SO2R⁹, SO2NR¹⁰R¹¹, CO2R¹⁰ NR¹⁰SO2R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, CO2NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰(CH2)_pCO₂R¹¹, (CH2) pNR¹⁰R¹¹, (CH2)_pCONR^l0R¹¹, (CH2)pNR¹⁰COR¹¹, (CHJpCOs С^алкил, CO2(CH₂)_POR¹⁰, CONHNR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO2R¹¹, NR¹⁰CO(CH2)pNR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, CR¹⁰=NOR¹¹, CNR¹⁰=NOR¹¹, където R⁹, R¹⁰ и R¹¹ са съответно водород или C^e алкил, a p е от 1 до 4; или R¹ е подходящо заместен от 5 до 7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани от кислород, азот или сяра;

   R² и R³ са съответно водород, халоген, С^алкил, С₃.₆циклоалкил, С₃.₆ циклоалкенил, С^алкокси, хидроксиС^алкил, С^алкилОС^алкил, ацил, арил, ацилокси, хидрокси, нитро, трифлуорметил, циано, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, където R¹⁰ и R¹¹ са водород или С^ алкил;

   R⁴ е водород или С,^ алкил;

   R⁵ и R⁶ са водород или С^ алкил;

   А е (CR¹³R¹⁴)q, където q е 2, 3 или 4, a R¹³ Jr¹⁴ са водород или С1-6 алкил или А е (CR¹³R¹⁴)p-D, където г е 0,1, 2 или 3 , a D е кислород, сяра или CR¹³=CR¹⁴.

   В е кислород, CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷, където R¹⁵, R¹⁶ R¹⁷ са водород или С^алкил или В е S(O)_b, където b е 0,1, или 2;

   m е 1, 2 или 3; и η е 1,2 или 3.
2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където R¹ е СОС^балкил, CR¹⁰=NOR¹¹, (CH2)PNR¹⁰COR¹¹, CO2R¹⁰, NR'°SO2R¹¹, SO2NR¹⁰R¹¹, CONR¹⁰R¹¹, CONHNR¹⁰R¹¹,

   NR¹°CO2R¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, CONHNR¹⁰R¹¹ или SO2R⁹ или R¹ е съответно заместен оксадиазол.
3. 3. Съединение съгласно претенция 1 и 2,където R² е C_v6 алкил.
4. 4. Съединение съгласно коя да е от претенциите от 1 до 3, където m е 2.
5. 5. Съединение съгласно коя да е от претенциите от 1 до 4,където R⁴ е водород, метил или етил.
6. 6. Съединение съгласно коя да е от претенциите от 1 до 5, където η е 1.
7. 7. Съединение съгласно претенция 1, което е:

   1'-Метил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1.2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7 -тетрахидроспиро! фуро{ 2,3-f] индол-3,4‘-пиперидин],

   2,3,5,6,7,8-Хексахидро-1'-метил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бифенил-4-карбонил)спиро[фуро(2₁3-д]хинолин-3,4'-пиперидин],

   5-(2'-Метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 1'-Етил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 1'-Метил-5-(2‘-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-

   2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(4'-(5-Диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-метилбифенил-4-карбонил)-Гметил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[2,3-Пиндол-3,4^|-пиперидин], 1'-Метил-5-[4‘-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   2,3,-Дихидро-Г-метил-5-(2‘-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4 карбонил)спиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4' -пиперидин],

   5-[4'-Циан-2'-метилбифенил-4-карбонил]-1‘-метил-2,3,6,7I тетрахидроспиро! фуро[2,3-^индол-3,4'-пипЬридин],

   5-(4'-Ацетил-2'-метилбифенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-6индол-3,4'-пиперидин], 5-(4'-(1-(Метоксиамин)етил)-2'-метилбифенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол -3,4'-пиперидин],

   5-(4'-Ацетамидометил-2'-метилб/фенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро{ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   3,5,6,7,8,9-Хексахидро-1'-метил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-карбонил)спиро{ 2Н-фуро[2,3-п]бензазепин-3,4'-пиперидин], Г-Метил-5-(2’-метил-4'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бифенил-4-карбонил)-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро[ фуро{ 2 З-f] индол -3,4'-пиперидин], 1'-Метил-5-(2'-метил-4'-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-{4'-(5-Етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-[2'-Метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро^уро^.З-^индол-ЗД¹ -пиперидин],

   2,3-Дихидро-1^|-метил-5-(2'-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4карбонил)спиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(2,2’-Диметил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-1'-метил-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро[2.3-^индол-3,4'-пиперидин], 5-(2,3'-Диметил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-1'-метил-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро[2.3-1]индол-3,4'-пиперидин], Г-Метил-5-(2'-метил-4'-(4-метилтиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(4'-Метоксикарбонил-2^,-мети.\бифенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(5'-Метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро{ фуро{ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-{4'-(Метансулфонамин)-2'-ме’илбифенил-4-карбонил]-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(4'-Хидразинкарбонил-2'-метилбифенил-4-карбонил)-1'-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиНеридин], 1’-Етил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 1'-Метил-5-(2'-метил-5'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро{фуро( 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   61У77

   5-(4‘-Карбоксамид-2'-метилбифенил-4-карбонил)-1 ’-метил-2,3,6,7тет pax и д рос п и ро{ фу ро[ 2,3-f] индол -3,4' - п и перид и н], 5-(4'-Ацетамид-2‘-метилбифенил-4-карбонил)-1'-метил-2₁3₁6,7тетрахидроспир^фуро^.З-Пиндол-ЗЛ-пиперидин],

   2,3,5,6,7,8-Хексахидро-1'-метил-5-(2'-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) бифенил-4-карбонил)спиро[ фуро[ 2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин], 2,3,5₎6,7₁8-Хексахидро-5-(4'-метансулфонамин-2'-метилбифенил-4-карбонил)-1‘метилспиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4^,-пиперидин], 1'-Метил-5-[2^,-метил-4^,-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил]-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро[тиофен[2,3-Г)индол-3,4'-пиперидин],

   1.2.3.5.6.7- Хексахидро-1'-метил-1-(2^,-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)бифенил-4-карбонил)спиро[ инден[ 5,6-Ь] пирол-7,4'-пиперидин], 5-[4’-М-метансулфонил-М-метиламин)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-

   2.3.6.7- тетрахидроспиро[фуро2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(Диметиламинсулфонил)бифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4'-(Метансулфонил)бифенил-4-карбонил]-1 ’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(М_|М-Диметилкарбамоиламин)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-2,3₎6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-ΐ] индол-3,4'-пиперидин],

   5-[4'-(45_д_ИМети_Л-1,2,4-триазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1 ’-метил-

   2,3, 6,7-тетрахидроспиро[фуро[2₁3-Пиндол-3₁4’-пиперидин]_! 1’-Метил-6-[2'-метил-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-

   2.3.7.8- тетрахидроспиро[ 4Н-пирано[ 2,3-f] индол-4,4’-пиперидин], 1'-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиЛеридин], 5-(2’-Метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-Г-п-пропил-

   2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3,-f] индол-3,4'-пиперидин], 1’-Метил-5-(2'-метил-4’-(5-метилоксазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-Пиндол-3,4’-пиперидин],

   1'-Метил-5-(2’-метил-4’-(3-метилизоксазол-5-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

   1'-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метилизоксазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4’-(5-диметиламин-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’- метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин],

   2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4'-(5-етил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2’- метилбифенил-4-карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин],

   2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4'-метоксикарбонил-2’-метилбифенил-4карбонил)спиро[ фуро[2,3-д]хинолин-3,4'-пиперидин],

   2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(4’-хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин],

   2.3.5.6.7.8- Хексахидро-Г-метил-5-(2’-метил-4’-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4- карбонил)спиро[фуро[2,3-д]хинолин-3,4’-пиперидин],

   1’-Метил-5-(2’-метил-4’-пиразинилбифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   Г-Метил-5-[2’-метил-4'-(5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3-ил)бифенил-4-карбонил]-1оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[тиофе4 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

   1 '-Етил-5-[ 2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро( 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

   1’-Метил-5-[2^,-метил-4’-(1-метилимидазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин],

   1’-Метил-5-{2’-метил-4’-(1-метилимидазол-5-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[2,3-^индол-3,4’-пиперидин],

   5-[4’-(5-Хидроксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1'метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

   1 ’-Метил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-карбонил)-1 ’оксо-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] ин|дол-3,4’-пиперидин],

   1 ’-Метил-5-[ 2’-метил-4’-(1,2,4-триазин-3-ил)бифенил-4-карбонил] -2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-Линдол-3,4^,-пиперидин],

   2.3.6.7.8.9- Хексахидро-Г-метил-6-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)бифенил-4-карбонил)спиро[4Н-пирано{2,3-д]хинолин-4,4'-пиперидин],

   Г-Етил-5-(2’-метил-4’-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил)-Г-оксо-

   2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], Г-Етил-5-[4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бифенил-4-карбонил]-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин],

   Г-Етил-5-(4’-хидразинкарбонил-2’-метилбифенил-4-карбонил)-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(Ацетилхидразинкарбонил)-2^,-метилбифенил-4-карбонил]-Г-етил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-^индол-3,4’-пиперидин], 5-[4'-(5-Метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2'-метилбифенил-4-карбонил]-1’метил-2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 544’-(4,5-Дихидрооксазол-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1 ’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4'-пиперидин], 5-(4’-(2-(М,М-Диметиламин)ацетамид)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-Г-метил-

   2,3,6,7-тетрахидроспиро[ фу ро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-[4’-(Етоксикарбониламин)-2’-метилбифенил-4-карбонил]-1’-етил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро[ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-{4’-(Ацетилхидразинкарбонил)-2’-метилбифенил-4-кабонил]-1’-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[ фуро{ 2,3-f] индол-3,4’-пиперидин], 5-(4-5-метилфуран-2-ил)-2’-метилбифенил-4-карбонил)-Г-метил-2,3,6,7тетрахидроспиро[фуро[2,3-ф]индол-3,4’-пиперидин], или подходящи фармацефтични соли или съответни N-оксиди.
8. 8. Метод за получаване на съединението с формула (I), обхваща:

   (а) реакция на съединението с формула (II):

   ?,.в която R1, R2 и R3 са такива, както са дефинирани във формула (I), a L е групата, която остава със съединение с формула (III):

   (Ο където: R4, R5, R6, A, B, m и n са такива, както са дефинирани във формула (I) и са съответно в следния ред:

   - превръщане на съединението с формула (I) в друго съединение с формула (I)

   - формиране на подходяща фармацефтична сол или N-оксид.
9. 9. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 7 за лечение.
10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това че включва съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 7 заедно с подходящ носител или ексципиент.