HUT77650A - Spiro{(furo[2,3-f]indol-, furo[2,3-g]kinolin- és furo[2,3-h]benzazepin)-3,4'-piperidin}-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Spiro{(furo[2,3-f]indol-, furo[2,3-g]kinolin- és furo[2,3-h]benzazepin)-3,4'-piperidin}-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77650A
HUT77650A HU9800158A HU9800158A HUT77650A HU T77650 A HUT77650 A HU T77650A HU 9800158 A HU9800158 A HU 9800158A HU 9800158 A HU9800158 A HU 9800158A HU T77650 A HUT77650 A HU T77650A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
carbonyl
indole
biphenylyl
piperidine
Prior art date
Application number
HU9800158A
Other languages
English (en)
Inventor
Laramie Mary Gaster
Francis David King
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9426029.6A external-priority patent/GB9426029D0/en
Priority claimed from GBGB9512920.1A external-priority patent/GB9512920D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of HUT77650A publication Critical patent/HUT77650A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány új piperidinszármazékokra, a vegyületek előállítási eljárásaira és a vegyületeket tartalmazó, központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek
általános képletében
R1 hidrogén-, halogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkil-karbonil-, alkoxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, hidroxi-alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, acil-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CO2R10, NR10SO2R11, CONR10R1:l,
CO2NR10R1:L,
CONR10 (CH2)pCO2R11,
10„11 (CH2)pNR R , (CH2)pCONR10R11, (CH2)pNR10COR11, (CH2)pCO2(alkil),
C02 (CH2)pOR10, σΟΝΗΝΚ1^11, NR10R1:L, NR10^11,
NR10CO (CH2) pNR10R11, NR10CONR10R11, CR10=NOR1:L, CNR10=NOR11r
R , R és R hidrogénatom vagy alkilcsoport, es— —p-1,-2,--3-vagy—4-^ vagy
R1 adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport;
R2 és R3 hidrogén-, halogénatom, alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, alkoxi-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, acil-, aril-, acil-oxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, CO2R10, CONR10R1]· vagy NR10R13y ^¾10 és P11 hidrogénatom- vagy-alkilcsoport-ry1
R4 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 és R6 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
A (CR13R14)q, g 2-, 3 vagy 4, és j-R~3 -és R14 hi dro génatont vagy a 1kilesopo rt, vagy { (CR13R14) r~D, etkol 0, 1-r 2 vagy 37 és
14
D oxigén-, kenatom vagy CR =CR ; oxigénatom, CR15R1^ -vagy NR17, /
•\r^5/—R16 és R17 hidrogénatom-vagy-alkilcsoport, vagy)
S(0)b/’ —b-—1 vagy-2?
m 1, 2 vagy 3; és η 1, 2 vagy 3.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN?
. *
64.177/DE
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefíxt: 34-24-950, Fax: 34-24-313 • · ···· · ·
S^l rcl\ bs, l'íXt'TO [_zt3 . i · 1 ' 1 érv J — 3; S J
AzÁrz lkeíc «- s «z e te kd U r i a w, crbliu r 'TETRACIKLUSOSSPI
LJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉSí'Um £J<
őK^dRECEPTORANTAGONISTAKKENTTÖRTENO
SMITHKLINE BEECHAM PLC,
Feltalálók:
GASTER, Laramie, Mary,
KING, Francis, Dávid,
WYMAN, Paul, Adrián,
A bejelentés napja: 1995. 12. 06.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 22.
1995. 06. 24.
Brentford, Middlesex, GB
Harlow, Essex, GB
Harlow, Essex, GB
Harlow, Essex, GB
9426029.6 GB
9512920.1 GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/04889
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/19477 *
• · · · · • « · · · • · ··
A találmány új piperidinszármazékokra, a vegyületek előállítási eljárásaira és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A 0 533 266., a 0 533 267. és a 0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentésben benzanilidszármazékok sorozatát ismertetik, amely vegyületek 5HT1D receptor antagonista aktivitással rendelkeznek. A vegyületek különféle központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
Egy eltérő szerkezetű vegyületosztályt ismertünk fel, amelynek tagjai esetén azt találtuk, hogy az egyes vegyületek 5HT1d antagonista aktivitást mutatnak. Ennek megfelelően a jelen találmány első tárgya egy (I) általános képletű vegyületre
— amelynek képletében
R1 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, acil-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, SR9, SOR9, SO2NR10R11, ·· ···· · · · ···· • · · · · · • * ··· «· ··· • · · ··«·· · ···· · ·· · ···
CO2R nr10so2r11,
CONR10R11,
CONR10(CH2)pCO2R11, (CH2)pNR1°COR11,
CO2(CH2)pOR10, (CH2) pNR10Rn, co2nr10r11, (CH2)pCONR1°R11, (CH2)pCO2(1-6 szénatomos alkil),
CONHNR10Rn,
NR10R11,
NR10CO2Rn,
NR10CO (CH2) pNR10Rn, NR10CONR10R11)
CR1°=NOR11 vagy
CNR10=NOR11 általános képletű csoport, ahol
R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4, vagy
R1 jelentése adott esetben szubsztituált, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, öt-, hat- vagy héttagú heterociklusos csoport; 2 3
R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, acil-, aril-, acil-oxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, CO2R10, CONR10R1:L vagy NR10R1:L általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
R· vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
6
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
jelentése (CR13R14)q általános képletű csoport, ahol értéke 2, 3 vagy 4, és • · • · · ·
14
R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy A jelentése (CR13R14)r-D általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, és
D jelentése oxigén-, kénatom vagy CR13=CR14 általános képletű csoport;
B jelentése oxigénatom, CR15R16 vagy NR17 általános képletű csoport, ahol 15 16 17
R1 , R1 és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
B jelentése S(O)b általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2;
m értéke 1, 2 vagy 3; és n értéke 1, 2 vagy 3 — vagy sójára vagy N-oxidjára vonatkozik.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok — önmagukban vagy egy másik csoport részeként — egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Alkalmasan R1 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi) -(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, acil-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CO2R10, NR10SO2R11, CONR10R11, CO2NR10R11, CONR10 (CH2)pCO2Rn, (CH2) pNR1°R11, (CH2)pCONR10R11, (CH2)pNR10COR11, (CH2)pCO2(1-6 szénatomos al• · • ·
- 5 kil), C02(CH2)pOR10, CONHNR10R11, NR10R11, NR1°CO2R11,
NR10CO (CH2) pNR10R11, NR10CONR10R11, CR10=NOR11 vagy CNR10=NORn általános képletű csoport, ahol R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4.
Előnyösen R1 jelentése cianocsoport, (1-6 szénatomos alkil) -karbonil-csoport, CR1°=NOR11, (CH2)pNR1°COR11, CO2R10, NR10SO2R11, SO2NR10R11, CONR10Rn, CONHNR10R11, NR10CO2R11, NR10CONR10R11, CONHNR10R11 vagy SO2R9 általános képletű csoport .
Előnyösen az alkilcsoportok — köztük az R10 és R11 jelentésében szereplő alkilcsoport — jelentése metil- és etilcsoport .
Amennyiben R1 jelentése az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, öt-, hatvagy héttagú heterociklusos csoport, az alkalmas heterociklusos csoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: tienil-, furil-, pirrolil-, izoxazolil-, triazolil-, diazolil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirimidinil- és pirazinilcsoport. A heterociklusos csoportok egy szénatomon vagy — ha jelen van — egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódhatnak a molekula további részéhez. A heterociklusos csoportok alkalmas szubsztituense! köze a fentiekben meghatározott R es
R csoportok tartoznak. Előnyösen R jelentése adott esetben szubsztituált triazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, pirazinilvagy oxadiazolilcsoport. Legelőnyösebben R1 jelentése adott esetben szubsztituált oxadiazolilcsoport. Az oxadiazolilcsoport előnyös szubsztituensei közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, illetve a fentiekben meghatározott NR10R11 általános képletű csoport, különösen előnyösen ahol R10 és R11 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R1 jelentése 5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il-csoport vagy 5-metil-l, 3,4-oxadiazolil-2-il-csoport.
3
Alkalmasan R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, acil-, aril-, acil-oxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, CC^R10, ΩΟΝΕ1^11 vagy MR^R11 általános képletű csoport, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport.
Előnyösen R jelentése hidrogénatom.
Alkalmasan R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben R4 jelentése metilcsoport.
Előnyösen m értéke 2, és így egy spiro-piperidin-gyűrű alakul ki.
Alkalmasan R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidroc g génatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R és R ···· ·· · ···· • · · · • · ··· · · ··· • · · β···· · ···· · ·· · · ··
- Ί mindegyikének jelentése hidrogénatom.
Alkalmasan A jelentése (CR13R14)q általános képletű cső13 14 port, ahol q értéke 2, 3 vagy 4, valamint R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy A jelentése (CR13R14)r-D általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, és D jelentése oxigén-, kénatom vagy CR13=CR14 általános képletű csoport. Előnyösen A jelentése (CH2)2 vagy (CH2)3 képletű csoport.
Alkalmasan B jelentése oxigénatom, CR15R16 vagy NR17 általános képletű csoport, ahol R15, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy B jelentése S(O)b általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2. Előnyösen B jelentése oxigén- vagy kénatom, legelőnyösebben B jelentése oxigénatom.
Alkalmasan n értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen n értéke 1.
A különösen előnyös találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a következők:
1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3—gr] kinolin-3, 4 ' -piperidin};
5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
1'-etil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4·· · ·
-bifenilil]-karbonil}-2,3, 6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
-3,4’-piperidin};
1’-meti1-5-{[2’-meti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin} ;
5-[{4'-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifeni1il}-karbonil]-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin};
1'-meti1-5-{[4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin};
2,3-dihidro-l'-metil-5-{[2'-meti1-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-f]indol
-3,4'-piperidin};
5- [ (4'-ciano-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin};
5-[(4'-acetil-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
5-[{4'-[1-(metoxi-amino)-etil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
5-[{4'-[(acetil-amino)-metil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
3,5,6,7,8,9-hexahidro-l'-meti1-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -4-bifenilil] -karbonil}-spiro{2/í-furo[2,3-h]benzazepin-3,4'-piperidin};
• · ··· · • · • · ··· · · ··· • · ······ · ···· ♦ ·· * · · ·
- 9 1'-metil-5-{[2'-metil-4’-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
’ -metil-5-{[2’-metil-4’-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol -3,4’-piperidin];
5-{ [4'-(5-etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-l’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin];
5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol -3,4'-piperidin];
2,3-dihidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-/]indol -3,4'-piperidin];
5-{[2,2'-dimeti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin];
5-{[2,3'-dimeti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin];
1' -metil-5-{[2'-metil-4'-(4-meti1-2-tiazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol -3,4'-piperidin];
5-{[4'-(metoxi-karbonil)-2'-meti1-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2, 3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin];
····
- 10 5- { [ 5' - (metoxi-karbonil) -2 ’ -meti 1-4-bi feni ül] -karbonil} -1’-meti1-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
5-[{4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-meti1-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
5-{[4'-(hidrazino-karbonil)-2’-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2, 3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4' -piperidin};
1'-éti1-5-{[2'-meti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
-3,4'-piperidin];
1'-metil-5-{[2'-meti1-5'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
5-{[4'-(amino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
5-{[4'-(acetil-amino)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil} — 1 ’ —
-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3, 4'-piperidin};
2,3,5,6,7, 8-hexahidro-l'-metil-5-[{4'-[(meti1-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-spiro{furo[2,3-g] kinolin-3,4'-piperidin};
• · ··· · • · · · · · • · ··· ·· ··· • · · · ···· · ···· · ·· · ··*
- 11 1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-/] -indol-3,4'-piperidin};
1,2,3,5,6,7-hexahidro-l'-meti1-1-[{2’-metil-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazo-2-il)-4-bifenilil}-karbonil]-spiro(indeno[5,6-b]pirrol-7,4’-piperidin};
5-[{4’-[N- (metil-szulfonil)-N-metil-amino]-2’-meti1-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin};
5—[{4 * —[(dimetil-amino)-szulfonil]-4-bifenilil}-karbonil]
-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
5-{[4'-(metil-szulfonil)-4-bifenilil]-karbonil}-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
5-[{4'-((N, N-dimetil-karbamoil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
5-[{4'-[(etoxi-karbonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
5-{[4'-(4,5-dimetil-l,2,4-triazol-3-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
1'-metil-6-{[2’-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4
-bifenilil]-karbonil}-2,3,7,8-tetrahidrospiro{4#-pirano[2,3-f] indol-4,4'-piperidin};
1'-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4 »« « e •« «·· · ·· · • · · · • · ··· · · ··· • · · · ···* « ··*· · « · · ··*
- 12 -bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol
-3,4'-piperidin};
5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-propil-2, 3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
1'-meti1-5-{[2'-metil-4'-(5-meti1-2-oxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol -3,4'-piperidin};
1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(3-metil-5-izoxazolil)-4-bi feni ül] - karbonil }-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro { furo [2,3-f] indol
-3,4'-piperidin};
1'-metil-5-{ [2'-metil-4'-(5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
-3,4'-piperidin};
2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-[{4'-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -4-bifenili'l}- karbonil] -spiro { furo[2,3—gr] kinolin-3, 4 ' -piperidin};
2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{ [4 ' -(5-etil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3—gr] kinolin-3,4 ' -piperidin} ;
2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{[4'-(metoxi-karbonil)-2 ' -metil-4-bifenilil] -karbonil} - spiro { furo [2,3-gr] kinolin-3, 4 ' -piperidin};
2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{[4'-(hidrazino- karbonil) -2 ' -metil-4-bif enilil ] - karbonil} - spiro { furo [2,3—gr] — kinolin-3,4'-piperidin};
2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(1,3,4·* V · » ν · * · · -η · · * • · · » ··· · · • ·« · 9 * · '* ♦ · <
- 13 -oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4’-piperidin} ;
1'-metil-5-[(2’-metil-4’-pirazinil-4-bifenilil)-karbonil]
-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4’-piperidin];
1'-meti1-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il) -4-bifenilil]-karbonil}-l-oxo-2, 3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
1’-etil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazolil-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4’-piperidin];
1'-meti1-5-{[2’-metil-4'-(1-meti1-2-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
-3,4'-piperidin];
1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(l-metil-5-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
-3,4'-piperidin];
5- [ {4'-[5-(hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin);
1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il)
-4-bifenilil]-karbonil}-1'-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(1,2,4-triazin-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
-3,4'-piperidin];
2,3,6,7,8,9-hexahidro-l'-metil-6-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{4tf-pirano«· «·7· -» * · * » • · · · • · » · ···* » ·· * ··» V • ’ V»· »· ·* · r *·» [2,3-g]kinolin-4,4’-piperidin};
1'-etil-5-{[2'-meti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin};
l’-etil-5-{[4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol -3,4'-piperidin};
1'-etil-5-{[4’-(hidrazino-karbonil)-2'-meti1-4-bifeni1il]
-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4’-piperidin};
5-[{4'-[(acetil-hidrazino)-karbonil]-2'-meti1-4-bifenilil}-karbonil]-1'-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-/]indol-3,4'-piperidin};
5-[{4’-[5-(metoxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2’-meti1-4
-bifenilil}-karbonil]-1'-meti1-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
5-{[4’-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1’-meti1-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin];
5- [ {4 ' - [2 - (N, W-dimetil-amino)-acetil]-amino}-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin};
5-[{4'-[(etoxi-karbonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
5-[{4'-[(acetil-hidrazino)-karbonil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo• · · · • · · · [2,3-/]indol-3,4'-piperidin}; és
5-{[4'-(5-meti1-2-furil)-2'-metíl-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sói gyógyszerészetileg elfogadható sók. Magukban foglalnak — egyebek mellett — savaddíciós sókat, amilyenek például a hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, acetátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, oxalátok, metánszulfonátok és a p-toluolszulfonátok.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban is létezheznek. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi geometriai és optikai izomerére, valamint ezek keverékeire, köztük a racemátokra. A tautomerek és keverékeik ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány további tárgya eljárás egy (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során (a) egy (II) általános képletű vegyületet
COL (II)
3 amelynek kepleteben R , R es R jelentese az (I) általános képletnél meghatározott, és L jelentése kilépő csoport • · • · · ·
- 16 egy (III) általános képletű vegyülettel
5 6 — ezt követően R , R , R , A és B jelentése, valamint m és n értéke az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszőleges sorrendben • egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté és/vagy • θΰΥ gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
Az alkalmas (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok például acil-halogenidek és savanhidridek. Aktivált (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy a megfelelő karbonsavat egy kapcsolószerrel, például karbonil-diimidazollal, diciklohexil-karbodiimiddel vagy difenil-foszforil-aziddal reagáltatjuk. Előnyösen L jelentése halogénatom, különösen előnyösen klóratom.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket jellegzetesen inért, szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban, környezeti vagy ennél magasabb hőmérsékleten, bázis, például egy alkálifém-hidroxid, trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk egymással.
A (II) általános képletű intermediereket szokásos, például a 0 533 266., a 0 533 267. és a 0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Bizonyos (III) általános képletű köztitermékek új vegyületek, amelyek a jelen találmánynak egy további tárgyát képezik.
Egy másik megoldás értelmében L észterképző csoportot is jelenthet. Az ennek megfelelő (II) általános képletű észtereket egy alumínium-organikus reagens, például trimetil-alumínium jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A reakciót jellegzetesen inért oldószer, például toluol jelenlétében hajtjuk végre.
Az ezen a területen jártas szakember számára érthető, hogy a fenti eljárások némelyikében szükség lehet bizonyos reaktív szubsztituensek védésére. Standard védőcsoport-kialakítási és
-eltávolítás! módszereket alkalmazhatunk. Például a primer aminokat ftálimid-, benzil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tritilszármazékok formájában védhetjük. A védőcsoportokat a szakterületen jól ismert, hagyományos eljárások útján távolíthatjuk el.
A karbonsavcsoportokat észterek formájában védhetjük. Az aldehid- és ketoncsoportokat acetálokként, ketálokként, tioacetálokként vagy tioketálokként védhetjük. A védőcsoportokat standard körülmények alkalmazásával távolíthatjuk el.
Az 5HT1d antagonisták, közelebbről a találmány szerinti vegyületek várhatóan felhasználhatók az olyan központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: kedélybetegségek, köztük dep- 18 resszió, időszakosan jelentkező rendellenesség és dysthymia; szorongásos rendellenességek, köztük generalizált anxietas, pánikbetegség, agorafóbia, szociálfóbia, rögeszmés kényszeres rendellenesség és poszttraumás stressz rendellenesség; memória-rendellenességek, köztük dementia, amnesticus rendellenességek és életkorral járó memóriakárosodás; valamint táplálkozási rendellenességek, köztük anorexia nervosa és bulimia nervosa. A hasonló központi idegrendszeri rendellenességek közé tartoznak a motorikus rendellenességek, például a Parkinson-betegség, a Parkinson-betegségben fellépő dementia, a neuroleptikum-indukált parkinsonizmus és a retardált dyskinesis, valamint más pszichiátriai rendellenességek.
Az 5HT1D antagonisták, közelebbről a találmány szerinti vegyületek várhatóan felhasználhatók továbbá endokrin rendellenességek, például hyperprolactinaemia kezelésére, a vasospasmus (különösen a cerebralis érrendszerben fellépő vasospasmus) és a hipertenzió kezelésére, valamint az olyan, a gastrointestinalis traktusban fellépő rendellenességek kezelésére, amelyek a motilitas és a szekréció változásaival járnak együtt. Az 5HT1D antagonistákat, közelebbről a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk ezenkívül szexuális diszfunkció és hypothermia kezelésére is.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy gyógyászati felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy fiziológiásán elfogadható sója vagy szolvátja.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy, a fentiekben említett rendellenességek kezelésében történő felhasználásra • · · · • · · · ·
- 19 szolgáló (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy fiziológiásán elfogadható sója vagy szolvátja.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának a felhasználása egy, a fentiekben említett rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására .
Ugyancsak a találmány tárgya egy eljárás a fentiekben említett rendellenességek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét.
Közelebbről a találmány tárgyát képezi egy, a depresszió kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy fiziológiásán elfogadható sója vagy szolvátja.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk egy vagy több más terápiás hatóanyaggal, például különféle antidepresszáns hatóanyagokkal együttesen is.
A találmány magéban foglal egy olyan gyógyszerkészítményt is, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
A komponensek összekeverésével előállítható találmány szerinti gyógyszerkészítményt orális, parenteralis vagy rectalis beadásra alkalmas formáljuk, és így a gyógyszerkészítmény pél• · · ·
- 20 dául tabletták, kapszulák, orális folyadékkészítmények, porok, granulák, gyógycukorkák, helyreállítható porok, injekciós vagy infúziós oldatok vagy szuszpenziók, illetve kúpok formájában lehet. Általában az orális beadásra alkalmas kompozíciók az előnyösek.
Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák egységdózisformában lehetnek, amely szokásos vivőanyagokat, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, tablettázási síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szétesést elősegítő anyagokat és elfogadható nedvesítőszereket tartalmazhat. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásoknak megfelelően bevonattal láthatjuk el.
Az orális folyadékkészítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában lehetnek. Ugyancsak ebbe a körbe tartoznak az olyan száraz termékek is, amelyekből a felhasználás előtt vízzel vagy más, alkalmas vivőanyaggal állíthatók előtt a beadásra kész folyadékkészítmények. Az ilyen orális folyadékkészítmények hagyományos adalékokat, például szuszpendálószereket, emulgeálószereket, nemvizes vivőanyagokat (köztük ehető olajokat), prezervatívumokat és kívánt esetben szokásos ízesítőszereket vagy színezőanyagokat tartalmazhatnak.
A parenterális beadáshoz egy találmány szerinti vegyületnek vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, valamint egy steril vivőanyagnak a felhasználásával folyékony egységdózisformákat állítunk elő. A vegyület a vivőanyagban — az alkalmazott vivőanyagtól és koncentrációtól függően — • · ··· · · · · · • · · ····· · ···· · ·· · ··· szuszpendált vagy oldott formában lehet. Az oldatok előállítása során a vegyületet feloldjuk, az injekciós oldatot szűréssel sterilizáljuk, ezt követően egy alkalmas fiolába vagy ampullába töltjük, majd lezárjuk. Előnyösen adjuvánsokat, például egy helyi érzéstelenítőt, prezervatívumokat és pufferanyagokat oldunk előzetesen a vivőanyagban. A stabilitás növelése érdekében a fiolába történő betöltés után a kompozíciót lefagyaszthatjuk, majd a vizet vákuum alatt eltávolíthatjuk. A parenteralis szuszpenziókat lényegében hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet nem oldjuk, hanem szuszpendáljuk a vivőanyagban; ebben az esetben a sterilizálásra a szűrés nem alkalmas módszer. A vegyületet úgy sterilizálhatjuk, hogy a steril vivőanyagban történő szuszpendálás előtt a hatóanyagot etilén-oxiddal kezeljük. A vegyület egyenletes eloszlásának elősegítése érdekében a készítmény előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A készítmény — a beadási módszertől függően — 0,1-99 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot .
A vegyületnek a fentiekben említett rendellenességek kezelésében alkalmazott dózisa a rendellenességek súlyosságától, a beteg testtömegétől és más hasonló tényezőktől függően változik. Általában az egységdózisok 0,05-1000 mg, még alkalmasabban 1,0-200 mg hatóanyagot tartalmaznak, és az ilyen egységdózisokat naponként egynél többször, például kétszer vagy háromszor adhatjuk be. A gyógykezelés több héten, sőt hónapon át is folytatható .
• ··· · · ··· * * ····· ·
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be.
1. intermedier-előállítási példa
4-(Hidroxi-metil)-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 10,0 ml (0,061 mól) etil-l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinkarboxilát 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 2,76 g (0,073 mól) lítium-alumínium-hidridet, miközben a reakciókeverék hőmérsékletének értékét 25 ’C alatt tartottuk. A reakciókeveréket további 15 percen keresztül kevertettük, majd egymást követően hozzáadtunk 2,75 ml vizet, 4 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4 ml vizet, majd a keveréket szűrtük. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként borostyánkő színű olaj formájában és 6,30 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, ami állás közben megszilárdult.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,63 (m, 1H) , 4,01 (s,
2H), 2,94 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).
2. intermedier-előállítási példa
4-[(2-Jód-fenoxi)-metil]-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin
5,63 g (0, 044 mól) 4-(hidroxi-metil) -1-m'etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin (IM-1), 7,80 g (0,035 mól) 2-jód-fenol, 11,61 g (0,44 mól) trifenil-foszfin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez argonatmoszféra alatt keverés közben részletekben hozzáadtunk 7,0 ml (0,044 mól) dietil-azo-dikarboxilátot. Az
- 23 oldatot egy órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük, a maradékhoz etil-acetátot adtunk, majd a keveréket híg sósavoldattal extraháltuk. Az extraktumot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott barna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként borostyánkő színű olaj formájában és 7,65 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,76 (dd, IH) , 7,27 (m,
IH), 6,81 (dd, IH) , 6,68 (td, IH), 5,84 (m, IH), 4,47 (s, 2H) ,
2,99 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,4-2,25 (m, 5H).
3. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l’-metil-spiro[benzofurán-3,4’-piperidin]
8,72 g (0,026 mól) 4-[(2-jód-fenoxí)-metil]-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (IM-2), 0,20 g (0,0012 mól) AIBN és 500 ml benzol keverékét argonatmoszféra alatt keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, miközben egy óra alatt, cseppenként hozzáadtuk 14,3 ml (0,053 mól) tributil-ón-hidrid
100 ml benzollal készített oldatát. A reakciókeveréket további
4,5 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és betöményítettük. A maradékot etil-acetáttal meghígítottuk és híg sósavoldattal extraháltuk. Az extraktumot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosí• · ·
- 24 tottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékként kapott barna, szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 8:92 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként világossárga, szilárd anyag formájában és 3,86 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,15 (m, 2H) , 6,88 (t, 1H), 6,79 (d, 1H) , 4,35 (s, 2H) , 2,87 (m, 2H) , ^33 (s, 3H) , 2, 02 (m, 4H), 1,78 (m, 2H) .
4. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l’-metil-5-nitro-spiro[benzofurán-3,4’-piperidin]
2,72 g (0,013 mól) 2,3-dihidro-l’-metil-spiro[benzofurán-3,4’-piperidin]-t (IM-3) feloldottunk 40 ml ecetsavanhidridben, majd az oldathoz keverés és hideg vizes hűtés közben részletekben, egy óra alatt hozzáadtunk 4,30 g (0,018 mól) réz(II)-nitrát—trihidrátot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd nátrium-karbonát-oldatra öntöttük, feleslegben ammónium-hidroxidot-oldatot adtunk hozzá, ezt követően pedig etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott barna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárgásbarna, szilárd anyag fór- 25 májában és 1,63 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,11 (dd, IH) , 8,03 (d, IH) , 6,83 (d, IH) , 4,53 (s, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,02 (m, 4H) , 1,81 (m, 2H) .
5. intermedier-előállítási példa
5-Amino-2,3-dihidro-l'-metil-spiro[benzofurán-3,4'-piperidin]
0,98 g (4,0 mmol) 2,3-dihidro-l'-metil-5-nitro-spiro[benzofurán-3, 4 ’ -piperidin] (IM-4), 0,18 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 50 ml etanol keverékét 6 órán keresztül hidrogéneztük. A katalizátort kieselguhr-rétegen kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 25:75 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 0,52 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,42 (m, 2H) , 6,33 (dd, IH) , 4,22 (s, 2H) , 2,84 (d, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,12 (t, 2H) ,
1,82 (td, 2H), 1,61 (d, 2H).
6. intermedier-előállítási példa
6- (Ciano-inetil) -2,3-dihidro-l ’ -metil-5-nitro-spiro[benzofurán-3,4'-piperidin]
0,70 g (2,8 mmol) 2,3-dihidro-l’-metil-5-nitro-spiro[benzofurán-3 , 4 ’ -piperidin] (IM-4), 0,90 g (5,4 mmol) (4-klór-feno• · · ·· · · · • · · · · ·· · · · • ··· xi)-acetonitril 15 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 1,60 g (14,3 mmol) kálium-terc-butoxidot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül argonatmoszféra alatt kevertettük, ezt követően meghígítottuk 150 ml vízzel, a keveréket 5 M sósavoldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist telített, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként 0,35 g mennyiségben (43 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amely körülbelül 30 Á mennyiségben (NMR) spirociklusos kiindulási anyagot is tartalmazott .
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,05 (s, IH) , 7,07 (s, IH) , 4,56 (s, 2H), 4,19 (s, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,1-1,7 (m, 6H) .
7. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l'-metil-spiroí furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin]
0,35 g (1,2 mmol) 6-(Ciano-metil)-2,3-dihidro-l’-metil-5-nitro-spiro[benzofurán-3,4'-piperidin]-t (IM-6) 18 ml etanol, ml víz és 0,15 ml ecetsav keverékében, valamint 0,30 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 24 órán keresztül 344,75 kPa (50 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogéneztünk. A katalizátort kieselguhr-rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —» 12:88 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk.
··« · • · · ·· ·· · · · • · ······ · ···· · ·· · ···
- 27 Ennek eredményeként halvány narancssárga, szilárd anyag formájában és 0,020 g mennyiségben (10 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,70 (b, IH) , 7,18 (m,
2H) , 6,99 (s, IH) , 6,43 (m, IH) , 4,40 (s, 2H) , 3,05 (m, 2H) ,
2,46 (s, 3H), 2,3-1,7 (m, 6H).
8. intermedier-előállítási példa 1’-Metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo [2,3-f] indol-3,4’-piperidin}
0,056 g (0,23 mmol) 2,3-dihidro-l'-metil-spiro{furo[2,3/]indol-3,4'-piperidin} (IM-7) és 5 ml ecetsav keverékéhez keverés közben részletekben, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtunk 0,044 g (0,70 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst. Az oldatot 2 órán keresztül kevertettük, meghígítottuk 20 mi vízzel, telített, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,030 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,61 (s, IH) , 6,46 (s, IH), 4,31 (s, 2H), 3,53 (t, 2H) , 2,96 (t, 2H) , 2,9 (m, 3H) ,
2,33 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 1,74 (m, 2H).
8. intermedier-előállítási példa — — alternatív megoldás ·· ··· · V · * • · · · · • ······ • · · · ··· ···· · ♦· · ·«* ·
- 28 1'-Metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin} (a) 19 g (0,074 mól) l-acetil-6-bróm-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indol [Tetrahedron, 29 (8), 1115 (1973)] 1700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 19,6 g (0,075 mól) trifenil-foszfint és 9,5 g (0,075 mól) 4-(hidroxi-metil)-1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridint [J. Med. Chem., 31, 545 (1988)], majd az így nyert keverékhez körülbelül 15 perc alatt, cseppenként hozzáadtuk 11,8 ml (0,075 mól) díetil-azo-dikarboxilát 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeverék enyhén melegedett és a szilárd anyag feloldódott. Az oldatot egy órán keresztül 32 *C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt körülbelül 500 ml-es térfogatra töményítettük. Az így képződött szilárd anyagot kiszűrve és szárítva 16,1 g bézsszínű, szilárd anyagot..nyertünk. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 700 ml etil-acetátot és 500 ml 1 M sósavoldatot, a keveréket alaposan összeráztuk, majd a savas réteget elkülönítettük. Az utóbbit etil-acetáttal mostuk, 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, ezt követően pedig előbb etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga, szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva a köztitermék további 3,8 grammját izoláltuk. Összesen 19,9 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük az l-acetil-6-bróm-5-[(1-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-pi• ·» · V · · ··· • · · · · · • · · ·· · · ··· * · ···«·· · ···· · «« · · ··
- 29 ridil)-metoxi]-2,3-dihidro-lH-indol köztiterméket.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,42 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H), 5,80 (széles s, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (t, 2H), 3,12 (t,
2H) , 2,97 (széles s, 2H) , 2,58 (t, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,28 (széles s, 2H), 2,18 (s, 3H).
(b) 20,8 g (0,057 mól) (a) lépés szerinti köztitermék 1500 ml benzollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 400 mg AIBN-t, a keveréket argonatmoszféra alatt 75 °C hőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként, körülbelül 30 perc alatt hozzáadtuk 23 ml (0, 085 mól) tributil-ón-hidrid 200 ml benzollal készített oldatát. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 900 ml 2 M sósavoldatot és 600 ml etil-acetátot, a keveréket alaposan összeráztuk, majd a savas réteget elkülönítettük. Az utóbbit etil-acetáttal mostuk és 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, miközben a keverék hőmérsékletének értékét 20 °C alatt tartottuk. Fehér csapadék képződött, amit kiszűrtünk, vízzel mostunk és szárítottunk. Ennek eredményeként 14,8 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük az 5-acetil-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin}-t.
1H-NMR (250 MHz, CD Cl3) δ (ppm) : 8,11 (s, 1H) , 6,60
4,36 ( is, 2H), 4, 03 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 2,92-2,78
2,30 ( s, 3H), 2, 18 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 4H) , 1,80-
(m, 2H).
(c) 14,5 g (0,051 mól) (b) lépés szerinti köztitermék 250 ml 5 M sósavoldat és 100 ml etanol elegyével készített oldatát ··» · • · · ·· · » ··· • · · ···«· · »· · · · «· · ··♦
- 30 argonatmoszféra alatt és keverés közben előbb 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az etanolt vákuum alatt eltávolítottuk, a visszamaradt oldatot jégfürdőben lehűtöttük és a pH értékét 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 12-re állítottuk be. A képződött fehér csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. 6,0 g címvegyületet izoláltunk. A szűrletet előbb etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. További 6,2 g bézsszínű, szilárd anyag maradt vissza, és így összesen 12,2 g mennyiségben (99 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet (IM-8).
9. intermedier-előállítási példa Spiro]2,3-dihidro-l'-metil-furo[2, 3-g] kinolin-3,4'-piperidin}
0,316 g (1,45 mmol) spiro(5-amino-2,3-dihidro-l'-metil-1-benzofurán-3,4'-piperidin) (IM-5), 0,20 g (2,2 mmol) glicerin és 0,008 g (0,03 mmol) jód keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 0,23 ml tömény kénsavat. A sötét reakciókeveréket egy órán keresztül 180 ’C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően lehűtöttük, majd megosztottuk etil-acetát és 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként barna, gumiszerű anyag formájában és 0,182 g mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,62 (dd, 1H) , 7,90 (d, ··· · « · · · · · · · · · · 9 9 99
9 9 99999 ♦ ···· · ·· * ··♦
- 31 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H) ,
2.72 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,78 (m, 2H).
10. intermedier-előállítási példa
Spiro{2,3,5,6,7,8-hexahidro-l ’ -metil-furo [2,3-g·] kinolin-3,4 ' -piperidin}
0,182 g (0,72 mmol) spiro{2,3-dihidro-l’-metil-furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin} (IM-9) és 0,077 g (0,34 mmol) platina (IV) -oxid keverékét 25 ml etanolban 72 órán keresztül 344,75 kPa (50 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogéneztünk. A katalizátort kieselguhr-rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként barna, gumiszerű anyag formájában és 0,151 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,44 (s, 1H) , 6,32 (s,
1H), 4,26 (s, 2H), 3,7-3,1 (b, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,82 (m, 2H) ,
2.73 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,94 (m, 6H), 1,73 (m, 2H).
11. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav
0,21 g (0,0008 mól) 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) 10 ml dimetoxi-etán és 30 ml víz elegyével készített és kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,14 g (0,0008 mól) 4-borono-benzoesavat, 0,39 g (0,0037 mól) nátrium-karbonátot és 16 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyaο*» ·
- 32 tó hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket 1 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,19 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13 + DMSO-d6) Ö (ppm): 8,02 (d, 2H) ,
7,86 (s, IH), 7,80 (széles d, IH) , 7,32 (d, 2H) , 7,27 (d, IH),
2,54 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
12. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-benzamid-oxim ml kevertetett metanolhoz 5 ’C hőmérsékleten részletekben, körülbelül 5 perc alatt hozzáadtunk 1,68 g (0,015 mól) kálium- terc-butoxidot, majd 5 perc elteltével 1,11 g (0,016 mól) hidroxil-amin—hidrokloridot adtunk az oldathoz. Az így nyert keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, ezt követően hozzáadtuk 2,0 g (0,010 mól) 4-bróm-3-metil-benzonitril 10 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük, kieselguhr-rétegen szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,56 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (d, IH), 7,56 (d,
IH) , 7,42 (dd, IH), 5,85 (széles s, 2H) , 2,35 (s, 3H) .
* » ···♦ · ··· · ·
- 33 13. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol ml triklór-ecetsavanhidridhez argonatmoszféra alatt, 10 °C hőmérsékleten keverés közben részletekben, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtunk 1,5 g (0,0065 mól) 4-bróm-3-metil-benzamid-oximot (IM-12). A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük, majd lassan hozzáadtuk feleslegben vett telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát erőteljesen kevertetett, jégfürdővel hűtött keverékéhez. Amikor a gázfejlődés befejeződött, az etil-acetátos fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Halványsárga, szilárd anyag formájában az 5-(triklór-metil)-oxadiazol maradt vissza. A maradékhoz hozzáadtunk 25 ml %-os, IMS-sel készített dimetil-amin-oldatot, a keveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékhoz hozzáadtunk 20 ml 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot, majd a keveréket kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (60-80 ’C) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,14 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,88 (d, 1H) , 7,69 (dd, ··· ·
- 34 ΙΗ), 3,20 (s, 6H), 2,44 (s, 3H).
14. intermedier-előállítási példa
2'-Metil-4’-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-(dimetil-amino) -1, 2, 4-oxadiazolból állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 64 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) Ő (ppm): 13,1 (széles s, IH) , 8,03 (d, 2H) , 7,85 (s, IH) , 7,80 (d, IH) , 7,52 (d, 2H) , 7,37 (d, IH) , 3,15 (s, 6H) , 2,30 (s, 3H) .
15. intermedier-előállítási példa
4’-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, l-bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolból (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) és 0,4 g 4-borono-benzoesavból állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 0,64 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,8-13,3 (széles s, IH), 7,8-8,2 (m, 8H), 2,7 (s, 3H).
16. intermedier-előállítási példa '-Ciano-2'-metil-4-bifenilkarbonsav g (0,026 mól) 4-bróm-3-metil-benzonitrilt 100 ml 1,2-di35 metoxi-etánban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz előbb 4,2 g (0,026 mól) 4-borono-benzoesavat adtunk, ezt követően pedig 11,65 g (0,11 mól) nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített oldatát adtuk a keverékhez. A reakciókeveréket argonnal átöblítettük, majd hozzáadtunk 0,55 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst. A reakciókeveréket keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az 1,2-dimetoxi-etánt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a vizes maradékot etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist l-es pH-ig megsavanyítottuk, az így képződött szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 4,16 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,02 (d, 2H) , 7,82 (s, IH), 7,40 (dd, IH), 7,527,40 (m, 4H), 2,28 (s, 3H).
17. intermedier-előállítási példa
N-Metil-N-metoxi-4-bróm-3-metil-benzamid
5,0 g (0, 023 mól) 4-bróm-3-metil-benzoesav és 20 ml szulfinil-klorid kevertetett szuszpenzióját 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként nyert savkloridot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot cseppenként, körülbelül 10 perc alatt keverés közben hozzáadtuk 2,4 g (0, 025 mól) N, O-dimetil-hidroxil-amin—hidroklorid és 5,6 ml (0,069 mól) piridin 150 ml metilén-diklorid és 20 ml acetonitril elegyével készített, -20 °C hőmérsékletű oldatához. A reakciókeveréket 3 óra • · · • · · ·
- 36 alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá és a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 5,9 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7, 60-7,50 (m, 2H) , 7,37 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
18. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-meti1-acetofenon
1,50 g (0, 0057 mól) Wr-metil-N-metoxi-4-bróm-3-metil-benzamid (IM-17) 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát keverés közben, argonatmoszféra alatt, cseppenként, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtuk 0,0057 mól metil-magnézium-jodid 15 ml vízmentes dietil-éteres oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és intenzíven kevertetett 50 ml 1 M sósavoldatra öntöttük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 1,14 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,81 (s, 1H) , 7,62 (s,
2H) , 2,57 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) .
• · ·
- 37 19. intermedier-előállítási példa
4’-Acetil-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4-bróm-3-metil-benzofenonból (IM-18) állítottuk elő. A terméket 80 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,13 (d, 2H) , 7,88 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 2,65 (s, 3H) ,
2,34 (s, 3H) .
20. intermedier-előállítási példa
4((Acetil-amino)-metil]-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
7,36 g (0, 037 mól) 4-bróm-3-metil-benzil-amint (532 266. számú európai szabadalmi bejelentés) keverés- közben feloldottunk 180 ml 1,2-dimetoxi-etánban, az oldathoz hozzáadtunk 6,14 g (0,037 mól) 4-borono-benzoesavat, majd az így nyert keverékhez hozzáadtuk 17,65 g (0,167 mól) nátrium-karbonát 180 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket argonnal átöblítettük, majd hozzáadtunk 1,00 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium^) reagenst. A reakciókeveréket 16 órán keresztül argonatmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és az 1,2-dimetoxi-etánt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A vizes maradékot meghígítottuk körülbelül 200 ml vízzel, majd a keveréket kétszer 150 ml etil-acetáttal mostuk. A vizes fázishoz hozzáadtunk 6,98 ml (0,074 mól) ecetsavanhidridet és a keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így nyert halványbarna olda38 tót kieselguhr-rétegen szűrtük keresztül. A halványsárga szűrletet tömény sósavval pH 5-ig megsavanyítottuk, amelynek hatására fehér csapadék vált ki. A csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 5,85 g mennyiségben (56 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 8,45 (t, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 4,28 (d, 2H) , 2,20 (s, 3H) ,
1, 90 (s, 3H) .
21. intermedier-előállítási példa
Metil-4’-[(acetil-amino)-metil]-2'-metil-4-bifenilkarboxilát ml metanolhoz 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk előbb 0,119 ml (1,63 mmol) szulfinil-kloridot, majd a keverékhez hozzáadtuk 0, 345 g (1,22 mmol) 4’-[(acetil-amino)-metil]-2’-metil-4-bifenilkarbonsav (IM-20) 10 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 30 ml metilén-dikloridban, és az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük.
A maradékként kapott színtelen olajat szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként állás közben bekristályosodó, színtelen olaj formájában és 0,242 g mennyiségben (68 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) Ö (ppm): 8,1 (d, 2H) , 7,38 (d,
2H) , 7,23-7,14 (m, 3H) , 5, 90-5, 80 (bs, 1H) , 4,45 (d, 2H) , 3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) .
22. intermedier-előállítási példa
7-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
6,86 g (39 mmol) 6-metoxi-tetralon, 8,15 g (117 mmol) hidroxil-amin—hidroklorid és 25 g (184 mmol) nátrium-acetát—trihidrát 200 ml etanol és 50 ml víz elegyével készített, kevertetett keverékét 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük és a maradékot meghígítottuk 200 ml vízzel. A fehér, szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 7,44 g mennyiségben nyertük a 6-metoxi-tetralon-oximot.
6,31 g (33 mmol) 6-met'oxi-tetralon-oxim és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét argonatmoszféra alatt kevertettük, miközben részletekben hozzáadtunk 1,80 g (47 mmol) lítium-alumínium-hidridet. A reakciókeveréket keverés közben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd egymást követően 1,5 ml vizet, 1,5 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,5 ml vizet adtunk hozzá. A szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrletet pedig betöményítettük. A maradékként kapott borostyánlő színű olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,96 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,78 (m, 2H) , 6,60 (dd,
1Η), 3,75 (s, 3H), 3,3 (nagyon széles, 1 H), 2,98 (t, 2H), 2,74 (t, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) .
23. intermedier-előállítási példa
7-Acetoxi-1-aceti1-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
2,96 g (17 mmol) 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-benzazepint (IM-22) keverés közben 48 %-os hidrogén-bromid-oldatban visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd a keveréket lehűtöttük és szárazra pároltuk. A maradékként kapott barna, szilárd anyaghoz hozzáadtunk 200 ml metilén-dikloridot, majd keverés közben 9,4 ml (68 mmol) trietil-amint és 3,6 ml (51 mmol) acetil-kloridot adtunk a keverékhez. Az oldatot egy órán keresztül kevertettük, hig sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékként kapott olajat szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —» 50:50 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként állás közben kristályosodó, borostyánkő színű szirup formájában és 3,88 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,14 (d, 1H) , 7,0 (m,
2H), 4,69 (dt, 1H), 2,85-2,55 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,44 (m, 1H).
24. intermedier-előállítási példa
1-Aceti1-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
3,88 g (16 mmol) 7-acetoxi-l-acetil-2,3, 4,5-tetrahidro-ltf··.—·..·· : ’·· * · .· :-. *.·:· ··;· • · .· ···♦ . · · · · ·
- 41 -benzazepin (IM-23) 40 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtuk 1,26 g (32 mmol) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 500 ml vízzel és a keveréket 5 M sósavoldattal megsavanyítottuk. A cserszínű csapadékot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 2,02 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A szűrlet metilén-dikloridos extrakciójával további 0,80 g (25 %-os kitermelés) terméket izoláltunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) Ő (ppm): 6,98 (d, IH) , 6,83 (bs,
IH), 6,75 (m, 2H), 4,67 (dt, IH), 2,8-2,5 (m, 3H), 2,05-1,7 (m,
3H), 1,89 (s, 3H), 1,42 (m, IH).
25. intermedier-előállítási példa l-Acetil-8-bróm-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin
2,81 g (14 mmol) l-acetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l/í-benzazepin (IM-24) 50 ml jégecettel készített oldatához keverés közben részletekben, körülbelül 20 perc alatt hozzáadtunk 2,69 g (15 mmol) W-bróm-szukcinimidet. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, meghígítottuk 500 ml etil-acetáttal, majd a keveréket vízzel, telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott cserszínű, szilárd anyag az NMR spektrum és a vékonyréteg-kromatogram alapján dibróm- és monobróm-izomerek keveréke. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 25:75 térfogat• · · • ··
- 42 arányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 1,22 g mennyiségben (31 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,43 (s, 1H), 6,84 (s,
1H) , 4,43 (dt, 1H), 2,6-2,4 (m, 3H) , 1,90 (m, 1H) , 1,73 (s,
3H), 1,68 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
26. intermedier-előállítási példa l-Acetil-8-bróm-7-[(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lff-benzazepin
A címvegyületet a 2. intermedier-előállítási példa szerinti eljárásnak megfelelően, l-acetil-8-bróm-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lff-benzazepinből (IM-25) és 4-(hidroxi-metil)-l-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridinből (IM-1) állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13: 1 δ (ppm): 7,32 (s, 1H), 6,76 (s,
5,85 (m, 1H), 4,65 (dt , 1H), 4,51 (s, 2H) , 3,02 (m, 2H),
, 5 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,33 (m, 2H) , 1,89 (s, 3H) ,
1,7 (m, 3H) , 1,38 (m, 1 H) .
27. intermedier-előállítási példa
5-Acetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-l’-metil-spiro{2ff-furo[2,3-h]benzazepin-3,4’-piperidin}
A címvegyületet a 3. intermedier-előállítási példa szerinti eljárásnak megfelelően, l-acetil-8-bróm-7-[(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lff-benzazepinből (IM-26) állítottuk elő.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,84 (s, 1H) , 6,64 (s,
1H), 4,65 (dt, 1H), 4,39 (ABq, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 2,64 (m, 3H) ,
2,33 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,1-1,7 (m, 9H), 1,40 (m, 1H).
28. intermedier-előállítási példa 3,5,6,7,8,9-HeXahidro-l'-metil-spiro]2H-furo[2,3-h]benzazepin-3,4’-piperidin}
0,25 g (0,82 mmol) 5-acetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-l'-metil-spiro {2H-furo [2, 3-h] benzazepin-3, 4 ’ -piperidin} és 15 ml tömény sósav keverékét argonatmoszféra alatt, keverés közben 4 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szárazra pároltuk, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott, barna, gumiszerű 0,203 g termék az NMR spektrum szerint még körülbelül 15 % amidot tartalmazott. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként tisztább formában és 0,107 g mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm) : 6, 58 (s, 1H) , 6, 51 (s,
1H) , 4,30 (s, 2H), 3,5 (b, 1H) , 2,99 (t, 2H) , 2, 82 (m, 2H) ,
2, 70 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1,98 (m, 4H) , 1,74 (m, 4H) , 1, 59
(m, 2H).
··» · ···· • ·· • · • ·
- 44 29. intermedier-előállítási példa
2'-Metil-4’-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-bifenilkarbonsav
0,65 g (0,0026 mól) 5-(4-bróm-3-metil-fenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) 30 ml dimetoxi-etán és 30 ml víz elegyével készített és kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,43 g (0,0026 mól) 4-borono-benzoesavat, 1,16 g (0,011 mól) nátrium-karbonátot és 40 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) reagenst, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket 1 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,61 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12-7,95 (m, 4H) ,
7, 60-7,45 (m, 3H) , 2,4,4 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) .
30. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-benzoesav-hidrazid
A címvegyületet a 35. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, metil-4-bróm-3-metil-benzoátból állítottuk elő.
1H-NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-d5) δ (ppm): 9,05 (széles s, IH), 7,75 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,50 (dd, IH), 4,10 (széles s,
2H), 2,42 (s, 3H).
- 45 31. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-etil-l,3,4-oxadiazol
A címvegyületet a 35. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1,30 g 4-bróm-3-metil-benzoesav-hidrazid (IM-31) és 13,0 ml trietil-ortopropionát alkalmazásával állítottuk elő. A terméket bézsszínű, kristályos szilárd anyag formájában és 1,65 g mennyiségben nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,91 (s, IH) , 7,68 (m,
2H) , 2,96 (q, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 1,45 (t, 3H) .
32. intermedier-előállítási példa
4’-(5-Etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-etil-1,3,4-oxadiazolból (IM-31) állítottuk elő.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,98 (s, IH) , 8,00 (d, 2H) , 7,89 (s, IH), 7,82 (d, IH) , 7,48 (d, 2H) , 7,38 (d, IH) ,
2,90 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
33. intermedier-előállítási példa
4-Borono-3-metil-benzoesav
5,0 g (0,02 mól) 4-bróm-3-metil-benzoesav 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra alatt, -78 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 36,3 ml (0,05 mól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A kezdetben tiszta oldat formájában lévő reakciókeverék narancssárga szuszpenzióvá vált. A szuszpenziót 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten ··» ·
- 46 kevertettük, majd hozzáadtunk 13,4 ml (0,05 mól) triizopropil-borátot, és az így nyert reakciókeveréket további egy órán át
-78 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 19 órán keresztül kevertettük, hozzáadtuk 25 ml vizet, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 2,63 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,72-7,63 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) .
34. intermedier-előállítási példa
2,2'-Dimetil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-metil-l, 3, 4-oxadiazolból (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) és 4-borono-3-metil-benzoesavból (IM-33) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 31 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,10-7,97 (m, 3H) , 7,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,13 (s, 6H).
35. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-2-metil-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol ··· · • · ·
- 47 0,9 g (3,9 mmol) metil-4-bróm-2-metil-benzoát 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 1,0 ml (21 mmol) hidrazin—hidrátot, majd a reakciókeveréket 66 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítetve maradékként fehér, szilárd anyag formájában a megfelelő hidrazidot nyertük. Hozzáadtunk 10 ml trietil-ortoacetátot, majd a keveréket argonatmoszféra alatt 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően pedig betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (60-80 ’C) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,77 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,76 (d, IH) , 7,51 (s,
IH), 7,45 (dd, IH), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
36. intermedier-előállítási példa 2,3'-Dimetil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-2-metil-fenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazolból (IM-35) és 4-borono-3-metil-benzoesavból (IM-33) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 24 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13 + DMSO-d6) δ (ppm): 7, 95-7, 80 (m, 3H) , 7,30-7,20 (m, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,26 (s,
3H) .
··· · • · · ·* ·
- 48 37. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-meti1-benzamid g (0,088 mól) 4-bróm-3-metil-benzoesavat feloldottunk 200 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk előbb 12 ml (0,013 mól) oxalil-dikloridot, ezt követően pedig 3 csepp N, N-dimetil-formamidót. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A savkloridot hozzáadtuk 250 ml (0,88 mól) kevertetett ammónium-hidroxid-oldathoz. A képződött csapadékot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 18,03 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
4H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 8,02 (s, IH), 7,88 (s,
IH) , 7,69-7,61 (m, 2H), 7,44 (s, IH), 2,40 (s, 3H) .
38. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-tiobenzamid
1,0 g (0,0047 mól) 4-bróm-3-metil-benzamidot (IM-37) feloldottunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,95 g (0,0024 mól) Lawesson-reagenst és a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 4 órán keresztül kevertettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,87 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
- 49 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,78 (s, 1H) , 7,72 (széles s, 1H) , 7, 63-7,45 (m, 2H) , 7,19 (széles s, 1H) , 2,45 (s,
3H) .
39. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-4-metil-tiazol
0,87 g (0,0038 mól) 4-bróm-3-metil-tiobenzamidot (IM-38) feloldottunk 60 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,39 ml (0,0049 mól) klór-acetont. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd további 0,39 ml (0,0049 mól) klór-acetont adtunk hozzá, és újabb 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és az oldószert vákuum alatt eltávolitottuk. Maradékként halványsárga olaj formájában és 1,00 g mennyiségben (98 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,20 (d, 1H) , 7,95 (dd,
1H), 7,69 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
40. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(4-metil-2-tiazolil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1,00 g (0,0037 mól) 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-4-metil-tiazolból állítottuk elő. A terméket
0,77 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük.
^H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,03 (d, 2H) , 7,89 (s,
1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,40-7,22 (m, 2H) , 2,46 (s, l»W
- 50 3Η), 2,32 (s, 3Η).
41. intermedier-előállítási példa
4(Metoxi-karbonil)-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
1,0 g (0,0044 mól) metil-4-bróm-3-metil-benzoát (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) 10 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,73 g (0,0044 mól) 4-borono-benzoesavat és 80 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, ezt követően pedig 1,8 ml (0,016 mól) trietil-amint adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz etil-acetátot adtunk, és az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A lúgos vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,46 g mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,1 (széles s, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
42. intermedier-előállítási példa
5’-(Metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
2,6 g (0,011 mól) metil-3-bróm-4-metil-benzoát 20 ml víz·· · mentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 1,85 g (0,011 mól) 4-borono-benzoesavat és 400 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumé) reagenst, ezt követően pedig 4,68 ml (0,046 mól) trietil-amint adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz etil-acetátot adtunk, és az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A lúgos vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként világos narancssárga, szilárd anyag formájában és 2,12 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,1 (széles s, 1H) , 8,09-8,00 (m, 2H), 7,92-7,75 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 3H), 3,88 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) .
43. intermedier-előállítási példa N- (4-Bróm-3-metil-fenil)-metánszulfonamid
3,32 g (17,8 mmol) 4-bróm-3-metil-anilin 150 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk előbb 4,96 ml (35,6 mmol) trietil-amint, majd 1,52 ml (19,6 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket egymást követően vízzel, telített, vizes kálium-karbonát-oldattal és telített, vizes ·· ···· ·· · · ··· • · · · · · • · · · · «· ··· * · · ····· · ···· « ·· · ··· nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga, szilárd anyagot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal ráztuk össze. A vizes fázist elkülönítettük és tömény sósav hozzáadásával pH 6 értékig megsavanyítottuk. Ezt követően az oldatot kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,35 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
'H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,60-6, 50 (nagyon széles,
IH) , 7,61 (d, IH) , 7,50 (d, IH) , 6:95 (dd, IH) , 3,12 (s, 3H) ,
2,40 (s, 3H).
44. intermedier-előállítási példa 4'-[(Metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, N- (4-bróm-3-metil-fenil)-metánszulfonamid (IM-43) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 44 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,0 (b, IH), 9,80 (s, IH) , 7,98 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 3,00 (s, 3H) ,
2,20 (s, 3H).
45. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-5’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav • ·· · ··· ·
- 53 A címvegyületet a 35. és a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, metil-3-bróm-4-metil-benzoátból állítottuk elő. A terméket bézsszínű, szilárd anyag formájában nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,70 (s, IH) , 8,10-7,50 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
46. intermedier-előállítási példa N- (4-Bróm-3-metil-fenil)-acetamid
3,0 g (0,016 mól) 4-bróm-3-metil-anilin és 4,5 ml (0,032 mól) trietil-amin 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 1,2 ml (0,017 mmol) acetil-kloridot, majd a reakciókeveréket egy óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően a reakciókeveréket vízzel és 5 M sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 3,07 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7, 50-7,35 (m, 2H) , 7,19 (dd, IH), 2,36 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
47. intermedier-előállítási példa
4’-(Acetil-amino)-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, W- (4-bróm-3-metil-fenil)-acetamid (IM-46) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag
- 54 formájában, és 66 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ő (ppm): 12,8 (széles s, 1H) , 9,98 (s, 1H), 7,98 (d, 2H) , 7, 55-7,40 (m, 4H) , 7,16 (d, 1H) ,
2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
48. intermedier-előállítási példa Bisz(2,3-dihidro-6-jód-lH-5-indolil)-diszulfid
0, 600 g (2,45 mmol) 2, 3-dihidro-6-jód-IH-indol [Heterocycles, 26 (11), 2817 (1987)] 10 ml metanollal készített, 0 ’C hőmérsékletű szuszpenziójához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,467 g (4,90 mmol) kálium-tiocianátot. Ezt követően a keverékhez lassan hozzáadtuk 0,138 ml (2,69 mmol) bróm 5 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes kálium-karbonát-oldat között, majd a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott barna, szilárd anyagot 18 ml ammóniaoldat (d = 0, 880 g/cm ) és 12 ml dioxán elegyében szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót levegőn 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, majd megosztottuk víz és metilén-diklorid között. A vizes fázist metilén-dikloriddal egyszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga olajat vákuum alatt szárítottuk, és így 0,410 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) Ő (ppm): 7,42 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 3,62 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) ,
3,05 (t, 2H), 2,95 (t, 2H).
49. intermedier-előállítási példa l-Acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-merkapto-lH-indol
0, 408 g (0, 739 mmol) bisz (2, 3-dihidro-6-jód-l/f-5-indolil) -diszulfidőt (IM-48) 30 ml metilén-dikloridban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,226 ml (1,62 mmol) trietil-amint, ezt követően pedig 0,513 ml (1,62 mmol) ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd vízzel kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Vákuum alatti szárítást követően 0,40 g naanscsárga olajat nyertünk. Az olajat feloldottuk 20 ml dioxán és 4 ml víz elegyében, majd az oldathoz hozzáadtunk előbb 0,250 g (0,953 mmol) trifenil-foszfint, ezt követően pedig egy csepp tömény sósavat. A keveréket argonnal átöblítettük, majd keverés közben
2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűlés után a reakciókeveréket megosztottuk 10 ml 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml metilén-diklorid között. A szerves fázist 10 ml 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük és tömény sósavval 5-ös pH-értékig megsavanyítottuk. Az így nyert szuszpenziót há• « · ·
- 56 romszor 15 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot vákuum alatt szárítva sárga, szilárd anyag formájában és 0,354 g mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,63 (s, 1H) , 7,20 (s,
1H), 4,05 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,20 (s, 3H).
50. intermedier-előállítási példa l-Acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-{[(4-piridil)-metil]-tio)-lH-indol
0,346 g (1,08 mmol) l-acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-merkapto-ΙΗ-indol (IM-49) 5 ml vízmentes N, M-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,374 g (3,71 mmol) kálium-karbonátot, majd 0,186 g (1,13 mmol) 2-(klór-metil)-piridin—hidrokloridot. A reakciókeveréket 65 ór-án keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott világosbarna, szilárd anyagot vákuum alatt
szárítva 0,392 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a
címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,72 (s, 1H) , 8,48 (d,
2H) , 7,12 (d, 2H) , 6,97 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,95 (s, 2H),
3, 03 (t, 2H), 2,21 (s, 3H) .
- 57 51. intermedier-előállítási példa 1-Acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-{[(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-metil]-tio}-ÍH-indol
0,390 g (0,951 mmol) l-acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-{[(4-piridil)-metil]-tio}-ltf-indol (IM-50) 5 ml vízmentes N, W-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk
0,089 ml (0,430 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük és a maradékot körülbelül 20 ml etil-acetát alatt eldörzsöltük. Az így nyert barna, szilárd anyagot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. A 0,513 g szilárd anyagot feloldottuk 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk 0,069 g (1,824 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1—) reagenst. Harminc perc elteltével további 0,035 g (0,912 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst adtunk a keverékhez. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 90 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez hozzáadtunk körülbelül 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és a keveréket megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A vizes fázist metilén-dikloriddal egyszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként kapott sárga, szilárd anyagot szilikagéien kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek • · · ···
- 58 eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,208 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,70 (s, IH) , 7,12 (s,
IH), 5,48 (s, IH), 4,08 (t, 2H) , 3, 45 5 (s, 2H), 3,12 (t, 2H),
2,89 (s, 2H), 2,55 (t, 2H) , 2,30 (s, SH) , 2,20 (s, 3H) .
52. intermedier-előállítási példa
5-Acetil-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
0,200 g (0,467 mmol) l-acetil-2,3-dihidro-6-jód-5-{[(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-metil]-tio}-ΙΗ-indol (IM-51) és 5 mg AIBN 20 ml benzollal készített, kevertetett oldatához argonatmoszféra alatt, refluxhőmérsékleten cseppenként, körülbelül 30 perc alatt hozzáadtuk 0,251 ml (0,934 mmol) tributil-ón-hidrid 10 ml benzollal készített oldatát. A reakciókeveréket további 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd hagytuk lehűlni. A keverékhez hozzáadtunk 10 ml etil-acetátot, majd háromszor 10 ml 2,5 M sósavoldattal mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük, szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd az így nyert szuszpenziót háromszor 15 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott világossárga, szilárd anyagot vákuum alatt szárítva 0,127 g nyers terméket nyertünk. A nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkal··· · • · · ·*··· · ···· * ·· · ··*
- 59 máztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 0,047 g mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8, 12 (s, 1H) , 6, 98 (s,
1H) , 4,05 (t, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 2,89 (m, 2H) ,
2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) , 2, 05 (m, 2H) , 1, 85
(m, 2H).
53. intermedier-előállítási példa
1'-Metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f] indol-3,4 * -piperidin)
0,047 g (0,156 mmol) 5-acetil-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro (tiofeno[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)-t (IM-52) feloldottunk 2 ml etanol és 4 ml 5 M sósavoldat elegyében, majd az oldatot argonatmoszféra alatt, keverés közben refluxhőmérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük, 10 ml vízzel meghígítottuk és szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítottuk. Az így nyert, 9-es pH-jú szuszpenziót háromszor 10 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,029 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,29 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,53 (t, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,82 (m, 2H) ,
2,31 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (m, 4H).
··· · • · · • ··
54. intermedier-előállítási példa
Metil-4 ’ - [27- (metil-szulfonil) -27-metil-amino] -2 ’ -metil-4-bi f eni1karboxilát
0,29 g (0,94 mmol) 4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsav (IM-44), 0,40 g (2,9 mmol) vízmentes kálium-karbonát, 0,18 ml (2,9 mmol) metil-jodid és 5 ml vízmentes
N, W-dimeti1-formamid keverékét 16 órán keresztül kevertettük.
Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal meghígítottuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük.
Ennek eredményeként barna olaj formájában és 0,32 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet (az NMR spektrum alapján a termék visszamaradt oldószert tartalmazott).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,10 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H), 7,27 (m, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) ,
2,28 (s, 3H).
55. intermedier-előállítási példa
-Bróm-N, 27-dime ti 1 -benzol s zul f onamid
4,48 g (18 mmol) 4-bróm-benzolszulfonil-klorid és metilén-diklorid keverékéhez keverés közben részletekben hozzáadtunk ml 40 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd híg sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 4,38 g (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (ABq, 4H), 2,72 (s, ··· · • « · ··»
- 61 6H) .
56. intermedier-előállítási példa
4’-[(Dimetil-amino)-szulfonil]-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4-bróm-N, N-dimetil-benzolszulfonamidból (IM—55) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 85 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,08 (d, 2H) , 8,02 (d,
2H) , 7,90 (d, 2H), 7,86 (d, 2H) , 2,66 (s, 6H) .
57. intermedier-előállítási példa
4’-(Metil-szulfonil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4-bróm-l-(metil-szulfonil)-benzolból állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 72 %-os kitermeléssel nyertük.
XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,05 (m, 6H), 7,88 (d,
2H), 3,28 (s, 3H) .
58. intermedier-előállítási példa
Ν'- (4-Bróm-3-metil-fenil) -N,2í-dimetil-karbamid
5,00 g (27 mmol) 4-bróm-3-metil-anilin, 3,9 ml (28 mmol) trietil-amin, 0,5 g (4 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin, 2,6 ml (28 mmol) dimetil-karbamoil-klorid és 100 ml metilén-diklorid keverékét két héten keresztül állni hagytuk. Ezt követően az oldatot híg sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fe·*· · • · · ·· « · Λ · • · · · · · ·«· · « ··· • · · ····· · '··· · ·· » ··♦
- 62 lett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot dietil-éter alatt eldörzsöltük, kiszűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,51 g mennyiségben (36 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,40 (d, 1H) , 7,35 (d,
1H), 7,07 (dd, 1H), 6,78 (széles s, 1H), 3,02 (s, 6H), 2,36 (s,
3H) .
59. intermedier-előállítási példa
4'-[Ν,Ν- (Dimetil-karbamoil)-amino]-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, Ν'-(4-bróm-3-metil-fenil)-N, N-dimetil-karbamidból (IM-58) állítottuk elő. A terméket lazacszínű, szilárd anyag formájában és 90 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,34 (s, 1H), 7,98 (d,
2H), 7,45 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
60. intermedier-előállítási példa
Etil-N- (4-bróm-3-metil-fenil)-karbamát
5,00 g (27 mmol) 4-bróm-3-metil-anilin, 4,5 ml (32 mmol) trietil-amin és 200 ml metilén-diklorid keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadtunk 3,1 ml (32 mmol) etil-klór-formiátot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket 15 percen keresztül kevertettük, a fehér csapadékot kiszűrtük és a szűrletet elkü9 * · · * • » * · « • a a··· • *
9’ 9 • 99 9
999 •
t< »» lönítettük. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként barnás narancssárga olaj formájában és 2,57 g mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,42 (d, IH) , 7,30 (d,
IH), 7,09 (dd, IH), 6,60 (széles s, IH), 4,23 (q, 2H), 2,36 (s,
3H), 1,32 (t, 3H).
61. intermedier-előállítási példa
4’-[(Etoxi-karbonil)-amino]-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, etil-N- (4-bróm-3-metil-fenil)-karbamátból (IM-60) állítottuk elő. A nyers terméket etil-acetát/petroléter (forráspont: 60-80 °C) oldószerelegyből átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 63 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, IH), 7,98 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 7,16 (d, IH) , 4,14 (q, 2H) , 2,22 (s, 3H) ,
1,26 (t, 3H).
62. intermedier-előállítási példa
3-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-metil-l,2,4-triazol
3,06 g (13 mmol) 4-bróm-3-metil-benzoesav-hidrazid (IM-30), 2,48 g (20 mmol) etil-acetimidát—hidroklorid és 5,6 ml (40 mmol) trietil-amin keverékét argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, «*» · » · * · · · • r ·«· · * ·♦«
V · ···»» · > «· * » ·# 9 ti*»
- 64 amelynek során eluensként 300:8:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,95 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-d6) δ (ppm): 7,63 (s, IH) ,
7,41 (d, IH), 7,22 (d, IH), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
63. intermedier-előállítási példa
3-(4-Bróm-3-metil-fenil)-4,5-dimetil-l,2,4-triazol
0,60 g (2,4 mmol) 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-metil-l, 2,4-triazol (IM-62) 6 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,21 g (7,2 mmol) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk
0,3 ml (4,8 mmol) metil-jodidot. Az így nyert reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd vizet adtunk hozzá. Az így képződött bézsszínű csapadékot kiszűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeként bézsszínű, szilárd anyag formájában és 0,49 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 7,92 (s, IH) , 7,65 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
64. intermedier-előállítási példa
4’-(4,5-Dimetil-l,2,4-triazol-3-il)-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-4,5-dimetil-1,2,4-triazolból (IM-63) állítottuk elő. A terméket • · ···· ·· · ·· · ·
- 65 fehér, szilárd anyag formájában és 53 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 13,0 (nagyon széles, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,93 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) ,
7,30 (d, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) .
65. intermedier-előállítási példa
2- (4-Piridil)-etanol
A címvegyületet az 1. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, etil-(4-piridil)-acetátból állítottuk elő. A terméket sárga olaj formájában és 95 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,43 (d, 2H) , 7,17 (d,
2H), 3,90 (t, 2H) , 3,0 (b, 1H) , 2,86 (t, 2H) .
66. intermedier-előállítási példa
1-Acetil-5-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(4-piridil)-etoxi]-lff-indol
A címvegyületet a 8. intermedier-előállítási példa (a) lépése szerinti eljáráshoz hasonló módon, l-acetil-6-bróm-2,3dihidro-5-hidroxi-lH-indolból [Tetrahedron, 29 (8), 1115 (1973)] és 2-(4-piridil)-etanolból (IM-65)· állítottuk elő. A terméket sárga, szilárd anyag formájában és 84 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,54 (d, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H),6,70 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) ,
3,12 (m, 4H), 2,19 (s, 3H).
67. intermedier-előállítási példa l-Acetil-5-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(4-piridil)-etoxi]-lH-indol-metiodid
3,15 g (8,7 mmol) l-acetil-5-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(4-piridil) -etoxi] -IH- indolt és 1,1 ml (17,7 mmol) metil-jodidot összekevertünk 30 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal, majd a keveréket 16 órán keresztül állni hagytuk. Ezt követően a szuszpenziót meghígítottuk 300 ml etil-acetáttal, és a szilárd anyagot kiszűrtük, majd szárítottuk. Ennek eredményeként sárga por formájában és 2,78 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,93 (d, 2H), 8,19 (s,
IH), 8,14 (d, 2H), 7,13 (s, IH) , 4,38-(t, 2H) , 4,31 (s, 3H) ,
4,10 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,15 (s, 3H).
68. intermedier-előállítási példa l-Acetil-6-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-etoxi]-lH-indol
2,78 g (5,5 mmol) l-acetil-5-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(4—pi— ridil)-etoxi]-lH-indol-metiodidot feloldottunk 40 ml etanol és ml víz elegyében, az oldatot jégfürdőben hűtöttük, majd keverés közben részletekben, körülbelül egy óra alatt hozzáadtunk 0,31 g (8,2 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, 100 ml vízzel meghígítottuk, majd kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként *4 *·*··«··· ···· · ·· · «··
- 67 barna, szilárd anyag formájában és 1,95 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,43 (s, 1H) , 6,72 (s, ' 1H) , 5,53 (m, 1H) , 4,05 (m, 4H) , 3,14 (t, 2H) , 2,92 (m, 2H) ,
2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
69. intermedier-előállítási példa
6-Acetil-l'-metil-2,3,7,8-tetrahidrospiro{4ff-pirano[2,3-í] indol-4,4'-piperidin)
A címvegyületet a 8. intermedier-előállítási példa (b) lépése szerinti eljáráshoz hasonló módon, l-acetil-6-bróm-2,3-dihidro-5-[2-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-etoxi]-lff-indolból (IM-68) állítottuk elő. A nyers termék igen alapos tisztítása után barna olaj formájában nyertük a címvegyületet.
ΧΗ· -NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,96 (s, 1H) , 6, 86 (s,
1H) , 4, 40 (dt, 1H), 4,07 (t, 2H) , 3,6 (m, 3H) , 3, 17 (t, 2H) ,
3,0 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) , 1,95 (m,
5H) .
70. intermedier-előállítási példa
1' -Metil-2,3,7,8-tetrahidrospiro{4íí-pirano [2, 3-f] indol-4,4 ' -piperidin)
A címvegyületet a 8. intermedier-előállítási példa (c) lépése szerinti eljáráshoz hasonló módon, 6-acetil-l’-metil-2,3,7,8-tetrahidrospiro{4H-pirano[2,3-/]indol-4,4'-piperidin}ből (IM-69) állítottuk elő. A terméket barna olaj formájában és 70 %-os kitermeléssel nyertük.
• · • ·
- 68 1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,79 (s, 1H) , 6,48 (s,
1H) , 4,30 (dt, 1H) , 3,55 (m, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 2,99 (t, 2H) ,
2,89 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,2 (m, 2H) , 1,7-2,0 (m, 4H) , 1,57 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,85 (m, 1H).
71. intermedier-előállítási példa
N' -Acetil-4-bróm-3-metil-benzoesav-hidrazid
7,5 g 4-bróm-3-metil-benzoesav-hidrazidot exoterm reakció közben 7 ml ecetsavanhidridben szuszpendáltunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a reakcióterméket kiszűrtük. A szilárd anyagot etanollal és dietil-éterrel mosva fehér por formájában és 5,5 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,89 (d, 1H), 7,79 (d,
1H), 7,68 (dd, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
72. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol g N'-acetil-4-bróm-3-metil-benzoesav-hidrazidot a szakirodalmi eljárásnak [P. B. Rasmussen et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 62-65 (1985)] megfelelően alakítottunk át a nyers termékké. A címvegyületet 1,6 g mennyiségben nyertük.
73. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti általános eljárásnak megfelelően, 2-(4-bróm-3-metil-fe*
- 69 nil)-5-metil-l,3,4-tiadiazolból (IM-72) állítottuk elő. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
74. intermedier-előállítási példa N- [2-(1,3-Dioxolán-2-il)-propil]-4-bróm-3-metil-benzamid
2,15 g (10 mmol) 4-bróm-3-metil-benzoesav és 15 ml szulfinil-klorid szuszpenzióját keverés közben egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Maradékként vörös olaj formájában a megfelelő savkloridot nyertük. A savkloridot feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt, keverés közben cseppenként hozzáadtuk 2,34 g (20 mmol) 2- (1,3-dioxolán-2-il) -propil-amin [J. Org. chem., 37, 221 (1972)] és 2,8 ml (20 mmol) trietil-amin 150 ml metilén-diklorid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készített oldatához. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, előbb 1 M sósavoldattal, majd híg vizes kálium-karbonát-oldattal végül vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 2,8 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (d IH) , 7,60 (d, IH) , 7,42 (dd, IH) , 6,32 (széles t, IH) , 4,06-3, 96 (m, 4H) ,
3,61 (d, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) .
• · · · •··· ·· · ··· • · · · • ··· ·· ···
- 70 75. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol g polifoszforsavhoz argonatmoszféra alatt, 120 °C hőmérsékleten, erőteljes keverés közben részletekben, körülbelül 5 perc alatt hozzáadtunk 2,8 g (8,9 mmol) N-[2-(1,3-dioxolán-2-il)-propil]-4-bróm-3-metil-benzamidot (IM-74), majd a reakciókeveréket 35 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, hozzáadtunk
200 ml vizet, majd az üvegszerű anyag oldódásáig kevertettük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (60-80 °C) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 2,0 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87 (s, 1H) , 7,66 (dd,
1H), 7,58 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) .
76. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(5-metoxi-2-oxazolil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-metil-oxazolból (IM-75) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 86 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,02 (d, 2H), 7,88 (s, • · ···· ·· ··» ·
- 71 1Η) , 7,83 (d, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H) , 7,02 (s, 1H) ,
2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
77. intermedier-előállítási példa 1-(4-Bróm-3-metil-fenil)-1,3-butándion g (0,0093 mól) 4-bróm-3-metil-acetofenon 28 ml vízmentes toluollal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk
0,28 g (0,0093 mól) 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 1,37 ml (0,014 mól) etil-acetátot, majd egy csepp etanolt. A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük. A keverékhez telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers keveréket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot és metanolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 623 mg mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (enol-forma) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 16,1 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 6,15 (s, 1H) ,
2, 45 (s, 3H), 2,2 (s, 3H) .
78. intermedier-előállítási példa
5-(4-Bróm-3-metil-fenil)-3-metil-izoxazol
615 mg (0,0024 mól) 1-(4-bróm-3-metil-fenil)-1,3-butándion • · ··«· ·· ··· ·
- 72 15 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 170 mg (0,0024 mól) hidroxil-amin—hidrokloridot és 336 mg (0,0024 mól) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers izoxazolt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként pentánt, petrolétert (60-80 *C) és etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, kristályos anyag formájában és 477 mg mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,65-7,56 (m, 2H) , 7,4 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
79. intermedier-előállítási példa
2'-Metil-4'-(3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 5-(4-bróm-3-metil-fenil)-3-metil-izoxazolból (IM-78) állítottuk elő. A terméket sárga, szilárd anyag formájában és 48 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,04-7,9 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 3H), 6,9 (s, 1H), 2,4-2,2 (m,
6H) .
«β *·«« «.
999 ·
- 73 80. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-benzaldehid g (0,046 mól) N-metil-N-metoxi-4-bróm-3-metil-benzamid 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra alatt, -78 °C hőmérsékleten cseppenként, körülbelül 15 perc alatt hozzáadtunk 46 ml (0,069 mól) 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket további percen keresztül kevertettük, majd 100 ml 5 M sósavoldatra öntöttük és az így nyert keveréket dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként vörös olaj formájában és 8,98 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,95 (s, 1H) , 7,76-7,65 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 2,48 (s, 3H) .
81. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-benzaldehid-oxim g (0,005 mól) 4-bróm-3-metil-benzaldehid (IM-80) 20 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 700 mg (0,01 mól) hidroxil-amin—hidrokloridot, majd a reakciókeveréket egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk telített, vizes kálium-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során elu·· ·«<«« ·*♦ · • · · ·»♦
- 74 ensként petrolétert (60-80 ’C) és etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként halvány rózsaszín por formájában és 693 mg mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,15 (széles s, IH) , 7,8 (s, IH), 7,67 (d, IH) , 7,59 (d, IH) , 7,32 (s, IH) , 2,43 (s,
3H) .
82. intermedier-előállítási példa
3-(4-Bróm-3-metil-fenil)-5-metil-izoxazol
2,68 g (0,0125 mól) 4-bróm-3-metil-benzaldehid-oxim 30 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához 15 perc alatt hozzáadtunk 636 mg (0,00357 mól) N-bróm-szukcinimidet, majd a reakciókeveréket 2,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig -15 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött keverékhez egy részletben hozzáadtunk 3,45 ml (0,0405 mól) 2-klór-propént, majd cseppenként, körülbelül 30 perc alatt 1,35 ml (0,0097 mól) trietil-amin 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk a keverékhez, miközben a hőmérsékletet mindvégig -10 °C alatti értéken tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C-on, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk telített, vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként petrolétert (60-80 °C) és etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 246 mg mennyiségben (8 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,68 (s, 1H) , 7,6 (d;
1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) .
83. intermedier-előállítási példa
2'-Metil-4'-(5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-metil-izoxazolból (IM-82) állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 13,05 (széles s, 1H) ,
8,04 (d, 2H), 7,82 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
84. intermedier-előállítási példa (4-Bróm-3-metil-fenil)-pirazin
2,44 ml (0,018 mól) diizopropil-amint argonatmoszféra alatt feloldottunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot -60 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd keverés közben hozzáadtunk 10,1 ml (0,016 mól) 1,6 M butil-lítium-oldatot. A keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 1, 68 g (0,014 mól) fenil-metil-szulfoxid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd cseppenként hozzáadtuk 3,00 g (0,012 mól) M-metil-W-metoxi-4-bróm-3-metil-benzamid (IM-17) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően a reakciókeveréket 2 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 18 ··· ·
- 76 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 50 ml tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk víz és metilén-diklorid között. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot vákuum alatt szárítva 3,60 g narancssárga olajat nyertünk. Az olajat argonatmoszféra alatt feloldottuk 70 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk előbb 0, 960 ml (0,013 mól) trif luor-ecetsavat, majd 3,53 ml (0,025 mól) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga olajhoz hozzáadtuk 3,70 g (0,044 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml vízzel készített oldatát, majd 250 ml etanolt adtunk a keverékhez. Az így nyert szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 0,840 ml (0,013 mól) etilén-diamint. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és metilén-diklorid között, a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot vákuum alatt szárítva 3,65 g narancssárga olajat nyertünk. Az olajat feloldottuk 80 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,703 g (0,013 mól) kálium-hidroxidot. Az így nyert oldatot refluxhőmérsékletre melegítettük, 24 órán keresztül visszafolyató hűtő
- 77 alatt forraltuk, majd lehűtöttük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A sötét olaj formájában nyert maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás ’ alatt betöményítettük. A maradékként kapott sötétbarna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú dietil-éter/pentán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,583 g mennyiségben (21 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,00 (s, IH) , 8,62 (d,
IH) , 8,51 (d, IH) , 7,90 (s, IH) , 7,70 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) .
85. intermedier-előállítási példa
2'-Metil-4'-pirazinil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 0,300 g (1,21 mmol) (4-bróm-3-metil-fenil)-pirazinból (IM-84) állítottuk elő. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 0,279 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,30 (d, IH), 8,72 (d, IH) , 8,62 (d, IH) , 8,12 (s, IH) , 8,05 (m, 3H) , 7,52 (d, 2H) ,
7,41 (d, IH), 2,31 (s, 3H).
86. intermedier-előállítási példa Metil-2’-metil-4’-pirazinil-4-bifenilkarboxilát
0,076 ml (1,043 mmol) szulfinil-kloridot 0 °C hőmérsékle78 ten feloldottunk 7 ml metanolban. Az oldatot 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,216 g (0,745 mmol) 2’-metil-4'-pirazinil-4-bifenilkarbonsavat (IM-85). A reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük, 5 órán keresztül vissza♦ folyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd egy egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményitettük, majd a maradékot megosztottuk 25 ml metilén-diklorid és 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A vizes fázist egyszer 10 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárgásbarna, szilárd anyag formájában és 0,146 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,10 (s, 1H) , 8,68 (t, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,90 (dd, 1H) ,
7,45 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
87. intermedier-előállítási példa
Meti1-4-bróm-3-meti1-benzimidát—hidrok1orid
15,0 g (76,5 mmol) 4-bróm-3-metil-benzonitrilt feloldottunk 3,1 ml (76,5 mmol) vízmentes metanol és 108 ml vízmentes dietil-éter elegyében, az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek ered• · • ·
- 79 ményeként fehér, tűs kristályok formájában és 19,3 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 12,7 (s, IH) , 12,0 (s, IH) , 8,35 (d, IH), 8,05-8,00 (m, IH) , 7,70 (d, IH) , 4,55 (s,
3H) , 2,50 (s, 3H) .
88. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-imidazol
5,0 g (21,9 mmol) metil-4-bróm-3-metil-benzimidát—hidrokloridot (IM-87) feloldottunk 30 ml metanolban, majd az oldathoz keverés közben 30 perc alatt hozzáadtuk 2,4 ml (21,9 mmol)
2-amino-acetaldehid-dimetil-acetál 10 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 36 órán keresztül kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot vákuum alatt szárítva 7 g narancssárga, gumiszerű anyagot nyertünk. A nyers hidrokloridhoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 12 ml tömény kénsavat, majd a keveréket 10 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldatot jégfürdőben lehűtöttük, vízzel meghígítottuk, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A vizes oldatot négy alkalommal kloroformmal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,55 g mennyiségben (44 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
• ·
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,70 (d, 1H) , 7,55-7,45 (m, 2H) , 7,15 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) .
89. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-3-metil-fenil)-l-metil-imidazol
900 mg (3,8 mmol) 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-imidazolt (IM-88) argonatmoszféra alatt feloldottunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 114 mg (3,8 mmol) 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, hozzáadtunk 237 μΐ (3,8 mmol) metil-jodidot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és kloroform között, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, színtelen, gumiszerű anyag formájában és 600 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7, 60-7,50 (m, 2H) , 7,307,20 (m, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) .
90. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(l-metil-2-imidazolil)-4-bifenilkarbonsav
600 mg (2,39 mmol) 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-1-metil-imidazolt (IM-89) feloldottunk 15 ml 1,2-dimetoxi-etán és 15 ml víz • · • · · · · ·· · · · • ···
4-boronoés 60 mg • · ···· · · • · · · • · ··· • · · • · · · · · ·
- 81 elegyében, az oldathoz hozzáadtunk 397 mg (2,39 mmol) -benzoesavat, 1,01 g (9,56 mmol) nátrium-karbonátot tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, majd a reakciókeveréket 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a 1,2-dimetoxi-etánt vákuum alatt eltávolítottuk, a vizes maradékhoz hozzáadtunk körülbelül 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a keveréket etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 5 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 620 mg mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,10-8,00 (m, 3H) ,
7, 95-7, 75 (m, 3H) , 7, 65-7, 50 (m, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 2,35 (s,
3H) .
91. intermedier-előállítási példa (4-Bróm-3-metil-benzilidón)-metil-amin
3,7 g (18,6 mmol) 3-bróm-3-metil-benzaldehidhez (IM-80) hozzáadtunk 100 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot, majd 4 angströmös molekulaszitát és hozzávetőleg 4 g szilárd kálium-karbonátot adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 72 órán keresztül kevertettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot kloroformban szuszpendáltuk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítve vörös folyadék formájában és 3,15 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
• ··· 1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,20 (s, IH) , 7,65-7,55 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
92. intermedier-előállítási példa
5-(4-Bróm-3-metil-fenil)-l-metil-imidazol
2,15 g (10,1 mmol) (4-bróm-3-metil-benzilidén)-metil-amint feloldottunk egy 30 ml 1,2-dimetoxi-etánból és 70 ml metanolból álló, 3,0 g (15,4 mmol) tozil-metil-izocianidot tartalmazó keverékben, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,8 g (20,3 mmol) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk telített, vizes nátrium-klorid-oldat és három részlet kloroform között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga, gumiszerű anyag formájában és 1,52 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,60 (d, IH) , 7,50 (s, IH) , 7,25 (s, IH) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,45 (s,
3H) .
93. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(l-metil-5-imidazolil)-4-bifenilkarbonsav
1,52 g (6,1 mmol) 5-(4-bróm-3-metil-fenil)-1-metil-imidazolt (IM-92) feloldottunk 50 ml 1,2-dimetoxi-etán és 50 ml víz ··· ·
- 83 elegyében, az oldathoz hozzáadtunk 1,0 g (6,1 mmol) 4-borono-benzoesavat, 2,57 g (24,2 mmol) nátrium-karbonátot és 100 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően lehűtés után a 1,2-dimetoxi-etánt vákuum alatt eltávolitottuk, a vizes maradékhoz hozzáadtunk körülbelül 30 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a keveréket etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 5 M sósavoldattal megsavanyítottuk, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 600 mg mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,20 (s, IH) , 8,05 (d, 2H) , 7,85 (s, IH) , 7,60-7, 40 (m, SH) , 3,90 (s, 3H) , 2,30 (s,
3H) .
94. intermedier-előállítási példa
Metil-4’-[5-(hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarboxilát
1,0 g (3,7 mmol) 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-(hidroxi-metil) -1, 2, 4-oxadiazolt (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráséhoz hasonló körülmények között 4-borono-benzoesavval reagáltattunk, és így 4'-[5-(hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarbonsavat állítottunk elő. Az így nyert karbonsavat feloldottuk 70 ml metanolban, hozzáadtunk 2 ml tömény kénsavat, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő ·»♦ ·
- 84 alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot vákuum alatt betöményítettük, a maradékot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 0,76 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,12 (d, 2H) , 8,04 (s
1H) , 7,96 (d, 1H), 7,42 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 5,00 (s, 2H)
3, 96 (s, 3H), 3,0 (széles s, 1H), 2,33 (s, 3H).
95. intermedier-előállítási példa
Metil-4’5-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2'-metil-4-bifenilkarboxilát
0,51 g (1,8 mmol) metil-4’-[5-(hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarboxilát (IM-94) 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,50 ml (3,6 mmol) trietil-amint. Az oldathoz hozzáadtuk 0,29 g (1,8 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd 29 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adtunk a keverékhez. Az oldatot 14 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd további 0,11 g (0,7 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 0,20 ml trietil-amint adtunk a reakciókeverékhez, amelyet ezt követően további négy napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagytunk. Az oldatot 0,5 M sósavoldattal, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal gyorsan mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum »»» ·
- 85 alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (60-80 °C) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,61 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
96. intermedier-előállítási példa
4-Bróm-3-metil-fenil-amidrazon
24,6 g (0,093 mmol) metil-4-bróm-3-metil-benzimidát—hidrokloridot (IM-87) megosztottunk 150 ml dietil-éter és 160 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtuk 4,51 ml (0,093 mól) hidrazin—hidrát 15 ml dietil-éter és 75 ml etanol elegyével készített oldatát, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában és 6 g mennyiségben (29 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, DMS0-d6 + D2O) δ (ppm): 8,05 (d, 1H) ,
7,75 (dd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 2,40 (s, 3H) .
97. intermedier-előállítási példa
3-(4-Bróm-3-metil-fenil)-1,2,4-triazin ml vizes glioxált 80 °C hőmérsékletre melegítettünk, majd hozzáadtuk 10 g (0,044 mól) 4-bróm-3-metil-fenil-amidrazon (IM-96) 50 ml vízzel készített szuszpenziójához. A reakciókeveréket 15 percen keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, *
- 86 majd lehűtöttük és szűrtük. A kiszűrt anyagot metanolban szuszpendáltuk, majd a keveréket környezeti hőmérsékleten 72 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket kieselguhr rétegen szűrtük át és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 2,36 g mennyiségben (22 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,20 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 2,50 (s, 3H) .
98. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(1,2,4-triazin-3-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1 g (0,004 mól) 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-1,2,4-triazinból állítottuk elő. A terméket 260 mg mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,1 (széles s, 1H) , 9,40 (d, 1H) , 8,95 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,05 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 2,40 (s, 3H).
99. intermedier-előállítási példa 4-[2-(2-Jód-fenoxi)-etil]-piridin
8,8 g (0,040 mól) 2-jód-fenol, 10,5 g (0,040 mól) trifenil-foszfin és 5,5 g (0, 045 mól) 2- (4-piridil)-etanol (IM-65) 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra
- 87 alatt, 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtuk 6,3 ml (0,040 mól) dietil-azo-dikarboxilát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 80 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a keveréket kétszer 80 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 150 ml 1M sósavoldattal extraháltuk, majd a savas vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, ezt követően pedig kétszer
100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott barna olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100 ->
15:85 térfogatarányú etil-acetát/dietil-éter oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és
9,3 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,58-8,51 (m, 2H) , 7,76 (dd, IH), 7,40-7,22 (m, 3H), 6, 82-6, 68 (m, 2H), 4,23 (t, 2H) ,
3, 15 (t, 2H) .
100. intermedier-előállítási példa
4-[2-(2-Jód-fenoxi)-etil]-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin
8,28 g (0, 025 mól) 4-[2-(2-jód-fenoxi)-etil]-piridin (IM-99) 220 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 3,7 ml (0,059 mól) metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd vákuum
- 88 alatt betöményítettük. Maradékként sárga olaj formájában a kvaterner sót nyertük. A sót feloldottuk 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében, az oldatot argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd részletekben, körülbelül egy óra alatt hozzáadtunk 1,33 g (0,035 mól nátrium-[tetrahidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket további egy órán keresztül 0 °C-on tartottuk, ezt követően hozzáadtunk 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, meghígítottuk 120 ml vízzel, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott narancssárga olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 6,19 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,76 (dd, 1H), 7,28 (dt, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,70 (dt, 1H) , 5,57 (m, 1H), 4,09 (t, 2H) ,
3, 00-2,90 (m, 2H) , 2, 65-2,48 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H) .
101. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l’-metil-spiro[4H-benzopirán-4,4’-piperidin]
6,3 g (0,018 mól) 4-[2-(2-jód-fenoxi)-etil]-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (IM-100) és 50 mg AIBN 700 ml benzollal készített oldatát argonatmoszféra alatt, keverés közben refluxhőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként, körülbelül • · · ·
- 89 egy óra alatt hozzáadtuk 9,7 ml (0,036 mól) tributil-ón-hidrid
100 ml benzollal készített oldatát. A reakciókeveréket a beadagolás befejezése után további 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően további 3,8 ml (0,014 mól) tributil-ón-hidridet és 30 mg AIBN adtunk a reakciókeverékhez és 4 órán keresztül folytattuk a visszafolyató hűtő alatti forralást. A reakciókeveréket hagytuk lehűlni és vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 150 ml 2 M sósavoldatot, 100 ml etil-acetáttal mostuk, kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,3 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a hozzávetőleg 86 %-os tisztaságú címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,38 (dd, IH), 7,08 (dt, IH) , 6,90 (dt, IH), 6,79 (dd, IH) , 4,18-4,10 (m, 2H) , 2,83-2,70 (m, 2H) , 2,45-2,25 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,05-1,95 (m 2H) ,
1, 70-1,55 (m, 2H) .
102. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l'-(etoxi-karbonil)-spiro[4ff-benzopirán-4,4’-piperidin]
1,0 g (0,0046 mól) 2,3-dihidro-l'-metil-spiro[4tf-benzopirán-4,4’-piperidin] (IM-101) és 1,2 ml (0,0070 mól) diizopro··· pil-etil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,64 ml (0, 0060 mól) (1-klór-etil)-klór-formiátot, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, ezt követően pedig 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 20 ml metanolt, majd a keveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a bézsszínű, szilárd maradékot feloldottuk 50 ml metilén-diklorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk előbb 0,84 ml (0,0060 mól) trietil-amint, majd 0,44 ml (0,0046 mól) etil-klór-formiátot. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/petroléter (60-80 °C) oldószerelegyet alkalmaztunk.
Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 1,3 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,25 (dd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,90 (dt, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 4,25-4, 00 (m, 6H) , 2,98 (széles t, 2H), 2,10-1,92 (m, 4H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,28 (t,
3H) .
• · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · * ·· · · · • · · ··«·· · ···· · ·· · · · ·
- 91 103. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l’-(etoxi-karbonil)-6- és -8-nitro-spiro[4H-benzopirán-4,4’-piperidin]
1,3 g (0,0046 mól) 2,3-dihidro-l’-(etoxi-karbonil)-spiro[4H-benzopirán-4,4’-piperidin] (IM-102) 30 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten, keverés közben részletekben, körülbelül 15 perc alatt hozzáadtunk 1,16 g (0, 0050 mól) réz (II)-nitrát-hemipentahidrátot. A reakciókeveréket összesen 1,5 órán keresztül tartottuk 0 ’C hőmérsékleten, majd 30 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket 300 ml jeges vízre öntöttük, majd kálium-karbonát óvatos hozzáadásával meglúgosítottuk, ezt követően pedig kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Maradékként 1,5 g menynyiségben (100 %-os kitermeléssel) egy narancssárga olajat nyertünk. A termék a 6- és 8-nitro-izomerek hozzávetőleg 1:1 arányú keveréke, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,24 (d, 1H 6-izomer),
8,00 (dd, 1H 6-izomer), 7,64 (dd, 1H 8-izomer), 7,52 (dd, 1H 8-izomer) , 6,98 (t, 1H 8-izomer), 6,90 (d, 1H 6-izomer), 4,35-4,05 (m, 6H) , 3,00 (széles t, 2H) , 2,25-1, 95 (m, 4H) , 1,75-1,60 (m, 2H), 1,35-1,22 (m, 3H) .
104. intermedier-előállítási példa
6-Amino-2,3-dihidro-l’-(etoxi-karbonil)-spiro[4ff-benzopirán-4,4’-piperidin] és ml • · ···· ·· · • · · · · • · · · · · · g 1 ······· ···· · ·· *
- 92 1,5 g (0,0046 mól) 2,3-dihidro-l’-(etoxi-karbonil)-6-8-nitro-spiro [4/í-benzopirán-4,4 ’-piperidin] (IM-103) 100 etanollal készített oldatát 300 mg palládium/szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus hőmérsékleten és nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük. A katalizátort kieselguhr rétegen kiszűrve eltávolítottuk, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A 6- és a 8-amino-izomereket szilikagélen végzett kromatográfiával választottuk el, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Ennek eredményeként 420 mg mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) nyertük a kisebb Rf értékű 6-amino-vegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm) : 6,66 (d, IH) , 6,60 (d,
IH) , 6,50 (dd, IH), 4,25-4,00 (m, 4H), 4,17 (q, 2H), 3,45 (szé-
les s, 2H), 2,98 (széles t, 2H), 2,08-1,88 (m, 4H) , 1,70-1,55
(m, 2H), 1,30 (t, 3H).
105. intermedier-előállítási példa
6-Amino-2,3-dihidro-l’-metil-spiro[4H-benzopirán-4,4'-piperidin] mg (0,0020 mól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 300 mg (0,0010 mól) 6-amino-2,3-dihidro-1 ’ - (etoxi-karbonil) -spiro [4íf-benzopirán-4,4 ’-piperidin] (IM-104) 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hozzáadtuk további 38 mg (0,0010 mól) lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját. A reakciókeveréket 45 ·· ···· ·· · ···· • · * · · · • · ··· · · ··· • · · ····· · ···· · ·· · · · ·
- 93 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően jégfürdőben lehűtöttük, majd hozzáadtunk 0,10 ml vizet, 0,10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,30 ml vizet. Az így nyert keveréket kieselguhr rétegen szűrtük keresztül és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 200 mg mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,73 (d, IH) , 6,65 (d,
IH) , 6,48 (dd, IH) , 4,10-4,00 (m, 2H), 3,3 (széles s, 2H) ,
2,85-2,70 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,30-1,90 (m, 6H) , 1,75-1,53 (m, 2H).
106. intermedier-előállítási példa
2,3-Dihidro-l'-metil-spiro{4H-pirano[2,3-g] kinolin-4,4’-piperidin)
330 mg (0,0014 mól) 6-amino-2,3-dihidro-l’-metil-spiro[4H-benzopirán-4,4’-piperidin] (IM-105) 1 ml glikollal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadtunk katalitikus mennyiségű (7 mg) jódot és 0,5 ml tömény kénsavat. Az exoterm reakció hűtést nem igényelt. Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül 175 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 100 °C-ra hűtöttük és hozzáadtunk 20 ml vizet. A keveréket 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 ->
• · ···· ·· ·
- 94 30:70 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 150 mg mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,73 (dd, IH) , 8,16 (s,
IH) , 7,98 (d, IH) , 7,28 (dd, ih; l, 7,16 (s, IH), 4,26 (dd, 2H),
2, 83 (széles dd, 2H) , 2,38 (S, 3H) , 2, 35- 2,15 (m, 6H) , 1,79
(széles d, 2H).
107. intermedier-előállítási példa
2,3,6,7,8,9-Hexahidro-l ’ -metil-spirof 4H-pirano [2,3—gr] kinolin-4,4’-piperidin}
150 mg (0,0006 mól) 2,3-dihidro-l’-metil-spiro{4H-pirano[2,3-g]kinolin-4, 4'-piperidin} (IM-106) 50 ml etanol és 2 ml jégecet elegyével készített oldatát 35 mg platina(IV)-oxid jelenlétében 48 órán keresztül 344,75 kPa (50 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogéneztünk. A katalizátort kieselguhr-rétegen kiszűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1 térfogati ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó 30:70 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 150 mg mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6,59 (s, IH) , 6,41 (s, IH), 4,05 (dd, 2H) , 3,45-3,15 (m, 6H) , 2,91 (s, 3H) , 2,69 (t,
2H), 2,37 (td, 2H), 2,05 (dd, 2H), 2,00-1,79 (m, 4H).
• ·
- 95 108. intermedier-előállítási példa
1-Etil-4-(hidroxi-metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
A címvegyületet 4-(hidroxi-metil)-piridinből és etil-jodidból hasonló eljárással állítottuk elő, mint amelyet az 1-metil-analóg esetén a következő szakirodalmi helyen ismertettek: J. Med. Chem., 31, 545 (1988). A terméket 92 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,63 (m, 1H) , 4,00 (s,
2H) , 3,14 (széles s, 1H) , 2,97 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H) , 2,50 (q,
2H), 2,18 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).
109. intermedier-előállítási példa
1' -E ti 1 -2,3,6,7 -tetrahidrospi ro{furo[2,3- f ] indol-3,4’-piperidin}
A címvegyületet l-acetil-6-bróm-5-hidroxi-2,3-dihidro-lff-indolból [Tetrahedron, 29 (8), 1115 (1973)] és l-etil-4-(hidroxi-metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből (IM-108) a 8. intermedier-előállítási példa (alternatív megoldás) (a), (b) és (c) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő. A terméket finom, szürke por formájában és 45 %-os összkitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,61 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 2,96 (m, 4H) , 2,45 (q, 2H) ,
1,98 (m, 4H) , 1,73 (m, 2H) , 1,12 (t, 3H) .
110. intermedier-előállítási példa
2-(4-Bróm-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol
- 96 A címvegyületet a 35. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4-bróm-benzoesav-hidrazidból és trietil-ortoacetátból állítottuk elő. A terméket finom,fehér kristályok formájában és 77 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,92 (d, 2H) , 7,67 (d,
2H), 2,63 (s, 3H).
111. intermedier-előállítási példa
4’-(5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazolból (IM-110) és 4-borono-benzoesavból állítottuk elő.
A terméket fehér, kristályos anyag formájában és 68 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,10 (d, 2H), 8,06 (d,
2H) , 7,98 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 2,62 (s, 3H) .
112. intermedier-előállítási példa
4’-[5-(Metoxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 3-(4-bróm-3-metil-fenil)-5-(metoxi-metil)-1,2,4-oxadiazolból (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) állítottuk elő. A terméket szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 49 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,06 (széles s, 1H) , 8,10-7,98 (m, 3H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , • fr · ·
- 97 4,87 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
113. intermedier-előállítási példa
4’-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2-(4-bróm-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazolból (WO 94/15920. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) állítottuk elő. A terméket fehér por formájában és 85 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6j δ (ppm): 8,02 (d, 2H) , 7,7-7,9 (m, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7,36 (d, IH) , 4,49 (t, 2H) , 4,01 (t,
2H), 2,29 (s, 3H).
114. intermedier-előállítási példa
Metil-4'-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2’-metil-4-bifenilkarboxilát
0,92 g (3,3 mmol) 4 * -(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2’-metil-4-bifenilkarbonsav (IM-113) 20 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,15 g (5,0 mmol) 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,22 ml (3,5 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket további 15 percen keresztül kevertettük, ezt követően meghígítottuk 200 ml etil-acetáttal, a keveréket vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 * *· · · · • · ··· · • · · ····· · ···· · ·· · ···
- 98 —> 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (15 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,10 (d, 2H) , 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 4,47 (t, 2H) ,
4,08 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
115. intermedier-előállítási példa
4’-Amino-2’-metil-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4-bróm-3-metil-anilinből állítottuk elő. A terméket mályvaszínű por formájában és 91 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,93 (d, 2H), 7,39 (d,
2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,50 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) .
116. intermedier-előállítási példa
4’-[(Klór-acetil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsav
2,45 g (10,8 mmol) 4’-amino-2’-metil-4-bifenilkarbonsav (IM-115) és 3,8 ml (13,2 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,05 ml (13,2 mmol) klór-acetil-kloridot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 20 ml vizet. A keveréket 15 percen keresztül erőteljesen kevertettük, ezt követően kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget metilén-dikloriddal • «· · ·« · ··· ·
- 99 mostuk, majd tömény sósavval megsavanyítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeként szürke por formájában és 1,33 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 13,0 (nagyon széles), 10,38 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,21 (d, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
117. intermedier-előállítási példa
5-(4-Bróm-3-metil-fenil)-2-formil-furán
Davis és Lougheed eljárásához [Davis and Lougheed, J. Hét.
Chem., 4 (1), 153-154 (1976)] hasonló módon 20 g (0,107 mól) 4-bróm-3-metil-anilint alakítottunk át a címvegyületté. A terméket narancssárga por formájában és 2,93 g mennyiségben (10 %-os kitermeléssel) nyertük.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,64 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,6 (d, 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 2,45 (s, 3H) .
118. intermedier-előállítási példa
5-(4-Bróm-3-metil-fenil)-2-metil-furán
Oleinik eljárásához [Oleinik et al., Khim-Farm. Zh., 5 (7),
19-22 (1971)] hasonló módon 1,5 g (5,66 mmol) 5-(4-bróm-3-metil-fenil)-2-formil-furánt alakítottunk át a címvegyületté. A terméket sárga por formájában és 1,12 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük.
^H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,55-7,41 (m, 2H) , 7,29 • ·» · • · e·· * · · · • · · « · • · 9 99 9 9 999
999 9999 · ··«· · ·· 999
- 100 (d, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,06 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) .
119. intermedier-előállítási példa
2’-Metil-4’-(5-metil-2-furil)-4-bifenilkarbonsav
A címvegyületet a 11. intermedier-előállítási példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 600 mg (2,39 mmol) 5-(4-bróm-3-metil-fenil)-2-metil-furánból (IM-118) és 397 mg' (2,39 mmol) 4-borono-benzoesavból állítottuk elő. A terméket halványsárga, szilárd anyag formájában és 207 mg mennyiségben (30 % kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,0 (széles s, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7, 65-7,44 (m, 4H) , 7,25 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,2 (d, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
1. példa
1’-Metil-5-{[2'-metil-4 »-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin} mg (0,12 mmol) 2’-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilkarbonsav (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) és 3 ml szulfinil-klorid keverékét argonatmoszféra alatt, keverés közben 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában a megfelelő savkloridot nyertük. A savkloridot feloldottuk 2 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot keverés közben hozzáadtuk 30 mg (0,12 mmol) 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] MM ·· •β*’ • · · · * ’ • » 9 99 · r ί · * • « 9 · ··»· * ·>·· · ·· w · »c
- 101 indol-3,4’-piperidin} (IM-8) és 0,06 ml (0,43 mmol) trietil-amin 2 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 11:89 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, gumiszerű anyag formájában és 19 mg mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A címvegyület átalakítottuk az oxalát- (olvadáspont: 232 °C) és hidrokloridsójává (olvadáspont: > 250 °C).
1H-NMR (oxalátsó) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,95-7,85
(m, 3H) t 7, 62 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H), 7, 39 (d, lH), 6,72 (s,
IH), 4, 44 (s, 2H) , 4, 01 (t, 2H), 2,99 (t , 2H) , 2,90 (m) , 2,66
(m) , 2, 64 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 2,02 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) .
2. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -4-bifenilil ] -karbonil} -spiro{furo [2,3—gr] kinolin-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4’-piperidin}-ből (IM-10), 87 %-os kitermeléssel állítottuk elő. Az oxalátsót acetonból dietil-éterrel kicsapva fehér por formájában nyertük.
·· V V a « » « • · 0 0*· · »00 • „ * » • · - »*· • · «··♦
- 102 - ·*·« * -4 ···
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,9 (m, 2H),
7,3 (m, 5H) , 6,68 (s, IH) , 6,5 (b, IH) , 4,34 (s, 2H) , 3,80 (m,
2H) , 3,12 (m, 2H) , 2,9-2,6 (m, 12H) , 2,29 (s, 3H) , 1,97 (t,
2H) , 1, 60 (m, 4H) .
3. példa
5-([2'-Metil-4*-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3, 4 ' -piperidin}
350 mg (0,67 mmol) 1'-metil-5-{[2 *-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro { furo [2, 3-f] indol-3, 4 ' -piperidin} (P-l) 15 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához argonatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 0,14 ml (0,80 mmol) diizopropil-etil-amint és 0,09 ml (0,80 mmol) (1-klór-etil)-klór-formiátot. A reakciókeveréket előbb 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. További 0,10 ml (0,57 mmol) diizopropil-etil-amint és 0,06 ml (0,53 mmol) (1-klór-etil)-klór-formiátot adtunk a reakciókeverékhez és további egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot vákuum alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 25 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatot és 25 ml kloroformot, a keveréket alaposan összeráztuk, a kloroformos oldatot elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük.
Ennek eredményeként bézsszínű, szilárd anyag formájában és 340 mg mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyüle103 tét. A hidrokloridsót aceton/dietil-éter rendszerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő (olvadáspont: 203-210 ’C) .
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,12 (szé-
les s, 1H - kis integrál), 8, 00 (s, 1H :), 7,95 (d, 1H) , 7,62
2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 6,68 (S, 1H) , 4 ,45 (széles
2H) , 4,30-3,95 (széles m, 4H) , 3,40-3, 15 (széles, 2H) , 3,08
2H) , 2,90-2,72 (széles, 2H), 2,68 (s, 3H), 2, 35 (s, 3H), 2,
1, 95 (széles, 2H), 1,90-1,70 (széles, 3H) .
4. példa
1' —Etil—5 —{[2’-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin)
100 mg (0,20 mmol) 5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin} (P—3) 2 ml jégecettel készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben óvatosan hozzáadtunk 50 mg (1,3 mmol) nátrium[tetrahidrido-borát](1—) pelletet, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük. További 50 mg (1,3 mmol) nátrium[tetrahidrido-borát](1—) pelletet adtunk a reakciókeverékhez, majd szobahőmérsékleten újabb 72 órán keresztül kevertettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 20 ml vizet, a keveréket 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fe• ·
- 104 lett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket etil-acetát/petroléter (60-80 °C) rendszerből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 55 mg mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 202-204 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,17 (széles s, 1H - kis
integrál), 8,00 (s, 1H) , 7, 95 (d, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,42 (d,
2H) , 7,36 (d, 1H), 6,67 (s, 1H) , 4,40 (széles s, 2H) , 4, 10
(széles s, 2H), 3,07 (t, 2H) , 3,10-2,80 (széles m, 2H) , 2, 68
(s, 3H), 2,55-2, 30 (széles m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,25-1,50 (széles, m, 6H), 1,10 (széles t, 3H) .
5. példa
1’-Metil-5-{[2 *-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}-ből (IM-8) és 2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-11), 23 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsóvá, amelyet acetonból dietil-éterrel kicsapva fehér por formájában nyertünk (olvadáspont: 232-235 °C) , illetve a hidrokloridsóvá (olvadáspont: > 250 °C).
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98-7,80 • ·· ·
- 105 - • • · · · • ··· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·
(m, 3H) , 7,72-7,65 (m, 2H) , 7,58-7, 49 (m, 3H) , 6, 80 (S, 1H),
4,51 (s, 2H) , 4,1 1-4,04 (m, 4H) , 3,09-3,01 (m, 2H) , 2,85-2,78
(m, 4H) , 2,61 (s, 3H) , 2,61-2,55 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,38
(s, 3H).
6. példa
5-[{4 '-[5-(Dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilil}-karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-meti1-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin]-ből (IM-8) és 2'-metil-4’-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarbonsavból (IM-14), 18 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsóvá, amelyet acetonból dietil-éterrel precipitálva fehér, szilárd anyag formájában nyertünk.
^H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,15 (széles s, 1H) , 7,96-7, 84 (m, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H), 4,40 (széles s, 2H) , 4, 20-4, 00 (széles m, 2H) , 3,24 (s, 6H) , 3,08 (t, 2H), 2,97-2,77 (széles m, 2H) ,
2,34 (s, 6H), 2,18-1,59 (széles m, 6H).
7. példa '-Metil-ó-f[4(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló mó• · · ·
106 dón, 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4 ' -piperidin}-ből (IM-8) és 4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-15), 57 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,17 (d, 3H) , 7,79-7,62 (m, 6H) , 6,67 (s, lHj , 4,40 (széles s, 2H) , 4,15-4,00 (széles m, 2H) , 3,08 (t, 2H), 3, 00-2, 80 (széles m, 2H), 2,70 (s, 3H) ,
2,481,45 (széles m, 9H).
8. példa
2,3-Dihidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
315 mg (1,1 mmol) 2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilkarbonsav (0 533 268. számú európai szabadalmi bejelentés) és 10 ml szulfinil-klorid keverékét argonatmoszféra alatt, keverés közben 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában a megfelelő savkloridot nyertük. 260 mg (1,1 mmol) 2,3-dihidro-1'-metil-spiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin} (IM-7) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 125 mg (1,1 mmol) kálium-terc-butoxidot, a keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk a fenti savklorid (1,1 mmol) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ···· ·· · · · · • · · · • ··· ·· ··· « · · ····· ···· · · · · ···
- 107 vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk és etil-acetáttal extraháltuk.
A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert halványsárga olajat szilikagéllemezen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 80 mg mennyiségben (14 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amit dietil-éterből kristályosítottunk.
Olvadáspont: 196-198 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,33 (s, 1H) , 8,03 (s,
1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,80 ' (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H) ,
7, 29 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,54 (d, 1H), 4,46 (s, 2H) , 3,00-
2,87 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25-
1, 97 (m, 4H), 1,90- 1,78 (m, 2H).
9. példa
5-[ (4'-Ciano-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f~]indol-3,4 '-piperidin}
0,3 g (1,3 mmol) 4’-ciano-2’-metil-4-bifenilkarbonsav (IM-16) 10 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk előbb 0,12 ml (1,43 mmol) oxalil-dikloridot, majd 1 csepp N, N-dimetil-formamidot. A reakciókeveréket 2 órán kérész108 tül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Maradékként halványsárga, szilárd anyag formájában a megfelelő savkloridot nyertük. A savkloridot feloldottuk 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot argonatmoszféra alatt, 0 eC hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtuk 0,3 g (1,3 mmol) l’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-/] indol-3,4’-piperidin] (IM-8) és 0,35 ml (2,6 mmol) trietil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatban, majd az oldatot kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,2 g mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,14 (széles s, IH - kis integrál), 7, 68-7,52 (m, 4H), 7,39-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, IH) ,
4,40 (széles s, 2H) , 4,18-3,99 (széles m, 2H) , 3,08 (t, 2H) ,
2,94-2,79 (széles m, 2H) , 2,31 (s, 6H) , 2,12-1,71 (széles m,
6H) .
10. példa
5-[(4'-Acetil-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil]-l’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4 *-piperidin] ·· ···· ·· · • · · · · · • · ··· ·· ··· • · · ····· ···· · ·· · ···
- 109 A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin]-ből (IM-8) és 4'-acetil-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-19), 35 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) Ő (ppm): 8,13 (széles s, IH - kis integrál), 7, 92-7, 80 (m, 2H) , 7,62 (d, 2H), 7, 42-7,28 (m, 3H) , 6,68 (s, IH) , 4,40 (s, 2H) , 4,20-4,00 (m, 2H) , 3,08 (t, 2H) ,
2,97-2,80 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,45-1,54 (m, 12H).
11. példa
5-[{4 * -[1-(Metoxi-amino)-etil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4*-piperidin)
0,06 g (0,5 mmol) kálium-terc-butoxid 10 ml metanollal készített oldatához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,06 g (0,7 mmol) metoxil-amin—hidrokloridot. Az oldatot 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 0,16 g (0,3 mmol) 5-[(4’-acetil-2’-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin] (P-10) 10 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot hagytuk lehűlni, hozzáadtunk 40 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd í keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájá- 110 bán és 0,16 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,12 (széles s, 1H - kis integrál), 7, 62-7,48 (m, 4H) , 7,40 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,69
(s, 1H), 4,40 (s, 2H) , . 4,18-4,04 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H), 3,07
(t, 2H) , 2,94-2,89 (m, 2H), 2,31 (s, 6H) , 2,2 6 (s, 3H), 2,13-
-1, 52 (m, 6H) .
12. példa
5-[{4 * -[(Acetil-amino)-metil]-2 *-mQtil-4-bifenilil?-karbonil]-1' -metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{ furo [2,3-f] indol-3,4 ' -piperidin} mg (0,35 mmol) 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin} (IM-8) 10 ml toluollal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 0,74 ml (1,5 mmol) 2 M hexános trimetil-alumínium-oldatot. A keveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 120 mg (0,40 mmol) metil-4’-[(acetil-amino)-metil] -2 ’ -metil-4-bifenilkarboxilát (IM-21) 5 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot óvatosan 10 g szilikagél és 30 ml metilén-diklorid kevertetett szuszpenziójára öntöttük, majd az így nyert keveréket a gázfejlődés befejeződéséig kevertettük. A szilikagél-szuszpenziót felvittük egy kromatográfiás oszlopra, majd 0:100 -> 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienssel eluáltuk. Ennek eredményeként 85 mg mennyiségben (48 %-os kiterme• · · · • · ··· · · ··· • · · «···· ···· * ·· * ···
- 111 léssel) nyertük a címvegyületet. A terméket átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet acetonból kristályosítottunk.
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz , CDC13) δ (ppm): 8,13
(széles s, IH - kis integrál), 7,58 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) ,
7,25-7,13 ( m, 3H), 6, 67 (s, IH), 5, 95 (széles t, IH), 4,46 (d,
2H), 4,38 ( széles s, 2H), 4,20-4, 00 (s zéles, 2H), 3,05 (t, 2H) ,
2,95-2,75 1 ^széles, 2H), 2,31 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,20-1,50
(széles m, 6H), 2,05 (s, 3H).
13. példa
3,5,6,7,8,9-Hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil3-karbonil}-spiro{2H-furo[2,3-h]benzazepin-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 3,5,6,7,8,9-hexahidro-l’-metil-spiro{2H-furo[2,3-h]benzazepin-3,4’-piperidin}-ből (IM-28) állítottuk elő. Az oxalátsót acetonból dietil-éterrel precipitálva fehér por formájában nyertük.
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, SH) , 6,72 (s, IH) , 6,61 (b, IH) , 4,73 (d, IH) , 4,42 and 4,28 (ABq; 2H) , 3,31 (m, IH) , 3,1-2,7 (m, 6H) , 2,69 (s,
3H) , 2,67 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,3-1,7 (m, SH) , 1,5-1,2 (m,
3H) .
14. példa
11-Metil-5-{[2'-metil-4'-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol• · ·
- 112 • «· ·
-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-8) és 2'-metil-4'-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-29) állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet sárga, szilárd anyag formájában és 3 %-os kitermeléssel nyertünk.
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,15 (széles s, 1H - kis integrál), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, 1H) , 7,62 (d,
2H), 7,48-7,33 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 4,40 (széles s, 2H), 4,10 (széles, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 2,85 (széles, 2H) , 2,50 (s, 3H) ,
2,36 (s, 3H), 2,30 (széles s, 3H), 2,15-1,70 (m, 6H).
15. példa
1' -Metil-5-{ [2 ' -metil-4 ' - (1,3,4-oxadiazol-2-il) -4-bifenilil] -karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3, 4 ' -piperidin}
150 mg (0,3 mmol) 5-{[4'-(hidrazino-karbonil)-2’-metil-4-bifenilil]-karbonil}-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{fúróid, 3-/] indol-3, 4 ' -piperidin} (P-25) és 10 ml trietil-ortoformiát szuszpenzióját keverés közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanolt és kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 24 mg mennyiségben (16 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet fehér, szilárd • «· · ·· · • · 1 ·
- 113 anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 242-244 eC) és hidrokloridsójává (olvadáspont: 298-302 *C).
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,5 (s,
1H) , 8,25-7,92 (m, 3H) , 7,707,57 (m, 2H) , 7,50-7, 35 (m, 3H) ,
6,68 (s, 1H) , 4,38 (széles s, 2H) , 4,20-4,00 (széles m, 2H) ,
3,08 (t, 2H), 2,97-2,70 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) ,
2,20-1,50 (m, 6H).
16. példa
5-{[4'-(5-Etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4’-(5-etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-32) és 1 *-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}-bői (IM-8), 54 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává.
^-NMR (oxalátsó) (400 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 7, 95 (m,
2H) , 7,90 (d, 1H) , 7, 66 (m, 2H) , 7,51 (m, 3H) , 6, 78 (s, 1H) ,
4,50 (s, 2H), 4,05 (t, 2H) , 3, 40 (b, 2H) , 3, 00 (m, 6H) , 2,77
(s, 3H), 2,38 (S, 3H) , 2,10 (b, 2H) , 1,87 (b, 2H) , 1,34 (t,
3H) .
17. példa
5-{(2'-Metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4'-piperidin} • · ·«·· ·* * ·· * · • · · · · · » · ··· · « ··· • · · A · · · · · *··· · »» · ···
- 114 A címvegyületet a 3. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-5-{ [2'-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin]-bői (P-5), 100 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amit aceton/dietil-éter rendszerből precipitálva halványsárga, szilárd anyag formájában nyertünk.
1H-NMR (oxalátsó) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,00-7,85 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H) , 7,55-7,42 (m, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 4,50 (s,
2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,03 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) (a további jelek a spektrumból nem aszignálhatók).
18. példa
2,3-Dihidro-l'-metil-5-{[2♦-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-f] indol-3,4’-piperidin}
A címvegyületet a 8. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2,3-dihidro-l’-metil-spiro{furo[2,3-/] indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-7) és 2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-11), 22 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet aceton/metanol oldószerelegyből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 234-237 °C) .
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,33 (s,
1H) , 8,02 (s, 1H) , 7, 94 (d, 1H) , 7, 81 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) ,
7,40 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H), 6, 97 (s, 1H) , 6, 55 (d, 1H) , 4,46
(s, 2H) , 2,98 -2, 85 (m, 2H) , 2, 65 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,36
·* · * · * • « a · · · * · »»· · „ · a · • a · a a a · a a •«»· a a* v t · J
- 115 (s, 3H) , 2,25-1,95 (m, 4H) , 1, 90-1,75 (m, 2H) .
19. példa
5-{[2,2'-Dimetil-4(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-!'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{fúróid, 3-f] indol-3, 4 '-piperidin]
A címvegyületet az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin]-bői (IM-8) és 2,2'-dimetil-4'-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-34), 53 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet aceton/metanol oldószerelegyből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 222-224 °C) .
^H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,13 (széles s, IH) , 7,98 (s, IH), 7,90 (dd, IH) , 7,48 (s, IH) , 7,41 (d,
IH) , 7,35-7,20 (m, IH) , 7,16 (d, IH), 6,66 (s, IH), 4,38 (széles s, 2H) , 4,10 (széles, 2H), 3,07 (t, 2H) , 2,85 (széles, 2H),
2,64 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,20-1,70 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) ,
2, 08 (s, 3H) .
20. példa
5-{[2,3'-Dimetil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-!'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{fúróid, 3-f] indol-3, 4 '-piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1'-metil-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin]-ből (IM-8) és 2,3'-dimetil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadia<·-· **
- 116 zol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (ΙΜ-36), 31 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet aceton/metanol oldószerrendszerből kristályosítva halványsárga, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 193-195 ’C).
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,14 (széles s, IH), 7,97 (d, IH), 7,48 (s, IH), 7,42 (d, IH), 7,37-7,25 (m, 3H) , 6,67 (s, IH), 4,40 (széles s, 2H) , 4,08 (széles s,
2H) , 3,06 (t, 2H), 2,87 (széles, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 2,65 (s,
3H), 2,32 (s, 6H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 2H).
21. példa
1'-Metil-5-{[21-mQtil-4'-(4-metil-2-tiazolil)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4’-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-8) és 2'-metil-4'-(4-metil-2-tiazolil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-40) állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet acetonból kristályosítva barnássárga por formájában nyertünk.
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 7,8-8,0 (m,
3H), 7,67 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,40 (m, IH) , 7,38 (s, IH) ,
6,78 (s, IH) , 4,51 (s, 2H) , 4,06 (t, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,04 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),
2,1 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) .
• · · ·
117
22. példa
5-{ [4 ' - (Metoxi-karbonil) -2 ' -metil-4-bifenilil ] -karbonil}-l' -metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f] indol-3, 4 ' -piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1 ’ -metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3, 4’-piperidin}-ből (IM-8) és 4’-(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-41), 76 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,12 (széles S, 1H - kis
integrál), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,61 (d, 2H) , 7,39 (d,
2H), 7,31 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,10 (széles,
2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,08 (t, 2H) , 2,90 ( ^széles s, 2H) , 2,34 (s,
6H), 2,20- 1, 65 (m, 6H) .
23. példa
5-{[5'-(Metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4’-piperidin}-ből (IM-8) és 5'-(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-42), 51 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,12 (széles s, 1H - kis integrál), 7, 98-7,89 (m, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,41-7,28 (m, 3H),
6,63 (s, 1H) , 4,38 (széles s, 2H) , 4,09 (széles s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,90 (széles s, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,20-1,62 (m, 6H) .
··· · • · · · · ·· ··· • · · ····· · • · · · · ·· · ···
- 118 24. példa
5-[{4'-[(Metil-ezulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4’-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-44), 38 %-os kitermeléssel állítottuk elő, majd a fehér, szilárd terméket átalakítottuk az oxalátsójává.
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 9, 82 (b,
IH) , 7,96 (b, IH) , 7,65 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H), 7,20 (m, 3H) ,
6, 78 (s, IH) , 4,50 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H), 3,39 (m, 2H) , 3, 05
(m, 4H), 2,78 (s, 3H) , 2, 40 -2,00 (b, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2, 10
(s, 3H) , 1,89 (m, 2H) .
25. példa
5_{[4 »-(Hidrazino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo [2,3-f] indol-3,4 ' -piperidin]
0,75 g (1,5 mmol) 5-{[4(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil]-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin] (P—22) 25 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 1,05 ml hidrazin—monohidrátot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, 50 ml vízre öntöttük, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 0,61 g mennyiségben (81 %os kitermeléssel) kaptuk a nyers terméket. Ennek 50 mg-ját pre119 paratív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 130-135 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm): 8,11 (széles s, IH), 7,75 (s, IH) , 7,67 (dd, IH) 7,62 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) ,
7,31 (d, IH) , 6,70 (s, IH) , 4,40 (széles s, 2H) , 4,12 (széles t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 2,94 (széles, 2H), 2,38 (széles s, 3H) ,
2,33 (s, 3H), 2,30-2,00 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 2H).
26. példa
1'-Etil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4'-piperidin}
0,53 g (1,8 jnmol) 2 ’-metil-4’-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav (IM-11) és 8 ml szulfinil-klorid szuszpenzióját keverés közben 30 percen keresztül körülbelül 45 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A sárga, szilárd anyagot feloldottuk 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml metilén-diklorid elegyében, majd az oldatot argonatmoszféra alatt, 5 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 0,46 g (1,8 mmol) l'-etil-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro{ furo [2,3-Jf] indol-3, 4 '-piperidin} (IM-109) és 0,50 ml (3,6 mmol) trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk, • · · ·
- 120 majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az igy kapott sárga olajat bázikus alumínium-oxiddal töltött rövid kromatográfiás oszlopon jutattuk keresztül, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként bézsszínű hab formájában és 0,62 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsójává (olvadáspont: 269-273 °C) és mezilátsójává (olvadáspont: 275-279 °C).
^•H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,18 (széles s, 1H - kis integrál), 7,98 (d, 1H) , 7,91 (dd, 1H) , 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,40 (széles s, 2H), 4,10 (széles m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,05-2,90 (széles m,
2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,55-2,35 (széles m, 2H) , 2,36 (s, 3H) ,
2,20-1,50 (m, 6H), 1,13 (széles t, 3H).
27. példa
1'-Metil-5-{[2’-metil-5'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin]-ből (IM-8) és 2’-metil-5(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-45), 10 %-os kitermeléssel állí- 121 tottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet fehér, szilárd anyag formájában nyertünk.
''H-NMR (oxalátsó) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98 (széles s, IH), 7,91 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,68 (m, 2H), 7,58 (d, IH),
7,54 (d, 2H), 6,77 (s, IH) , 4,50 (s, 2H) , 4,07 (széles t, 2H) ,
3, 50-3, 35 (széles, 2H) , 3,10-2,95 (m, 4H), 2,78 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,97-1,84 (m, 2H).
28. példa
5-{[4'-(Amino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[ 2,3 - f ] indol-3,4'-piperidin)
130 mg (0,28 mmol) 5-[(4'-ciano-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil] -1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin} (P—9) 5 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 0,1 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot és 0,08 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 60 mg nátrium-diszulfitot, majd a keveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot pedig megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanolt és kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 50 mg mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
• · · ·
- 122 -
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,75 (s, 1H) , 7, 65 (d
1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,4-7,35 (m, 2H) , 7,3 (d, 1H) , 6, 64 (S, 1H)
5, 8 (széles s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H)
2,88-2,74 (m, 2H) , 2,36-2,26 (m, 6H), 2,11-2,0 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H) , (egy aromás protont nem tudtunk a spektrumban detektálni).
29. példa
5_{[4 »-(Acetil-amino)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil} -1' -metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban a szulfinil-klorid helyett oxalil-dikloridot alkalmazva, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-8) és 4’-(acetil-amino)-2’-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-47), sárga olaj formájában és 43 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet acetonból kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában nyertünk.
1H-NMR (oxalátsó) (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,00 (s,
1H) , 7, 95 (széles s, 1H), 7,6 2 (d, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,43
(d, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,05 (t,
2H) , 3, 40 (széles, 2H), 3,08- 2,93 (m, 4H), 2,75 ( széles s, 3H) ,
2,25 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 1,94-1,80 (m,
2H) .
• · · ·
- 123
30. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro]furo(2,3-g] kinolin-3,41-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2’-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-11) és 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-spiro]fúróid, 3-g] kinolin-3, 4 ' -piperidin} -bői (IM-10), fehér, szilárd anyag formájában és 62 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 187-188 °C), illetve a hidrokloridsójává (olvadáspont: 176-180 ’C) .
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,94 (s,
1H), 7,85 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 6,6 (s,
1H), 6,35 (széles s, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3,94 (t, 2H), 2,78 (t,
2H) , 2,71-2,55 (m, SH) , 2,3 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,14-1,75 (m, 4H), 1,61-1,41 (m, 4H).
31. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l1-metil-5-[(4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-spiro]furo[2,3-g] kinolin-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-44) és 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-spiro]furo[2,3g]kinolin-3,4'-piperidin}-ből (IM-10), fehér, szilárd anyag formájában és 46 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyü• ·· « • · · ····· · ···· · ·· · ···
- 124 letet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 165-170 ’C) .
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,36-7,29 (m, 2H) , 7,2-7,0 (m, 5H) , 6,6 (s, 1H) , 6,37 (széles s, 1H) ,
4,25 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,77 (t, 2H) , 2,7-2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 2,12-1,78 (m, 4H) ,
1,57-1,41 (m, 4H), (egy aromás protont nem tudtunk a spektrumban detektálni).
32. példa
1' -Metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2, 3-f] indol-3,4'-piperidin)
0,029 g (0,112 mmol) 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno [2,3-f] indol-3,4'-piperidin}-t az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottunk át a címvegyületté. A terméket halványsárga olaj formájában és 0,055 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,00 (m, 3H) , 7, 62 (m,
2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3, 30 (s, 2H) ,
3, 08 (t, 2H), 2,85 (széles s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,35 (s, 6H) ,
2,20 (széles s, 4H), 1,85 (széles s, 2H) .
33. példa
1,2,3,5,6,7-Hexahidro-l' -metil-1-[(2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil}-karbonil3-spiro{indeno[5,6-b]pírról-7,41-piperidin) ····
- 125 Az 1. lépésben l-acetil-2,3-dihidro-5-formil-lH-indolból 1,2,3,5,6,7-hexahidro-l'-metil-spiro{indeno[5,6-b]pírról-7,4'piperidin}-t állítottunk elő, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen a 11. számú vegyülettel kapcsolatban ismertetésre került: Arch. Pharm. (Weinheim) , 323, 35 (1991). A második lépésben ezt a vegyületet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően alakítottuk át a címvegyületté.
34. példa
5-[{4'-[N- (Metil-szülfonil)-ff-metil-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 12. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, meti1-4’-[N- (metil-szulfonil)-N-metil-amino]-2’-metil-4-bifenilkarboxilátból (IM-54), fehér hab formájában állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet világosszürke por formájában nyertünk.
1H-NMR (oxalátsó) (250 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 7,97 (széles
S, IH), 7, 67 (d, 2H) (d, 2H), 7,40 (S, IH), 7,32 (m, 2H) ,
6,79 (s, IH) , 4, S2 (s, 2H) , 4 ,07 (t, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,28
(s, 3H), 3, 0 (m, 7H) , 2,77 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,1 (m, 2H) ,
1,9 (m, 2H) .
35. példa
5-[{4 * -[(Dimeti1-amino)-szulfonil]-4-bifenilil}-karbonil]-1 * -metil-2,3,6,7-tetrahidro3piro{furo[2,3-f] indol-3,4 * -piperidin) ····
- 126 A címvegyületet az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4'-[(dimetil-amino)-szulfonil]-4-bifenilkarbonsavból (IM-56), sárgás hab formájában és 88 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A habot aceton alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR ( 250 MHz, DMSO-d6) Ö (ppm): 8,0 (m, 3H) , 7,86 (m
4H) , 7,7 (m, 2H) , 6, 72 (S, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,02 (t, 2H)
3, 00 (t, 2H), 2,74 (b , 2H) , 2,64 (s, 6H) , 2,19 (s , 3H) , 1,9 (m
4H) , 1,65 (m, 2H) .
36. példa
5-{[4'-(Metil-szulfonil)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet az 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4(metil-szulfonil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-57), halványsárga hab formájában és 73 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A habot aceton/dietil-éter oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,02 (m, 5H), 7,87 (d,
2H) , 7,72 (d, 2H), 6,71 (s, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 4,03 (t, 2H) ,
3, 28 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,9 (m,
4H) , 1,65 (m, 2H) .
37. példa
5- [ f 4 * - [ (Ν’, W-Dimetil-karbamoil) -amino] -2 ' -metil-4-bifenilil) -karbonil] -1 *^6^1-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin} ··· · • ·· · «· · ··· · • · · · • ··· · · ··· • · ····· · • ·· * ··♦
127
A címvegyületet a 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, azonban az eljárás során oldószerként mindvégig metilén-dikloridot alkalmazva, 4'-[Ν, N- (dimetil-karbamoil)-amino]-2’-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-59) állítottuk elő. A terméket üvegszerű anyag formájában és 35 %-os kitermeléssel nyertük. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet krémszínű, szilárd anyagként izoláltunk.
1H-NMR (oxalátsó) (2 50 MHz, DMSO- dg) δ (ppm): 8,32 (s,
IH) , 7,95 (széles s, IH), 7,61 (d, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,12 (d,
IH) , 6,77 (s, IH), 4,46 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,3 (széles,
2H) , 3,12,9 (m, 4H) , 2,93 (s, 6H) , 2, 69 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2, 05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H)
38. példa
5-[{4'-[(Etoxi-karbonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil)-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-flindol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 9. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4’—[(etoxi-karbonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-61) állítottuk elő. A terméket halványsárga hab formájában és 75 %-os kitermeléssel nyertük. A vegyületet átalakítottuk a hidrokloridsójává, amelyet fehér porként izoláltunk.
1H-NMR (hidrokloridsó) (200 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 10,5 (széles, IH) , 9,70 (s, IH) , 8,94 (széles s, IH), 7,62 (d, 2H),
7,43 (m, 4H) , 7,18 (d, IH) , 6,78 (s, IH) , 4,51 (s, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,1 (m, 4H) , 2,78 (s, 3H) ,
2,24 (s, 3H) , 2,2 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,26 (t, 3H) .
·· ►>· »* · ·*·· • · * · · · * · ··· · · ··· • · · · ···· · ···· · ·· · ··»
- 129 3Η) , 2,38 (s, 3Η) , 1,92 (m, 2Η) , 1,5-1,75 (m, 3Η) .
41. példa
11-Metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 500 mg nyers 2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-73) és 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro { furo [2, 3-/] indol-3, 4 ' -piperidin) -bői (IM-8) állítottuk elő. A preparatív HPLC 10 mg tiszta terméket eredményezett.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,02 (széles s, 1H), 7,91
(S, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7, 69 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H), 7,41 (d,
1H), 6, 76 (s, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,62-3,51 (m,
2H) , 3, 21-3,05 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 2, 83 (s, 3H) , 2,38 (s,
3H), 2, 29-2,00 (m, 4H) .
42. példa
5-{[2'-Metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil} -1' -propil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{ furo [2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
270 mg (0,53 mmol) 5-{[2’-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin} (P-3) 10 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,07 ml (0,80 mmol) 1-bróm-propánt és 226 mg (2,13 mmol) nátrium-karbonátot. A reakciókeveréket 31 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forral»·« · ► « · Μ · ·· ·«· • · ······ * ·»»» · * #*»
- 130 tűk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz hozzáadtunk 15 ml vizet, majd a keveréket kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 6:94 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, gumiszerű anyag formájában és 194 mg mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsójává, amit dietil-éterből kristályosítottunk (olvadáspont: 263-266 °C).
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,15 (széles s, IH - kis integrál), 7,99 (s, IH) , 7,91 (dd, IH) , 7,64 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,37 (d, IH), 6,67 (s, IH), 4,40 (széles s, 2H), 4,10 (széles s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,94 (széles s, 2H) ,
2,66 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 233 (széles t, 2H), 2,22-1,38 (széles m, 8H) , 0,92 (t, 3H) .
43. példa
1’-Metil-5-{[21-metil-4 * -(5-metil-2-oxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2'-metil-4'-(5-metoxi-2-oxazolil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-76) és 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin}-bői (IM-8), 58 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk az oxalátsójává, amelyet ace• •t · «·· *
·*
- 131 ton/metanol oldószerrendszerből kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 230-233 ’C).
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,14 (széles s, 1H - kis integrál), 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d,
2H) , 7,41 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) ,
4,37 (széles s, 2H) , 4,10 (széles m, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 2,85 (széles s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,31 (széles s,
3H), 2,20-1,50 (m, 6H).
44. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-8) és 2'-metil-4’-(3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-79), 58 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Olvadáspont: 224-225 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,15 (széles s, 1H) ,
7,72-7,55 (m, 4H) , 7,45-7,24 (m, 3H) , 6,67 (s, 1H), 6,4 (s,
1H), 4,38 (s, 2H) , 4,20-4,0 (m, 2H) , 3,07 (t, 2H) , 2,95-2,71
(m, 2H), 2 ,37 (s, 3H), 2,32 (s, 6H) , 2,2-1,5 (m, 6H) .
45. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenilil]-karbonil]-2,3,β,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4 * 132
-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin}-ből (IM—8) és 2’-metil-4’-(5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-83), 75 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
Olvadáspont: 197-199 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,15 (széles s, IH) ,
7,78-7,55 (m, 4H), 7,45-7,2 (m, 3H) , 6,65 (s, IH) , 6,32 (s,
IH), 4,39 (s, 2H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,07 (t, 2H) , 2,95-2,7 (m,
2H), 2,49 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,2-1,55 (m, 6H) .
46. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-5-[{4'- [5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -4-bifenilil)-karbonil3 -spiro{furo[2,3-g·] kinolin-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2'-metil-4'-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilkarbonsavból (IM-14) és 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-spiro(furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin}-bői (IM-10), 26 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsójává (olvadáspont: 118-120 °C).
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,9 (s,
IH), 7,82 (d, IH), 7,4-7,11 (m, 5H), 6,6 (s, IH), 6,35 (széles
S, IH) , 4,25 (s, 2H) , 3,94 (t, 2H), 3,2 (s, 6H), 2,77 (t, 2H) ,
2, 72,56 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,12-1,69 (m, 4H) ,
1,55-1,41 (m, 4H).
133
47. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-S-f[4(5-etil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -2 ’-metil-4-bifenilil] -karbonil}-spirof furo [2,3-g·] kinolin-3,4♦-piperidin}
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4’- (5-etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2’-meti1-4-bifenilkarbonsavból (IM-32) és 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-spiro{furo[2,3-g] kinolin-3,4'-piperidin}-bői (IM-10), 19 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsójává, amelyet fehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 241-243 °C).
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,94 (s,
1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,4-7,11 (m, 5H),'6,59 (s, 1H) , 6,36 (széles s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,98 (q, 2H), 2,78 (t, 2H),
2,71-2,58 (m, 2H) , 2, 3 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,14-1,61 (m,
4H), 1,58-1,35 (m, 7H).
48. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-5-{[4'-(metoxi-karbonil)-2 *-metil-4-bifenilil ] -karbonil) -spiro{ furo [2,3-g·] kinolin-3, 4 ' -piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4(metoxi-karbonil)-2’-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-41) és 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-spiro(furo[2,3-g] kinolin-3, 4 ’-piperidin}-bői (IM-10), 46 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
^H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,93 (s, 1H) , 7,87 (d, ·· ···· ·· • · · · • · · · · • · · ···· · ·· · ···
- 134 1Η) , 7,35 (d, 2H) , 7,24-7,1 (m, 3H) , 6,6 (s, 1H) , 6,35 (széles s, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 4,0-3,85 (m, 5H) , 2,79 (t, 2H) , 2,7-2,55 (m, 2H) , 2,3-2,2 (m, 6H) , 2,15-1,99 (m, 2H) , 1,97-1,65 (m, 2H) ,
1,58-1,4 (m, 4H) .
9. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-S-f[4'-(hidrazino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil ] -karbonil}-apirof furo [2,3-g] kinolin-3,4 ' -piperidin}
A címvegyületet a 25. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-5-{[4’-(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin}-bői (P—48) és hidrazin—monohidrátból, 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) Ő (ppm): 7,7-7,5 (m, 3H), 7,
2H) , 7,25-7,1 (m, 3H) , 6,6 (s, 1H), 6,35 (széles s, 1H)
(s, 2H), 4,1 (széles s, 2H) , 3,95 (t, 2H), 2,78 (t, 2H)
-2, 52 (m, 2H), 2,3-2, 19 (m, 6H), 2,14-1,7 (m, 4H), 1,57-1
4H)
50. példa
2,3,5,6,7,8-Hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4 »-(1,3,4-oxadiazol-2-il) -4-bifenilil] -karbonil} -spiro{furo[2,3-gr] kinolin-3,4 »-piperidin}
794 mg 2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-5-{[4(hidrazino-karbonil)-2’-metil-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3, 4 ’ -piperidin} (P-49) és 25 ml trietil-ortoformiát
135 • · ···· ·· · ··· · • · · · · * • · · · · ·· ··· • · · ··*·· » ···· · ·· · ··· szuszpenzióját egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a gyűrűzárás teljessé tétele érdekében a maradékot 40 ml xilollal egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A xilolt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroformot és metanolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 470 mg mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. Acetonból precipitálva fehér, szilárd anyag formájában nyertük a megfelelő hidrokloridsót.
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,49 (s,
IH), 8,0 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 7,3-7,15 (m, 3H),
6,6 (s, IH) , 6,38 (széles s, IH) , 4,26 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) ,
2,79 (t, 2H) , 2,72-2,58 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) ,
2,15-1,41 (m, 8H).
51. példa
1’-Matil-5-[(2 *-metil-4'-pirazinil-4-bifenilil)-karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro{ furo [2,3-f] indol-3,4 11 -piperidin}
0,098 g (0,403 mmol) 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo [2,3-/] indol-3,4’-piperidin}-t (IM-8) feloldottunk 5 ml toluolban, majd az oldathoz argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,810 ml (1,612 mmol) 2,0 M hexános trimetil-alumínium-oldatot. A keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 0,136 g (0,447 mmol) metil-2’-metil-4'-pirazinil-4-bifenilkarboxilát (IM-86) 5 ml toluollal készített oldatát.
Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül 80 ’C hőmér• · • · • · ·
- 136 sékleten kevertettük, majd hagytuk lehűlni és szobahőmérsékleten kevertettük tovább. A reakciókeveréket körülbelül 20 ml szilikagél (9385) és 30 ml metilén-diklorid szuszpenziójára öntöttük. A gázfejlődés befejeződése után a szilikagél-szuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt anyagot körülbelül 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel mostuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott barna olajat szilikagélen (9385) kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 0,091 g mennyiségben (44 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm) : 9, 08 (s, 1H) , 8, 68 (t,
1H) , 8,52 (d, 1H), 8,14 (széles s, 1H), 8, 00 (s, 1H) , 7, 90 (dd,
1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) ,
4, 40 (széles s, 2H) , 4,10 (széles s, 2H) , 3, 10 (t, 2H) , 2, 90
(széles s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,20 (széles s,
2H), 1,85 (széles s, 4H).
52. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-l-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f] indol-3,4♦-piperidin}
0,100 g (0,187 mmol) 1’-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f] indol-3,4'-piperidin] (P-32) 10 ml méta• ·· · ·
- 137 nollal készített oldatához keverés közben hozzáadtuk 0,200 g (0,935 mmol) nátrium-perjodát 1 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 20 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 10 ml vizet és a metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott szuszpenziót háromszor 25 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott színtelen olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,055 g menynyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet ezt követően átalakítottunk a hidrokloridsójává.
1H-NMR (200 MHz, CD Cl3) δ (ppm): 8,03 (s, 1H) , 7, 95 (d,
1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H) , 4,21 (t, 2H) ,
3,25 (ABq, 2H), 3,18 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 2, 40
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2, 15 (széles m, 6H) .
53. példa
1'-Metil-5-{[2 *-metil-4’ -(l-metil-2-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3, 4' -piperidin}
310 mg (1,06 mmol) 2'-metil-4'-(l-metil-2-imidazolil)-4-bifenilkarbonsav (IM-90) és 10 ml szulfinil-klorid keverékét 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A narancssárga maradékot feloldottuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 260 mg (1,06 mmol) 1’-metil-2,3,6,7-tetra-
• · · ·
138 hidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4’-piperidin}-t (IM-8) és 0,15 ml (1,06 mmol) trietil-amint. Ezt követően a reakciókeveréket 72 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és négy alkalommal kloroform között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, gumiszerű anyag formájában és 224 mg mennyiségben (41 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet átalakítottunk a hidrokloridsój ává.
1H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,60-7,30
(m, 9H) t 7, 15 (s, IH) , 6,65 (s, IH), 4,35 (d, 2H), 4,10
2H), 3, 80 (s, 3H) , 3,10 (t, 3H), 2,90 (s, 2H) , 2,35 (s,
2,15-2, 00 (m, 4H) , 1,90-1,70 (m, 2H) .
54. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(1-metil-5-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3, 4' -piperidin}
300 mg (1,0 mmol) 2'-metil-4'-(l-metil-5-imidazolil)-4-bifenilkarbonsav (IM-93) és 15 ml szulfinil-klorid keverékét 60 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A narancssárga maradékot feloldottuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk 250 mg (1,0 mmol) 1' -metil-2,3,6,7-tetra·· ···· ··
- 139 hidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin}-t (IM-8) és 143 μΐ (1,0 mmol) trietil-amint. Ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és három alkalommal kloroform között. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott naracssárga, gumiszerű anyagot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, gumiszerű anyag formájában és 220 mg mennyiségben (38 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet átalakítottunk a hidrokloridsóvá.
^H-NMR (szabad bázis) (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,65-7,50
(m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7, 357, 20 (m, 4H), 7,15 (s, 1H) , 6, 65 (s,
1H) , 4,35 (s, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,05 (t, 2H) ,
2, 85 (s, 2H), 2,40-2,25 (m, 6H) , 2,15-1,95 (m, 4H) , 1,75 (s,
2H) .
55. példa
5- [ {4 ' -[5-(Hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
0,34 g (1,4 mmol) 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin} (IM-8) 10 ml toluollal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 0,7 ml (1,4 mmol) 2 M hexános trimetil-alumínium-oldatot. A keveréket 20 percen keresztül szobahőmérsék• · · ·
- 140 létén kevertettük, majd hozzáadtuk 0,61 g (1,4 mmol) metil-4
-{5-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2’-metil-4-bifenilkarboxilát (IM-95) 10 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket keverés közben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 10 g szilikagél és 30 ml metilén-diklorid kevertetett szuszpenziójára öntöttük. A szilikagél-szuszpenziót felvittük egy kromatográfiás oszlopra, majd 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószereleggyel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és betöményítettük, majd a 0,8 g maradékot feloldottuk 50 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadtunk 100 mg tetraetil-ammónium-fluoridot. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk, majd a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100 -» 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 0,28 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsójává (olvadáspont: 273-278 eC) .
XH-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,13 (széles s, 1H - kis integrál), 8,02 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,40 (d,
2H), 7,32 (d, 1H), 6,67 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,40 (széles s,
2H), 4,10 (széles m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,0-2,7 (széles m, 2H), • ··« · · ··· • « ·*·<«· · • ·* · ···
- 141 2,31 (s, 6H), 2,4-1,6 (m, 7H).
56. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il)-4-bifenilil1-karbonil)—1'-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
300 mg (0,57 mmol) 1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin] (P-l) 20 ml kloroformmal készített oldatához argonatmoszféra alatt, -20 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 207 mg (50-60 %-os kereskedelmi tisztaságú) 3-klór-perbenzoesav 5 ml kloroformmal készített, vízmentes nátrium-szulfáttal szárított oldatát. A reakciókeveréket 20 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott -bézsszínű, szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 ->
20:80 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. A nyers terméket acetonból kristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 120 mg mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 223-229 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,25 (széles s, 1H - kis
integrál), 8,00 (d, 1H) , 7,96 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H) , 7,42 (d,
2H), 7,37 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 4,12 (t, 2H) ,
3,48-3,18 (m, 4H) , 3,31 (s, 3H) , 3,14-2,90 (m, 2H) , 3,07 (t,
··♦ ·
- 142 2Η), 2,69 (s, 3Η), 2,35 (s, 3Η), 1,80-1,63 (m, 2Η).
57. példa
1'-Metil-5-{[2'-metil-4'-(l,2,4-triazin-3-il)-4-bifenilil]-karbonil} -2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 0,25 g (0,80 mmol) 2'-metil-4'-(1,2,4-triazin-3-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-98), 100 mg mennyiségben (22 %-os kitermeléssel) állítottuk elő. A terméket átalakítottuk a hidrokloridsój ává.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9,30 (d, IH), 8,90 (d,
IH) , 8,50 (s, IH), 8,45 (d, IH) , 8,10 (széles s, , IH) , 7,75 (d,
2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,50 (d, IH) , 6,80 (s, IH), 4,60 (s, 2H),
4,20 (m, 2H) , 3,65-3, 55 (m, 2H) , 3,28-3,10 (m, 4H), 2,95 (s,
3H) , 2,45 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H).
58. példa
2,3,6,7,8,9-Hexahidro-l'-metil-6-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spirof4ff-pirano[2,3-g] kinolin-4,4'-piperidin]
184 mg (0,0006 mól) 2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsav (IM-11) és 5 ml szulfinil-klorid keverékét argonatmoszféra alatt 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A narancssárga maradékot feloldottuk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtuk 150 mg (0,0006 mól) **fc 9
Ί
9 ·
- 143 2,3,6,7,8,9-hexahidro-l ’ -metil-spiro { 4/í-pirano [2,3-g] kinolin-4,4’-piperidin} (IM-107) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, ezt követően pedig 100 μΐ (0,0007 mól) trietil-amint adtunk a keverékhez. Az oldatot 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:92 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 105 mg mennyiségben (31 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) Ő (ppm): 7,93 (s, IH) , 7,87 (d,
IH), 7,40 (d, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 6,62 (széles s, 2H), 4,02 (dd, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,56 (széles d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 4H), 1,85 (dd, 2H), 1,48 (széles d, 2H), 1,28 (széles d, 2H).
59. példa
11—Etil—5—{ [2 ' -metil-4 '- (5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-.il) -4-bifenilil]-karbonil}-1'-oxo-2,3,6,7-tetrahidro3piro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin)
A címvegyületet az 56. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-éti1-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3, 4 ’-piperidin]-bői (P-26), szürkésfehér, szilárd anyagként és 16 %-os kitermeléssel állítottuk elő.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,22 (széles s, IH - kis integrál), 7,98 (s, IH) , 7,91 (d, IH) , 7,64 (d, 2H) , 7,48-7,30 (m, 3H) , 6,69 (s, IH) , 4,48 (széles s, 2H) , 4,11 (széles m • · · ·
- 144 2Η) , 3,57-2,76 (m, 10Η) , 2,66 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 1,72 (széles d, 2H), 1,49 (széles t, 3H).
60. példa
1'-Etil-5-([4(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil)-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2’-metil-4’-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilkarbonsavból (IM-11) és 1'-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin}-ből (IM-109), sárga, gumiszerű anyag formájában és 31 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk a hidrokloridsójává, amelyet szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyertünk (olvadáspont: 245-249 °C).
1H-NMR (hidrokloridsó) (400 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 8,09
(d, 2H), 7, 98 (d, 2H) , 7,95 (széles s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,72
(d, 2H), 6,77 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H), 4,06 (t, 2H) , 3,50 (széles
d, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 3,ΙΟ- -2,93 (m, 4H), 2,61 (s, 3H) , 2,25
(széles m, 2H) , 1, 90 ί széles d, 2H), 1,29 (t, 3H)
61. példa
1' -Etil-5-{[4'-(hidrazino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f ] indol-3,4'-piperidin]
2,5 g (4,7 mmol) 1’-etil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro { furo [2 , 3-f] indol-3, 4 ’ -piperidin} (P-26) 600 ml metanollal • · • · ··· «· ··· • · · ····· · ···· · ·· · ···
- 145 készített oldatához hozzáadtunk 30 ml (30 mmol) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, ezt követően a reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk 200 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és 500 ml kloroform között, a keveréket 20 percen keresztül intenzíven kevertettük, majd a kloroformos fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etil-acetátból kristályosítva bézsszínű, szilárd anyag formájában és 0,94 g mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 222-225 ’C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,17 (széles s, IH - kis integrál), 7,71 (s, IH), 7,677,55 (m, 3H) , 7,50 (széles s, IH),
7,38 (d, 2H), 7,28 (d, IH) , 6,67 (s, IH), 4,50 (széles s, 2H) ,
4,3-3,9 (széles s, 4H) , 3,09 (t, 2H) , 2,98 (széles s, 2H) ,
2, 50-2, 38 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,22-1,41 (m, 6H) , 1,13 (széles t, 3H) .
62. példa
5_[{4 * _[ (Acetil-hidrazino)-karbonil]-2 *-metil-4-bifenilil} -karbonil]-1 *-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin}
1,00 g (1,96 mmol) l'-etil-5-{[4’-(hidrazino-karbonil)-2’-metil-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4’-piperidin} (P-61) 30 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben lassan hozzáadtunk 5,76 ml (0,06
146 mmol) ecetsavanhidridet. Az oldatot körülbelül egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Az ecetsavanhidrid feleslegének azeotrop desztillációval történő eltávolításához toluolt használtunk. A maradékot feloldottuk kloroformban, az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A bézsszínű, szilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0:100 —> 12:88 térfogatarányú metanol/kloroform oldószer-gradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,87 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 154-157 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,02 (széles s, 1H), 8,17 (széles s, ΙΗ-kis integrál), 7,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H), 7,29 (d, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,40 (széles s, 2H), 4,09 (széles m, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,98 (széles m, 2H),
2,44 (széles m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10-1,50 (m,
6H), 1,13 (széles t, 3H).
63. példa
5-[{4'-[5- (Metoxi-metil) -1,2,4-oxadiazol-3-il ] -2 1 -met.il-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin]
A címvegyületet a 1. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-meti1-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}-ből (IM-8) és 4’-[5-(metoxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3a a
- 147 -il]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-112) állítottuk elő. A terméket halványsárga, szilárd anyag formájában és 62 %-os kitermeléssel nyertük. A címvegyület hidrokloridsóját szürkésfehér, szilárd anyag formájában izoláltuk (olvadáspont: 247-251 °C) .
1H-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,15 (s,
1H - kis integrál), 8,06 (s, 1H) , 8,00 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H) ,
7, 42 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,41
(széles s, 2H) , 4,10 (széles m, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,08 (t,
2H) , 2,88 (széles s, 2H) , 2,38 (s, 3H ), 2,32 (széles s, 3H) ,
2,10-1,54 (m, 6H).
64. példa
5-{[4'-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-21-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 12. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin}-bői (IM-8) és metil-4’-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2'-metil-4-bifenilkarboxilátból (IM-114) állítottuk elő. A terméket világossárga, szilárd anyag formájában és 35 %-os kitermeléssel nyertük.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,15 (széles, 1H) , 7, 89
(s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,60 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,28 (d,
1H) , 6,66 (s, 1H), 4,46 (t, 2H) , 4,38 (s, 2H), 4,09 (t, 2H) ,
4,0-4,2 (széles, 2H), 3,06 (t, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2,32 (s, 6H) ,
1,9-2,3 (m, 4H) , 1,6-1,9 (m, 2H) .
• · · ·
- 148 65. példa
5-[{4'-[2-(y,ff-Dimetil-amino)-acetil]-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil] — 1 *-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,41-piperidin}
0,34 g 4’-[(klór-acetil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavat a 29. példa szerinti eljárásnak megfelelően átalakítottunk 5-[{4'-[(klór-acetil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil] -1 ’ -metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin}-né. A köztiterméket világossárga por formájában és 0,20 g mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) nyertük, azonban a vegyület alacsony tisztaságú volt (HPLC). Az intermediert feloldottuk 25 ml etanol és 10 ml metilén-diklorid elegyében, majd hozzáadtunk 2 ml 5,6 M etanolos dimetil-amin-oldatot. A szuszpenziót addig kevertettük, amíg homogén oldatot nyertünk, majd a keveréket 6 napon keresztül állni hagytuk. Ezt követően az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100 -> 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószer-gradienst alkalmaztunk. A nyers terméket feloldottuk 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyben, az oldatot híg, vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,06 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A termék dihidrokloridsóját halványkrémszínű porként izoláltuk.
Íh-NMR (szabad bázis) (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,07 (s, • · · · · · ·· · ···· • · · · · · • · «·· ·· ··· • · · ·«··* t ···· · ·· · ···
- 1.4 9 -
IH) , 8,08 (széles s, IH), 7,51 (d, 2H), 7,45 (m, 2H) , 7,30 (d
2H), 7,15 (d, IH), 6,59 (s, IH) , 4,30 (s, 2H), 4,02 (széles
2H), 3,03 (s, 2H), 2,99 (t, 2H) , 2,79 (m, 2H), 2,32 (s, 6H)
2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H ), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,1-1 , 3 (m, 2H) .
66. példa
5—[{4 * — f(Etoxi-karbonil)-amino]-21-metil-4-bifenilil}-karbonil] -1 '-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-.f]indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 29. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 4'-[(etoxi-karbonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilkarbonsavból (IM-61) és 1'-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin}-ből (IM-109), szalmasárga hab formájában és 61 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk a hidrokloridsójává.
1H-NMR (hidrokloridsó) (200 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 10,16
(széles, IH) , 9, 67 (s, IH) , 7,93 (s, IH) , 7,61 (d, 2H) , 7,41
(m, 4H) , 7, 16 (d, IH) , 6,76 (s, IH) , 4,51 (s, 2H) , 4, 13 (q.
2H) , 4,04 (t, 2H) , 3, 5 (m, 2H) , 2,9-3,2 (m, 6H) , 2,23 (S, 3H),
2,1-2,3 (m, 2H) , 1,88 (d, 2H) , 1,27 (t, 3H) , 1,25 (t, 3H) .
67. példa
5-[(4'-[(Acetil-hidrazino)-karbonil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1 *-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin}
A címvegyületet a 62. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 5-{[4’-(hidrazino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbo·· ···· ·· « • · · · · • · · · · ·· ··· ···· · ··*·*»*···*
- 150 nil}-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4’-piperidin}-ből (P-25), színtelen olaj formájában és 27 %-os kitermeléssel állítottuk elő. A vegyületet átalakítottuk a hidrokloridsójává (olvadáspont: 235-238 °C) .
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,5 (széles s) , 8,13 (széles s, IH), 7,77 (s, IH) , 7,70 (d, IH) , 7,60 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, IH), 6,66 (s, IH) , 4,40 (széles s, 2H) , 4,08 (széles m, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 3,0-2,8 (széles, 2H) , 2,35 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,2-1,5 (m, 6H).
68. példa
5_{ [41-(5-Metil-2-furil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/] indol-3, 4 ' -piperidin]
A címvegyületet a 29. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon, 2'-metil-4'-(5-metil-2-furil)-4-bifenilkarbonsavból (IM-119) és 1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin]-ből (IM-8) állítottuk elő. A terméket szürkésfehér hab formájában és 176 mg mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük.
-NMR C 200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,12 (széles s, IH),
7, 65 -7, 45 (m, 4H) , 7,4 (d, 2H), 7,29-7,19 (m , IH) , 6,65 (s,
IH) , 6, 58 (d, IH) , 6,08 (d, IH), 4,39 (széles s, 2H), 4,21-4,0
(m, 2H) , 3,05 (t, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,3 (s,
6H) , 2, 11-1,9 (m, 4H), 1,84-1,6 ( m, 2H).
151 • · · · · · ·· · ···· • · · · · · • · ··· ·· ·· · • · · ····· · ···· · ·· · ···
FARMAKOLÓGIAI ADATOK
5ht1d alfa és 5ht1d béta kötés
5HT1d alfa receptorokat expresszáló CHO sejteket o (0,563x10 sejt/ml) Tris-pufferben homogenizáltunk, majd 1 mles részletekben tároltunk. 5HT1D béta receptorokat expresszáló CHO sejteket (4x10 sejt/ml) Tris-pufferben homogenizáltunk, majd 1,5 ml-es részletkben tároltunk.
0,4 ml sejtszuszpenziót Tris Mg HCL pufferben lévő [ H]-5HT-vel (4 nM) és a teszvegyülettel 37 °C hőmérsékleten 45 percen keresztül inkubáltunk. Valamennyi tesztvegyületet taz, 0,01 mM-tól 0,3 nM-ig terjedő koncentrációban vizsgáltunk. A nemspecifikus kötés meghatározásához 0,01 mM 5-HT-t használtunk. A teljes vizsgálati térfogat 0,5 ml volt. Az inkubálást gyors szűréssel állítottuk le, amelynek során Packard Filtermate [előzetesen 0,3 %-os poii(etilén-imin)-be mártott] szűrőket alkalmaztunk. A radioaktivitást Topcount szcintillációs számlálóval mértük.
A pK| értékeket egy iterációs legkisebb négyzetek szerinti görbeillesztési program alkalmazásával számítottuk ki az IC50 értékekből.
A 1., 4., 5., 6., 8., 18., 23., 26., 40., 45., 51., 54.,
55., 57. és 66. példa szerinti vegyületek az 5HT1D béta receptorok esetén 8,0-nál nagyobb pK^ értékekkel rendelkeztek.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület amelynek képletében jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, acil-, nitro-, 9 9 10 11 trifluor-metil-, cianocsoport, SR , SOR , SO2NR R , co2r10, nr10so2r1:l, conr10r11, co2nr10r1:l,
    CONR10 (CH2)pCO2R11, (CH2)pNR10R11, (CH2) pCONR10Rn, (CH2)pNR13COR11, (CH2)pCO2(1-6 szénatomos alkil),
    C02(CH2)POR10, CONHNR10R11, NR1°R11, NR10CO2R11,
    NR10CO (CH2) pNR10R11, NR10CONR10R11, CR^NOR11 vagy
    CNR10=NOR11 általános képletű csoport, ahol 9 10 11
    R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 1, 2, 3 vagy 4, vagy ·*· ·
    - 153 R1 jelentése adott esetben szubsztituált, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, öt-, hat- vagy héttagú heterociklusos csoport; ο o
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, acil-, aril-, acil-oxi-, hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, cianocsoport, CC^R10/ CONR10R11 vagy NR10R1:1 általános képletű csoport, ahol
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése (CR13R14)q általános képletű csoport, ahol q értéke 2, 3 vagy 4, és
    R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    A jelentése (CR13R14)r-D általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, és
    13 14
    D jelentése oxigén-, kénatom vagy CR =CR általános képletű csoport;
    1516 17
    B jelentése oxigénatom, CR R vagy NR általános képletű csoport, ahol 15 16 17
    R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-
    - 154 atom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy B jelentése S(0)b általános képletű csoport, ahol b értéke 0, 1 vagy 2;
    m értéke 1, 2 vagy 3; és n értéke 1, 2 vagy 3 — vagy sója vagy N-oxidja.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R1 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, .10 .11 ,10 .11 .11 ,10„ll
    CR -NOR , (CH2)pNR COR , CO2R , NRXVSO2R , SO2NR^R ,
    CONR10R11.
    CONHNR10R11,
    NR10CO2R11,
    NR10CONR1°R11,
    CONHNR10R11 vagy SO2R9 általános képletű csoport, vagy jelentése adott esetben szubsztituált oxadiazolilcsoport.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben m értéke 2.
  5. 5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport .
  6. 6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben n értéke 1.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:
    1'-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
    2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo• ·· · ··
    - 155 [2, 3-g]kinolin-3, 4’-piperidin};
    5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenil]
    -karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin];
    1’-éti1-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro]furo[2,3-f] indol -3,4’-piperidin];
    1’-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-[(4’-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilil}-karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol -3,4’-piperidin];
    1'-metil-5-{[4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
    -3,4’-piperidin];
    2,3-dihidro-l'-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin];
    5-[(4'-ciano-2'-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4’-piperidin};
    5-[(4’-acetil-2’-metil-4-bifenilil)-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-[{4'-[1-(metoxi-amino)-etil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
    5-[{4'-[(acetil-amino)-metil]—2'-metil-4-bifenilil}• · ···· ·· • · · · · · • · · ·· · · ··· • · ·····« · ···· · ·· · · ··
    - 156 -karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
    3,5,6,7,8,9-hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{2H-furo[2,3-h]benzazepin-3,4'-piperidin];
    1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
    1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
    -3,4'-piperidin];
    5-{[4'-(5-etil-l,3, 4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol -3,4'-piperidin];
    2,3-dihidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin];
    5-{[2,2'-dimeti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-{[2,3'-dimeti1-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin};
    1’-metil-5-{[2'-metil-4'-(4-metil-2-tiazolil)-4• · ···· ·· · ···· • · · · · · • · ··· ·· ··· • · · ····· · ···· 9 9 9 9 ···
    - 157 -bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
    -3,4'-piperidin};
    5-{[4'-(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin];
    5-{[5'-(metoxi-karbonil)-2'-meti1-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin];
    5-[{4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
    5-{[4'-(hidrazino-karbonil)-2'-meti1-4-bifenilil]-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    1'-etil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
    -3,4'-piperidin};
    1'-metil-5-{[2'-metil-5'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-{[4'-(amino-karbonil)-2'-meti1-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin};
    5-{[4'-(acetil-amino)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin];
    2,3,5,6,7,8-hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil···« ·· · • · · · • · ·· · · ··· • · «···· • ·· · ··· ··· ·
    - 15Ρ -1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4’-piperidin};
    2,3,5,6,7,8-hexahidro-l’-metil-5-[{4'-[(metil-szulfonil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin};
    1’-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofenő[2,3-f] -indol-3,4’-piperidin];
    1,2,3,5,6,7-hexahidro-l’-meti1-1-[{2'-metil-4’-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil}-karbonil]-spiro{indeno[5,6-b]pirrol-7,4’-piperidin};
    5-[{4’-[W- (metil-szulfonil)-N-metil-amino]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
    5-[{4'-[(dimetil-amino)-szulfonil]-4-bifenilil}-karbonil] -1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
    5-([4'-(metil-szulfonil)-4-bifenilil]-karbonil}-l’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4’-piperidin};
    5-[{4’-[(N,N-dimetil-karbamoil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin};
    5-[{4'-[(etoxi-karbonil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
    5-{[4’-(4,5-dimetil-l,2,4-triazol-3-il)-2’-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo• · • * ··* ··*· · • · ·· ··· ·
    - 159 [2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
    1'-metil-6-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4
    -bifenilil ] - karbonil} - 2,3,7,8-tetrahidrospiro { 4íf-pirano [ 2,3-f] indol-4,4'-piperidin];
    1’-metil-5-([2’-metil-4'-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)-4
    -bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4’-piperidin};
    5-{[2'-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1’-propil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
    1 *-metil-5-{[2’-metil-4'-(5-metil-2-oxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin};
    1'-metil-5-([2'-metil-4'-(3-metil-5-izoxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol
    -3,4'-piperidin};
    1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-3-izoxazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4'-piperidin};
    2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-[{4'-[5-(dimetil-amino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-bifenilil}-karbonil]-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin};
    2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{[4'-(5-etil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin];
    2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{ [4' -(metoxi-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g]kinolin-3,4' ·* · ··· «<
    ··· • · · · · · « · · ·« 9 9 ··· • · · · 9999 ·
    999 9 9 ·· · · ··
    -160-piperidin} ;
    2.3.5.6.7.8- hexahidro-l’-metil-5-{ [4' -(hidrazino-karbonil)-2’-meti1-4-bifenili1]-karbonil}-spirof furo[2,3-g]kinolin-3,4'-piperidin};
    2.3.5.6.7.8- hexahidro-l'-metil-5-{[2'-metil-4 *-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-spiro{furo[2,3-g] kinolin-3,4’-piperidin};
    1'-metil-5-[ (2 ’-metil-4’-pirazinil-4-bifenilil)-karbonil] -2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4’-piperidin};
    1’-metil-5-{[2’-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il)
    -4-bifenilil]-karbonil}-l-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro{tiofeno[2,3-f]indol-3,4’-piperidin};
    1'-éti1-5-{[2'-metil-4’-(5-metil-l,3,4-oxadiazolil-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
    1’-metil-5-{[2’-metil-4’-(l-metil-2-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4’-piperidin};
    1’-metil-5-{[2'-metil-4’-(l-metil-5-imidazolil)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6, 7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol -3,4’-piperidin};
    5-[{4’-[5-(hidroxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
    1’-metil-5-{[2'-metil-4’-(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-3-il)
    -4-bifenilil]-karbonil}-1’-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin];
    • * · ··· w . · ·»« · • · · · · · • · ·«« · * ··· • · ····»« * ···· * ·· φ ···
    - 161 1'-metil-5-{[2'-metil-4'-(1,2,4-triazin-3-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
    -3,4'-piperidin};
    2,3,6,7,8,9-hexahidro-l'-metil-6-{[2'-metil-4'-(5-metil-1,3, 4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil] -karbonil}-spiro {4Jí-pirano[2,3-g]kinolin-4,4'-piperidin};
    1'-éti1-5-{[2'-metil-4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-1'-oxo-2,3,6,7-tetrahidrospiro(furo[2,3-/]indol-3,4'-piperidin};
    1'-éti1-5-{[4'-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-bifenilil]-karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol
    -3,4'-piperidin};
    1'-éti1-5-{[4'-(hidrazino-karbonil)-2'-metil-4-bifenilil]
    -karbonil}-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f] indol-3,4'-piperidin};
    5- [ {4 ' - [(acetil-hidrazino)-karbonil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-l'-etil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin];
    5-[(4'-[5-(metoxi-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-meti1-4 -bifenili1}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin};
    5-{[4'-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-l'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-í] indol-3,4'-piperidin};
    5-[{4'-[2-(W, N-dimetil-amino)-acetil]-amino}-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-í] indol-3,4'-piperidin};
    »*·· • · ·
    - 162 5-[{4’-[(etoxi-karbonil)-amino]-2’-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1’-etil-2,3, 6, 7-tetrahidrospiro]furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidin};
    5-[{4'-[(acetil-hidrazino)-karbonil]-2'-metil-4-bifenilil}-karbonil]-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2, 3-f]indol-3,4'-piperidin}; és
    5-{[4'-(5-metil-2-furil)-2'-metil-4-bifenilil]-karbonil}-1'-metil-2,3,6,7-tetrahidrospiro{furo[2,3-f]indol-3, 4'-piperidin};
    vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja.
  8. 8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítása, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet
    12 3 — amelynek képletében R , R es R jelentese az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott, és L jelentése kilépő csoport — egy (III) általános képletű vegyülettel (III) it ··· ···
    1 63
    4 5 6 ezt követően R , R , R , A es B jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban az (I) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszőleges sorrendben • egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté és/vagy • egy gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
  9. 9. Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati felhasználásra.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal kombinálva egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
HU9800158A 1994-12-22 1995-12-06 Spiro{(furo[2,3-f]indol-, furo[2,3-g]kinolin- és furo[2,3-h]benzazepin)-3,4'-piperidin}-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77650A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9426029.6A GB9426029D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Novel compounds
GBGB9512920.1A GB9512920D0 (en) 1995-06-24 1995-06-24 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77650A true HUT77650A (hu) 1998-07-28

Family

ID=26306239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800158A HUT77650A (hu) 1994-12-22 1995-12-06 Spiro{(furo[2,3-f]indol-, furo[2,3-g]kinolin- és furo[2,3-h]benzazepin)-3,4'-piperidin}-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5972951A (hu)
EP (1) EP0799226B1 (hu)
JP (1) JPH10510821A (hu)
CN (1) CN1175256A (hu)
AP (1) AP757A (hu)
AR (1) AR002011A1 (hu)
AT (1) ATE199085T1 (hu)
AU (1) AU697361B2 (hu)
BG (1) BG61977B1 (hu)
BR (1) BR9510419A (hu)
CA (1) CA2208244A1 (hu)
CZ (1) CZ192397A3 (hu)
DE (1) DE69520075T2 (hu)
DZ (1) DZ1957A1 (hu)
ES (1) ES2153907T3 (hu)
FI (1) FI972583A (hu)
HU (1) HUT77650A (hu)
IL (1) IL116486A0 (hu)
MA (1) MA23753A1 (hu)
MX (1) MX9704777A (hu)
NO (1) NO972910L (hu)
NZ (1) NZ298036A (hu)
OA (1) OA10610A (hu)
PL (1) PL321048A1 (hu)
SK (1) SK80297A3 (hu)
TR (1) TR199501597A2 (hu)
WO (1) WO1996019477A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9519033D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Treatment
GB9522845D0 (en) * 1995-11-08 1996-01-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997017351A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Plc Spiro piperidine derivatives as 5mt receptor antagonists
EP0862565A1 (en) * 1995-11-22 1998-09-09 Smithkline Beecham Plc Tricyclic spiro compounds as 5ht 1d? receptor antagonists
GB9605883D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9606396D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6156783A (en) * 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
FR2761069A1 (fr) * 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
AU6123699A (en) * 1998-10-16 2000-05-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof andagents containing the same
DE10051981A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
DK1656370T3 (da) * 2003-06-03 2012-11-26 Rib X Pharmaceuticals Inc Heterocykliske biarylforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7700808B2 (en) 2005-12-26 2010-04-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. 1-3-bis(substituted phenyl)-3-hydroxypropan-1-one or 2-propen-1-one compound, and salt thereof
JP2010524970A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 骨髄増殖性疾患及びその他の増殖性疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤
EP2532643A1 (en) 2007-06-08 2012-12-12 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
US8952175B2 (en) 2007-06-27 2015-02-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for production of 3-hydroxypropan-1-one compound, method for production of 2-propen-1-one compound and method for production of isoxazoline compound
CN103664973B (zh) 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ712378A (en) 2009-10-14 2017-05-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
SG183126A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
AU2019215081A1 (en) 2018-01-31 2020-09-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CA3150433A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.

Also Published As

Publication number Publication date
BG101715A (en) 1998-02-27
IL116486A0 (en) 1997-08-14
BG61977B1 (bg) 1998-11-30
MA23753A1 (fr) 1996-07-01
DZ1957A1 (fr) 2002-02-17
MX9704777A (es) 1997-10-31
AU697361B2 (en) 1998-10-01
DE69520075T2 (de) 2001-08-02
FI972583A (fi) 1997-08-19
AP9701006A0 (en) 1997-07-31
AU4343396A (en) 1996-07-10
BR9510419A (pt) 1998-05-19
EP0799226B1 (en) 2001-02-07
ES2153907T3 (es) 2001-03-16
DE69520075D1 (de) 2001-03-15
AR002011A1 (es) 1998-01-07
CA2208244A1 (en) 1996-06-27
NO972910D0 (no) 1997-06-20
OA10610A (en) 2002-09-06
NO972910L (no) 1997-08-14
TR199501597A2 (tr) 1996-07-21
CN1175256A (zh) 1998-03-04
PL321048A1 (en) 1997-11-24
CZ192397A3 (en) 1997-09-17
EP0799226A1 (en) 1997-10-08
ATE199085T1 (de) 2001-02-15
SK80297A3 (en) 1998-12-02
FI972583A0 (fi) 1997-06-17
NZ298036A (en) 1998-11-25
AP757A (en) 1999-09-06
JPH10510821A (ja) 1998-10-20
US5972951A (en) 1999-10-26
WO1996019477A1 (en) 1996-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77650A (hu) Spiro{(furo[2,3-f]indol-, furo[2,3-g]kinolin- és furo[2,3-h]benzazepin)-3,4&#39;-piperidin}-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2009263037B2 (en) Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
AU2002223034B2 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
EP1399441B1 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
CN110049977A (zh) 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及三唑酮衍生物
JP2690282B2 (ja) イミダゾジアゼピン
JP2008539220A (ja) バソプレシンアンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
JP2004520324A (ja) カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用
SK199592A3 (en) Heterocycylic compounds, their manufacture and use
CN109153663A (zh) 作为rock抑制剂的三唑酮类化合物和四唑酮类化合物
AU714701B2 (en) Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
WO2013164773A1 (en) Substituted pyrazole compounds as crac modulators
WO1999015524A1 (en) Thiazole derivatives
TW200914457A (en) Pyrimidodiazepinone derivative
EP0501568B1 (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
WO1997003986A1 (fr) Composes fusionnes de triazole
CA2211189A1 (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-ht1d receptor agonists
OA10601A (en) Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclicring
JP4809830B2 (ja) ６−置換ピリドインドロン誘導体、それらの調製及び治療的使用
KR20230155834A (ko) Ido/tdo 이중 저해용 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JPH09151186A (ja) 縮合トリアゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal