JPH06211654A - 乗物酔いおよび嘔吐処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 - Google Patents

乗物酔いおよび嘔吐処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類

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JPH06211654A
JPH06211654A JP5242606A JP24260693A JPH06211654A JP H06211654 A JPH06211654 A JP H06211654A JP 5242606 A JP5242606 A JP 5242606A JP 24260693 A JP24260693 A JP 24260693A JP H06211654 A JPH06211654 A JP H06211654A
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propylamino
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Richard N Booher
リチャード・ノーラン・ブーハー
Michael E Flaugh
マイケル・エドワード・フロー
David Ernest Lawhorn
デイビッド・アーネスト・ローホーン
Michael J Martinelli
マイケル・ジョン・マーティネリ
Jr Charles J Paget
チャールズ・ジョンソン・パジェット・ジュニア
John M Schaus
ジョン・メナート・シャウス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 嘔吐および動揺病の処置法およびそれに適す
る医薬製剤の提供。 【構成】 一般式（１）で示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を活性成分として含有する嘔吐また
は乗物酔いの処置用医薬製剤ならびに該活性成分である
一般式（１）の化合物およびその医薬的に許容し得る
塩。 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピ
ルメチル、アリール−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ−Ｒ４
（Ｒ４＝Ｈ，Ｃ１〜４（ハロ）アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、フェニル）等；Ｒ２はＨ，Ｃ１〜４アルキル
等；Ｒ３はＨ，Ｃ１〜４アルキル、アミノ閉鎖基；Ｈｅ
ｔは（置換）テトラゾリル基等の５員または６員ヘテロ
環基；である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は嘔吐および乗物酔いを処
置する方法およびそのために適する医薬的製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Ｆｌａｕｇｈは米国特許第４５７６９５
９号（１９８６年発行）に一連の６−置換−４−ジアル
キルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールを中枢性セロトニン作働薬として開示し
た。Ｌｅａｎｄｅｒは米国特許第４７４５１２６号（１
９８８年発行）で４−置換−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミド誘
導体を用いるヒトの不安を処置する方法を開示した。欧
州特許出願第３９９９８２号はある種のヘテロ環基置換
アミノテトラリンを開示した。これらの化合物はセロト
ニンの作働薬、部分的作働薬または拮抗剤であると開示
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記のような科学の進
歩にも関わらず、ヒトも動物も多くの哺乳類は、嘔吐お
よび乗物酔いに苦しんでいる。それ故、これらの病気の
処置のために用い得るより安全で、選択的な薬剤への必
要性は継続している。ここに、本発明の目的は嘔吐と乗
物酔いを処置する方法に関する。さらに、本発明は前記
方法に適する新製剤ならびにこの方法に用い得る新化合
物に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はかかる処置を必
要とする哺乳類に式１
【化３】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール(C1〜Ｃ4アルキ
ル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＯ−
Ｒ4または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ2は
水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチルまたは
Ｃ3〜Ｃ4アルケニルであり、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルまたはアミノ閉鎖基であり、ｎは１〜４であり、Ｒ
4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、Ｒ5とＲ6は
独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜Ｃ8シクロア
ルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方がシクロアルキ
ルである時は、他方は水素であるものとし、ＨＥＴはテ
トラゾリル環基、置換テトラゾリル環基であるか、また
は硫黄、酸素または窒素からなる群から選ばれた同一ま
たは相異なるヘテロ原子１〜３個を持つ芳香族の５−ま
たは６−員環のヘテロ環基であるが、但し６員環ヘテロ
環基は炭素と窒素のみを持ち、さらに５員環基は酸素は
１個、硫黄は１個より多くを持ち得ず、酸素と硫黄の両
方も持ち得ないものとする］で示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することからな
る哺乳類の嘔吐または乗物酔いを処置する方法に関す
る。
【０００５】式１で示される化合物は今迄に嘔吐または
乗物酔いの処置には使用されたことがない。それ故、本
発明の他の態様は式１で示される化合物またはその医薬
的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る担体、希釈剤ま
たは賦形剤の１個またはそれ以上と組合せて含む嘔吐ま
たは乗物酔いの処置のために適切な医薬的製剤に関す
る。
【０００６】式１で示される化合物の一部、すなわち、
ＨＥＴがテトラゾリル環基または置換テトラゾリル環基
であり、Ｒ1、Ｒ2とＲ3が式１での定義と同意義である
化合物は新規である。故に、本発明の最後の態様はこの
新化合物、その製造法およびその使用法に関する。
【０００７】本文中で用いる用語「アルキル」は直線ま
たは分枝鎖のアルキル鎖を示し、指定数の炭素原子を持
つ。例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチルとｔ−ブチルである。「Ｃ1〜Ｃ8
アルキル」基はＣ1〜Ｃ4アルキルで示したものならびに
ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３
−エチルペンチル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメ
チルペンチル、ｎ−オクチル、３−プロピルペンチル、
６−メチルヘプチルなどを含む。
【０００８】用語「Ｃ3〜Ｃ4アルケニル」は−ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ＝ＣＨ2などのようなオレフィン性不飽和アルキル
基を示す。用語「アリール」は炭素原子６個から１０個
を持つ芳香族炭素環構造を意味する。その環構造の例は
フェニル、ナフチルなどである。用語「シクロアルキ
ル」は指定数の炭素原子を環内に持つ脂肪族炭素環構造
を意味する。例えば、用語「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【０００９】用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）」は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に結合したアリール構造を意味す
る。この基の例はベンジル、フェニルエチル、α−メチ
ルベンジル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、４−フェニルブチルなどであ
る。同様に、用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）」は
Ｃ1〜Ｃ3アルキルに結合した芳香族炭素環構造を意味す
る。このＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）およびアリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）
基は１個または２個の基で置換されることができる。典
型的なアリールおよび／またはアルキルの置換基はＣ1
〜Ｃ3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3チオア
ルキル、ニトロなどである。さらに、アリール、アリー
ル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）とアリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）基はＣ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメチル基
で置換されることもできる。
【００１０】前記において、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」
はメチル、エチル、ｎ−プロピルとイソプロピルのどれ
かを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」はメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシとイソプロポキシのどれ
かを意味する。用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロ
モとヨードのどれかを意味する。用語「Ｃ1〜Ｃ3チオア
ルキル」はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
とイソプロピルチオのどれかを意味する。
【００１１】置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルの例はメトキシメチ
ル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−ブ
ロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３−
ヒドロキシペンチル、メチルチオメチルなどである。置
換アリ−ルの例はｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨ−ドフェ
ニル、ｐ−トルイル、ｏ−ヒドロキシフェニル、β−
（４−ヒドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチルチオ）フェ
ニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−
４−メトキシフェニル、α−（５−クロロ）ナフチルな
どである。置換アリ−ル（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）の例はｐ
−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−（メチ
ルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４’−トリフル
オロメチルフェニル）プロピル、ｏ−ヨードベンジル、
ｐ−メチルベンジルなどである。
【００１２】用語「アミノ閉鎖基」は、ここでは合成有
機化学でしばしば用いられる通りに用いており、分子の
他の官能基での反応にアミノ基が関与するのを防ぎ、所
望の時にアミンから除去できる基を示す。この基につい
ては、ここに参考として引用する文献でＴ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅがＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉ
ｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９８
１年の第７章で、またＪ．Ｗ．ＢａｒｔｏｎがＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐ
ｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、１９７３
年の第２章で論じいる。この基の例にはベンジルおよび
３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジルとト
リフェニルメチルのような置換ベンジルを、Ｒがメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−ト
リクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、
フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニロベ
ンジルと２，４−ジクロロベンジルのような基である式
−ＣＯＯＲで示される基を、ホルミル、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、ベンゾイルとｐ−メトキシベン
ゾイルのようなアシル基および置換アシル基を、また、
メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルとｐ
−トルエンスルホニルアミノカルボニルのような他の基
を含む。好適なアミノ閉鎖基は、ベンジル（−ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5）、アシル［−ＣＯ−Ｒ］またはＲがＣ1〜Ｃ4アル
キル、ハロメチルまたは２−ハロ置換−（Ｃ2〜Ｃ4アル
コキシ）であるＳｉＲ3である。
【００１３】用語「芳香族５−または６−員環ヘテロ環
基」は窒素、酸素または硫黄であることができるヘテロ
原子１〜３個を含む環基を示す。５員ヘテロ環基は炭素
と窒素原子および酸素を１個までまたは硫黄を１個まで
を持つことができるが双方１個ずつを持つことはできな
い。酸素も硫黄も含まない５員環では窒素原子１個は水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ3アル
キル）フェニル基で置換されることができる。６員環ヘ
テロ環基は炭素と窒素原子のみを含むことができる。こ
の５−または６−員環基は環の炭素原子１個か２個に独
立にＣ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ＮＨ2、ＣＮまたはフ
ェニルで置換され得る。ヘテロ環基の隣接炭素は−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−橋と結合してヘテロ環上にベンゾ
縮合環を形成しうる。
【００１４】この芳香族５員または６員環ヘテロ環基は
置換されていても非置換でもよく、フラン、チオフェ
ン、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、イ
ソチアゾ−ル、オキサジアゾ−ル、チアジアゾ−ル、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ−
ル、ピラゾ−ル、イミダゾ−ルとトリアゾ−ルも含む。
ヘテロ環基は、例えば、２−または３−フランのように
ヘテロ環基のどの炭素においてもベンゼン環と結合でき
る。用語「置換テトラゾリル環」はＣ1〜Ｃ3アルキルま
たはフェニル置換基をその環系の２−位窒素に持つテト
ラゾリル環系を示す。
【００１５】本文では、下記用語は図示した構造を示
し、また構造異性体すべてを含む。
【化４】
【化５】
【００１６】本文に記載の全化合物は本発明が提供する
嘔吐と乗物酔いの処置法に有用と信じられるが、その化
合物の一部はその使用のために好適である。好ましく
は、Ｒ 1 とＲ2は共にＣ1〜Ｃ4アルキル、殊にｎ−プロ
ピルであり、Ｒ3は水素であり、ＨＥＴはイソオキサゾ
−ル、オキサゾ−ル、ピラゾ−ル、ピリジン、チアゾ−
ル、フラン、チオフェンまたはオキサジアゾ−ルのうち
の一つである。本発明の他の好適な面は以下に詳記す
る。
【化６】
【００１７】本発明の化合物と本発明の方法に用いる化
合物はキラル中心少なくとも２個を持つので、各々に立
体異性体少なくとも４個が存在できる。キラル中心は式
１の２ａ位と４位に存在する。置換基がキラル中心を含
むなら、別の立体異性体が存在できる。ラセミ混合物な
らびに実質的に純粋な式１の立体異性体は本発明の範囲
内に含むものとする。用語「実質的に純粋」で少なくと
も約９０モル％、好ましくは少なくとも約９５モル％、
最も好ましくは少なくとも９８モル％の所望の立体異性
体が他の可能な立体異性体に比較して存在することを意
味する。式１の殊に好適な立体異性体では２ａ位のキラ
ル中心の配位はＳであり、４位がＲである、すなわち、
２ａＳ，４Ｒであるか、２ａ位のキラル中心の配位はＲ
であり、４位がＳである、すなわち、２ａＲ，４Ｓであ
る。
【００１８】ここに、用語「Ｒ」と「Ｓ」は有機化学で
特定のキラル中心の配位を示すために有機化学で普通に
用いるのと同意義である。用語「Ｒ」は「右」を示し、
キラル中心の配位が最低優先基に向かう結合に沿って観
察した時、各基の優先性の順に（最高から第二最低へ向
かい）時計回りであることを示す。用語「Ｓ」または
「左」はキラル中心の配位が最低優先基に向かう結合に
沿って観察した時、各基の優先性の順に（最高から第二
最低へ向かい）反時計回りであることを示す。各基の優
先性はその原子番号（最も重い同位元素を第一にする）
に基づく。優先性の部分的な表と立体化学の議論はここ
に参考のために引用する書籍「Ｔｈｅ・Ｖｏｃａｂｕｌ
ａｒｙ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」、Ｏｒｃｈｉｎなど、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎ
ｄ・Ｓｏｎｓ社出版、１２６頁に記載されている。
【００１９】前記の通り、本発明は式１で示される化合
物の医薬的に許容し得る塩を含む。式１で示される化合
物はアミンであり、塩基性であるから多数の無機および
有機酸と反応して塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような酸を用いて医薬
的に許容し得る塩を、ならびに脂肪族モノまたはジカル
ボン酸、アミノ酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂
肪族および芳香族スルホン酸のような無毒性有機酸から
誘導される塩を形成する。この医薬的に許容し得る塩は
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メ
タ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオ−ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、馬尿酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコ−ル酸塩、マレイン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩
およびメシル酸塩を含む。
【００２０】本文記載の嘔吐と乗物酔いの処置法に用い
る殊に好適な式１で示される化合物はＲ3が水素であ
り、Ｒ1とＲ2がともにｎ−プロピルまたはメチルであ
り、ＨＥＴ が３−イソオキサゾリル、５−イソオキサ
ゾリル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イ
ソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル
または４−イミダゾリルである化合物を含む。この化合
物には可能な立体異性体のラセミ混合物ならびに２ａ位
と４位の配位が異なる（すなわち、２ａＲ，４Ｒまたは
２ａＲ，４Ｓまたは２ａＳ，４Ｒまたは２ａＳ，４Ｓ）
実質的に純粋な立体異性体を含む。
【００２１】反応式Ｉに描いた通り、本発明の方法で用
いる化合物ならびに本発明の化合物は構造２で示される
４−アミノ−６−金属基置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インド−ルと構造４で示されるヘテロ環化合物とを
反応させて製造できる。構造２で、Ｍはリチウム、マグ
ネシウム、亜鉛、錫、水銀、ボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）な
どのような金属基であり、Ｚはアミノ閉鎖基である。金
属基が多価である時には、通常、例えばマグネシウムに
はハロ（グリニヤー試薬）および錫にはアルキル基（ト
リアルキル錫）など、他の基と結合している。構造４で
示されるヘテロ環基はクロロ、ブロモまたはトリフルオ
ロメチルスルホノオキシ基のような脱離基「Ｌ」を含
み、これはメタロインド−ルによって置換される。この
ヘテロ環基は前記のように置換され得る。
【化７】
【００２２】メタロ−インドリン２とヘテロ環４との反
応はＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ［Ｐ
（Ｃ6Ｈ5）3］2Ｃｌ2、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、ＮｉＣｌ2
［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］2などのようなパラジウムまとはニッ
ケル触媒の存在下に行う。ここに「ａｃａｃ」はアセチ
ルアセトンを示し、「Ｃ6Ｈ5」はフェニルを示す。有機
金属試薬２はそのような製造に当業界で通常用いる方法
で製造される。例えば、リチウムまたはマグネシウム試
薬は適当な６−クロロ−、６−ブロモ−または６−ヨ−
ド−置換ヘキサヒドロベンズインド−ルを有機リチウム
試薬またはマグネシウム金属とエーテルまたはテトラヒ
ドロフランのような溶媒中で接触させれば製造できる。
亜鉛、錫、水銀またはボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）のような
他の有機金属誘導体も使える。亜鉛、錫および水銀試薬
はリチウム化したベンズインド−ルと塩化亜鉛、クロロ
トリアルキルスタナンまたは塩化水銀のような亜鉛、錫
または水銀誘導体との反応で製造できる。ボロン酸誘導
体はリチウム試薬とホウ酸トリメチルとを反応させ、次
に得られたボロン酸エステルを加水分解して製造するこ
とができる。酢酸水銀はヘキサヒドロベンズインド−ル
と直接接触させて水銀化誘導体を得ることができる。
【００２３】ヘキサヒドロベンズインド−ルの１−窒素
は、好ましくはトリフェニルメチル（トリチル）、ベン
ジルまたはベンゾイルのような基で保護する。この保護
基は構造２にＺで示す。この保護基を結合反応を行った
後に除去して１−ヒドロベンズインド−ル化合物を得る
ことができる。
【００２４】式１で示される化合物の別途合成法にはヘ
テロ環化合物から製造した有機金属試薬と６−ブロモ−
または６−ヨード−４−アミノベンズインド−ルとの接
触を含む。この反応は反応式Ｉで用いたような触媒の存
在下に行う。ヘテロ環の有機金属誘導体における金属は
リチウム、マグネシウム（グリニヤー試薬）、亜鉛、
錫、水銀またはボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）であり得る。こ
の有機金属化合物は前記ベンズインド−ルについて記し
たような標準法によって製造できる。他に、リチウム化
されたヘテロ環はヘテロ環をアルキルリチウムまたはリ
チウムジアルキルアミドのような強塩基と処理しても製
造できる。
【００２５】特に断らない限り以下の製法でＲaとＲa’
は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ
（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＮＨ
2、ＣＮまたはフェニルでありうる。Ｒbは水素、Ｃ1〜
Ｃ3アルキル、フェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）フ
ェニルでありうる。Ｒcは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキル
でありうる。ＲdはＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ
（フェニル）、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル）、ハ
ロ、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｓ（フェニル）、Ｓ（Ｃ
1〜Ｃ3アルキルフェニル）、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ
3アルキル）、ＯＣＯ（フェニル）、ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3
アルキルフェニル）などでありうる。
【００２６】別途合成法で６位に５員環ヘテロ環基を持
つ式１で示される化合物は構造８で
【化８】 示され、ここにＲ1とＲ2が前記と同意義であり、Ｂがア
ミノ保護基または水素である型の化合物と+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-
で示される型であって、Ｔ、ＵおよびＶが下記表の
（ａ）から（ｉ）までから選び得るものである１，３−
双極子との付加環化によって製造できる。
【表１】
【００２７】この表で、ＲaとＲa’はＯＨまたはＮＨ2
ではなく、Ｎは窒素、Ｏは酸素を示す。この付加環化反
応は構造１０で示され、Ｒ1とＲ2が前記と同意義であ
り、Ｂがアミノ保護基または水素である生成物を与え
る。
【化９】 構造８および１０の１−窒素は標準的保護基、好ましく
は（Ｃ2Ｈ5）2Ｎ−ＣＯ−、トリイソプロピルシリル、
ベンゾイルまたはベンゼンスルホニルを用いて保護でき
る。
【００２８】他に、構造８で示される６−アルキン置換
インド−ルと+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-の型であって、Ｔ、Ｕおよび
Ｖが下記表の（ｊ）と（ｋ）から選ばれるものである双
極子とを反応させても製造できる。
【表２】
【００２９】この表で、ＲaはＯＨまたはＮＨ2ではな
く、Ｎは窒素を示す。この反応は構造１２で示される生
成物を与える。
【化１０】 ここに、Ｒ1、Ｒ2、ＲaおよびＢは前記と同意義であ
る。
【００３０】本発明の方法に用いる化合物の一部を製造
する別途工法を以下の反応式２から１９に示す。殊に反
応式１９は、本発明の新規テトラゾリルおよび置換テト
ラゾリル化合物の製法を開示する。以下の反応式中、
「Ａｒ」は指定した置換基を６位に持つ１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド−ルを
示す。反応式中、「Ｍｅ」はメチルであり、「Ｅｔ」は
エチルであり、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモサクシンイミド
を示し、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdは前記と同意義であり、
「ＭｓＣｌ」は塩化メタンスルホニルを示し、「Δ」は
加熱を示し、「φ」と「Ｐｈ」は各々フェニルを示し、
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを示し、「ＤＭＳ」
は硫化ジメチルを示し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリル
を示し、「［Ｏ］」は酸化剤を示し、「Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ試薬」はｐ−メトキシフェニルチオノホスフィン・ス
ルフィド・二量体であり、「Ａｃ」はアセチルを示し、
「ＮＣＳ」はＮ−クロロサクシンイミドを示し、「ＤＣ
Ｃ」はジシクロヘキシルカルボジイミドを示し、「Ｉ
ｍ」は１−イミダゾリルを示し、「［Ｈ］」は還元剤を
示す。前述の通り、ベンズ［ｃｄ］インド−ルの１位窒
素は通常、好ましくはトリイソプロピルシリルであるア
ミノ閉鎖基で保護する。
【化１１】
【化１２】 ＊ＲdがＯＨの時、ＡｒＣＯＲd基質はあらかじめＤＣＣ
またはジイミダゾリルカルボニルとの接触で活性化して
おくのが好ましい。
【化１３】
【化１４】
【化１５】 ＊例えば、ＤＣＣまたはＩｍ2ＣＯ。
【化１６】 ＊ＲdがＯＨである時、縮合剤、例えばＤＣＣまたはＩ
ｍ2ＣＯを用いるのが好ましい。
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】 ［Ｏ］＊たとえばＳＯＣｌ2またはＳＣｌ2またはＳ2Ｃ
ｌ2またはＳＯ2Ｃｌ2。
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】 ここに、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはフェニルで
ある。
【００３１】反応式２０は反応式１の出発物質の製法を
示す。
【化２９】
【００３２】反応式２０で、式１６で示されるエポキシ
ドは当該技術分野で公知であるか公知の化合物から通常
の試薬と技術を用いて製造できる。例えば、Ｆｌａｕｇ
ｈなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１７４６頁
（１９８８年）、Ｎｉｃｈｏｌｓなど、Ｏｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ．ａｎｄ・Ｐｒｏｃ．，Ｉｎｔ．、９巻、２７７頁
（１９７７年）およびＬｅａｎｎａなど、Ｔｅｔ．Ｌｅ
ｔｔ．、３０巻、３０号、３９３５頁（１９８９年）は
構造１６で示される各種態様の化合物を製造する方法を
教示している。有機化学者には構造１６で示される立体
異性体が４個あることを認識するであろう。
【化３０】
【００３３】ここでは構造１６ａと１６ｂをまとめてエ
キソ異性体と呼ぶ。同様に構造１６ｃと１６ｄをエンド
異性体と呼ぶ。Ｌｅａｎｎａなどは前出文献に、所望に
従い実質的にエキソであるか、実質的にエンドである構
造１６で示されるエポキシドの製法を教示する。好適な
出発物質はＺがベンゾイルでＸが水素である構造１６で
示される化合物であり、最も好適な出発物質はその実質
的にエキソ異性体の混合物である。
【００３４】構造１８で示されるアミノアルコールは、
構造１６で示されるエポキシドと式Ｒ10ＮＨ2で示され
るアミンとの反応で形成される。このアミンは容易に入
手できる。エポキシド環の開裂はアミノ基を５位および
ヒドロキシル基を４位と実質的に位置特異的に進行す
る。この反応も各々構造１６ａ〜ｄで示される立体異性
体から構造１８ａ〜ｄで示される立体異性体が形成する
点で立体特異的である。
【化３１】
【００３５】構造１８で示されるアミノアルコールと後
続する中間体と反応式２０の生成物全ての立体選択的合
成はＲ10がキラル中心少なくとも１個を含む式Ｒ10ＮＨ
2で示されるアミンの実質的に純粋なエナンチオマーを
用いて行う。得られるアミノアルコールのジアステレオ
マーは、例えばクロマトグラフィ−や結晶化など多数の
公知技術によって分離できる。適当な再結晶溶媒はジエ
チルエーテル、ｎ−ブタノール、ヘキサン−酢酸エチル
混合物のようなものを含む。立体特異的別途合成法は反
応式２０に式示したように構造１８で示されるジアステ
レオマー全てを対応する構造２０のジアステレオマーに
変換後に構造２０のジアステレオマーを分離する方法
で、これを以下に詳記する。もし立体選択的合成を望ま
ないなら、構造１８で示されるアミノアルコールの分離
は不要であり、アミンＲ10ＮＨ2も光学活性である必要
はない。
【００３６】特別好適な構造１８で示される化合物であ
る１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェニ
ルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのための殊に効率的な
立体選択的方法は構造１６で示される対応するエポキシ
ドの実質的エキソ異性体混合物または構造１６で示され
る対応するエポキシドの実質的エンド異性体混合物と１
−フェネチルアミンの実質的に純粋なエナンチオマーと
のｎ−ブタノール溶媒中での反応と、後続するアミノア
ルコールの異性体２種の中の１種の選択的結晶化を含
む。この反応の反応温度は約５０℃から約１５０℃、好
ましくは約８０℃から約１００℃である。例えば、薄層
クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーなど
で決定した反応終了後に所期のアミノアルコールを約−
２０℃から約４０℃で結晶化する。好適な結晶化温度は
約０℃から約１５℃である。故に、この工法は立体異性
体の反応と分離が効率的に１段階で起きるという価値あ
る寄与をする。エポキシド異性体であるエキソ体または
エンド体および１−フェニルエチルアミンのエナンチオ
マーであるＲ体またはＳ体の正しい選択により、構造１
８で示される化合物の立体異性体の中でどれが反応混合
物から沈殿するかを決定できる。
【００３７】式１８で示されるようなアミノアルコール
から構造２０で示されるようなアチリジンの形成方法が
多数公知である。二例を挙げれば、アゾジカルボン酸ジ
エチルとトリフェニルホスフィンの使用（Ｏ．Ｍｉｔｓ
ｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年１月、１
頁）および臭素とトリフェニルホスフィンの使用（Ｊ．
Ｐ．ＦｒｅｅｍｅｒとＰ．Ｊ．Ｍｏｎｄｒｏｎ、Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、１９７４年１２月、８９４頁）である。
【００３８】前記方法に関する殊に効率的な別法は構造
１８で示される化合物と３級アミンとの不活性溶媒中で
の処理と後続する塩化メタンスルホニルの添加を含む。
構造２０、２０ａ〜ｄで示されるアチリジンの下記立体
異性体は構造１８ａ〜ｄで示される立体異性体から置換
基Ｚ、Ｒ10またはＸ中のキラル中心の配位を保持しつつ
各々生成する。
【化３２】
【００３９】適当な三級アミンは式（Ｒ11）3Ｎで示さ
れる。ここにＲ11基は独立にＣ1〜Ｃ4アルキルである。
適当な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタンのような塩素化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル・ｔ−ブチ
ルエーテルのようなエーテルである。反応は約−３５℃
から約４５℃までの温度で実施できる。好適な態様で
は、アミノアルコールをトリエチルアミンと塩化メチレ
ン中で約−２０℃から約０℃で処理した後、反応混合物
を約１５℃から約３５℃に温めて反応を完結させる。要
すれば、構造２０で示されるアチリジン生成物を水性後
処理の後にアセトニトリルかイソプロパノールのような
適当な溶媒から結晶化できる。Ｚが少なくとも１個のキ
ラル中心を実質的に単一の立体配位で含み、構造２０で
示されるアチリジンが立体異性体混合物として得られる
時、立体異性体はクロマトグラフィーや結晶化のような
方法で分離でき、構造２０で示されるアチリジンおよび
後続生成物の立体特異的合成をもたらす。
【００４０】アチリジン環は開環して構造２２で示され
る中間体二級アミンを形成できる。アチリジンの開環法
は多数公知である。しかし、アチリジンの開環で二級ア
ミンを形成するために使う方法が実質的に位置特異的で
あることが重要であり、アチリジンは開環して５−アミ
ノ化合物ではなく、実質的に４−アミノ化合物を形成し
なければならない。その方法の一つはＹ．Ｓｕｇｉと
Ｓ．ＭｉｔｓｕｉがＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａ
ｐ．、４３巻、１４８９〜１４９６頁（１９７０年）に
教示した接触加水素分解である。適当な触媒は貴金属触
媒のような通常の水素化および加水素分解触媒であり、
好適な触媒はパラジウムである。適当な溶媒はヘキサン
とヘプタンのような炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、エチルベンゼンとｔ−ブチルベンゼンのような
芳香族炭化水素、メタノール、エタノールとイソプロパ
ノールのようなアルコール、および酢酸と上記アルコー
ルの混合物のような混合溶媒である。構造２２で示さ
れ、Ｚがベンゾイル、Ｘが水素でＲ10が１−フェニルエ
チルである化合物を製造するための好適な溶媒はテトラ
ヒドロフランと燐酸または酢酸の混合物である。水素源
は約１気圧またはそれ以上の加圧下に供給される元素状
水素雰囲気であるか、水素源はギ酸、ヒドラジンやシク
ロヘキセンのような接触移動的加水素分解反応で水素供
与体に使うのに適当な化合物である。好適な水素源は約
１から約１０気圧で供給される水素ガス雰囲気である。
反応温度は約−２０℃から約８０℃でありうる。Ｚがベ
ンゾイル、Ｘが水素でＲ10が１−フェニルエチルである
アチリジンの加水素分解に好適な温度は約−２０℃から
約０℃である。
【００４１】構造２０で示される化合物の構造２２で示
される化合物への変換は構造２２の２ａ−または４−位
のキラル中心または置換基のどこかに存在しうるキラル
中心の立体化学的配位に影響することなく進行する。所
望ならば、構造２２で示される化合物は結晶化のような
常法によって単離できる。構造２２にある二級アミンは
有機化学分野で公知の多数の方法によって構造２４で示
される一級アミンに変換することもできるし、また、二
級アミン自身を単離することもできる。
【００４２】しかし、好適な方法は構造２２で示される
二級アミンを二級アミンを単離しないで構造２４で示さ
れる一級アミンに変換するものであるが、構造２２で示
される化合物を生成した加水素分解反応を中断せずに単
に継続するものである。故に、好適な溶媒と触媒は構造
２２で示される二級アミンの製造用のものと同一であ
る。構造２０で示されるアチリジンの加水素分解とは別
の温度または別の圧力または別の温度と圧力で構造２２
で示される二級アミンの加水素分解を行うのも望まし
い。Ｚがベンゾイルであり、Ｘが水素であり、Ｒ10が１
−フェニルエチルである構造２２で示される好適な化合
物の加水素分解に好適な温度と圧力は約５０℃から約６
０℃および約１から約２０気圧である。この条件下、構
造２２で示される化合物の構造２４で示される化合物へ
の加水素分解は４位にあるキラル中心の立体化学的配位
を妨害せずに進行する。
【００４３】構造２４で示される化合物の単離は結晶化
のような通常の方法で行う。所望ならば、構造２４で示
される化合物は、例えば再結晶によりさらに精製でき
る。もちろん当業者は認識できるが、本発明の態様のあ
るものについて反応式２０の変更が望ましいか、または
必要である。例えば、Ｘがハロである化合物を反応式２
０の加水素分解工程に付するのはハロゲンの望ましくな
い副反応が所期の炭素−窒素結合の加水素分解と競合し
うるので望ましくないこともある。一つの方策はハロゲ
ン化を加水素分解の後まで延期することである。他の方
策はハロゲンを元の位置に残せるような穏やかな還元方
法を用いることである。ハロゲンが脱離基の役をする時
に用いる第三の方策はハロゲンの所期の置換を加水素分
解の前に行うことである。
【００４４】式１で示される化合物は立体異性体混合物
であるか実質的に純粋なエナンチオマーであるかに関わ
らず構造２４で示される化合物から公知の普通の試薬と
方法を用いて製造できる。本発明の化合物への好適な中
間体は６−ブロモ誘導体である。好ましくは、Ｚはベン
ゾイルのようなアミノ閉鎖基である。６位にブロモ置換
基を導入する好適な方法は酢酸ナトリウムで緩衝した氷
酢酸中の臭素との反応による。所望なら、Ｇｒｅｅｎ
ｅ、前出文献、およびＢａｒｔｏｎ、前出文献、に記載
されたような方法を用いてアミノ閉鎖基を４−アミノ置
換基に入れる。所望ならＭｏｒｒｉｓｏｎとＢｏｙｄ、
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、三版、２２章、
Ａｌｌｙｎ・ａｎｄ・Ｂａｃｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９
７３年に記載のように適当なハロゲン化物のアンモノリ
シスのような常法を用いてアルキル基を４−アミノ置換
基に入れて構造２６で示され、Ｒ1とＲ2が前記と同意義
である化合物を得る。所望なら、ベンゾイル基を常法に
より１位から除き他のアミノ保護基に置き換えることも
できる。Ｚで示されるベンゾイル基は構造２を形成する
ための金属化工程の前にトリフェニルメチル基で置換す
るのが望ましい。アミノ保護基とアルキル基は任意に臭
素化の前または後に入れることができる。
【００４５】式１で示される化合物を製造に用いる４−
アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール出発物質はここに参考のために引用するＦｌａｕｇ
ｈの米国特許第４５７６９５９号に記載された反応式２
に描かれたような別の工法でも容易に製造できる。
【００４６】４，５−エポキシドを用いる反応式２０の
操作は式１で示される化合物の光学活性異性体製造のた
めに便利な方法を与える。この異性体はラセミ混合物の
分割によっても単離できる。この分割は光学分割剤の存
在下に、クロマトグラフィー、反復結晶化などによって
実施できる。殊に有用な光学分割剤はｄ−およびｌ−酒
石酸、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸などである。
【００４７】反応式２〜１９に記載した製法は置換また
は非置換ヘテロ芳香環化合物を与える。下記一般反応は
ヘテロ芳香環における置換基の導入、相互変換および除
去のための方策を示す。この変換を行うための方法はＲ
ｉｃｈａｒｄ・Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈ
ｅｎｓｉｖｅ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ・Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、Ｎｅｗ
・Ｙｏｒｋ（１９８９年）に記載があり、ここに参考文
献として引用する。「ＨＥＴ」はヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールのＣ−６位に結合するヘテロ芳香環
を示す。
【００４８】１．ハロゲン置換基（Ｘ）： ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−Ｘ ＰＯＸ3、ＰＸ3、ＳＯＸ
2、ＰＰｈ3・Ｘ2またはＰ（ＯＲ）3・Ｘ2、 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−Ｘ １）ＨＯＮＯ； ２）Ｃ
ｕＸまたはＫＩまたはＨＢＦ4、Δ ２．Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、すなわち［ＯＲ］ ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＯＲ ＲＯ−、ＣｕＩ、（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−ＯＲ 塩基、ＲＸ；またはＣ
Ｈ2Ｎ2
【００４９】３．ヒドロキシ置換基 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−ＯＨ １）ＨＯＮＯ；２）
Ｈ3Ｏ+、Δ ＨＥＴ−ＯＭｅ→ＨＥＴ−ＯＨ ４８％ＨＢｒΔ；ま
たはＢＢｒ3 ４．シアノ置換基 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−ＣＮ １）ＨＯＮＯ；２）
ＣｕＣＮ ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＣＮ ＣｕＣＮ、（ＤＭＦまた
はＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ；またはＣＮ-、Δ
【００５０】５．Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、すなわち
［ＳＲ］ ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−ＳＲ １）ＨＯＮＯ；２）
ＲＳＨ、塩基 ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−ＳＲ ＲＳ-、ＣｕＩ、（ＤＭ
ＦまたはＤＭＡｃまたはＮＭＰ）、Δ ６．アミノ置換基 ＨＥＴ−ＮＯ2→ＨＥＴ−ＮＨ2 Ｈ2、触媒（すなわ
ちＰｔまたはＰｄ）
【００５１】７．水素置換基 ＨＥＴ−Ｘ→ＨＥＴ−Ｈ Ｈ2、触媒；またはＲ3Ｓｎ
Ｈ、２，２’−アゾビス（２−メチル）−プロピオニト
リル）、Δ ＨＥＴ−ＯＨ→ＨＥＴ−Ｈ １）５−クロロ−１−フ
ェニルテトラゾール、２）Ｈ2、触媒 ＨＥＴ−ＮＨ2→ＨＥＴ−Ｈ １）ＨＯＮＯ、２）Ｈ3
ＰＯ2 ＨＥＴ−ＣＨ2Ｐｈ→ＨＥＴ−Ｈ Ｈ2、触媒（すなわ
ちＰｄ）（これはベンジル基がヘテロ環窒素に結合して
いる時に用いる） ＨＥＴ−ＳＲ→ＨＥＴ−Ｈ ラネーニッケル
【００５２】６−アシル置換へキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールは式１で示される化合物の一部、特に６
−イソオキサゾール−インドールと６−ピラゾール−イ
ンドールの製造用に好適な中間体である。この６−アシ
ル置換インドリンは構造３０で示される６−ヨード置換
インドリンを用いる反応式２１に描いたような数種の経
路で製造できる。ここにＲ1、Ｒ2とＺは前記と同意義で
ある。
【化３３】
【００５３】反応式２１に描いた好適な製造法では、ニ
トリル３２をグリニヤー試薬のような有機金属試薬と標
準的条件下に接触させて６−アシル誘導体３４とする。
この反応のためには、Ｚは好ましくはベンゾイルかトリ
チルである。別法では、構造３６で示される６−アルキ
ン中間体を製造し、加水分解してアシル誘導体３８を得
る。この方法ではカルボニル基の隣にメチレン基ができ
る。この方法ではＺはベンゾイルのようなアミノ保護基
であってもよいが非保護１−窒素、すなわちＺが水素で
あるものは好適である。構造３０で示される化合物をパ
ラジウム触媒Ｐｄ（Ｐｈ3）4［ここにＰｈはフェニルで
ある］および錫アルキン化合物Ｒ12−Ｃ≡Ｃ−Ｓｎ（Ｃ
Ｈ3）3と接触させる。ここにＲ12はＣ1〜Ｃ7アルキル、
置換Ｃ1〜Ｃ7アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）またはＣ3〜
Ｃ7シクロアルキルである。この反応は通常トルエンの
ような溶媒中、例えば約１００℃のような加温下に行
う。典型的には化合物３０に対して過剰の錫アルキンを
パラジウム化合物約０．２５当量と共に用いる。６−ア
ルキン３６を次に水中でＨｇＳＯ4と接触してケトン３
８を得る。
【００５４】反応式２２に描いた他の製法では、６−ヨ
ード誘導体３０をある種の６−アシル化合物を直接製造
するために用いることができる。この製法はハロゲン化
アリールに関する文献［Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇと
Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、
３３２７頁（１９７４年）；Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒ
ｇ、Ｉ．ＢａｒｔｏｌｅｔｔｉとＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９巻、３３１８頁（１９７
４年）］に記載されているように６−ヨード化合物とト
リアルキル錫アルキル錯体と一酸化炭素をパラジウム触
媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4［ここにＰｈはフェニルである］の
存在下に接触させて行う。この方法にはジエチルカルバ
モイルのような閉鎖基Ｚを用いることもできるが、Ｚが
水素である時にも行える。または、閉鎖基を除去すれば
構造４０で示される化合物でＲ1、Ｒ2とＲ12を前記と同
意義であるものできる。
【化３４】
【００５５】
【実施例】以下の実施例で本発明の方法で用いる化合物
の製法を例示する。実施例は説明の目的のみのために記
載するものであって本発明の範囲を如何なる意味でも限
定する意図のものではない。この実施例で用いる用語と
略号は特に記載しない限りその通常の意味を持つ。例え
ば、「℃」は摂氏温度を示し、「Ｎ」はは規定または規
定度を示し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを示し、「ｇ」は
グラムを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「Ｍ」
はモルを示し、「ｍｉｎ」は分を示し、「ｈｒ」は時間
を示し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を示し、「ＭＳ」は質
量スペクトル示す。
【００５６】実施例１ Ａ．（±）−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （±）−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル（５．５ｇ、１２．５ミリモル）のＤＭＦ１００ｍＬ
溶液に窒素中でＣｕＣＮ（３．４ｇ、３７．５ミリモ
ル）とＣｕＩ（７．１ｇ、３７．５ミリモル）を加え
た。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合
物を氷に注ぎ、水で薄め、塩化メチレンを加え、３０分
間撹拌した。混合物をセライト床を通して濾過し、濾液
を塩化メチレンで２回抽出した。有機溶液を飽和食塩水
で２回洗った。塩化メチレン層をＭｇＳＯ4で乾燥し、
濃縮して固体４ｇを得た。この粗製物をシリカゲル上メ
タノール／塩化メチレン（１：１９）を展開剤としてク
ロマトグラフィーして生成物３ｇ（６２％）を得た。ｍ
ｐ．１２２〜１２４℃。
【００５７】Ｂ．（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾ
イル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （−）−（２ａＳ，４Ｒ）−６−ブロモ化合物（３０．
０ｇ、０．０６８モル）のＤＭＦ５００ｍＬ溶液にＣｕ
ＣＮ（１８．３ｇ、０．２モル）とＣｕＩ（３８．０
ｇ、０．２モル）を加えた。次に、反応混合物を１４０
℃で６時間撹拌した。反応混合物を水４Ｌに注いだ。沈
殿を集めて数回水洗した。沈殿を希ＮＨ4ＯＨに懸濁
し、酢酸エチルでスラリー化した。全混合物をセライト
床を通して濾過した。酢酸エチル溶液を分離し、食塩溶
液で洗った。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濃縮乾固して（−）−６−ニトリル２１．３ｇを得た。
【００５８】Ｃ．実施例１Ｂの（＋）（２ａＲ，４Ｓ）
−６−シアノ対応物の製造 実施例１Ｂにおけると同様にして（＋）−（２ａＲ，６
Ｓ）−６−ブロモ化合物（１７．１ｇ、０．０３９モ
ル）とＣｕＣＮ（１０．７５、０．１２モル）とＣｕＩ
（２２．８ｇ、０．１２モル）とをＤＭＦ３００ｍＬ中
で接触して（＋）−６−シアノ化合物１１．６ｇを得
た。
【００５９】実施例２ （±）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （±）−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４．８ｇ、０．０１
２４モル）のＴＨＦ２００ｍＬ溶液を撹拌しながら−７
８℃に窒素気下に冷却し、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウ
ム／ヘキサン溶液（１６ｍＬ、０．０２５モル）を加え
た。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、−２
０℃に戻した。この反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌを１００
ｍＬ加えた。混合物をエチルエーテルで一回抽出した。
酸性溶液に冷５Ｎ−ＮａＯＨを加えてアルカリ性とし
た。塩基性混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機
溶液を集め、飽和食塩溶液で洗った。塩化メチレン溶液
をＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発して油状物４ｇを得た。この
油をシリカゲル上酢酸エチルを展開剤としてクロマトグ
ラフし、油状の生成物３ｇ（８５％）を得たが、これは
放置後に固化した。
【００６０】実施例３ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１２．８ｇ、０．０
４５モル）とトリエチルアミン（４．５ｇ、０．０４５
モル）の塩化メチレン４００ｍＬ溶液に塩化トリフェニ
ルメチル（塩化トリチル）（１２．６ｇ、０．０４５モ
ル）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液を室温で滴加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水
と冷１Ｎ−塩酸で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ
3と飽和食塩溶液で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、減圧濃縮乾固して残渣を得た。残渣を温ヘキサンで
スラリー化し、冷却し、濾過して不溶物を除いた。濾液
を濃縮して油状物とした。油をクロマトグラフ（シリカ
ゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）して（＋）−トリ
チルニトリル２０．６ｇを得た。
【００６１】実施例４ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２．
４ｇ、４．６ミリモル）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を２．
０Ｍ−臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル２５
ｍＬで処理した。反応混合物を１６時間還流した。反応
混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて過剰のグ
リニヤー試薬を分解した。反応混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機溶液を蒸発して油とした。油を５Ｎ−塩酸
２５ｍＬに溶かし、溶液を室温で３０分間撹拌した。酸
性溶液に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えてアルカリ性と
した。塩基性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機
溶液を集め、飽和食塩溶液で１回洗い、ＭｇＳＯ4で乾
燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して油１．４ｇを得た。
この油のシリカゲル上、酢酸エチルを展開剤とするクロ
マトグラフィーは生成物１．２ｇ（８７％）を与えた。
ヘキサンから再結晶して生成物（＋）−ケトン８４０ｍ
ｇを得た。ｍｐ．１２１〜１２２℃。 ［α］D＋６７．４０°（ＭｅＯＨ）。
【００６２】実施例５ （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造 （±）−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（０．５ｇ、１．８ミリモル）のベンゼ
ン７５ｍＬ溶液を２．０Ｍ−臭化メチルマグネシウム／
ジエチルエーテル５ｍＬで処理した。反応混合物を２日
間還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加
えて過剰のグリニヤー試薬を分解した。ベンゼン層を分
離し、飽和食塩溶液で１回洗った。有機溶液を濃縮して
油とした。油を５Ｎ−塩酸２５ｍＬにとかし、溶液を室
温で３０分間撹拌した。酸性溶液に過剰の濃ＮＨ4ＯＨ
溶液を加えてアルカリ性にした。塩基性混合物を塩化メ
チレンで２回抽出した。有機溶液を集め、飽和食塩溶液
で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。塩化メチレン溶液
を濃縮して油０．５ｇを得た。この油のシリカゲル上、
酢酸エチルを展開剤とするクロマトグラフィーは油状の
生成物０．４ｇ（７５％）を与えたが、これは放置後に
固化した。ｍｐ．７６〜７７℃。
【００６３】実施例６ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール・２Ｈ
Ｃｌの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリフェニルメチル−６
−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（１．６７ｇ、３ミリモル）およびトリス（ジ
メチルアミノ）メタン３ｍＬのトルエン５０ｍＬ溶液を
５時間還流した。反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ3Ｏ
Ｈ１００ｍＬに溶解した。このＣＨ3ＯＨ溶液に８５％
ヒドラジン２ｍＬを加え、反応混合物を室温で１６時間
撹拌した。この反応混合物に１Ｎ−塩酸５０ｍＬを加
え、さらに１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮してＣＨ3
ＯＨを除き、酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。酸性溶
液を分離し、過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えてアルカリ性と
した。塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧
濃縮して油９００ｍｇを得た。粗製物をシリカゲル上ク
ロマトグラフ（フラッシュカラム、酢酸エチル）してピ
ラゾール化合物７００ｍｇを得た。この油をＣＨ3ＯＨ
５０ｍＬにとかし、溶液に０．１Ｎ−塩酸２当量を加え
た。溶液を減圧濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエ
ーテルから結晶化した。 収量＝４００ｍｇ。 ｍｐ．２６０ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］D＋１９．８４°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ4・２ＨＣｌとして理論値：Ｃ，
６０．４５；Ｈ，７．６１；Ｎ，１４．１０。実験値：
Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．６０；Ｎ，１４．２６。
【００６４】実施例７ （±）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール・２ＨＣｌの製造 （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（２．３ｇ、７．７ミリモル）およ
びトエチルアミン（１．１ｍＬ、８ミリモル）の塩化メ
チレン９０ｍＬ溶液に窒素中でクロロギ酸２，２，２−
トリクロロエチルの溶液を滴加した。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。塩化メチレン溶液を水および１Ｎ−
塩酸で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液と食
塩溶液とで洗った。塩化メチレン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、減圧濃縮して１−カルバミルインドリン３．３
ｇを得た。この１−カルバミルインドリン（３．３ｇ、
７．７ミリモル）とトリス（ジメチルアミノ）メタン５
ｍＬのトルエン７０ｍＬ溶液を撹拌しつつ１６時間還流
した。反応混合物を減圧濃縮乾固した。残渣を酢酸５０
ｍＬにとかし、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３
６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹
拌後、減圧濃縮乾固した。残渣を水に懸濁し、混合物に
過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えた。塩基性混合物を塩化メチ
レンで抽出した。有機溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、減圧濃縮して油３．１ｇを得た。この粗
製物をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲ
ル、２０％ヘキサン／酢酸エチル）して（±）−１−カ
ルバミル−６−イソオキサゾリルインドリン２．０ｇを
得た。このイソオキサゾリルカルバメートを酢酸２０ｍ
Ｌにとかし、亜鉛末１ｇを一度に加えた。反応混合物を
室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通し
て濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機溶
液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して
油を得た。粗製物をクロマトグラフ（フラッシュカラ
ム、シリカゲル、酢酸エチル）してイソオキサゾールイ
ンドリン５００ｍｇを得た。生成物をメタノール５０ｍ
Ｌにとかし、０．１Ｎ塩酸２当量を加えた。溶液を濃縮
乾固して残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶
化してイソオキサゾール置換体を二塩化水素塩８５ｍｇ
を得た。 ｍｐ．２２６℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，７．１８；Ｎ，１０．０１。
【００６５】実施例８ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 （＋）−（２ａＳ，４Ｒ）−１−トリフェニルメチル−
６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（３．３３ｇ、６ミリモル）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン５ｇ、ピリジン２０ｍＬのエタノール３０ｍＬ
溶液を１６時間還流した。反応混合物を減圧濃縮乾固
し、残渣を５Ｎ−塩酸に溶かした。酸性混合物を酢酸エ
チルで抽出した。酸性溶液を過剰のＮＨ4ＯＨでアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食
塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮して粗
製物１．５ｇを得、これをクロマトグラフ（フラッシュ
カラム、シリカゲル、酢酸エチル）してオキシム１．２
ｇを得た。ｍｐ．１２９〜１３０℃。 このオキシム（１．２ｇ、３．８ミリモル）のＴＨＦ１
００ｍＬ溶液に−５℃で窒素中、撹拌下に１．６Ｍ−ｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液７．５ｍＬを滴加し
た。反応混合物を冷却を継続しながら１時間撹拌した。
反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ、２６ミリモル）を一度に
加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ−
硫酸５０ｍＬに注ぎ、酸性溶液を蒸気浴上１時間加熱し
た。酸性溶液を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した
後、過剰の５Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性とした。塩基性
混合物を酢酸エチル抽出した。有機溶液を食塩溶液で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して油１ｇを得
た。この油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリ
カゲル、酢酸エチル）して生成物５００ｍｇを油として
得た。この油をＣＨ3ＯＨ５０ｍＬにとかし、０．１Ｎ
−塩酸２当量を加えた。溶液を減圧濃縮乾固し、残渣を
エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させた。結晶
化は６−イソオキサゾリル生成物の二塩化水素塩３００
ｍｇを与えた。 ｍｐ．２１５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D＋２６．４°（ＭｅＯＨ）。
【００６６】実施例９ （±）−１−ベンゾイル−６−［４−（２−アミノチア
ゾリル）］−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造 （±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（２０５ｍｇ、０．７ミリモル）と
トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８ミリモル）の塩化
メチレン２０ｍＬ溶液に塩化ベンゾイル（１１２ｍｇ、
０．８ミリモル）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩溶液で順次洗い、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機層を減圧濃縮乾固して１−
ベンゾイル誘導体２００ｍｇを得た。このＮ−ベンゾイ
ル化合物（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の酢酸２０ｍ
Ｌ溶液をＨＢｒガスで飽和した。この溶液に臭素０．２
ｍＬの酢酸５ｍＬ溶液を滴加した。反応物を室温で３０
分間撹拌後、減圧濃縮乾固した。残渣をエタノール３０
ｍＬにとかした後、チオ尿素５００ｍｇを加え、混合物
を１６時間還流した。反応物を減圧濃縮乾固し、残渣を
水にとかした。溶液に濃ＮＨ4ＯＨを加えてアルカリ性
にした。塩基性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機
溶液を食塩溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃
縮乾固して油２００ｍｇを得た。この油をクロマトグラ
フ（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して
前記６−アミノチアゾリル化合物１４０ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ４６０（ＦＤ）。
【００６７】実施例１０ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１．７ｇ、５．７
ミリモル）とトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６ミリモ
ル）の塩化メチレン９０ｍＬ溶液にクロロギ酸２，２，
２−トリクロロエチル（１．３ｇ、６ミリモル）の塩化
メチレン１０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌後、水と１Ｎ−塩酸で抽出した。有機溶液を
飽和ＮａＨＣＯ3溶液と飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥後、減圧濃縮乾固して１−カルバミルインドリン
２．５ｇを得た。１−カルバミルインドリン（２．５
ｇ、５．７ミリモル）とトリス（ジメチルアミノ）メタ
ン５ｍＬのトルエン１００ｍＬ溶液を１６時間還流下に
撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮乾固し
た。得られる残渣を酢酸５０ｍＬにとかし、塩酸ヒドロ
キシルアミン（１．５ｇ、２２ミリモル）溶液を加え
た。得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、
減圧濃縮乾固した。得られた残渣を水に懸濁し、混合物
に過剰の濃ＮＨ4ＯＨを加えた。塩基性混合物を塩化メ
チレンで抽出、有機抽出液を飽和食塩溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４上乾燥し、減圧濃縮して油２．１ｇを得た。この
油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、シリカゲル、
酢酸エチル）して（＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（５−
イソオキサゾリル）インドリン１．９ｇを得た。このイ
ソオキサゾリルインドリンを酢酸３０ｍＬに溶かし、亜
鉛末１．５ｇを一度に加えた。得られた反応混合物を室
温で４時間撹拌後、セライト床を通して濾過した。濾液
を減圧濃縮乾固した。得た残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を飽和
食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して油
を得た。この油をクロマトグラフ（フラッシュカラム、
シリカゲル、酢酸エチル）してイソオキサゾリルインド
リン４００ｍｇを得た。この化合物をメタノール５０ｍ
Ｌに溶かし、０．１Ｎ−塩酸２当量を加えた。得られた
溶液を減圧濃縮乾固して得た残渣をエタノール／ジエチ
ルエーテルから結晶化して標記化合物１７０ｍｇを得
た。 ｍｐ．２３５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D＋２７．２９°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．２６。
【００６８】実施例１１ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル・２ＨＣｌの製造 標記化合物を実質的に前記実施例１０に記載の方法に従
い、（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−アセチル−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（実施例４に記
載の方法に実質的に従って製造したもの）（２．５ｇ、
８．３ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩溶液
（１．５ｇ、２２ミリモル）を用いて製造した。この反
応で標記化合物５００ｍｇを得た。 ｍｐ．２３５℃ｄ。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５（ＦＤ）。 ［α］D−２９．１８°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，６０．３０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１０．５５。実験
値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，７．４１；Ｎ，１０．４３。
【００６９】実施例１２ （２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−フェニル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 エタノール３５ｍＬにナトリウム（４９ｍｇ、２．１ミ
リモル）をとかしてナトリウムエトキシド溶液を製造し
た。このエトキシド溶液にフェニルヒドロキシアミジン
（１．７３ｇ、１２．７１ミリモル）と６−エトキシカ
ルボニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール（８９０ｍｇ、２．１ミリモル）を加え、得られた
溶液を加熱還流し、その温度で６．２５時間撹拌した
後、一夜室温で撹拌した。翌朝ナトリウムエトキシド溶
液（ナトリウム５０ｍｇ、エタノール１０ｍＬ）を追
加、反応混合物を再び一夜還流下に撹拌した。翌朝、反
応混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を水と飽和食塩溶液で順次洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して褐色油２．３３ｇを
得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（２．５
％イソプロパノール／クロロホルム＋０．５％水酸化ア
ンモニウム）で精製して標記化合物２６０ｍｇを明黄色
固体として得た。この化合物をヘキサンから再結晶して
精製した。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏとして理論値：Ｃ，７４．５
９；Ｈ，７．５１；Ｎ，１３．９２。実験値：Ｃ，７
４．５９；Ｈ，７．５２；Ｎ，１３．９０。
【００７０】実施例１３ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 乾燥テトラヒドロフラン１３ｍＬを入れたスレッドを持
つ栓付試験管に（＋）（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．２ｇ、２．４６ミリモル）、２−
（トリブチルスタニル）フラン（９６８ｍｇ、２．７１
ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（ＩＩ）２００ｍｇを加えた。得られた混合
物をアルゴンで１５分間脱気した。脱気後、テフロンの
栓で管を閉じ、内容物を１００℃に２４時間加熱した。
２４時間後、反応混合物を冷却し、セライト床を通して
濾過し、濾液を減圧濃縮して粘着性の橙色の油を得た。
シリカゲル上６０％酢酸エチル／ヘキサンに０．５％水
酸化アンモニウムを展開剤として用いるこの油のフラッ
シュクロマトグラフィーで、標記化合物の保護体を収率
６１％で得た。前記保護体（６３５ｍｇ、１．４ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬにとかし、得た
溶液を−７８℃に冷却した。冷後、１．７Ｍ−ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍＬ、２．３９ミリ
モル）を注射筒から滴加した。ｎ−ブチルリチウム添加
終了後、反応混合物を室温まで温めた。反応を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で止め、酢酸エチルと水に分配した。水層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、飽和食塩溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粘着性の
橙色油を得た。この油をシリカゲル上クロマトグラフ
（２０％酢酸エチル／ヘキサンに０．５％水酸化アンモ
ニウムを加えて展開）して淡黄色油として標記化合物１
６１ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２４（ＦＤ）。 ［α］D−４５．６３°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．７
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７８．
７４；Ｈ，８．８２；Ｎ，８．２７。
【００７１】実施例１４ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５ｇ、３．０７ミリモル）、塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２
５０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）フラン（１．２
１ｇ、３．３８ミリモル）を用いて標記化合物５９２ｍ
ｇを粘着性の褐色油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５．２２（ＦＤ）。 ［α］D＋４２．０°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．７
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７７．
５９；Ｈ，８．１０；Ｎ，８．８３。
【００７２】実施例１５ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−フリル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（＋）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）、３
−（トリブチルスタニル）フラン（１．２１ｇ、３．３
８ミリモル）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）２５０ｍｇとを用いて標記生成物７１
１ｍｇを淡黄色粘着性油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３２
４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして理論値：Ｃ，７７．２
４；Ｈ，８．７０；Ｎ，８．６３。実験値：Ｃ，７７．
４９；Ｈ，８．６８；Ｎ，８．４５。
【００７３】実施例１６ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−チエニル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５ｇ、３．１ミリモル）と塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５
０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）チオフェン（１．
２７ｇ、３．４１ミリモル）とを用い標記化合物７１９
ｍｇを淡褐色粘着性の油として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｓとして理論値：Ｃ，７４．０
７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１８．６０；Ｓ，９．４２。実
験値：Ｃ，７４．２４；Ｈ，８．６０；Ｎ，１７．５
２；Ｓ，９．１５。
【００７４】実施例１７ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（２−ピリジル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した方法に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）と塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
２５０ｍｇと２−（トリブチルスタニル）ピリジン
（１．２４ｇ、３．３８ミリモル）とを用いて標記化合
物４７４ｍｇを無色泡状物として得た。標記化合物の塩
酸塩はこの泡状物をジエチルエーテルにとかし、得られ
た溶液を飽和塩酸／メタノール溶液で処理して製造し
た。この塩を含む黄色泡状物は減圧濃縮で得られた。 ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．２４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3・ＨＣｌとして理論値：Ｃ，７
１．０４；Ｈ，８．１３；Ｎ，１１．３０。実験値：
Ｃ，７０．６０；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．５８。
【００７５】実施例１８ （＋）（２ａＳ，４Ｒ）−６−（３−ピリジル）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 標記化合物を前記実施例１３に記載した操作に実質的に
従って製造し、（−）（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（１．５０ｇ、３．０７ミリモル）と塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
２５０ｍｇと３−（トリブチルスタニル）ピリジン
（１．２４ｇ、３．３８ミリモル）とを用いて標記化合
物４７５ｍｇを淡黄色油として得た。標記化合物の二塩
酸塩はこの油をジエチルエーテルに溶解後、飽和塩酸／
メタノール溶液を滴加して製造した。過剰の塩酸を加え
た後、混合物を減圧濃縮して淡黄色泡状物を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．２４（ＦＤ）。 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ3・２ＨＣｌとして理論値：Ｃ，
６４．７０；Ｈ，７．６５；Ｎ，１０．２９。実験値：
Ｃ，６５．８４；Ｈ，７．５５；Ｎ，９．７６。
【００７６】実施例１９ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．２−トリブチルスタニルオキサゾール オキサゾール（１．００ｇ、１４．５ミリモル）のＴＨ
Ｆ２５ｍＬ溶液を−７８℃とし、１．４３Ｍ−ブチルリ
チウム／ヘキサン（１０．２ｍＬ、１４．６ミリモル）
で処理した。３０分撹拌後、塩化トリブチル錫（３．９
３ｍＬ、１４．５ミリモル）を加え、溶液を室温に戻し
た。撹拌をさらに１時間続けた後、溶媒を大部分減圧留
去した。得られた残渣をヘキサン５０ｍＬに取り、フィ
ルターセルを通して濾過して沈殿を分離した。濾液から
溶媒を留去して無色油５．１３ｇを得た。ＮＭＲでこれ
が２−スタニル誘導体と少量のテトラブチルスタナンで
あることを確認した。
【００７７】Ｂ．（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−
６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドール 前記で製造した粗製２−トリブチルスタニルオキサゾー
ル（５．０ｇ、１３．８ミリモル）と（＋）（２ａＲ，
４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．８ｇ、１３．９
ミリモル）のトルエン１００ｍＬ溶液をテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６
ミリモル）で処理後、窒素中で２０時間還流した。冷
後、反応混合物を飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮で粘着性の油を得、これをシリカ
ゲル柱で、トルエンからトルエン／酢酸エチル（１：
１）まで進行する濃度の溶媒傾斜を用いてクロマトグラ
フした。カラムからの生成物を１Ｍ−塩酸にとかした。
この溶液をエーテルで洗い、５Ｍ−ＮａＯＨでアルカリ
性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減圧濃縮す
ると褐色油約４ｇを得た。この油をペンタンにとかすと
赤／褐色の樹脂が分離し溶液は透明な黄色になった。樹
脂を分離し、ペンタンを蒸発して残渣を得た。この残渣
を少量の塩化メチレンにとかし、イソオクタンを徐々に
加えると結晶化した。結晶性（−）（２ａＲ，４Ｓ）−
１−ベンゾイル−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは４画分に分か
れて得られ、重量は２．６３ｇであった。ｍｐ．１０３
〜１０４℃。
【００７８】Ｃ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（２−
オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール 前記１−ベンゾイル化合物（１．００ｇ、２．３３ミリ
モル）のＴＨＦ２５ｍＬ溶液を−７８℃で撹拌しつつ
１．４３Ｍ−ブチルリチウム／ヘキサン（３．０ｍＬ、
４．２９ミリモル）を加えた。得られる溶液を０℃に戻
し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
抽出物を次に１Ｍ−塩酸で抽出した。得られた水性抽出
物を１Ｍ−ＮａＯＨでアルカリ性とし、今度は塩化メチ
レンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出物を減
圧濃縮して標記化合物を粘着性の油として得た。ｍｐ．
１０３〜１０４℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（ＦＤ）。 ［α］D−６０°（ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏとして理論値：Ｃ，７３．８
１；Ｈ，８．３６；Ｎ，１２．９１。実験値：Ｃ，７
３．３７；Ｈ，８．２６；Ｎ，１２．０９。
【００７９】実施例２０ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）−４−［ジ（シクロプロピルメチル）アミノ］−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−アセチル−４−［ジ（シ
クロプロピルメチル）アミノ］−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２．
５ｇ、７．７ミリモル）とトリエチルアミン（１．１ｍ
Ｌ、８ミリモル）の塩化メチレン９０ｍＬ溶液にクロロ
ギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．７ｇ、８ミリ
モル）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液を滴加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌後、水と１Ｎ−塩酸で抽出し
た。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水と食塩溶液で洗い、
ＭｇＳＯ4上乾燥し、減圧濃縮乾固して１−カルバミル
インドリン３．１ｇを得た。１−カルバミルインドリン
（３．１ｇ、６．２ミリモル）とトリス（ジメチルアミ
ノ）メタン５ｍＬのトルエン１００ｍＬ溶液を還流下に
１６時間撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮
乾固した。得られた残渣を酢酸５０ｍＬにとかし、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２９ミリモル）溶液
を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌
後、減圧濃縮乾固した。得られた残渣を水に懸濁し、過
剰の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて混合物を塩基性とした。
塩基性混合物を塩化メチレンで抽出し、得られた有機抽
出物を飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4上乾燥後、減圧
濃縮して油２．１ｇを得た。この油をクロマトグラフ
（フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して保
護（＋）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−イソオキサゾリ
ル）インドリン１．７ｇを得た。前記化合物（１．７
ｇ、３．２ミリモル）を酢酸３０ｍＬにとかし、亜鉛末
１．５ｇを一度に加えた。得られた反応混合物を室温で
４時間撹拌後、セライト床を通して濾過した。得られた
濾液を減圧濃縮乾固した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液に懸濁した後、塩化メチレンで抽出した。有機
抽出物を飽和食塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4上乾燥後、減
圧濃縮して油を得た。この油をクロマトグラフ（フラッ
シュカラム、シリカゲル、酢酸エチル）して標記化合物
６６０ｍｇを得た。
【００８０】実施例２１ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−オキサゾリル）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロモ−１−トリチ
ル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （＋）（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−ブロモ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１２．８ｇ、２９ミリモル）のテトラヒドロフラン２
００ｍＬ溶液に窒素気中、−７８℃で１．６Ｍ−ｎ−ブ
チルリチウム／ヘキサン溶液（２０ｍＬ、３２ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌
後、−２０℃まで昇温した。この反応混合物に１Ｎ−塩
酸溶液５０ｍＬを加えた。混合物をジエチルエーテルで
１回抽出した。酸性溶液に冷５Ｎ−水酸化ナトリウム溶
液を加えてアルカリ性とした。塩基性混合物を塩化メチ
レンで２回抽出した。有機溶液を集め、飽和食塩溶液で
洗った。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロモ−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール９．６
ｇを得た。この生成物（９．６ｇ、０，０２８モル）と
トリエチルアミン（３．０３ｇ、０．０３モル）の塩化
メチレン１００ｍＬ溶液に塩化トリチル（７．８ｇ、
０．０２８モル）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液を室温
で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を水と冷１Ｎ−塩酸溶液で抽出した。有機溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩溶液で洗っ
た。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾
固して残渣を得た。この残渣を温ヘキサンでスラリー化
し、冷却し、不溶物を濾去した。この濾液を濃縮して油
を得た。この油をクロマトグラフ（シリカゲル、２０％
酢酸エチル／ヘキサン）して標記化合物１２．７ｇを得
た。
【００８１】Ｂ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ホルミ
ル−１−トリチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ブロモ−１−トリチル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．
８ｇ、１２ミリモル）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ
溶液に窒素中、−７８℃で１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウ
ム／ヘキサン溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で
１時間撹拌した。ジメチルトマミド３ｍＬを反応混合物
に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物
に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮乾固して標記化合物５．６ｇを得た。
【００８２】Ｃ．（−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（５−
オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−ホルミル−１−トリチル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１．０６ｇ、２ミリモル）、イソシアン酸トシルメチ
ル（３９０ｍｇ、２ミリモル）とカリウム（３０４ｍ
ｇ、２．２ミリモル）とメタノール１００ｍＬとの反応
混合物を窒素中、還流温度で１６時間撹拌した。反応混
合物を濃縮乾固し、残渣に水を加えた。水性混合物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して油１ｇ
を得た。この油をテトラヒドロフラン２０ｍＬと５Ｎ−
塩酸溶液５０ｍＬにとかした。この反応混合物を室温で
３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出
し、酸性溶液を過剰の濃水酸化アンモニウム溶液を加え
てアルカリ性とした。塩基性混合物を酢酸エチルで２回
抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して油０．５ｇを得
た。この油を酢酸エチルを展開剤とするシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物０．３ｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ３２５。
【００８３】実施例２２ （２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．３−ピリジルボロン酸 ３−ブロモピリジン（４．０ｍＬ、６．５６ｇ、４２ミ
リモル）とホウ酸トリメチル（９ｍＬ、８ミリモル）の
ジエチルエーテル１００ｍＬ溶液を−７０℃に冷却後、
２．５４Ｍ−第三級ブチルリチウムのペンタン溶液（３
３ｍＬ、８３．８ミリモル）で徐々に処理した。得られ
るスラリーを室温に戻し、溶媒を減圧留去した。残留油
を１Ｍ−塩酸溶液５０ｍＬで注意深く処理した。塩化メ
チレン数ｍＬを加え、混合物を油が溶解するまで撹拌し
た。水層を新鮮な塩化メチレンで洗った。水溶液のｐＨ
を５Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で１２まで上げ、洗浄を
反復した。水溶液のｐＨを濃塩酸で６．ｔまで下げた。
冷後、この溶液を濾過し、食塩で飽和し、ジエチルエー
テルとイソプロパノールの２：１混合物で数回抽出し
た。この抽出物の濃縮で無色固体を得た。この物質をメ
タノールに溶解し、蒸発して堅いペースト状とし、水数
ｍＬを加え、減圧濃縮し、冷却し、結晶性生成物を集め
ることによってさらに精製した。水性母液の生成物はこ
の工程を反復して単離した。この水和生成物を０．１ｍ
ｍ圧で完全に乾燥して微粉末２．２ｇ重を得た。元素分
析値と質量スペクトルによると、この単離生成物は主に
酸無水物（トリピリジルボロキサン）である。
【００８４】Ｂ．（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−
７−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−６−ヨード−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール４．００ｇ
とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０．６０ｇ、０．５２５ミリモル）のトルエン５０ｍ
Ｌ溶液を２Ｍ−炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬと混合
した。この混合物を前記３−ピリジルボロン酸無水物
（１．１ｇ、９．０ミリモル）で処理し、窒素中、１０
５℃で２４時間激しく撹拌した。半完了の反応物に３−
ピリジルボロン酸無水物１．０ｇを追加し、加熱をさら
に２４時間継続した。混合物を冷却し、フィルターセル
を通して濾過した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで
洗った。トルエンを留去し、残渣を１Ｍ−塩酸溶液と塩
化メチレンに分配した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム
溶液で塩基性とし、生成物を塩化メチレンに抽出した。
飽和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、塩化メ
チレンを留去して粘着性の油を得た。粗製物をシリカゲ
ルカラム上、１０％酢酸エチル／トルエン、２５％酢酸
エチル／トルエンと１：１酢酸エチル／トルエンを用い
てクロマトグラフした。精製した（２ａＲ，４Ｓ）−１
−ベンゾイル−６−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは２．９９ｇ重の油で
あった。
【００８５】Ｃ．（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−ピリジ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル 前記１−ベンゾイル化合物（２．７５ｇ、６．２６ミリ
モル）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を−７８℃で
撹拌しながら１．４７Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（７．７ｍＬ、１１．３ミリモル）を加えた。この溶
液を０℃に戻し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレンを留去し、残渣をフロリジル５０ｇ上、酢
酸エチルを用いてクロマトグラフした。カラムからの生
成物は淡黄色の油２．０ｇ重で、分析の結果、標記生成
物であった。
【００８６】実施例２３ （−）（２ａＲ，４Ｓ）−６−（３−イソオキサゾリ
ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ルの製造 （−）（２ａＲ，４Ｓ）−１−トリフェニルメチル−６
−（１−アキシミドエタン）−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール（実施例８で製造したオキシム
の方法に実質的に従って製造したもの）のテトラヒドロ
フラン１００ｍＬ冷（−５℃）溶液に１．６Ｍ−ｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液６．９ｍＬを加えた。得ら
れた溶液を−５℃で１時間撹拌し、ジメチルホルムアミ
ド（２ｍＬ、２６ミリモル）を一度に加えた。得られた
溶液を室温に温めた後、さらに１時間撹拌した。室温で
１時間撹拌後、反応溶液を１Ｎ−硫酸溶液５０ｍＬに注
いだ。酸性溶液を蒸気浴上１時間温め、室温に戻し、ジ
エチルエーテルで抽出して不純物を除いた。酸性溶液を
過剰の５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩溶液で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油１ｇを得
た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢
酸エチルを展開剤として精製し、標記化合物４００ｍｇ
を油として得た。
【００８７】
【作用】式１で示される化合物は脳の５−ＨＴ受容体へ
の選択的親和性を持つが、他の受容体への親和性は遥か
に小さいことが見出されている。その５−ＨＴ受容体へ
の選択的結合能の故に、式１で示される化合物は５−Ｈ
Ｔ受容体、殊に５ＨＴ1Aおよび／または５−ＨＴ1D、の
機能の変更は要する病状であるが選択性の少ない化合物
に随伴する副反応がない処置に有用である。この変更は
セロトニン機能の再生（作働薬）または阻害（拮抗薬）
を含みうる。この病状は不安、憂鬱、胃酸の過剰分泌、
動揺病、吐き気嘔吐、性的機能障害、認知障害、老年痴
呆、片頭痛、食欲障害、アルコール症、喫煙のような消
耗性疾患を含む。前記症状は式１で示される化合物また
はその医薬的に許容し得る塩の医薬的有効量で処置され
る。
【００８８】ここでは、用語「医薬的有効量」は特定の
病気（例えば、動揺病や嘔吐）の悪い兆候を軽減できる
本発明の化合物の量を示す。本発明により投与される化
合物の特定の用量は、勿論、投与される化合物、投与経
路、処置すべき病状、その他の配慮を含むその症例を廻
る特定の状況により決定すべきである。この化合物は経
口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内経路を含
む種々の経路で投与できる。予防的処置のための典型的
な単回用量は経口投与の時には本発明の活性化合物約
０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。好適
な経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３．０ｍｇ／
ｋｇ、理想的には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍ
ｇ／ｋｇである。本化合物を経口的に投与する時、１日
１回以上、例えば約８時間毎に、投与する必要があろ
う。ＩＶボーラス投与のためには、用量は約１０μｇ／
ｋｇから約３００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２０μｇ／
ｋｇから約５０μｇ／ｋｇである。
【００８９】以下の実験例は式１で示される化合物の５
−ＨＴ受容体への結合能を示すために行った。この実験
は５−ＨＴ受容体の機能変更を必要とする病状（嘔吐お
よび動揺病のようなもの）の処置における式１で示され
る化合物の有用性を示す。式１で示される化合物の一部
の中枢５−ＨＴ1A受容体への親和性をＴａｙｌｏｒなど
がＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２３
６巻、１１８〜１２５頁（１９８６年）に記載した結合
検定法の修正法を用いて測定した。結合検定のための膜
は雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜
２５０ｇ）から調製した。動物を断頭により屠殺し、脳
を素早く冷却し、切開して海馬を取出した。海馬からの
膜はその日の中に海馬から調製するか、調製するまで海
馬を凍結保存（−７０℃）した。組織を４０容の氷冷ト
リス−塩酸緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７．４、２２
℃）中でＴｅｃｈｍａｒ・Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（１５
秒間、６５にセット）を用いてホモゲナイズし、ホモゲ
ネートを３９８００×ｇで１０分間遠心分離して膜を製
造した。得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、遠
心分離と再懸濁の操作をさらに３回反復して膜を洗浄し
た。２回目と３回目の洗浄の間に再懸濁した膜を１０分
間３７℃にインキュベートして外来リガンドの除去を促
進した。最後のペレットをｐＨ７．４の６７ｍＭ−トリ
ス−塩酸に２ｍｇ湿原組織重量／２００μＬの濃度で懸
濁した。このホモゲネートを結合検定の日まで凍結保存
（−７０℃）した。各結合検定用チュ−ブは最終容積８
００μＬで、下記を含む：トリス−塩酸（５０ミリモ
ル）、パルギリン（１０μＭ）、ＣａＣｌ2（３ｍ
Ｍ）、［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１．０ｎＭ）、適
当に希釈した被検薬剤、原湿組織重量２ｍｇに対応する
膜再懸濁液、最終ｐＨ７．４。検定用チューブを１０分
間３７℃でインキュベートし、内容物を０．５％ポリエ
チレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルターを通して
急速に濾過し、氷冷緩衝液１ｍＬ宛で４回洗浄した。フ
ィルターが捕捉した放射能を液体シンチレーション・ス
ペクトロメトリーで計数し、５−ＨＴ1Aサイトへの［3
Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を１０μＭ５−ＨＴ存在
時および不在時の結合［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの差
と定義した。
【００９０】式１で示される種々の化合物の前記検出法
による評価結果を下記表３に示す。表３で、第１列は評
価した化合物の実施例番号、第２列は［3Ｈ］８−ＯＨ
−ＤＰＡＴの結合を５０％阻害する（ＩＣ50として示
す）のに必要な検体化合物の量（ナノモル濃度表示）を
示す。
【表３】
【００９１】式１で示される化合物の一部の中枢５−Ｈ
Ｔ1D結合部位での親和性をＨｅｕｒｉｎｇとＰｅｒｏｕ
ｔｋａがＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８９４頁（１
９８７年）に記載した結合検定法の修正法を用いて測定
した。ウシの脳を入手し、切開してその尾状核を取出
し、結合検定のために膜を調製する時まで−７０℃に冷
蔵した。測定時に組織を４０容の氷冷トリス−塩酸緩衝
液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、２２℃）中でＴｅｃｈｍａ
ｒ・Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（１５秒間、６５にセット）
を用いてホモゲナイズし、ホモゲネートを３９８００×
ｇで１０分間遠心分離した。得られたペレットを同じ緩
衝液に再懸濁し、遠心分離と再懸濁の操作をさらに３回
反復して膜を洗浄した。２回目と３回目の洗浄の間に再
懸濁した膜を１０分間３７℃にインキュベートして外来
５−ＨＴの除去を促進した。最後のペレットを２５ｍｇ
湿原組織重量／ｍＬの濃度でｐＨ７．４の６７ｍＭ−ト
リス−塩酸に結合検定用に再懸濁した。各結合検定用チ
ュ−ブは最終容積８００μＬを持ち、以下のものを含
む：トリス−塩酸（５０ミリモル）、パルギリン（１０
μＭ）、アスコルビン酸塩（５．７ｍＭ）、ＣａＣｌ2
（３μＭ）、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（５−ＨＴ1Aをマスク
するために１００ｎＭ）、メスレルギン（５−ＨＴ1Cを
マスクするために１００ｎＭ）、［3Ｈ］５−ＨＴ
（１．７〜１．９ｎＭ）、適当に希釈した被検薬剤、原
湿組織重量５ｍｇに対応する膜再懸濁液、最終ｐＨ７．
４。各検定用チューブを１０分間３７℃でインキュベー
トし、内容物を０．５％ポリエチレンイミンで前処理し
たＧＦ／Ｂフィルターを通して急速に濾過後、氷冷緩衝
液１ｍＬ宛４回洗浄した。フィルターが捕捉した放射能
を液体シンチレーション・スペクトロメトリーで計数
し、５−ＨＴ1Dサイトへの［3Ｈ］５−ＨＴの結合を１
０μＭ５−ＨＴの存在時および不在時の結合［3Ｈ］５
−ＨＴの差と定義した。
【００９２】この検定法による式１で示される種々の化
合物の評価結果を下記表４に示す。表４で、第１列は評
価した化合物の実施例番号、第２列は［３Ｈ］５−ＨＴ
の結合を５０％阻害する（ＩＣ50として示す）のに必要
な検体化合物の量（ナノモル濃度表示）で示す。
【表４】
【００９３】表３および表４のデータから式１で示され
る化合物が嘔吐または動揺病の処置に利用できることを
確かめた。本発明の目的に用いる時、用語「嘔吐」は嘔
吐（急性の胃内容物の排出）および吐き気（物の排出が
ない嘔吐動作）を意味する。それで、式１で示される化
合物はｐｒｏｖａｃａｔｉｖｅ・ｍｏｔｉｏｎ（動揺
病）および制癌剤（たとえばシスプラチン）のような種
々の化学的刺激または他の精神活性の薬剤（たとえばキ
シラジン、鎮痛剤、麻酔剤、ドパミン剤）その他に対す
る嘔吐反応の抑制に用いることができる。
【００９４】本発明の方法は嘔吐症または乗物酔いの予
防的手法（すなわち、その症状が起きうる哺乳類の嘔吐
症または乗物酔いを予防するため、その症状が実際に発
生するか再発する前に式１で示される化合物を使用する
こと）での処置も含む。この予防的投与法は患者に乗物
酔いが疑われる時や、通常はその患者が乗物酔いを起こ
すことになる船、自動車または飛行機旅行に出掛けよう
としている時や、患者が嘔吐症を起こす種々の化学的刺
激（癌の化学または放射能療法、鎮痛剤および麻酔剤な
ど）を受けようとしている時などの特に適切である。
【００９５】本発明の化合物および本発明の方法で用い
る化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。本発
明は式１で示される化合物またはその医薬的に受容し得
る塩をそのための医薬的に受容し得る担体、希釈剤また
は賦形剤の一つまたはそれ以上を含む医薬的製剤をも提
供する。
【００９６】本医薬的製剤は公知で入手し得る成分を用
いて公知操作により製造する。本発明の組成物を製造す
るには、活性成分を普通は賦形剤と混合し、賦形剤で希
釈し、または担体の役目をする賦形剤に封入するが、そ
れはカプセル、分包包装、紙または他の容器であっても
よい。賦形剤が希釈剤である時には、活性成分のための
基剤、担体または媒体の役目をする固体、半固体または
液体でありうる。組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ
剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体と
してまたは液体の媒体中）、例えば１０％までの活性化
合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、坐
剤、無菌注射液および無菌包装粉末の形態であることが
できる。適当な賦形剤の例は乳糖、デキストローズ、シ
ョ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴ
ム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼ
ラチン、硅酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロースを含む。製剤はさらにタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、鉱油のような滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルのような
保存剤、甘味剤および矯味剤を含むことができる。本発
明の組成物は患者に投与後、活性成分を急速に、定常的
にまたは遅延して放出するように当業者に公知の操作を
援用して製剤化しうる。
【００９７】組成物は活性成分を各製剤が約０．５〜約
５０ｍｇ、普通は約１〜１０ｍｇを含む単位用量剤型に
製剤化するのが好ましい。用語「単位用量剤」はヒトま
たは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所望の治療
効果を示すように計算された量の活性物質を適当な医薬
的賦形剤と共に含む物理的に区別された単位を示す。
【００９８】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
【００９９】製剤例１ 下記成分を用いて動揺病の処置
用に適する硬ゼラチンカプセルを製造する。 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。
【０１００】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とする。
【０１０１】製剤例３ 嘔吐の処置に適する乾燥粉末吸
入剤を以下の成分から製造する。 活性化合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に
入れる。
【０１０２】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む嘔吐
の処置に適する錠剤を以下のように製造する。 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方２０番篩を通
し、よく混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られ
た粉末に加え、米局方４番篩を通した。得られる顆粒を
５０〜６０℃で乾燥し、米局方１６番篩を通す。予め米
局方３０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱
粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加
え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得
る。
【０１０３】製剤例５ 薬剤各２０ｍｇを含む動揺病の
処置に適するカプセル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、１９０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０４】製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含む動
揺病の処置に適する坐剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１０５】製剤例７ ５ｍｌ当り薬剤各５０ｍｇを含
む懸濁剤を以下のように製造する。 薬剤、ショ糖とキサンタンガムを混合し、米局方１０番
篩を通した後、あらかじめ製造しておいた微結晶セルロ
ースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液
と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味料および着色剤
と少量の水で薄め、撹拌しながら加える。水を加えて所
定容量とする。
【０１０６】製剤例８ 薬剤各５０ｍｇを含む嘔吐の処
置に適するカプセル剤を以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２０７ 7602−4Ｃ 413/04 ２０７ 7602−4Ｃ 417/04 ２０９ 9051−4Ｃ (72)発明者 マイケル・エドワード・フロー アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、キンロック・ドライブ 9224番 (72)発明者 デイビッド・アーネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、ノース・ウィルソン・ス トリート709番 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリ アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 チャールズ・ジョンソン・パジェット・ジ ュニア アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、リッジ・ヒル・アベニュ ー1628番 (72)発明者 ジョン・メナート・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、レイントゥリー・ドライブ135 番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として式 【化１】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
    ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−
    ＣＯ−Ｒ4または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であ
    り、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチル
    またはＣ3〜Ｃ4アルケニルであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアミノ閉鎖基であ
    り、 ｎは１〜４であり、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、 Ｒ5とＲ6は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜
    Ｃ8シクロアルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方が
    シクロアルキルである時は、他方は水素であるものと
    し、 ＨＥＴはテトラゾリル環基、置換テトラゾリル環基であ
    るか、または硫黄、酸素および窒素からなる群から選ば
    れた同一または相異なるヘテロ原子１〜３個を持つ芳香
    族５または６員環ヘテロ環基であるが、但し、６員環ヘ
    テロ環基は炭素と窒素のみを持ち、さらに５員環基は酸
    素は１個または硫黄は１個より多くを持ち得ず、酸素と
    硫黄の双方も持ち得ないものとする］で示される化合物
    またはその医薬的に許容し得る塩と共にそのための医薬
    的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤の１個または
    それ以上を含む哺乳類の嘔吐または乗物酔いの処置用医
    薬製剤。
  2. 【請求項２】 その化合物が６−（３−イソオキサゾリ
    ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
    ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ル、６−（５−イソオキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−プ
    ロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
    ドロベンズ［ｃｄ］インドール、６−（３−ピラゾリ
    ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
    ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ル、６−（４−ピラゾリル）−４−（ジメチルアミノ）
    −１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
    ｄ］インドール、６−（４−ピリジル）−４−（ジ−ｎ
    −プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
    サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、６−（２−ピリジ
    ル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
    ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ル、６−（３−ピリジル）−４−（ジ−ｎ−プロピルア
    ミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
    ズ［ｃｄ］インドール、６−（２−チアゾリル）−４−
    （ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
    ５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、６−（５
    −チアゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
    １，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
    ｄ］インドール、６−（２−オキサジアゾリル）−４−
    （ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
    ５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、６−（３
    −フリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
    ンドール、６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ−ｎ−
    プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
    ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、６−（５−オキサゾ
    リル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２
    ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
    ルまたはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ば
    れる請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】 化合物が６−（２−オキサゾリル）−４
    −（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
    ４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールまたは
    その医薬的に許容し得る塩である請求項２の製剤。
  4. 【請求項４】 式 【化２】 ［ここに、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4ア
    ルケニル、シクロプロピルメチル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル）、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−
    ＣＯ−Ｒ4、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチル
    またはＣ3〜Ｃ4アルケニルであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアミノ閉鎖基であ
    り、 ｎは１〜４であり、 Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、 Ｒ5とＲ6は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜
    Ｃ8シクロアルキルであるが、但し、Ｒ5とＲ6の一方が
    シクロアルキルである時、他方は水素であるものとし、 ＨＥＴはテトラゾリル環基または置換テトラゾリル環基
    である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得
    る塩。
JP5242606A 1992-09-30 1993-09-29 乗物酔いおよび嘔吐処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 Withdrawn JPH06211654A (ja)

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