CZ9302011A3 - DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED - Google Patents

DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED Download PDF

Info

Publication number
CZ9302011A3
CZ9302011A3 CZ932011A CZ201193A CZ9302011A3 CZ 9302011 A3 CZ9302011 A3 CZ 9302011A3 CZ 932011 A CZ932011 A CZ 932011A CZ 201193 A CZ201193 A CZ 201193A CZ 9302011 A3 CZ9302011 A3 CZ 9302011A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
alkyl
hexahydrobenz
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ932011A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Nolan Booher
Michael Edward Flaugh
David Ernest Lawhorn
Michael John Martinelli
Charles Johnson Paget Jr
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ9302011A3 publication Critical patent/CZ9302011A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Derivát, v poloze 6 heterocyklickoU skupinou substituovaného 4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzlcd]indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků, vhodných ošetřování stavů dávení a závratě Dosavadní stav techniky
Flaugh v americkém patentovém spise číslo 4 576959 ¢1936) popisuje rod v poloze 6 substituovaných 4-dialkylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenzlcd]indolů, které jsou popisovány jakožto centrální serotoninové agonisty. Leander v americkm patentovém spise číslo 4 745126 C1933) popisuje způsob ošetřování stavů úzkosti lidí v poloze 4 substituovaným derivátem 1,3,4,5-tetrahydrobenzCcd]indo 1-6-karboxam i du.
V evropskémro patentovém spise číslo 399932 se popisují určité, heterocyklickou skupinou substituované, aminotetraliny. □ těchto sloučeninách se uvádí, že jsou serotoninovými agonisty, parciálními agonisty nebo antagonisty.
Přes shora uvedené skutečnosti, četní savci, lidé i zvířata trpí dávivostí a závratěmi. Je proto třeba dále hledat bezpečnější, selektivnější drogy, kterých by se dalo používat k ošetřování takových stavů. Vynález se proto týká ošetřování stavu zvracení a závratí. Vynález se rovněž týká nového farmaceutického rostredku pro uvedené účely a nových sloučenin, použitelných pro přípravu farmaceutických prostředků k ošetřování uvedených chorobných stavů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-1,2,2a.3,4,5-hexahydrobenztcd]-indolu obecného vzorce I
101¼2 kde
Ri
RR3 n
R4
R5
HET /
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, skupinu (CH-)nS(alkyl)ovou s 1 a 4 atomy uhliku v aikylovém podílu, skupinu vzorce -C(O)R4 nebo -(CH;)nC(O)NR‘R’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyk lopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhliku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupínu, až 4, atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R6 na sobě nezávisle atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhliku za podminky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R‘· znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku, tetrazolylový kruh, substituovaný tetrazolylový kruh nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který má jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé, ze souboru zahrnujícího atom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlený heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlený heterocyklický kruh neobsahuje více než jeden atom kyslíku nebo síry avšak nikoliv součas3 ně atom kyslíku ε síry, který je vhodný jakožto účinná látka pro ošetřování dávení a závratí při podání v účinném množství savcům, kteří takové ošetření potřebuj í.
Sloučenin obecného vzorce I se dosud k ošetřování dávení a závratí nepoužívalo. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro ošetřování dávení a závratí, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce 1' nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Určité sloučeniny obecného vzorce I, totiž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená HET tetrazolylový kruh nebo substituovaný tetrazolylový kruh a Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, jsou nové. Vynález se proto také týká těchto nových sloučenin a způsobu jejich přípravy.
Výrazem alkylová skupina se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající uvedený počet atomů uhlíku. Například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní skupina methylová, ethylové, n-propylová, isopropylové, n-butylová, sek. butylové, terč.-buty1ová a isobutylové skupina. Výrazam alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku se vždy míní skupiny uvedené pro výraz alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a dále například skupina n-pentylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, 4-methylpentylová, n-heptylová, 3-ethylpentylová, 4-methylhexylová, 2,3-dimethylpentylová, n-oktylová, 3-propylpenty1ová, a 6-methy1hepty1ová skupina.
Výrazem alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny olefinicky nenasycené jako je například skupina vzorce
-CH;CH=CH:, -CH>CH:CH=CH;, -CH(CH)3CH=CH 2
Výrazem arylové skupina se zde vždy mini aromatické karbocyklická struktura se 6 až 10 atomy uhlíku, například skupina fenylové a naftylová.
Výrazem cykloalkylové skupina se zde vždy míní nasycená alifatická karbocyklická struktura s uvedeným počtem atomů uhlíku v kruhu. Například se výrazem cykloalkylové skupina se 3 až atomy uhlíku” míní například skupina cyklopropylová, cyklobutylova, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylové skupina.
Výrazem aryl·alkyiové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podíiu se zde vždy míní aryiová skupina spojená a aikylovou skupinou se 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina benzylová, fenylethylová, α-methyibenzyiová, 3-fenylpropylová, cnaftyl methylová, β- naftylmethylová a 4-fenylbutylová skupina. Podobně se výrazem ary1alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu zde vždy míní aromatická karbocykiická struktura spojená s alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylové skupina, arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a arylalkylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu mohou být substituovanány jednou nebo dvěma skupinami. Jakožto typické substituenty arylové a/nebo alkylové skupiny se uvádějí příkladně alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a nitroskupina. Kromě toho mohou být skupina aryiová, arylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a arylalkylová s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu také substituovány alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou.
Jak shora uvedeno mini se výrazem alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku vždy skupina methylové, ethylové, n-propylové a isopropylové. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vždy mini methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a isopropoxyskupina. Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výrazem thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vždy míní methylthioskupina, ethylthioskupina, npropylthioskupina a isopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku se uvádějí skupiny methoxymethylová, trif1uormethylová, 6-chlorhexy1ová, 2-brompropylová, 2-ethoxy-4-jodbutylová,
3-hydroxypentylové a 'methylthiomethyiová skupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se uvádějí skupina p-bremfenyiová, m-jodřeny!ové, p-tolylová, o-hydroxyfenvlová, β-(4-hydroxy)nafty1ové, p-(methylthio)feny1ová, m-triflucr5 methyl feny1ové, 2-chlor-4-methoxyfenylová a a-(5-chlor)nafty1ová skupí na.
Jakožto příklady substituované aryialkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí skupina p-chiorbenzylová, o-methoxybenzylové, m-(methylthio)-a-methylbenzylová, 3(4'-trif1uormethylfenyl)propylová, o-jodbenzylová a p-methyibenzylové skupina.
Výrazem skupina chránící aminoskupinu se zde vždy míní , jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, které brání tomu, aby se aminoskupina podílela na reakcích jiných funkčních skupin v molekule, která se však může opět odstranit z aminoskupiny, když je to žádoucí. Takové chránící skupiny jsou popsány v publikaci T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 7 , Johm Wiley and Sons, New York, 1981 a J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), kapitola 2 (J.F.W. McOmie Ed., Plenům Press, 1973). Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí benzylová skupina a substituované benzylová skupina, jako je například skupina 3,4-dimethoxybenzylová, o-nitrobenzylová a trifenylmethylová; skupina obecného vzorce -COOR, kde znamená R skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 2,2,2-trichlorethy1ovou, 1-methyl-lfenylethylovou, iso-butylovou, terč.-butylovou, terč.-amylovou, vinylovou, allylovou, fenylovou, benzylovou, p-nitrobenzy1ovou, o-nitrobenzylovou a 2,4-dichlorbenzylovou skupinu; acylové skupiny a substituované acylové skupiny, například skupina formylová, acetylová, chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová, trifluoracetylová, benzoylová a p-methoxybenzoy1ová skupina; a další skupiny, jako je například skupina methansulfonylová, p-to1uensulfony1ová, p-brombenzensulfonylová, p-nitrofenylethylová a p-toluensulfonylaminokarbonylová skupina. Jakožto výhodné blokovací skupiny se uvádějí skupina benzylová (-CH-C5Hí), acylová [C(O)R] nebo SiRf, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu nebo poloze 2 atomem halogenu substituovanou alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk6 lický kruh se zde vždy míní kruh obsahující jeden až tři heteroatomy, volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a siry. Pětičlenný heterocyklický kruh může obsahovat atomy uhlíku a dusíku a až jeden atom kyslíku nebo síry, nikoliv však oba najednou. V pětičlenném heterocyklickém kruhu neobsahujícím atom kyslíku nebo atom siry, může být jeden atom dusíku substituován bud atomem vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo alky1fenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyiovém podílu. Šestičlenný heterocyklický kruh může obsahovat jen atomy uhlíku a dusíku. Pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh může mít na jednom nebo na dvou atomech uhlíku v kruhu substituenty nezávisle volené ze souboru zahrnujiciho alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu a fenyiovou skupinu. Přiléhající atomy uhliku v heterocyklickém kruhu mohou být spojeny můstkem -CH=CH-CH=CH- za vzniku benzokondenzovaného kruhu na heterocyklu.
Tyto aromatické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy mohou být substituovány nebo nesubstituovány. Příkladně se uvádějí furan, thiofen, thiazol, oxazol, isoxazol, isothiazol, oxadiazol, thiadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol, imidazol a triazol. Heterocyklický kruh může být vázán na benzenový kruh prostřednictvím kteréhokoliv atomu uhliku v heterocyklickém kruhu, například 2-furan nebo 3-furan.
Výrazem substituovaný tetrazolylový kruh se zde vždy mini tetrazolylový kruhový systém, který má jakožto substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku nebo fenyiovou skupinu na atomu dusíku v poloze 2 takového kruhého systému.
Následující výrazy se týkaji struktur dále uvedených a zahrnuji vždy všechny strukturální isomery:
f~\ Γ=\ /=N 'W N-wss\^
Thiazol
Pyrazin /==\ y_N ΝγΝ γ
Imidazol.
-r' N
Tetrazol
ΠΒδ.σ řényl
Z*N /—\ °χ N <
Y
Oxazol
,N=\
Thiof erk
Triazol
Pyrimidin
Thiadiazol
Pyridazin ·
Jakkoliv jsou všechny .shora popsané sloučeniny vhodné pro ošetřování stavu dávení a závrati, jsou určité sloučeniny při použiti výhodnější. S výhodou v obecném vzorci I znamená Ri a R2 vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště n-propylovou skupinu, R3 atom vodiku a HET skupinu isoxazolovou, oxazolovou, pyrazolovou, pyridinovou, thiazolovou, furanovou, thiofeno— vou nebo oxadiazolovou. Další výhodná hlediska jsou uvedena následně .
'Ν=Λ Ύ °γΝ
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny, používané podle vynálezu mají alespoň dvě chirálni centra, a proto každá ze sloučenin může existovat v alespoň čtyřech stereoisomerech. Chirálni centra jsou v polohách 2a a 4 obecného vzorce I. Pokud substituční skupina obsahuje chirálni centrum, mohou být i další stereoisomernl formy. Vynález zahrnuje všechny tyto racemické směsi, jakož také v podstatě čisté stereoisomery obecného vzorce I. Výrazem v podstatě čistý se mini, že alespoň přibližně molově 90 %, s výhodou alespoň přibližně molově 95 % a především alespoň přibližně molově 98 % žádaného stereoisomeru je obsaženo ve srovnáni s ostatními možnými stereoisomery. Obzvláště výhodnými jsou stereoisomery obecného vzorce I, u nichž konfigurace chirálního centra v poloze 2a je S a v poloze 4 je R, to znamená 2aS, 4R nebo konfigurace chirálniho centra v poloze 2a je R a v poloze 4 je S, to znamená 2aR, 4S.
Zde používané výrazy R a S se v organické chemii běžně používají k vyznačeni konfigurace chirálniho centra. Výrazem R se mini do prava a týká se konfigurace chirálniho centra ve směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšší ke druhé nižší), když se pozoruje podél vazby k nižší prioritní skupině. Výrazem L se mini do leva a týká se konfigurace chirálniho centra proti směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšší ke druhé nižší), když se pozoruje podél vazby k nižší prioritní skupině. Priorita skupin je založena na jejich atomovém čisle (nejtěžší isotop první). Částečný seznam priorit a pojednání o stereochemii jsou v publikaci The Vocabulary of Organic Chemistry (Slovník organické chemie), Orchin a kol., John Wiley and Sons lne., str. 126.
Jak shora uvedeno, týká se vynález farmaceuticky vhodných soli sloučenin obecného vzorce I. Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I aminy, jsou zásadité povahy a reagují proto s četnými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných soli. Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodiková a fosforitá. Soli mohou být odvozeny také od organických netoxických kyselin, jako jsou příkladně alifatické monokarboxylové a dikarboxy10 lové kyseliny, aminokyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, kyseliny hydroxyalkanoové, a hydroxya1kandiové, aromatické, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli se přikladně uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogensofát, dihydrogensofát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprylát, akrylát, formát, tratrát, isobutyrát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, hippurát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonét, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, malát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mesylát.
Obzvláště výhodnými pro ošetřováni dávivosti a závratí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku, R1 a R2 vždy bud n-propylovou nebo methylovou skupinu a HET skupinu 3-isoxazolylovou, 5-isoxazolylovou, 2-oxazo1y1ovou, 5-oxazolylovou,
3- isothiazolylovou, 5-isothiazolylovou, 2-imidazolylovou, nebo
4- imidazolylovou skupinu. Tyto sloučeniny zahrnují racemické směsi možných stereoisomerů jakož také v podstatě čisté stereoisomery s různými konfiguracemi v polohách 2a a 4, to znamená 2aR, 43R nebo 2aR, 4S nebo 2aS, 4R nebo 2aS, 4S.
Jak je naznačeno ve schéma 1, sloučeniny používané podle vynálezu a sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat reakcí
4-amino-4-metallosubstituovaného hydrobenz[cd]indolu obecného vzorce 2 s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce 4. V obecném vzorci 2 znamená M kovový podíl, například atom lithia, hořčíku, zinku, činu, rtuti, pódii kyseliny boru (-BO2H2) a Z skupinu blokující aminoskupinu. Jestliže je kovový pódii několikamocný, je zpravidla spojen s dalším podílem napřiklad s halogenem v připadě hořčíku (Grigňardovo činidlo) a s alkylovou skupinou v připadě činu (trialkylcin). Heterocyklická sloučenina obecného vzorce 4 obsahuje uvolňovanou skupinu L, jako je napřiklad atom chloru nebo bromu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, která se může nahradit metalloindolem. Heterocyklická sloučenina může být substituována, jak shora uvedeno.
Schéma 1
NR1R2
Reakce metalloindolinu obecného vzorce 2 a heterocyklické sloučeniny obecného vzorce 4 se může provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, například v přítomnosti sloučenin vzorce
Pd[P(CfcHc)334, PdCl2, Pd[P(CéH5)3]2Cl2, Ni(acac)2,
NiCl2Pd[P(CtHe)3];
kde znamená acac acety1acetonátovou skupinu a CtHs fenylovou skupinu. Organokovová sloučenina obecného vzorce 2 se připravuje o sobě známým způsobem pro takové účely, například se může připravovat lithiové nebo hořečnaté reakční činidlo uváděním do styku vhodně v poloze 6 chlorem, bromem nebo jodem substituovaného he — xahydrobenzindo1u s organo1 ithným činidlem nebo s kovovým hořči12 kem v rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran. Může se použít také jiných organokovových derivátů, jako například sloučenin zinku, činu, rtuti nebo kyseliny boru (-BOjHj). Reakční činidla na bázi zinku, cínu a rtuti se mohou připravovat reakcí lithiovaného benzindolu se sloučeninou zinku, cínu nebo rtuti, například s chloridem zinečnatým, s chlortrialkylciničitanem nebo s chloridem rtuťnatým. Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat reakcí lithiového činidla s trimethylborátem a hydrolyzou získaného boronátového esteru. Octan rtuťnatý se může přímo uvádět do styku s hexahydrobenzindolem za získání derivátu rtuti.
Dusík v poloze 1 hexahydrobenzindo 1 u se s výhodou chrání skupinou, jako je například skupia trifenylmethylová (tritylová), benzylová nebo benzoylová. Tyto chránící skupiny jsou v obecném vzorci 2 označeny symbolem 2. Chrániči skupina se může odstranit po kopulačni reakci za získání 1-hydrobenzindolové sloučeniny.
Alternativnim způsobem připravy sloučenin obecného vzorce I je uváděni do styku organokovového činidla, připraveného z heterocyklické sloučeniny, s 6-brom-4-aminobenzindolem nebo s 6jod-4-aminobenzindolem. Reakce se provádí v přítomnosti stejného katalyzátoru jako při reakcích podle schéma 1. Kovem v organokovové heterocyklické sloučenině může být lithium, hořčík, zinek, cin, rtuť nebo kyselina boru (-BO2H2). Tyto organokovové sloučeniny se mohou připravovat o sobě známými způsoby, jak shora popsáno pro benzindoly. Nebo se lithiované heterocyklické sloučeniny mohou připravovat zpracováním heterocyklické sloučeniny silnou zásadou, jako je například alkyl lithium nebo 1 ithiumdialkylamid.
Pokud neni jinak uvedeno, znamenají v následujících procesech vždy Ra a Ra' na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu. Symbol Rb může znamenat atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podilu. Symbol Rc může znamenat atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Symbol Ra může znamenat hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhli13 ku, O(fenyl)ovou skupinu,· C(alkylfenylJovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(fenyl)ovou skupinu, S(alkylfenylJovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo diaikylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(alkylJovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, OCO(fenyl)ovou skupinu, OCO(alkylfenylJovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo podobné skupiny.
Dalším alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I, majících pětičlennou heterocyklickou skupinu v poloze 6, je cykloadice sloučeniny obecného vzorce 8, kde mají a Rshora uvedený význam a B znamená skupinu chránící aminoskupinu nebo atom vodíku ?· c
s 1,3-dipolem typu *T=U-V-, kde T, U a V mohou být voleny ze skupin (a) až (i)
T u V
(a) CRa N CHRa
(b) CRa N NRb
(cj CRa N 0
(d) N N 0
(e) CRa CRa· NRb
(f) CRa CRa* 0
(g) N CRa 1 . CHRa
(h) N CRa’ NRb
(i) N CRa’ 0
kde neznamená Ra a R.' hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, N znamená atom dusíku a O znamená atom kyslíku. Tato cykloadice poskytuje produkty obecného vzorce 10, kde R1 a R2 máji shora u— vedený význam a kde znamená B znamená skupinu chránící aminosku— pinu nebo atom vodiku.
NR1R2
Atom dusíku v poloze 1 . obecného vzorce 8 a 10 může být chráněn o sobě známými chránícími skupinami, s výhodou skupinou vzorce (C2H5)ςΝΟ(Ο)-, skupinou triisopropylsilylovou, benzoylovou nebo benzensulfonylovou.
Nebo se mohou v poloze 6 alkinovou skupinou substituované indoly obecného vzorce 8 nechávat reagovat s dipólem typu *T=U-V kde T, U a V mohou být voleny ze skupin (j) a (k)
II-V(j) CHRa N N (k) NRb N N kde neznamená Ra hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, N znamená atom dusíku. Touto reakci se získá sloučenina obecného vzorce
kde Ri , R2 , Ra a B mají shora uvedený význam.
Dalši způsoby přípravy určitých sloučenin podle vynálezu jsou dále uvedeny ve schéma 2 až 19. Zvláště chéma 19 popisuje způsob přípravy nových tetrazolylových a substituovaných tetrazolylových sloučenin podle vynálezu. V následujících reakčních schématech mají jednotlivé symboly tento význam: Ar znamená 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indolovou skupinu s uvedeným substituentem v poloze 6, Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu, NSB n-bromukcinimid, Ra, Rj,, Rc a Ra mají shora uvedený význam, MsCl znamená methansulfonylchlorid, znamená teplo, φ a Ph vždy fenylovou skupinu, SMF di-methylformamid, DMS dimethylsulfoxid, TMS trimethylsilyl, [O] oxidant, »
Lawessonovým činidlem je p-methoxyfenylthionofosfinsulfidový dimer, Ac znamená acetyl, NCS N-chlorsukcinimid, DCC dicyklohexylkarbodiimid, Im 1-imidazolyl a [H] redukční činidlo. Atom dusíku v poloze 1 benz[cd]indolu je zpravidla chráněn skupinou chránící aminoskupinu, s výhodou triisopropylsilylovou skupinou. Výrazem base se mini zásada, výrazem acid kyselina a výrazem catalyst katalyzátor.
-ιδSchéme 2
Ar 2-3
1? Schéma ?
ArCORd*
jestliže Kj znamená OH, ArCOFj substrát se s výhodou aktivuje před uváděním do styku β DCC nebo s diimiďazolylkarbonylem
Schéms 4
OH
ArCHO h2noh
-*
Ar
1. base
2. RaCOORc ( RaCONMe^
3. H3O+
SMe
03P=CHSMe DMF
Ý
Ar
POCI3
SMe
OHC^ _ Ar
NH2OH
O-N
V
Schéma 5
Schéms 6
ArCN·
Et2BCI
ArCOOH
Cl
I
Ar - C = N - BEt2 ,H2NRb
HN^NHRb
Ar rAtr·
NHRb.HX 0' °YNsRb + kopulsční činid- Ar lo base a ria
Br N<^N*Rb
Ar R*V/R‘
Ar ££
1. base, RbN3 Rb— )<y^'Ra _
Ar 2. MsCI, pyridin
N=N n\A|
Ar sa
NH2
H2NNH2 1 RaCOX
ArCN-► HN^NH _aAr
ArCOOH
NH
Λ
Q NH
3%ηνη2 o^nh nh3, -H2O VN»H °γΝΗ
Ar ΝγΝ Ar + nspříklsd DCC nebo InigCO
Schéma 7
ArCORd*
OH
I hn^nh
Ra
Ar lm2CO
Ra
Ar
RaCN X
IzL
Jestliže je OH, používá se také s výhodou kopulečního Činidla, např. DCC nebo IM^CO
Schéma 8
ArLi neb ArMgBr
O
Ar
base AC2O, Δ nebo
O-N
Ar
Sxl
- 23' Schéma 9
Ar
Br
Schéma 10
Schéma 11
SMe
HSMe Á
Ar
OgP-CHSMe Λ DMF ^ιιλ ArCHO -OHC
R.^NH SMe aY NH2
ArCN
Et2BCl
Cl
ArÍ«N-BEt2 νηΛ^
POCIa
Ar
11-4
HN^NH2
Ar
O O
RaAr^Ra
Ra
A' ΝγΝ Ar 11-5
Schéme 12
ArCOOH lm2CO
1. cs2
R X
ArMgBr ---ArCSSRc
ArCOORc ^βεΜη$νί· Reageng
RCOH V
S^^ORc
Ar base
RcOOCs
NH i
°Y^Ra H2NNHCOORc n<Yr3 soci2 Ar Ar
N=N
Ar i?-2
Ar
ArCOOH
H2NNHCSNH2, ppa
12=1
Schéma 13
ArCN
Et2BCI
T
Cl
I
ArC=N-BEt2
OH i
H2NOH
CS2
PhKOAch
Ar
ArCN
S-N
Ar
12^
Ar
Ar
[0]*, např. SOCI2 , SCI2 , S2C12 , SO2C12
Schéma 14
Schéma 15
ArCN
1) Et2BC1
2) H2S
nh2
a
Ar
15x1
ArCHO
03P=CHSMe
SMe
Ar
DMF
POCI3
Ar
15x2
Ra-C-NH2
II s
Schéme 16
1&2
-V
Ar
16-4
Arl
1. TMSCsCH
Cul, Pd(P03)2CI2
nebo
1. KSCN γ NaHSSO3
2. NHg
Of_χ
1. H2NSSO3K
2. base
Ar
16-5
Sehéma
1T
ArCOOH lm2C0 H /^N —-—>-ArC-N I
- 30 COORc
Ar
CSCI2 '^^‘COORc
Ar
17-1
ArMgBr
1. CS2
2. RCX
CN
ArCSSRe
Ra
CN •a NCS
Ar
φ.
Ar
1Í2
Schéma 18
- 32 Schéma 19
Ar-CN
1. (CrC6 alkyl)3N3
Η—NAr-CN
2. H30+
1. Al(N3)3
2. H30+
N >
Ar
JSI
DEAD, Ph3P, TMS-N3, CCl4l Ph3P, NaN3 nebo
H—N
POCI3, TEA, CH3CN, NaN3
Ar
193
Ar-I
R
H— NN katalyzátor
N^N
Ar
194 kde zněměná R atom vodíku?, C^^elkyl nebo fenyl
Schéma 20 objasňuje přípravu výchozí látky pro reakční schéma 1.
Schéme 20
φ
25.
Ζ-Ν
NR1R2
Μ
Ζ-Ν
NR1R2 rr schéma 20 se používá epoxidů obecného které jsou o sobě známy nebo které lze připravit za
ZpŮSUÚU poi.il a vzorce 16, použití o
SObe
Například Flaugh
Známých činidel a způsobů, a kol., J. Med. Chem., 31, str. 1746 (1988), Nichols a kol., Org. Prep. and Proč., Int., 5, str. 277 (1977) a Leanna a kol., Tet. Lett., 30, číslo 30, str. 3935 (1989) popisuji způsoby přípravy různých sloučenin obecného vzorce. 16. Pracovníkům v oboru organické chemie je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce 16 může být ve čtyřech stereoisomernich formách:
Struktury 16a a 16b se zde označují společně jakožto exo-izomery, podobně se zde struktury 16c a 16d označují spoiečně jakožto endo-izomery. Leanna a kol., Tet. Lett., 30, číslo 30, str. 3935 (1989) popisuji způsoby přípravy epoxidů obecného vzorce 16, které jsou podle potřeby v podstatě exo-izomery nebo v podstatě endo-izomery. Výhodnou výchozí látkou je sloučenina obecného vzorce 16, kde znamená Z benzoylovou skupinu a X atom vodíku, nejvýhodnějši výchozí látkou je je směs v podstatě jejich exo-izomerů.
Aminoalkoholy obecného vzorce 18 se připravuji reakcí epoxidu obecného vzorce i6 s aminem obecného vzorce Ρ'-·'·'ΝΗ;. Takové aminy jsou snadno dostupné. Otevření epoxidového kruhu probíhá v podstatě regiospec i£icky s aminoskupínou v poioze 5 a s hydro — xylovou skupinou v poloze 4. Reakce je tedy stereospecifická v tom smyslu, že se vytvářejí stereoizomery 18a - d ze steieoizomerů obecného vzorce lóa - d.
Stereoselektivni syntéza aminoalkoholů obecného vzorce 18 a tudíž všech následujících meziproduktů a produktů podle schéma 20, se může provádět za použiti v podstatě čistého enantiomeru aminu obecného vzorce R10NH2, kde R10 obsahuje alespoň jedno chirální centrum. Diastereomery získaného aminoalkoholů se mohou oddělovat různými o sobě známými způsoby, jako je například chromatografie nebo krystalizace. Jakožto vhodná rozpouštědla pro překrystalování se příkladně uvádějí diethylether, n-butanol a směsi hexanu a ethylacetátu. Alternativní způsob stereospecifické přípravy je znázorněn na schéma 20 a zahrnuje konverzi všech diastereomerů obecného vzorce 18 na odpovídající diastereomery obecného vzorce 20 s následným dělením těchto diastereomerů obecného vzorce 20. Tento alternativní způsob bude dále ještě popsán. Pokud stereoselektivni příprva není žádoucí, nmeni nutné dělení stereoizomerů aminoalkoholů obecného vzorce 18 a amin obecného vzorce RiONHí nemusí být opticky aktivní.
Obzvláště účinný stereoselektivni způsob přípravy vysoce výhodné sloučeniny obecného vzorce 18, 1-benzoyl-4-hydroxy-5—Čiřeny 1 ethyl )amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro[cd]benzindolu, zahrnuje reakci směsi v podstatě exo—isomerů odpovídajícího epoxidu obecného vzorce 16 nebo směsi v podstatě endo-izomerů odpovídajícího epoxidu obecného vzorce 16 s v podstatě čistým enantiomerem 1-fenylethylaminu v rozpouštědle, jako v butanolu, a následnou selektivní krystalizací jednoho ze dvou izomerů aminoalkoholů. Teplota při této reakci může být přibližně 50 až přibližně 100'C,s výhodou přibližně 80 až přibližně 100 “C.
Když je reakce ukončena, jak se zjistí například chromatografií v tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií, nechá se žádaný aminoalkohol vykrystalovát při teplotě přibližně -20 až
3ó přibližně 40 CC. Výhodnou je pro krystalizací teplota O až přibližně 15 °C. Tento způsob je tedy hodnotný, jelikož příprava a děleni stereoizomerů probíhá účinně v jednom stupni. Vhodnou volbou epoxidových izomerů, exo nebo endo, a enantiomerů 1-fenylethylaminu, R nebo S, se může určit, které stzereoizomery sloučeniny obecného vzorce 18 se vysrážejí z reakční směsi.
Ze stavu techniky jsou známy četné způsoby přípravy aziridinů například obecného vzorce 20 z aminoalkoho1ů například obecného vzorce 18. Podle dvou příkladů se používá diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfi nu (O. Mitsunobu, Synthesis, leden 1981, str. 1) a bromu a trifenylfosfinu (J.P. Freemer a P.J. Mondron, Synthesis, prosinec 1974, str. 894).
Zvláště účinnou alternativou shora připravených způsobů je zpracováni sloučeniny obecného vzorce 18 terciárním aminem v inertním rozpouštědle následovaném přidáním methansulfonylehloridu. Následující stereoizomery aziridnu obecného vzorce 20, 20ad, se získají ze stereoizomerů obecného vzorce 18a - d s podržením konfigurace na každém chirálním centru v substituentech Z, Rio nebo X.
Vhodnými jsou terciární aminy obecného vzorce (RJ1)aN, kde znamená R:- na sobě nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; aromatické uhlovodíky například benzen, toluen a xyleny; a ethery, například tetiahydrofuran, diethylether a methyl-terc.-butylether. Reakce se může provádět při teplotě přibližně -35 až přibližně 45 :C. S výhodou se aminoalkohol nechává reagovat s triethylaminem v methylenchloridu při teplotě přibližně -20 až přibližně O 'C, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu přibližně 15 až přibližně 35 °C pro ukončení reakce. Popřípadě se produkt, aziridin obecného vzorce 20, může nechat překrystaiovát ze vhodného rozpouštědla, jako je například acetonitril nebo isopropanol po zpracování vodou. V případě, kdy skupina symbolu Z obsahuje alespoň jedno chirální centrum v podstatě v jedné stereokonfiguraci a kdy se aziridin obecného vzorce 20 připravuje jakožto směs stereoizomerů, mohou se tyto stereoizomery oddělit způsoby, jako je chromatografie a krystalizace, takže jde o stereospecifickou přípravu aziridinu obecného vzorce 20 a následných produktů.
Aziridinový kruh se může otevřít za vytvořeni sekundárního aminu obecného vzorce 22 jakožto meziproduktu. Obecně jsou známy četné způsoby k otevření aziridinového kruhu. Je však rozhodující, aby způsob, použitý pro otevření aziridinového kruhu k vytvořeni sekundárního aminu obecného vzorce 22 byl v podstatě regiospecifický. Aziridinový kruh se musi otevřít za vytvořeni v podstatě 4-aminos1oučeniny, spíše než 5-aminosloučeniny.Jedním takovým způsobem je katalytická hydrogenolyza, kterou popsal Y. Sugi a S. Mitsuii, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, str. 1489 až 1496 (1970). Vhodnými jsou katalyzátory používané pro hydrogenaci a hydrogenolyzu, například katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, přičemž nejvhodnějším katalyzátorem je palladium. Jakožto vhodná rozpouštědla se uveději uhlovodíky, například hexany a heptany; aromatické uhlovodíky například benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen a terč.-butylbenzen; alkoholy například methanol, ethanol a isopropanol a směsi rozpouštědel, jako je kyselina octová ve směsi s alkoholy. Výhodným rozpouštědlem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 22, kde znamená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a R10 1-feny1 ethylovou skupinu je směs tetrahydrofuranu a kyseliny fosforečné nebo kyseliny octové. Zdrojem vodíku může být prostředí elementárního vodíku dodávaného pod tlakem 0,1 MPa nebo vyšším nebo zdrojem vodíku mohou být sloučeniny, které jsou vhodné jakožto donory vodíku v katalytické hydrogenoplyze, jako je kyselina mravenči, hydrazin nebo cyklohexen. Výhodným zdrojem vo38 diku je prostředí vodíku, dodávané za tlaku přibližně 0,1 až 1,0 MPa. Reakčni teplota může být přibližně -20 až přibližně 80 *C. Výhodná teplota pro hydrogenolyzu aziridinu, kde Z znamená benzoylovou skupinu, X atom vodíku a Rio 1-fenylethylovou skupinu, je přibližně -20 až přibližně O ’C.
Konverze sloučenin obecného vzorce 20 na sloučeniny obecného vzorce 22 probíhá bez rozrušení stereochemické konfigurace chirálnich center v poloze 2a nebo 4 v obecném vzorci 22 nebo chirálních center, která mohou být v kterémkoliv substituentu.
Pokud je to žádoucí může se sloučenina obecného vzorce 22 izolovat o sobě známými způsoby, například krystalizací. Sekundární amin obecného vzorce 22 se může převádět na primární amin obecného vzorce 24 různámi o sobě známými způsoby organické chemie nebo se může sekundární amin jako takový izolovat.
Avšak je výhodné převádět sekundární amin obecného vzorce 22 na primární amin obecného vzorce 24 bez izolace sekundárního aminu a jednoduše pokračovat bez přerušeni hydrogenolytické reakce za získáni sloučeniny obecného vzorce 22. Výhodná rozpouštědla a katylyzátor jsou tytéž jako pro přípravu sekundárního aminu obecného vzorce 22. Může být žádoucí provádět hydrogenolyzu sekundárního aminu obecného vzorce 22 za odlišné teploty nebo za odlišného tlaku nebo za odlišné teploty i odlišného tlaku než hydrogenolyzu aziridinu obecného vzorce 20. Pro hydrogenolyzu výhodné sloučeniny obecného vzorce 22, kde znamená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a Rio 1-fenylethylovou skupinu, je výhodnou teplota přibližně 50 až přibližně 60 ’C a tlak přibližně 0,1 až 2,0 MPa. Za takových podmínek probíhá hydrogenolyza sloučenin obecného vzorce 22 na sloučeniny obecného vzorce 24 bez narušeni stereochemické konfigurace chirálniho centra v poloze 4.
Izolace sloučeniny obecného vzorce 24 se může provádět o sobě známými způsoby, například krystalizací. Popřípadě se sloučenina obecného vzorce 24 může dále čistit například překrystalováním.
Pracovníkům v oboru je ostatně jasné, že jsou žádoucí i nutné variace způsobu podle schéma 20 pro určitá provedeni vynálezu. Například může být žádoucí podrobovat sloučeniny, ve kterých zna39 mená X atom halogenu, katalytické hydrogeno1yze při postupu podle schéma 20, jelikož nežádoucí přesun atomu halogenu může konkurovat s žádanou hydrogeno1yzou vazeb uhlík - dusík. Alternativním způsobem je posunutí halogenace až za hydrogeno1yzu. Jiným alternativním způsobem je použiti mírnějších redukčních prostředků, čímž zůstane atom halogenu na svém místě. Třetím alternativním způsobem, užitečným v případě, kdy je atomem halogenu uvolňovaná skupina, je provádění žádoucího přesunu atomu halogenu před stupněm hydrogenolyzy.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 24, jakkoliv existuje ve formě směsi stereoisomerů nebo jakožto v podstatě čistý enantiomer za použiti o sobě známých reakčnich činidel a způsobů. Výhodný meziproduktem pro sloučenina podle vynálezu je v poloze 6 hromovaný derivát. S výhodou znamená Z skupinu blokující aminoskupinu, například benzoylovou skupinu. Výhodným způsobem pro zaváděni bromu jakožto substituentu do polohy 6 je reakce s bromem v ledové kyselině octové pufrovaná octanem sodným. Popřípadě se může zavádět skupina blokující aminoskupinu na aminoskupinu v poloze 4 například použitím způsobu, který popsal Greene (jak shora uvedeno) a Bartoň (jak shora uvedeno). Popřípadě se mohou zavádět alkylové skupiny na 4amiosubstituent o sobě z ámými způsoby ammonolyzy vhodného halogenidu, jak popisuje Morrison a Boyd, kapitola 22, publikace Organic Chemistry, 3. vydání, Allyn and Bacon, Boston, 1973, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 26, kde Ri a R2 máji shora uvedený význam. Popřípadě se benzoylová skupina může odstranit z polohy 1 o sobě známými způsoby a popřípadě se může nahradit jinou skupinou chránící aminoskupinu. S výhodou se benzoylová skupiny symbolu Z nahrazuje trifenylmethylovou skupinou před metalačním stupněm k vytvoření sloučeniny obecného vzorce 2. Skupina chrániči aminoskupinu a alkylové skupiny se mohou zavádět před bomováním nebo - popřípadě po hromování.
4-Amino-6-bromhexahydrobenz[cd]indolové výchozí látky, používané pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 se mohou snadno připravovat jinými způsoby, například způsobem naznačeným v reakčním schéma 2 v americkém patentovém spise číslo
576959 (FÍaugh).
Způsob podle schéma 20, používající 4,5-epoxid, představuje vhodný způsob pro přípravu opticky aktivních izomerů sloučenin obecného vzorce 1. Takové izomery se také mohou izolovat štěpením racemické směsi. Takové štěpení se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla, chromatograficky nebo opakovanou krystalizaci. Obzvláště vhodnými štěpícími činidly jsou například d-vinná kyselina, 1-vinná kyselina, d-ditoluoylvinná kyselina a 1-ditoluoylvinná kyselina.
Způsoby přípravy podle schéma 2 až 19 poskytují sloučeniny, ve kterých je heteroaromatické skupina substituována nebo není substituována. Obecné, dále uvedené reakce jsou metodikou pro zaváděni, vzájemnou záměnu a odstraňování substituoentů na heteroaromatické skupině. Dalši způsoby pro prováděni takových operací jsou popsány v publikaci Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne., New York (1989). Výraz HET znamená heteroaromatickou skupinu, vázanou na hexahyúrobenz[cd]indolový podíl na uhlík 6.
1. halogenový substituent (X):
HET-OH -► HET-X P0X3, PX3 , SOX2, PPh3.X2, nebo
P(OR)3»X2
HET-NH2
HET-X
O(Ci - Ca alkyl), to
HET-X
HET-OR
1. HONO; 2. CuX, HBF4, je [OR]
R0-, Cul, (DMF, NMP), Δ
Rí/ nebo, dmac, nebo
HET-OH
HET-OR
Base, rx;
CH2N2
3. hydroxysubstituent:
HET-NH2
HET-OMe
HET-OH 1. HONO; 2. H3O+, Δ het-oh 48% HBr, Δ; nebo BBr,
4. kyano substitueni.:
KET-NH2 -*- HET-CN 1. HONO; 2. CuCN
6.
7.
HET-X
HET-CN
CuCN, (DMF, nebo CN, Δ
S(Ci - C3 alkyl), to je [SR]
HET-NH2
HET-X
DMAc,
HET-SR 1. HONO; 2. RSH, base
HET-SR RS“, Cul, (DMF,
NMP) , Δ
NMP), Δ;
dmac, nebo aminosubstituent:
HET-NO2 - HET-NH2 H2, ketelyeátor /to je Pt nebo Pď/ vodíkový substituent HET-X -HET-H
HET-OH
HET-H
H2, ketlsxátorj nebo RjShB, 2,2azobis(2-methyl)propionitril ), Δ
1. 5-chlor --1- fenyltetrazol ,
HET-NH2
HET-CH2Ph
HET-SR
2. Η2» kstslyzátor
HET-H 1. HONO, 2. H3PO2 «- het-η H2, kettelyzátor /to je Pď)
H2, katalyzátor (to je Pd) (platí pokud je benzylová skupina vázána na atom dusiku heterocyklické skupiny) —► HET-H Raney Ni
6-Acyl-substituované hexahydrobenz[cd]indo1y jsou výhodnými meziprodukty při přípravě určitých sloučenin obecného vzorce 1, zvláště v poloze 6 acylovou skupinou substituovaných 6-pyrazolindolů. V poloze 6 substituované indoliny se mohou připravovat různými způsoby za použití v poloze 6 jodem substituovaných indo— linů obecného vzorce 30,· jak je naznačeno v následujícím schéma 21, kde R1, R^ a 2 mají shora uvedený význam.
Schéma 21
Pd(PPh3)4 R12-C e Sn(CH3)3
R12 i
2Á 25
Podle výhodného provedení přípravy podle schéma 21 se nitril obecného vzorce 32 uvádí do styku s organokovovým činidlem, jako je například Grignardovo činidlo za o sobě známých podmínek pro přípravu 6—acylového derivátu obecného vzorce 34. Pro tuto reakci znamená Z s výhodou benzoylovou nebo tritylovou skupinu. Nebo se může připravovat 6-alkenový meziprodukt obecného vzorce 36 a pak se může hydrolyzovat na acylový derivát obecného vzorce 38. Při tomto způsobu methylenová skupina přiléhá ke karbonylové skupině. Při tomto způsobu může Z znamenat skupinu chránící aminoskupinu, například benzoylovou skupinu, a.však výhodným je nechráněný dusík v poloze 1, to znamená, že Z znamená atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce 30 se mohou uvádět do styku s palladiovým katalyzátorem Pd(PPh3)4 (kde znamená Ph fenylovou skupinu) a s alkinci43 novou sloučeninou obecného vzorce
Ri2 - C ξ C - Sn(CH3)3 kde znamená Ri2 alkylovou skupinu s i až 7 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku, arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku. Tato reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako je například toluen, při zvýšené teplotě, například při teplotě okolo 100 *C. Zpravidla se používá nadbytku cínalkinu spolu s přibližně 0,25 ekvivalenty sloučeniny palladia se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce 30.
6-Alkin obecného vzorce 36 se pak uvádí do styku se síranem rtuťnatým ve vodě za získáni ketonu obecného vzorce 38.
Podle jiného způsobu přípravy podle schéma 22 se může používat 6-jodderivátu obecného vzorce 30 pro přípravu určitých 6-acylových sloučenin přímo. Tato reakce se provádí uváděním do styku 6-jods 1 oučeni ny s trialkylcínalkylovýni komplexem a s oxidem uhelnatým v přítomnosti palladiového katalyzátoru Pd(PPh3)4 (kde znamená Ph fenylovou skupinu), jak je v literatuře popsáno pro arylhalogenidy (A. Schoenberg a R.H. Heck, J.Org.Chem. 39, str. 3327, 1974; a A. Schoenberg a R.H. Heck, J. Org. Chem., 39, str. 3318, 1974). Jakkoliv se při tomto způsobu může používat jakožto blokovací skupiny Z diethylkarbamoylové skupiny, může se způsob také provádět za stavu, kdy Z znamená atom vodíku, nebo se blokovací skupina může odstranit za získání sloučeniny obecného vzorce 40, kde Ri, R2 a R12 mají shora uvedený význam.
Schéma 22
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak jej však neomezují. V příkladech se používá zkratek v jejich běžném slovy smyslu například ’C znamená stupně Celsia,N znamená normalitu, mmol milimol, g gramy, ml mililitr, M molární, min minutu, h hodinu, NMR nukleární magnetickou resonanci a MS hmotovou spektrometrii.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
A. Příprava (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34.5- hexahydrobenz[c d]indolu
Do roztoku (±)-l-benzoyl-6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3.4.5- hexahydrobenz[c d]indolu (5,5 g, 12,5 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se v prostředí dusíku přidá 3,4 g (37,5 mmol) kyanidu mědného a 7,1 g (37,5 mmol) jodidu mědného. Reakční směs se pak míchá při teplotě 140 ’C po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije na led, zředí se vodou, přidá se methylenchlorid a míchá se po dobu 30 minut. Směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Organická roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří za získání 4 g pevné látky. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použiti systému methano1/dichlormethan jakožto elučního činidla, se získá 3 g (62 % teorie) (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu o teplotě táni 122 až 124 *C.
B. Příprava (-)(2aS,4R)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino )1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu
Do roztoku (-)-(2aS,4R)-6-brom sloučeniny (30,Og, 0,068 mol) v 500 ml dimethylformamidu mol) a jodid při teplotě litrů vody.
se přidá kyanid mědný (18,3 g, 0,2 mědný (38,0 g, 0,2 mol). Reakční směs se pak míchá 140 ’C po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije do 4 Sraženina se oddělí a promyje se několikrát vodou.
Sraženina se suspenduje ve zředěném roztoku hydroxidu amonného a suspenduje se v ethylacetátu. Směs jako celek se zfiltruje přes vrstvu celitu. Ethylacetátový roztok se oddělí a promyje se solankovým roztokem. Ethy1acetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatrým) a z koncentruje se k suchu, čímž se získá 21,3 g (-)-6-nitri1u.
C. Příprava (+)(2aR,4S)-6-kyanoprotějšku sloučeniny podle příkladu 1B
Podobným způsobem jako podle shora uvedeného odstavce 1B se uvádí do styku (+)-(2aS,4R)-6-brom sloučenina (17,1 g, 0,039 mol) v 300 ml dimethylformamidu s kyanidem mědným (10,75g, 0,12 mol) a s jodidem mědným (22,8 g, 0,12 mol), čímž se získá 11,6 g (+)-6kyanosloučeniny.
Přiklad 2
Příprava (±)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [c d]indolu
Do míchaného roztoku 4,8 g (0,0124 mol) (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 ’C, se v prostředí dusíku přidá 16 ml (0,025 mol) 1,6M roztoku n-butyl1ithia v hexanu. Reakčni směs se pak míchá při teplotě -78 'C po dobu 30 minut a nechá se ohřát na teplotu —20 ’C. Do reakční směsi se přidá 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednou ethylacetátem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vy— suší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 4 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití jakožto elučniho činidla ethylacetátu se získají 3 g (85 % teorie) (±)-6kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu ve formě oleje, který stáním ztuhne.
Přiklad 3
Příprava ( + )(2aS, 4R)-1-trity1-6-kyano-4-(di-n-propy 1 amino)-1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[c d]indolu (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu (4,5 g, 0,045 mol) ve 400 ml dichlormethanu se přidá roztok trifenylmethylchloridu (tritylchloridu) (12,6 g, 0,045 mol) ve 100 ml dichlormethanu po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje vodou a studenou IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky. Organická vrstva se vysuší (siranem hořečnatým) a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čimž se získá zbytek. Zbytek se suspenduje v teplých hexanech, ochladl se a zfiltruje se k odstraněni nerozpustných podílů. Filtrát se zkoncentruje za získání oleje. Olej se chromatografuje (na silikagelu, za použití jakožto elučního činidla 20 % ethylacetátu v hexanech), čímž se ziská 20,6 g (+)(2as,4R)-1-trity1-6-kyano-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu.
Přiklad 4
Příprava (+)(2aS,4R)-6-acety1-4-(di-n-propy1amino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indo1u
Roztoku (+)(2aS,4R)-l-trityl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)1,2, 2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu (2,4 g, 4,6 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 25 ml 2,0M roztokem methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se ochladl a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakčni směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se odpaří za získání oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného
- 47 roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Ethylacetátový roztok se odpaří, čimž se získá 1,4 g oleje. Chromatografii tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakožto elučním činidlem se získá 1,2 g (87 % teorie) produktu. Překrystalováním z hexanů se ziská 840 mg (+)(2as,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu o teplotě táni 121 až 122 °C.
[a]d + 67,40° (methanol)
Přiklad 5
Příprava (±)-6-acety1-4-(di-n-propylamíno)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[c d]indolu
Roztoku (±)-6-kyano-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu (0,5 g, 1,8 mol) v 75 ml benzenu se zpracovává 5 ml 2,0M roztokem methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakčni směs se ochladl a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Benzenová vrstva se oddělí a promyje se jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří, čimž se získá 1,4 g oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se michá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojený organický roztok se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Dichlormethanový roztok se odpaří, čímž se ziská 0,5 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakožto elučním činidlem se získá 0,4 g (75 % teorie) (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolu o teplotě táni 76 až 77 °C.
Příklad 6
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[c d]indo1dihydrochloridu
Roztok (+)(2aS,4R)-1-tri fenylmethyl-6-acety1-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu (1,67 g, 3 mmol) a 3 ml tris(dimethylamino)methanu (1,67 g, 3 mmoi) v 50 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu Do methanolového roztoku se přidá 2 ml 85% hydrazinu a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Do reakční směsi se přidá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Roztok se zkoncentruje ve vakuu k odstraněni methanolu a kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem. Kyselý roztok se rozdělí a alkalizuje se přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuši se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 900 mg oleje. · Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem), se ziská 770 mg pyrazolové sloučeniny. Získaný olej se rozpustí v 50 ml methanolu a do roztoku se přidají dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether. Získá se 400 mg (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indoldihydrochloridu o teplotě tání 260 *C za rozkladu.
vypočteno: C nalezeno: C
MS m/e 324 (FD) [a]d + 19,84* (methanol)nalyza
60,45 H 7,61
60,21 H 7,60 pro Ο^οΗϊβΝ* N 14,10 N 14,26 . 2HC1
Přiklad 7
Příprava (+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[c d]indo1dihydrochloridu
- 49 Do roztoku (±)-ó-acety1-4-(di-n-propy1amino )-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[c,d]indoiu (2,3 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml dichlormethanu se v prostředí dusíku přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformétu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Dichlořmethanový roztok se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky. Dichlormethanový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá
3,3 g 1-karbamylindo1 inu.
Roztok tohoto 1-karbamylindo1 inu (3,3 g, 7,7 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) v 70 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje ve vodě a do směsi se přidá nadbytek koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem. organický roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,1 g oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, systém 20 % hexanů v ethylacetátu jakožto eluční činidlo), čimž se získá 2,0 g ( +)-lkarbamyl-6-isoxazolylindol inu.
Tento isoxazolylkarbamát se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1 g zinkového prachu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethnem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuši se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získání oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se ziská 500 mg isoxazo1indoi inu. Produkt se rozpusti v 50 mi methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpař! k suchu a zbytek se překrystaluje ze systému ethano1/diethy1ether, čímž se získá 85 mg (±.)-6-( 5-isoxazo 1 yl )-4(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indo1dihydrochloridu o teplotě táni 226 °C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD)
Analýza pro C20H27N30 . 2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 58,83 H 7,18 N 10,01
Přiklad 8
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a, 3,4,5-hexahydrobenz[c dj indoldihydrochloridu
Roztok (+)(2aS,4R)-l-trifenylmethyl-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolu (3,33 g, 6 mmol), 5 g hydroxy1aminhydrochloridu, 20 ml pyridinu a 30 ml ethanolu se vaři pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpust! v 5N kyselině chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1,5 g surového produktu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem),čímž se ziská 1,2 g oximu o teplotě táni 129 až 130 ’C.
Do roztoku tohoto oximu (1,2 g, 3,8 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -5 *C, se v prostředí dusíku přidá 7,5 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanech) po kapkách a za mícháni. Reakční směs se míchá za stálého chlazení po dobu jedné ♦ hodiny. Do reakční směsi se přidá 2 ml (26 mmol) dimethylformamidu najednou a směs se pak michá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 50 ml IN kyseliny sírové a kyselý roztok se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny, Kyselý roztok se ochladl, extrahuje se diethyletherem a alkalizuje se nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuš! se síranem horečnatým a ^koncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1 g oleje. Olej se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem), čímž se ziská 500 mg produktu ve formě oleje.Olej se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se 2 ekvivalenty O,IN kyseliny chlorovodíkové, Roztok se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému ethano1/diethylether. Krystalizací se získá 300 mg (+)(2aS,4R)-6(3-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indoldihydrochloridu o teplotě tání 215 “C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [a] r, + 24,4“ (methanol)
Příklad 9
Příprava (±)-l-benzoyl-6-[4-(2-aminothiazolyl)]-4-(di-n-propylamino )-l, 2,2a, 3,4,.5-hexahydrobenz [c d] indolu
Do roztoku (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[c d]indolu (205 mg, 0,7 mmol) a triethylaminu (81 ml, 0,8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok benzoylchloridu (112 mg, 0,8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodiny. Reakční směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky a vysuší se (síranem hořečnatým). Organická vrstva se odpaří k suchu se ve vakuu, čímž se získá 200 mg 1-benzoylového derivátu.
Roztok tohoto 1-benzoylového derivátu (200 mg, 0,5 mmol) ve 20 ml kyseliny octové se nasytí bromovodíkem (plynným). Do roztoku se přidá po kapkách roztok bromu (0,2 ml) v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethanolu, přidá se 500 mg.thiomočoviny a směs se vaři pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se alkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se k suchu, čímž se ziská
200 mg oleje. Olej se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čímž se získá 140 mg (+)-l-benzoyl-6-[4-(2-aminothiazolyl)]-4-(di-n-propylamino)~
1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indolu.
MS m/e 460 (FD)
Přiklad 10
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamíno)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indoldihydrochloridu
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,22a, 3,4,5-hexahydrobenz[c djindolu (1,7 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (0,8 ml, 6 mmol) v 90 ml dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu (1,3 g, 6 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Dichlormethanový roztok se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,5 g 1-karbamylindolinu.
Roztok tohoto 1-karbamylindol inu (2,5 g, 5,7 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 100 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (1,5 g, 22 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje ve vodě a do směsi se přidá nadbytek koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem, organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, systém 20 % hexanů v ethylacetátu jakožto elučni činidlo), čímž se získá 1,9 g ( +)(2aS,4R)-6(5-isoxazolyl)indolinu.
Tento (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazo1yl)indo1in se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu.
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu Ceiitu a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormettČnem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získání oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 400 mg isoxazolylindo1 inu. Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze systému ethano1/diethylether, čímž se získá 170 mg (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c d]indoldihydrochloridu o teplotě táni 235 ‘C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [ct] D + 27,29° (methanol)
Analýza pro C20H27N3O . 2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 60,53 H 7,54 N 10,26
Přiklad 11
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino )-1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[c d]indoldihydrochloridu (-)(2aR,4S)-6-(5-Isoxazolyl)-4-(di-n-propylamíno)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[c djindoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 10, používá se však 2,5 g (8,3 mmol) (-)(2aR, 4S)-6-acety1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indo1u (připraveného v podstatě způsobem podle příkladu 4) a 1,5 g (22 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochloridu. Takovým sledem reakcí se získá 500 mg (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1yl)-4-(din-pr opylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu o teplotě tání 235 °C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [a]d + 29,18° (methanol)
Analýza pro CzeHr-NjO . 2HC1
53a.vypočteno: C 60,30 nalezeno: C 60,11
H 7,34 N 10,55 H 7,41 N 10,43
Přiklad 12
Příprava (2aR,4S)-6-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok ethoxidu sodného se připraví rozpuštěním 49 mg (2,1 mmol) sodíku ve 35 ml ethanolu. Do ethoxidového roztoku se přidá fenylhydroxamidin (1,73 g, 12,71 mmol) a 6-ethoxykarbonyl-4-(din-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (890 mg, 2,1 mmol) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku a míchá se při této teplotě po dobu 6,25 hodin a pak se michá přes noc při teplotě místnosti. Příští ráno se přidá další roztok ethoxidu sodného (50 mg sodíku v 10 ml ethanolu) a reakční směs se opět michá přes noc při teplotě zpětného toku. Příští ráno se do reakční směsi přidá voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,33 g hnědého oleje. Surový olej se čisti bleskovou chromatografií (2,5 % isopropanolu ve chloroformu plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto eluční činidlo), čímž se získá 260 mg (2aR,4S)-6-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(di-npropylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě světle žluté pevné látky. Takový produkt se čisti překrystalováním z hexanu.
Analýza pro C25H30N40 vypočteno: C 74,59 H 7,51 N 13,92 nalezeno: C 74,59 H 7,52 N 13,90
Příklad 13
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
Do utěsnitelné zkumavky se závitem obsahuicí 13 ml suchého tetrahydrofuranu se vnese 1,2 g (2,46 mmol) (+)(2aR,4S)-l-ben54 zoy i- 6-jod-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd] indolu, 968 mg (2,71 mmol) 2-(tributylstanny1)furanu a 200 mg chloridu bis(trifenylfosfin)pal 1adnatého. Získaná směs se zbaví vzduchu vedením argonu po dobu 15 minut. Po odsrtranění vzduchu se zkumavka utěsni teflonovou čepičkou- a obsah se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 24 hodin.Po 24 hodinách se reakční směs ochladl, zfiltruje se přes vrstvu Celitu a získaný filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá viskózní oranžový olej. Bleskovou chromatografii tohoto oleje na silikagelu za použití systému 60 % ethy1acetátu/hexan plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučního činidla se ziská chráněný analog (-)(2aR,4S)-6(2-furyl)-4-(di-n-propy1amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu v 61% výtěžku.
Chráněný analog (-)(2aR,4S)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (635 mg, 1,4 mmol) se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí ná teplotu -78 ’C. Do ochlazeného roztoku se přidá injekční stříkačkou 1,5 ml (2,39 mmol) 1,7M roztoku n-butyllithia v hexanu po kapkách. Jakmile je přidávání n-butyllithia ukončeno, nechá se reakční směs ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se vnese nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem solanky, vysuš! se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu za získáni viskozního oranžového oleje. Bleskovou chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití systému 20 % ethylacetátu/hexan plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučního činidla se získá 161 mg (-)(2aR,4S)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
MS m/e 324 (FD) [cc] d - 45,63’ (methanol)
Analýza pro C;iH:&N?O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 78,74 H 8,82 N 8,27 ;x-.
Přiklad 14
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu (+)(2aS,4R)-6-(2-Furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS4R)-lr benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 1,21 g (3,38 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získání 592 mg (+) (2aS,4R)-6-(2-furyl )-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indo lu ve formě viskozniho hnědého oleje.
MS m/e 325,22 (FD) [a]d + 42,0* (methanol)
Analýza pro C21H28N2O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 77,59 H 8,10 N 8,83
Přiklad 15
Připrava (+)(2aS,4R)-6-(3-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu (+)(2aS,4R)-6-(3-Furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (+)(2aS4R)-1- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 1,21 g (3,38 mmol) 3-(tributylstannyl)furanu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získáni 711 mg (+) (2aS, 4R)-6-(3-f uryl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4,5-he-
xahydrobenz[cd]indolu ve formě viskozniho hnědého oleje.
MS m/e 324 (FD)
Analýza pro C2iH:&N?0
vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63
nalezeno: C 77,49 H 8,68 N 8,45
Příklad 16
Příprava ( + )(2aS,4R)-6-(2-thieny1) -4-(di-n-propy1ami no )-1,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolu ( + )(2aS,4R)-6-(2-Thienyl)-4-(di-n-propylamino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13,používá se však 1,5 g (3,1 mmol) (-)(2aS4R)-1- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indo 1 u, 1,27 g (3,41 mmol) 2-(tributylstannyl)thiofenu a 150 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získání 719 mg (+)(2aS,4R)-6-(2-thienyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indo1u ve formě viskozního hnědého oleje.
MS m/e 341 (FD)
Analýza pro C2iH2fiN2S vypočteno: C 74,04 H 8,29 N 18,60 S 9,42 nalezeno: C 74,24 H 8,60 N 17,52 S 9,15
Přiklad 17
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolhydrochloridu (+)(2aS,$R)-6-(2-Pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolhydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS-4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 1,24 g (3,41 mmol) 2-(tributylstanny1)pyridinu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získáni 474 mg (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)- 1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě bezbarvé pěny. Hydrochloridová sůl této sloučeniny se připraví rozpuštěním pěny v diethyletheru a zpracováním roztoku nasyceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po zkoncentrování ve vakuu se získá žlutá pěna obsahující uvedenou sůl Analýza pro C22H2^N3 . HC1 vypočteno: C 71,04 H 8,13 nalezeno: C 70,60 H 8,46
MS m/e 336,24 (FD)
11,30
10,58
Přiklad 18
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloriduu (+)(2aS,4R)-6-(3-Pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS,4R)-l-benzoy1-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 1,24 g (3,38 mmol) 3-(tributylstannyl)pyridinu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získáni 475 mg (+)(2aS,4R)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě bledě žlutého oleje. Dihydrochloridová sůl této sloučeniny se připraví rozpuštěním oleje v diethyletheru a přidáváním nasyceného methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Po zkoncentrováni ve vakuu se ziská bledě žlutá pěna obsahující uvedenou sůl.
MS m/e 336,24 (FD) Analýza pro C22H29N3 vypočteno: C 64,70 nalezeno: C 65,84
HC1
H 7,65 N 10,29 H 7,55 N 9,76
Příklad 19
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
A.
2-Tributylstanný1oxazo1
Roztok 1,00 g (14,5 mmol) oxazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C zpracovává 10,2 ml (214,6 mmol) 1,43M butyllithia v hexanu. Míchá se po dobu 30 minut, přidá se 3,93 ml (14,5 mmol) tributylcínchloridu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. V mícháni se pokračuje po dobu další jedné hodiny, načež se většina rozpouštědla odpaři ve vakuu. Získaný zbytek se pak vyjme do 50 ml hexanu a získaná sraženina se oddělí filtrací přes filtercel. Odpařením rozpouštědla z filtrátu se ziská 5,13 g bezbarvého oleje, který se identifikuje NMR jakožto 2-stannylo59 tok se extrahuje alkalickým 1M hydroxidem sodným a extrakt se znova extrahuje dichlormethanem. Vysuší se síranem sodným, extrakt se zkoncentruje ve vakuu, čimž se získá (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indol ve formě viskozniho oleje o teplotě táni 103 až 104 ‘C.
MS m/e 326 (FD) [a]p - 60,0’ (methanol)
Analýza pro C20H27N30 vypočteno: C 73,81 H 8,36 N 12,91 nalezeno: C 73,37 H 8,26 N 12,09
Přiklad 20
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolu
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-acetyl-4-[di-(cyklopropylmethyl>-amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (2,5 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu (1,7 g, 8 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,1 g
1-karbamylindol inu.
Roztok 1-karbamylindolinu (3,1 g, 6,2 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 1200 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční směs zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpušti v 50 ml kyseliny octové a přidá se 2,0 g (29 mmol) hydroxylaminhydrochloridového roztoku. Ziskaná reakční směs se michá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě a přidá se nadbytek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného k alkalizaci směsi. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem a získaný organický extrakt se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se siranem hořečnatým a pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 2,1 g oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 1,7 g chráněného (+)(2aR,4S)-ó-(5i soxazo1yl)indolinu.
Shora připravený ( +)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1y1)indo1 in (1,7 g,
3,2 mmol) se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu. Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Takto získaný filtrát se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Získaný zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za zisklání oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 660 mg (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
Příklad 21
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-oxazo1y1)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
A.
(-)(2aR,4S)-6-brom-1-trity1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol
Do míchaného roztoku 12,8 g (29 mmol) (+)(2aR,4S)-1- benzoyl6-brom-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indolu ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 ’C, se v prostředí dusíku přidá 20 ml (32 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a pak se nechá ohřát na teplotu -20 “C. Do reakční směsi se přidá 50 ml IN rozutoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednou diethyletherem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojený organický roztok se promyje
- 61 nasyceným roztokem chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 9,6 g (-)(2aR,4S)- 6-brom-4- (di-n-propylamino)T, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indolu.
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolu (9,6 g, 0,028 mol) a triethylaminu (3,03 g, 0,03 mol) ve 100 ml methylenchloridu se přidá roztok tritylchloridu (7,8 g, 0,028 mol) ve 100 ml dichlormethanu po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po deobu 16 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se extrahuje vodou a studeným roztokem IN kyseliny chlrovodikové. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solankovým roztokem.Oragnický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje v teplém hexanu, ochladí se a zfiltruje se k odstraněni nerozpuštěných podílů. Filtrát se zkoncentruje za získáni oleje. Olej se chromatografuje (silikagel, systém 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto eluční činidlo), čímž se ziská 12,7 g (-)(2aR,4S)-6-brom-l-trity1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
B.
(-)(2aR,4S)-6-formyl-l-trity1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-brom-l-trityl-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (6,8 g, 12 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 *C, se v prostředí dusiku přidá po kapkách 1,6M roztoku n-butyl1ithia v hexanu. Reakčni směs se míchá při teplotě -78 *C po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá dimethylformamid (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukonči přidáním vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuš! se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se ziská 5,6 g (-)(2aR,4S)-6-formyl-l-trity1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol ve formě oleje.
C.
(-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propyl amino)-l,2,2a,3,4,5-he62 xahydroben:[cd]indol
Reakční směs, obsahující (-)(2aR,4S)-6-formyi-l-trityl-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1 (1,06 g, mmol), tosylmethylisokyanid (390 mg, 2 mmol) a draslík (304 mg,
2,2 mmol) ve 100 ml methanolu se míchá při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu a do zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethyiacetátový roztok se promyje nayceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpař! se k suchu, čímž se získá 1 g oleje. Olej se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a 50 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem a kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztiku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethyiacetátový roztok se promyje nayceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čimž se ziská 0,5 g oleje. Olej se čistí silikagelovou chromatografií za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,3 g (-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u.
MS (FD) m/e 325
Příklad 22
Příprava (2aR,4S)-6-(3-pyridy1)-4-(di-n-propy1amino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
A.
Příprava 3-pyridylborité kyseliny
Roztok 4,0 ml (6,56 g, 42 mmol) 3-brompyridinu a 9 ml (8 mmol) trimethylborátu ve 100 ml diethyletheru se ochladí na teplotu -70 ‘C a zpracovává se.pomalu 33 ml (83,8 mmol) 2,54M terc.-buty1 i ithia v pentanovém roztoku. Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odapří ve vakuu. Zbylý olej se zpracovává pečlivě 50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se několik mi dichlořmethanu a směs se míchá a* do rozpuštěni oleje. Vodná vrstva se promyje čerstvým dichlormethanem. Hodnota pH vodného roztoku se zvýší na 12 přidáním 5M roztoku hydroxidu sodného a promýváni se opakuje. Hodnota pH vodného roztoku se sniži na koncentrovaným roztokem chlorovodíkové i kyseliny. Po ochlazení se roztok zfiltruje, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se několikrát směsí 2 : 1 diethyletheru a isopropanolu. Odpařením tohoto extraktu se získá bezbarvá pevná látka. Tato látka se dále Čistí rozpuštěním v methanoou, odpařením za získání husté pasty, přidáním několika ml vody a dalšim zkoncentrovánim ve vakuu, ochlazením a oddělením krystalického produktu. Dalši produkt ve vodném matečném louhu se izoluje opakováním tohoto procesu. Vysušením hydratovaného produktu za tlaku 13,33 Pa se ziská 2,2 g jemného prášku. Elementární analýza a hmotové spktrum dokládají, že produktem takto izolovaným je primárně anhydrid (tripyridylboroxan).
B.
(2aR, 4S)-l-benzoyl-£-(3-pyridyl )-4-(di-n-propylamino )-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok 4,0 g (2aR,4S)-l- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propyla-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu a 0,60 g (0,525 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 50 ml toluenu se smíchá s 10 ml 2M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zpracovává 1,1 g, 9,0 mmol) anhydridu, připraveného podle odstavce A) a míchá se intenzivně při teplotě 105 ’C v prostředí dusíku po dobu 24 hodin. Když reakce zpola proběhne, přidá se dalších 1,0 g shora připraveného tripyridylboroxanu a v zahříváni se pokračuje po dobu dalších 24 hodin. Ochlazené směs se zfiltruje přes filtracel. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Toluen se odpaří a zytek se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan. Vodná vrstva se alkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Po promyti nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení síranem sodným, se dichlormethan odpaří a ziská se viskozní olej. Tento surový produkt se chromatografuje na silikagelovém sloupci za použiti systému 10 % ethylacetátu v toluenu a pak 25 % ethylacetátu v toluenu a konečně systému 1 : 1 acetét/to1uen jakožto e64 lučního činidla. Získá se 2,99 g vyčištěného (2a,4S)-1-benzoy1-6(3-pyridyi)-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
C.
(2aR,4S)-6-(3-Pyridy1)-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol
Roztok 2,75 g (6,26 mmol (2a,4S)-l-benzoyi-6-(3-pyridyl)-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě -78 °C po přidáni 7,7 ml (11,3 mmol) 1,47M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se nechá ohřát na teplotu O ’C, vlije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na 50 g florisilu za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla. Produktem ze sloupce je 2,0 g bledě žlutého oleje, kterým je podle zkoušek (2aR,4S)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol .
Příklad 23
Příprava (-)(2aR, 4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propy1amino)-1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do chladného (-5 ’C) roztoku 2,6 g (3,6 mmol) (-)(2aR,4S)-ltrifenylmethy1-6-(1-oximidoethan)-4-(di-n-propylamíno)- 1,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indo1u (připraveného v podstatě jako oxim podle přikladu 8) ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,9 ml 1,6M roztoku n-butyl1 ithia v hexanu. Získaný roztok se míchá při teplotě -5 ‘C po dobu jedné hodiny a pak se najednou přidají 2 ml (26 mmol) dimethylformamidu. Získaný roztok se ohřeje na teplotu místnosti a pak se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Po míchání při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny se reakční roztok vlije do 50 ml IN roztoku kyseliny sirové. Kyselý roztok se zahřívá na parní, lázni po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem k odstraněni nečistot. Kyselý roztok se pak alkalizuje nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se ziská 1 g oleje. Tento olej se čisti bleskovou sloupcovou chromatografií (za použiti ethylacetu jakožto elučniho činidla), čimž se ziská 400 mg (-)(2aR,4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce 1 vykazuji selektivní afinitu pro 5HT receptory v mozku s mnohem menši afinitou pro jiné receptory. Pro svoji schopnost selektivně vázat 5HT receptory jsou sloučeniny obecného vzorce 1 užitečné při ošetřováni onemocnění, která vyžaduji změnu funkce 5-HT receptoru, zvláště receptoru 5-HTia a/nebo 5-HTip, avšak bez vedlejších účinků, které mohou být spojeny s méně selektivními sloučeninami. Tato obměna může zahrnovat reprodukováni (angonist) nebo inhibici (antagonist) funkce serotoninu. Tyto chorobné stavy zahrnuji pocit úzkosti, deprese, nadměrnou sekreci žaludeční kyseliny, závratě, vysoký krevni tlak, zvraceni a dáveni, sexuální dysfunkci, senilní demenci, migrénu, zažívací poruchy, jako poruchy chuti k jídlu, alkoholismus a kouření. Všechny takové stavy se ošetřuji farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jeji farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem farmaceuticky účinné množství se mini množství sloučeniny podle vynálezu,které je schopné zmírnit nepřiznivé symptomy určitého onemocněni (například závratě a dávení). Určitou dávku sloučeniny podávané podle vynálezu stanovuje ošetřující lékař se zřetelem na okolnosti, jako je typ podávané sloučeniny, cesta podáni, ošetřovaný stav a jako jsou podobné okolnosti.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutanně, intravenozně, intramuskulárně nebo intranasálně. Typická jednotlivá dávka pro profylaktické ošetření obsahuje přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg účinné látky podle vynálezu při orálním podáni. Výhodná je orální dávka přibližně 0,01 až přibližně 3,0 mg/kg a ideálně přibližně 0,01 až 0,1 mg/kg. Při orálním podáváni může být nutné podáváni sloučeniny podle vynálezu vícekrát denně, například vždy po osmi hodinách. Pro podávání bol usu je dávka při66 bližně 10 pg/kg až přibližně 300 pg/kg, s výhodou 20 pg/kg až přibližně 50 pg/kg.
Následující testy se provádějí k doložení schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I vázat 5-HT receptory. Takové zkoušky dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce 1 pro ošetřování chorobných stavů (jako je zvracení a závratě), které vyžadují modifikaci funkce 5-HT receptoru.
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce 1 k centrálnímu 5-HTia receptorům se stanovuje modifikací zkoušky vázání, kterou popsal Taylor a kol., J. Pharmaco1.Exp. Ther. 236, str. 118 až 125 (1986). Membrány ke zkoušce vázání se připravuji ze samců krysy Sprague-Dawley (150 až 250 g). Krysy se zabiji odříznutím hlavičky, mozek se rychle ochladí a rozkrájí za získání hippocampi. Membrány se z hippocampi připraví bud ihned, nebo se hippocampi ukládá ve zmrazeném stavu (-70 ‘C) až ke dni zpracování. Membrány se připravují homogenizací tkáně ve 40 objemech ledově chladného Tris-HCl pufru (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 °C) za použití jednotky Techmar Tissumizer (nastavení 65 na 15 sekund) a homogenizát se odstředuje při 398OOxg po dobu 10 minut. Získaná peleta se resuspenduje v témže pufru a opakuje se pochod odstředování a resuspendování třikrát k promytí membrány. Mezi druhým a třetím promytim se resuspendované membrány inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 ‘C k usnadněni odstranění endogenních ligandů. Konečná peleta se resuspenduje v 67 mM Tris-HCl o hodnotě pH 7,4 na koncentraci 2 mg původní mokré hmotnosti tkáně/ 200 μΐ . Tento homogenizát se skladuje ve zmrazeném stavu (-70°C) až do dne zkoušky vázáni.Každá zkumavka pro zkoušku vázáni má konečný objem 800 μΐ a obsahuje následující složky: Tris-HCl (50 mM) , pargylin (10 μΜ) , chlorid vápenatý (3 mM) , [ 3H] 8-OH-DPAT (1,0 nM), vhodné zředěni zkoušené účinné látky, a resuspenzi membrány v množství ekvivalentním 2 mg mokré hmotnosti původní tkáně na konečnou hodnotu pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 ’C a obsahy se pak rychle zfiltrují za použiti filtrů GF/B (předběžně upraveno 0,5 % po 1yethyleniminu) s následným čtyřnásobným promytim 1 ml ledového pufru. Radioaktivita, zadržená na filtrech se kvantitativně stanovuje kapalinovou
- 67 scintilačni spektrometrii a podle specifického vázání [3H]8-OHDPAT na 5-HTia místa, definovaného jako rozdil mezi [3H]8-OH-DPAT vázané v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Výsledky hodnocení různých sloučenin obecného vzorce 1 ve shora popsaném zkušebním systému jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I je v prvním sloupci číslo přikladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci množství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v nanomolárni koncentraci), požadované k 50% inhibici vázáni [3H]8-
OH-DPAT (označováno jakožto ICso)
Tabulka I
In vitro účinnost v přiadě 5-HTia receptoru
Sloučenina podle 5-HTia vázání in vitro
podle přiklad číslo (ICso, nM)
6 6,37
7 1,95
8 0,91
10 0,73
11 2,08
12 105,00
13 21,09
14 5,30
15 2,74
17 17,34
18 1,92
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce 1 k centrálním
polohám vázáni 5-HTid se stanovuje za použití modifikované
zkoušky vázáni, kterou popsal Heuring a Peroutka, J. Neurosci., 7, str. 894, 1987. Získají se hovězí mozky a vyřízne se z nich caudate nuclei a zmrazí se na teplotu -70 *C až do chvíle přípravy membrány pro zkoušku vázáni. Pro tento účel se tkáně homogenizuji ve 40 objemech ledově chladného Tris-HCl pufru (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 *C) za použiti jednotky Techmar Tissumizer (nastavení 65 na 15 sekund) a homogenizát se odstředuje při 398OOxg po dobu 10 minut. Získaná peleta se resuspenduje
13 1887,62
14 43,14
15 19,40
17 163,02
18 40, 29
Z hodnot v tabulce I a II vyplývá, že sloučenin obecného vzorce 1 lze použit k ošetřováni dáveni a závratě. Výrazem dávení se zde vždy mini zvraceni (vyvrhováni obsahu žaludku) a zvedáni žaludku (bez vyvrhováni jeho obsahu). Sloučenin obecného vzorce 1 se může používat k potlačování odezvy vyvolávané různými chemickými stimuly například oncolytickými činidly (například cisplatin) nebo jinými psychoaktivnimi činidly (jako jsou například xylazin, analgetika, anestetika a dopaminergická činidla).
Způsob podle vynálezu zahrnuje ošetřováni dávivosti nebo obracení žaludku profylaktickým způsobem (například použitím sloučenin podle vynálezu k prevenci dáveni nebo obraceni žaludku u jedinců citlivých na takové stavy před tím, než k takovému stavu dojde). Takové profylaktické ošetřováni zahrnuje podávání nemocným nebo například osobám na lodi nebo za podobných okolností jako v případě podávání chemikálií, které takové stavy stimuluji (rakovinová chemoterapie a radioterapie, analgetická a anestetická činidla) sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny, používané při způsobu podle vynálezu se před podáním s výhodou formulují na farmaceutické prostředky.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavuji o sobě známými způsoby za použiti snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla misí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako no71 propylamino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indo1 25 škrob, sušený stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Uvedené složky se smisi a plni se do tvrdých želatinových kapsli v množství 460 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/tableta) (+)-6-[3-(5-ethyltetrazolyl)]-4-(din-propy lamino)-!,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol 25 celulóza, mikrokrystalická 400 oxid křemičitý, subiimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Uvedené složky se smisi a slisuji se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 3
Suchý prášek pro inhalováni k ošetřováni dávivosti se připravuje z následujících složek:
Procenta hmotnostní (±)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-npropylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol 5 laktoza 95
Účinná látka se smisi s laktózou a směs se vnese do zařízeni pro inhalováni prášků.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety pro ošetřování dávivosti, obsahující vždy 60 mg ú72 činné látky, se připravují 2 následujících složek:
Množství (mg/tabieta) (+)-6-(2-pyrazo1y1)-4-(di-npropylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol škrob celulóza, mikrokrystalická po 1yvinylpyrro1 i don (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylováný škrob stearát hořečnatý mastek celkem
60,0
45,0
35,0
4,0
4,5
0,5
1,0
150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a důkladně se promisi. Se získaným práškem se smísí roztok po 1yvinylpyrro 1 i donu a směs se vede sítem No. 4 mesh U.S. (průměr ok 4750 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ’C vedou sítem No.16 mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů).Natřiumkarboxymethylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sitem No. 30 mesh U.S. (průměr ok 600 mikrometrů), přidají se do granuli, promisi se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle vhodné pro ošetřováni závratí, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (±)-6-(5-oxadiazolyl)-4-(dimethylamino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1 20 škrob Ιθθ stearát hořečnatý 1 celkem 190
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plni se do tvrdých že latinových kapslí v množství vždy 190 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, vhopdné pro ošetřováni závrati, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg) (+)-6-(4-pyridyl)-4-(di-npropylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použiti minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čipky o nominálni kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Přiklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahujici vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
(+)-6-(2-tetrazolyl)-4-(di-npropy lamino )-l ,2,2a,3,4,5-hexa-
hydrobenz[cd]indol 50,00 mg
xanthanová klovatina 4,00 mg
·» natriumkarboxymethylcelulóza (11 *)
mikrokrystalická celulóza (89 %) 50,00 mg
sachroza 1,75 sr
benzoát sodný 10,00 mg
chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Ůčinná látka, sacharoza a xantahová klovatina se vedou sítem No. 10 mesh U.S. (průměr ok 2000 mikrometrů a smísí se s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózou ve vodě. Přidá se za mícháni benzoát sodný, chuťové přísady a barviva, smisené s trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
- ΊΑ Příklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle pro ošetřování dáveni, obsahující vždy 50 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-ndimethylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indo 1 50 škrob 507 stearát hořečnatý 3 celkem 560
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smisi, vedou se sítem No . 20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapsli v množství vždy 560 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]indolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, je vhodný pro ošetřováni stavu dávivosti a žaludeční nevolnosti a pro ošetřování závratí.
dvokpt
-Ό < 33
O>
- i—' co 2 C·
—í -< 30
τ: co >
o c. O
< —Ί < o
o rc oo o«
PATE

Claims (10)

1. Použití derivátu stituovaného 4-amino-l,2 ho vzorce 1
NÁROKY v poloze 6 heterocyklickou skupinou sub.2a_3.4.5-hexahydrobenztcd]indolu obecnéHET
R2
R3 n
R4 kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2>nS<alky1>ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CíOJR4 nebo -<CH2JnCCOJNRSR6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy Imethy lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu,
1 až 4.
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykl oalky lovou skupinu s 5 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
R5
HET t.etrazo ly 1 ový kruh, substituovaný tetrazoly lovy kruh nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který má jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé, ze souboru zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlený heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlený heterocyklický kruh neobsahuje víI ce než jeden atom kyslíku nebo síry avšak nikoliv současně atom kyslíku a síry, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetřen í potřebu j í.
2. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle alky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
3- Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde znamená R3 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo uvedený význam, nebo jeho far- » maceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření po- * třebuj í.
4. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenztcd]indolu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce 1, kde znamená HET isoxazolovou, oxazolovou, pyrazolovou nebo oxadiazolovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřováη ní dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
5. Použití derivátu v poloze
6 heterocyklickou skupinou sub* stituovaného 4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzícd]indolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je 6-(3-isoxazoly1)-4-(di-n' propylamino>-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzícd]indol. 6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propy1am i no)-1,2,2a.3,4,5-hexahydrobenz [ cd3 i ndo1. 6(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l.2.2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indol, 6-(4-pyrazoly15-4-(dimethylamino)-1.2.2a.3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol. 6-(4-pyridy1)-4-(di-n-propylamino)-l,2.2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol, 6-(2-pyridy1)-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3.4.5-hexahydrobenz[cd]indol, 6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino )—1,2,2a.3,4.5-hexahydrobenz[cd]indol. 6-<2-thiazoly1)-4-(di-npropylamino)-1.2,2a,3,4.5-hexahydrobenz[cd]indol, 6-(5-thiazoly1)-4-(d i-n-propy1ami no)-1.2,2a,3,4.5-hexahydrobenz(cd]i ndo1, 6(2-oxad i azo ly 1)-4-(d i -n-propy 1 am i no ) -1.2.2a. 3,4,5 - hexahy drobenzCcd]indol, 6-(3-furyI)-4-(di-n-propyIamino)-1,2,2a,3.4,5-hexahydrobenzCcd]indol, 6-(2-isoxazoIyl)-4-[di-n-propylamino]-1,2,2a,34.5-hexahydrobenz[cd3 indol. 6-(5-oxazoly1)-4-(di-n-propylamino)1.2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové o1 šetření potřebují.
( 6. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l.2,2a,3,4.5-hexahydrobenz[cd]indolu podle náro ku 5 obecného vzorce 1, kterým je 6-(2-oxazoly1)-4-(di-n-propylamino)-!, 2.2a.3,4.5-hexahydrobenz[cd]indol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
7. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzícd]indolu podle náro ku 5 obecného vzorce 1, kterým je 6-(5-oxazoly1)-4-(di-n-propylamino)-!, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenzícd]indol nebo jeho farmaceuticky vhodná sul, pro přípravu faraaceutickéhu prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
3. Farmaceutický prostředek pro ošetřování dávení a závratí, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného
4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenztcd]indolu podle nároku 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jednou nebo s několika farmaceuticky vhodnými přísadami ze souboru zahrnujícího nosič, ředidlo a excipient.
9. Derivát podle nároku 1 v substituovaného 4-amino-l,2,2a becného vzorce 1 poloze 6 heterocyklickou skupinou 3.4,5-hexahydrobenzCcd]indolu, o-
NI^R2 ti) kde znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2JnSCalky1)ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CCOjR·4 nebo -<CH2 >nC(0)NR5R6
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy Imethy lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku,
RJ atom vodíku, alkylovou skupinu s skupinu blokující aminoskupinu,
1 až 4 atomy uhlíku nebo η 1 až 4.
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogene 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
HET tetrazolylový kruh. nebo substituovaný tetrazolylový kruh a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch souvisejících se serotoninem, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,2,2a.3,4.5-hexahydrobenz[cd1indolu podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jednou nebo s několika farmaceuticky vhodnými přísadami ze souboru zahrnujícího nosič, ředidlo a excipient.
11. Způsob přípravy v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu obecného vzorce 1
HET
ΝΕ1^2 <i>
kde znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy1met- 80 hýlovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2)nS(a 1ky1)ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CCOOR4 nebo -<CH2 )nC(0)NR5R6
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
HET tetrazolylový kruh, nebo substituovaný tetrazolylový kruh a jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 10, vyznačující se t í m, že
a) se nechává reagovat 4-amino-6-kovem substituovný hexahydrobenz-[cd]indol obecného vzorce kde R1 a R2 má shora uvedený význam a kde chránící aminoskupinu a M kovový podíl znamená Z skupinu s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce
HET-L kde HET má shora uvedený význam a kde znamená L uvolňovanou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R3 skupinu chránící aminoskupinu.
b) odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce ·<
kde HET, R1 a R2 má shora uvedený význam a kde znamená R3 skupinu chránící aminoskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená R3 atom vodíku.
«^nechává se reagovat 4-amino-6-halogenem substituovný hesahydrobenzCcd]indol obecného vzorce kde R1 . R2 a R3 má shora uvedený význam a kde znamená X atom halogenu s organokovou sloučeninou obecného vzorce
M-HET kde má HET shora uvedený význam a kde znamená M atom lithia, hořčíku, zinku, cínu. rtuti nebo skupiny kyseliny borité,
d) nechává se reagovat 4-amino-6-halogenem substituovný hexahydrobenztcdlindol obecného vzorce kde R1 , R2 a R3 má shora uvedený význam a kde znamená X atom halogenu se sloučeninou obecného vzorce
H-HET kde má HET shora uvedený význam a kde znamená H atom vodíku, v přítomnosti katalyzátoru,
e) nechává se reagovat nitril obecného vzorce kde R1, R2 a R3 má shora uvedený význam, s azidem za vzniku sloučeniny, kde HET znamená tetrazolylový kruh,
f) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde R1 R2 a R3 má shora uvedený význam, s azidem za vzniku sloučeniny, kde HET znamená tetrazolylovy kruh,
g) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde HET. R1, R2 a R3 má shora uvedený význam, s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce 1.
CZ932011A 1992-09-30 1993-09-27 DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED CZ9302011A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/954,171 US5347013A (en) 1991-03-28 1992-09-30 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9302011A3 true CZ9302011A3 (en) 1994-05-18

Family

ID=25495034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932011A CZ9302011A3 (en) 1992-09-30 1993-09-27 DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5347013A (cs)
EP (1) EP0590970A1 (cs)
JP (1) JPH06211654A (cs)
KR (1) KR940006817A (cs)
CN (1) CN1092423A (cs)
AU (1) AU676493B2 (cs)
CZ (1) CZ9302011A3 (cs)
HU (1) HUT66178A (cs)
IL (1) IL107124A0 (cs)
MX (1) MX9305997A (cs)
NO (1) NO933478L (cs)
TW (1) TW263505B (cs)
ZA (1) ZA937154B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
TW248556B (cs) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
JPH11513400A (ja) * 1995-10-11 1999-11-16 サンテラボ オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、それらの製造法およびそれらの治療への応用
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US20050154031A1 (en) * 2002-02-13 2005-07-14 Oxford Alexander W. 5-Ht2b receptor antagonists

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE542760A (cs) * 1954-11-12
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
CH517732A (de) * 1969-10-24 1972-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen
FI206974A7 (cs) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US4977172A (en) * 1989-09-29 1990-12-11 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of cognitive decline in an elderly patient employing (S)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-2-oxazolidinone
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5039820A (en) * 1990-02-26 1991-08-13 Eli Lilly And Company 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles
US5212319A (en) * 1990-02-26 1993-05-18 Eli Lilly And Company Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU4868393A (en) 1994-04-14
KR940006817A (ko) 1994-04-25
JPH06211654A (ja) 1994-08-02
NO933478L (no) 1994-04-05
MX9305997A (es) 1995-01-31
US5347013A (en) 1994-09-13
AU676493B2 (en) 1997-03-13
CN1092423A (zh) 1994-09-21
ZA937154B (en) 1995-03-27
US5783590A (en) 1998-07-21
TW263505B (cs) 1995-11-21
HUT66178A (en) 1994-09-28
IL107124A0 (en) 1993-12-28
EP0590970A1 (en) 1994-04-06
NO933478D0 (no) 1993-09-29
HU9302748D0 (en) 1993-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2059621C1 (ru) 6-гетероциклические 4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(c.d)индолы или их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения
CZ9302010A3 (en) DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED
EP0506369B1 (en) 6-Heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles
CZ9302011A3 (en) DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED
US5627199A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz [CD] indoles
HK1013825A (en) 6-heterocyclyl-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz cd indoles for treating motion sickness and vomiting
CA2107009A1 (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1028951A (en) Use of 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz (cd) indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1013824B (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles