JP2004503534A - １５−リポキシゲナーゼの阻害剤としての１，２，４−三置換ベンゼン - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ、Ｚ、Ｙ、Ｗ、Ｒ_５、ＶおよびＸが説明において定義された通りである）およびその製薬上許容され得る塩を提供し、これは酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害に応答する疾患の治療に有用である。従って、式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容され得る塩は、アテローム性動脈硬化症、単球の走化性に関わる疾患、炎症、卒中、冠状動脈疾患、喘息、関節炎、結直腸癌および乾癬を含む炎症要素を伴う疾患を治療するために有用である。

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害剤、上記阻害剤を含有する医薬組成物、および１５−リポキシゲナーゼの阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
高コレステロール血症は単球の動脈壁への遊走およびコレステロールエステルを含む脂肪性物質を蓄積する泡沫細胞または組織マクロファージへの成熟を誘導し得る。例えば、泡沫細胞の持続的な生成は、中動脈および大動脈の内層を厚くし、それにより、コレステロール、平滑筋細胞および結合組織細胞を含むアテローム斑（ｐｌａｑｕｅ）またはアテローム病斑（ｌｅｓｉｏｎ）を形成する。影響を受けた動脈は弾性を失い、そして狭くなるかまたはアテローム斑によって詰まる。これらの事象は、疾患アテローム性動脈硬化症の顕著な特徴である。さらに、アテローム斑は、カルシウムを集めてもろくなり、そして裂けることさえあって、血餅または血栓の形成の引き金を引き、動脈を塞いでそして卒中または心臓麻痺を引き起こし得る。アテローム性動脈硬化症に加えて、高コレステロール血症は、小動脈、静脈およびリンパ管の末梢血管疾患において役割を果たす。このように、高コレステロール血症はまた、心臓および脳に加えて腕、脚、腎臓および他の生命維持に重要な器官に影響を及ぼし得る。
【０００３】
コレステロールは、リポタンパク質と呼ばれる粒子で血液中において輸送され、この粒子は低濃度のリポタンパク質（ＬＤＬ）を含む。リポタンパク質はまたコレステロールを含み、そして泡沫細胞形成のために必要とされる。
【０００４】
リポキシゲナーゼは、ポリ不飽和脂肪酸およびそのエステルの酸化を触媒する酵素であり、低濃度のリポタンパク中に見出されるリポキシゲナーゼを含む。例えば、酵素１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）は、エステル化されたポリエン脂肪酸を酸化する。１５−ＬＯは、炎症性障害および泡沫細胞の発生および補充に関係している。泡沫細胞の形成に関係しているリポタンパク質を修飾することに加えて、１５−ＬＯはまた、アテローム病斑の炎症性反応を仲介する。ヒト単球において、１５−ＬＯはサイトカインＩＬ−４により誘導される。
【０００５】
従って１５−ＬＯの阻害剤は、炎症性の要素（例えば、喘息、乾癬、骨関節炎、リウマチ様関節炎、結直腸癌およびアテローム性動脈硬化症）を伴う疾患を予防および治療するために有用である。例えば、１５−ＬＯの阻害剤を用いた処置は、高脂肪の食餌を与えたウサギのアテローム発生、またはアテロームの産生、動脈壁の脂肪の変性を阻害することを示した。
【０００６】
本発明の主要な目的は、１５−ＬＯの強力な阻害剤である新規な１，２，４−三置換ベンゼンを提供することである。
【０００７】
【発明の開示】
本発明は、１，２，４−三置換ベンゼン、上記ベンゼンを含む組成物、およびこのような化合物または組成物を使用して１５−ＬＯカスケードに関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明は、式Ｉ：
【化５】

の化合物およびその製薬上許容され得る塩を提供する。
ここでＲは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、またはハロであり；
Ｘは、Ｒ_１、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１、またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここで
Ｒ_１およびＲ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６へテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６へテロアルキル、およびフェニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジル、およびフェニル基は、ハロ、ＮＨＲ_３、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＲ_４、ＣＯ_２Ｒ_３、ＮＯ_２、およびＳＲ_３から独立して選択される１〜５つの置換基で場合により置換され、
ここでＲ_３およびＲ_４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ＷおよびＶは、独立してＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり（ただしＷがＳＯ_２である場合、−Ｖ−はさらに共有結合であり、そしてＸはさらに水素原子であり得る）；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、もしくはベンジルであるか（ここでベンジルは、上記で定義された通りであるＲ_１で場合により置換される）、またはＲ_５は、製薬上許容され得るカチオンであり；
Ｙは、ＮＲ_６またはＯであり（ここでＲ_６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
Ｚは、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ＮＨＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８およびＯＲ_７から独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、
ここでＲ_７およびＲ_８は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ここで上記各ヒドロカルビルまたは複素環式ラジカルは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよい。
【０００８】
式ＩＩの化合物：
【化６】

およびその製薬上許容され得る塩が好まれ、ここでＸ’は、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１、またはＮＲ_１Ｒ_２であり、そして、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ、Ｚ、Ｙ、およびＲ_５は上記で定義された通りである。
【０００９】
また、式ＩＩＩの化合物：
【化７】

およびその製薬上許容され得る塩が好まれ、ここでＲ、Ｚ、ＹおよびＲ_５は、上記で定義された通りである。
【００１０】
式ＩＶの化合物：
【化８】

およびその製薬上許容され得る塩が好まれ、ここでＲ_１、Ｒ、Ｚ、ＹおよびＲ_５は、上記で定義された通りである。
【００１１】
ＲがＨまたはメチルである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１２】
Ｒがメチルである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１３】
Ｚが式Ｉについて上記で定義された通りであり、そしてフルオロ、クロロ、およびメチルから独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換された、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１４】
Ｚが式Ｉについて上記で定義された通りであり、そして式Ｉについて上記で定義された通りである１〜３つの置換基で場合により置換された、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１５】
Ｚが式Ｉについて上記で定義された通りであり、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立して選択される１〜３つの置換基で置換された、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１６】
ＺがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１７】
Ｚが少なくとも１つのフルオロで置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１８】
Ｚが少なくとも２つのフルオロ基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００１９】
Ｚが少なくとも２つのフルオロ基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、上記少なくとも２つのフルオロ基が隣接した炭素原子に結合されている、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２０】
Ｚが（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ−カルボニルである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２１】
Ｚがフルオロ、クロロ、およびメチルから独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換された２−インドリルを含む、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２２】
Ｚが５，６−ジフルオロ−インドール−２−イルである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２３】
Ｒ_５がＨである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２４】
Ｒ_５がアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウム、およびコリンから選択されるカチオンである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２５】
Ｒ_５がナトリウムカチオン、カリウムカチオン、コリン、またはヘミカルシウムカチオンである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２６】
ＷがＳＯ_２である、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２７】
ＸがＲ_１、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６複素環式ラジカルおよびフェニルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジルおよびフェニル基は、独立して選択される１〜３つの置換基（式Ｉについて上記で定義された通りである）で場合により置換された、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２８】
Ｘが、Ｒ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、Ｃ_２−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニル基は、独立して選択される１〜３つの置換基（式Ｉについて上記で定義された通りである）で場合により置換された、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００２９】
Ｘが、フェニルアミノ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは（カルボキシ）アルコキシである、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩が好ましい。
【００３０】
本発明の好ましい化合物が、以下からなる基から選択される：
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ドデシルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（４−モルホリニル）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，−３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１−ピロリジニル）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（ジメチルアミノ）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル，モノカリウム塩；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（２−チエニル）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（エチルスルホニル）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−ブロモプロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（３−チエニル）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，オクチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−メチル−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（フェニルメチル）−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（ジメチルアミノ）エチルエステル，モノヒドロクロリド；
酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］カルボニル］オキシ］−，フェニルメチルエステル；
ベンズアミド，３−［［［［［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，エチルエステル；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ブチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−メチルプロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−メチルプロピルエステル；
尿素，Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−］−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステル；
尿素，Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−；
尿素，Ｎ−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）−；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−メチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘプチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ペンチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，フェニルメチルエステル；
スルファミド，Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−メチル−；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［（メチルアミノ）−スルホニル］アミノ］−；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−（４−ピリジニル）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−フェニルエチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，フェニルメチルエステル；
酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステル；
酢酸，［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−ヒドロキシプロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−ヒドロキシプロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘキシルエステル；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，ヘキシルエステル；
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
スルファミド，［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド，３−［（アミノスルホニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチルエステル；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［（ジメチルアミノ）−スルホニル］アミノ］カルボニル］−アミノ］−４−メトキシ−；
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−４−メトキシ−；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（３−ニトロフェニル）−アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−；
ベンズアミド，３−［［［［［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
ベンズアミド，３−［［［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
ベンズアミド，３−［［［［［（４−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−，モノ（トリフルオロアセテート）；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］−；
安息香酸，４−［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−；
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］−；
ベンズアミド，３−［［［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；および
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］メチル−，エチルエステル。
【００３１】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を混合した、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物を提供する。好ましい組成物は、製薬上許容され得る担体と共に式ＩＩ〜ＩＶの化合物を含有する。
【００３２】
式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩は、アテローム性動脈硬化症、単球の走化性に関わる疾患、炎症、卒中、冠状動脈疾患、喘息、骨関節炎およびリウマチ様関節炎を含む関節炎、結直腸癌ならびに乾癬を含む、１５−ＬＯの阻害に応答する疾患を治療するのに有用である。従って本発明はまた、１５−ＬＯカスケードに関連する疾患を患う哺乳動物を治療する方法を提供する。これらの方法は、この関連する状態または疾患を治療、予防または改善するための方法である。これらの方法は、以下を含む。
【００３３】
１５−ＬＯを阻害する方法であって、製薬上有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、１５−リポキシゲナーゼ阻害を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３４】
アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、アテローム性動脈硬化症のおそれのある患者またはアテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３５】
単球の走化性を阻害する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、単球遊走の阻害を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３６】
炎症を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、炎症のおそれのある患者または炎症の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３７】
卒中を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、卒中のおそれのある患者または卒中の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３８】
冠状動脈疾患を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、冠状動脈疾患のおそれのある患者または冠状動脈疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００３９】
喘息を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、喘息のおそれのある患者または喘息の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００４０】
関節炎を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、関節炎のおそれのある患者または卒中の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００４１】
結直腸癌を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、結直腸癌のおそれのある患者または結直腸癌の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００４２】
乾癬を治療または予防する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容され得る塩を、乾癬のおそれのある患者または乾癬の治療を必要とする患者に投与することからなる上記方法。
【００４３】
本発明のほかの局面および特徴が、以下に示される開示、実施例、および特許請求の範囲から理解される。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉの化合物、化合物を含有する組成物、化合物の製造方法および１５−ＬＯの阻害に応答する疾患を治療するために化合物を用いる方法を提供する。本発明の他の特徴、およびその好ましい実施態様が、以下の実施例および特許請求の範囲から明らかにされる。
【００４５】
Ａ．用語
本明細書中に使用される特定の用語は以下で定義され、そしてこの開示全体でそれらの使用により定義される。
【００４６】
アルキル基は、自由原子価を有する脂肪族（即ち、水素原子および炭素原子を含む炭化水素ラジカル）を含む。アルキル基は、直鎖および枝分れ構造を含むと理解される。好ましいアルキル基は、１〜６つまでの炭素原子を有する。典型的なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。シクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_８環状構造であり、この例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００４７】
アルキルおよびシクロアルキル基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式ラジカル、（複素環式ラジカル）オキシ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＯＯＲ_６、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、トリフルオロメチルおよびニトロから独立して選択される１、２、３またはそれより多くの置換基で置換され得る。具体例としては、ＣＯＯＨ、チオメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノおよびクロロが挙げられる。他の例としては、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシエチル、（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、２−ジメチル−アミノブチル、メトキシメチル、２−エトキシシクロペンチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロブチルメチルが挙げられる。
【００４８】
アルケニル基は、アルキル基の類似体であるが、少なくとも１つの二重結合（２つの隣接したｓｐ^２炭素原子）を有する。二重結合および置換基の配置に従い、もしあれば、二重結合のジオメトリーは、（Ｅ）−配置（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）、（Ｚ）−配置（ｚｕｓａｍｍｅｎ）、シスまたはトランスである。同様に、アルキニル基は少なくとも１つの三重結合（２つの隣接したｓｐ炭素原子）を有する。不飽和のアルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ１つ以上の二重結合または三重結合を有するかまたはそれらの混合したものを有し；アルキル基のように、それらは直鎖または枝分かれ鎖であり、そしてそれらは、上記および本開示全体で記載の通りに置換され得る。アルケニル、アルキニルおよび置換形態の例としては、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２’−フルオロフェニル）−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル、および２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。
【００４９】
前述の基は、集合的に、「ヒドロカルビル基」と呼ばれる。置換ヒドロカルビルのより一般的な形態としては、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ−（例えば、フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−）、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などに対応する形態、または置換基の組み合わせが挙げられる。それゆえ、式Ｉに従って、置換アルキルとしては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（枝分れアルキル（例えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、（複素環式ラジカル）アルキルおよび（複素環式ラジカル）オキシアルキルなどが挙げられる。Ｒ_１がフェニルである場合、従って例えば、Ｒ_１としては、３−ハロ−４−ヒドロキシフェニル、３−（フルオロまたはクロロ）−４−ニトロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチレンアミノフェニル、４−メチレンアミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル、ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アセチルフェニル、４−スルホン酸（例えば、ナトリウム塩）、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、３−アミノ−４−ハロフェニル、３−アルコキシ−４−ハロフェニル、３−ハロ−４−アルキルアミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−シクロアルキルフェニル、３（３’，５’−ジハロフェニル）−４−ニトロフェニル、４−アリールオキシフェニル、アリールアルキルオキシフェニル、複素環式ラジカルフェニル、（複素環式ラジカル）オキシ、４−スルファモイルフェニル（または４−アミノスルホニルフェニル）、３−（アルキルカルボニルオキシ）フェニル（例えば３−アセチルフェニル）、および３−（Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル）フェニルが挙げられる。またＺがフェニル（例えば、Ｚ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｐｈ）を含む場合、そのフェニルも同様に置換され得る。
【００５０】
同様に、本発明は、Ｒが複素環式ラジカルである置換されたＲの類似体の例を特徴とする。ヘテロアリールを含むがこれに限定されない複素環式ラジカルは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を有し、かつ２〜１１個の炭素原子を有する環式および二環式環部分を含む。この環は、芳香族または非芳香族であり、ｓｐ^２またはｓｐ^３炭素原子を有し得る。例としては、以下が挙げられる：フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば１，３，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリルおよびピラゾリル。複素環式ラジカルのさらなる例としては、ピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニルおよびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。特に好ましい複素環式ラジカルとしては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピコリニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、ダンシル、８−キノイル、２−アセトアミド−４−チアゾール、およびイミダゾリルが挙げられる。これらは、１つ以上の置換基（例えばハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＯＯＲ_６、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、トリフルオロメチル）で置換され得る。置換された複素環式ラジカルの例としては、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１−，４−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル、およびヒドロキシインドリルが挙げられる。複素環式ラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。
【００５１】
用語「患者」は、ヒトまたは家畜（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ）のような哺乳動物を意味する。
用語「有効量」は、患者において１５−ＬＯ酵素を阻害する式Ｉの化合物の、炎症状態の予防または治療をもたらすか、そうでなければ内因性の１５−ＬＯ酵素を阻害させる効果を患者にもたらす程度の量を意味する。
用語「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
用語「アミノ」は、ＮＨ_２を意味する。
用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−基を介して結合される上記のアルキル基を意味する。
用語「ジアルキルアミノ」は、２つのアルキル基を意味し、各々が−Ｎ−基を介して結合される。
【００５２】
句「製薬上許容され得るカチオン」は、アルカリ金属カチオンもしくはアルカリ土類金属カチオンまたはプロトン化有機アミンを意味する。
【００５３】
Ｂ．化合物
本発明は、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され得る塩を提供する。また、その水和物およびその溶媒和物の形態；マスキングまたは保護形態；およびラセミ混合物、または光学異性もしくは光学活性の純粋形態（少なくとも９０％、および好ましくは９５％、９８％以上の純度）が提供される。
【００５４】
製薬上許容され得る塩としては、カルボン酸塩（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環）およびアミノ酸添加塩であり、これらは合理的な利点／リスク比の範囲内にあり、薬理学的に有効でかつ過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応を伴わないで患者の組織への接触に好適である。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチラート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオナート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオン（例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム）、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン（例えば、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミン）を含んでもよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９を参照のこと（これは本願明細書中で参照により加入される）。
【００５５】
Ｃ．合成
本発明の化合物は、スキーム１〜４において概説される合成経路に従って合成され得る。スキーム１は、式Ｉａの本発明の化合物の調製を例示し、これは、式Ｉの化合物であって、ＷはＳＯ_２であり、ＶはＣ＝Ｏであり、Ｒ_５は水素であり、ＸはＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１、またはＮＲ_１Ｒ_２であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ、ＺおよびＹは、式Ｉについて上記で定義される通りである。スキームＩにおいて、式（１）（ＣＳＩ）のクロロスルホニルイソシアネートは、アミン（例えば、有機三級アミンまたはピリジン）を含んでもよいが必要とはしない非プロトン化溶媒（例えば塩化メチレン）中において、式Ｈ−Ｘ’のアルコール、チオール、またはアミンのいずれかと反応し、式（２）のクロロスルホンアミドを与え得る。ここでＸ’は、それぞれＯＲ_１、ＳＲ_１またはＮＨＲ_１もしくはＮＲ_１Ｒ_２であり、Ｒ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである。次いで、式（２）のクロロスルホンアミドは、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）を含む塩化メチレンのような有機溶媒中において、Ｙ’がＯＨまたはＮＨ_２である式（３）のアルコールまたはアミンとさらに反応し、式Ｉａの化合物を与える。
【００５６】
スキーム２は、式Ｉｂの本発明の化合物の調製を例示し、これは式Ｉの化合物であって、ＷはＳＯ_２であり、ＶはＣ＝Ｏであり、ＸはＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１、またはＮＲ_１Ｒ_２であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ、Ｚ、ＹおよびＲ_５は、式Ｉについて上記で定義された通りである。スキーム２はさらに、式Ｉｃの本発明の化合物の調製を例示し、これは式Ｉの化合物であって、ここでＷはＳＯ_２であり、−Ｖ−は共有結合であり、Ｘは水素であり、そしてＲ、Ｚ、ＹおよびＲ_５は、式Ｉについて上記で定義された通りである。スキーム２において、式Ｉａの化合物は、非プロトン化溶媒（塩化メチレン）中で有機塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））と反応し、Ｌがクロロ、ブロモまたはヨードである式Ｒ_５−Ｌのハロゲン化アルキルによりアルキル化されて式Ｉｂの化合物を与える。式Ｉｂの化合物であって、Ｘ’がＯＲ_１であり、Ｒ_１が酸性の不安定な基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）または水素化分解性の不安定な基（例えばベンジル）である化合物が、酸触媒開裂または水素化分解によって式Ｉｃの化合物に更に変換され得る。例えば、Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブチルである場合、この反応は、塩化メチレンのような溶媒中で塩化水素気体またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてＸ’がＯＲ_１である式Ｉｂの化合物を処理することにより実施され得る。あるいは、Ｒ_１がベンジルである場合、この反応は、好適な溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または酢酸）中で好適な水素化触媒（例えばパラジウム（０）テトラキス（トリフェニル）−ホスフィン）の存在下で、水素気体を用いて、Ｘ’がＯＲ_１である式Ｉｂの化合物を処理することにより実施され得る。
【００５７】
式Ｉｄの本発明の化合物であって、−Ｖ−が共有結合であり、ＷがＳＯ_２であり、ＸがＲ_１であり、そしてＲ、Ｚ、Ｙ、およびＲ_５が式Ｉについて上記で定義された通りである化合物が、スキーム３において例示される方法に従って合成され得る。スキーム３において、Ｙ’がＯＨまたはＮＨ_２である式（３）の化合物を、有機塩基を含むかまたは含まないアセトニトリルのような有機溶媒中で式（４）のスルファミルクロリドと反応させ、式Ｉｄの化合物を与える。ここでＲ_１およびＲ_５は式Ｉについて上記で定義される通りである。
【００５８】
スキーム１および３においてＹ’がＮＨ_２である式（３）のアミンは、ＷＯ ９９／３２４３３（これは本明細書により参照によって加入される）に記載される方法に従って合成され得る。特に、ＷＯ ９９／３２４３３の実施例１５の手順が使用され得る。式（３）のさらなるアミンであって、Ｙ’がＮＨ_２であり、Ｒがメトキシであり、そしてＺがインドール−２−イルで場合により置換され、ここでこの置換基が式ＩにおいてＺについて上記で定義される通りであるアミンは、スキーム４において例示される方法に従って合成され得る。スキーム４において、式（５）のフェニル酢酸は、塩素化試薬（例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル）を用いて酸塩化物に変換され、次いでこれは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒（例えば塩化アルミニウム）の存在下でアニソールと反応し、式（６）のケトンを与える。次いで、この式（６）のケトンは酢酸中で発煙硝酸のような硝化試薬を用いて二硝化に付され式（７）の化合物を与える。次いで式（７）の化合物は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素）および重金属触媒（例えば、レーニーＮｉ）を使用して還元され、中間ジアミンを与え、そしてこれが中間環化を経て式（８）のアミノ−インドールを与える。これは、直前に記載される式（３）のアミンであって、Ｒ’は式ＩのＺについて上記される置換基である。
【００５９】
【化９】

【００６０】
【化１０】

【００６１】
さらに、本発明の化合物の合成に関するガイダンスおよび例示は、以下の化学合成の実施例１〜６９において提供される。
【００６２】
本発明はまた、望ましくない副反応を避けるために保護基によってマスキングされ得る１つ以上の官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、またはカルボキシル）を有する開示された化合物を含む。これらのマスキングまたは保護された化合物のいくつかは、製薬上許容され得；他は、中間体として有用である。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．）においてＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓにより十分に記載されている。
【００６３】
マスキングまたは保護されている開示された化合物はプロドラッグであって、インビボで代謝されるかそうでなければ変換され、例えば代謝の間一時的に開示された化合物を生じる化合物であり得る。この変換は、血液のような体液との接触、または酸、または肝臓、胃腸、もしくは他の酵素の作用から生じる加水分解または酸化であり得る。
【００６４】
本発明はさらに、以下に記載される実施例においてさらに記載される。この実施例は例示のみのために提供され、そして任意の局面において本発明を限定するとして解釈されるべきでない。以下に記載される実施例１及び２５により示されるように、式ＩａおよびＩｂの化合物は、最後から２番目の反応性のスルホニル−カルバミン酸エステル誘導体（例えば、式（２）のクロロスルホンアミドまたはトリアルキルアミノスルホニルカルバミン酸エステル）の反応により調製され得る。この化合物は、式（２）の化合物のクロロがトリアルキルアンモニウム基により置換され、そしてカルバミン酸エステルの窒素が脱プロトン化された両性イオン化合物である。これらの反応性スルホニル−カルバミン酸エステル誘導体は、場合により、Ｙ’がＮＨ_２である式（３）のアミノとの反応前にそのまま調製されるかまたは単離され精製され得る。
【００６５】
Ｄ．実施例
実施例１
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，ドデシルエステル
塩化メチレン（４０ｍＬ）中において、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）（１．５６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を攪拌した。この溶液に、分けてドデカノール（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１５分間攪拌した。この溶液に、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１５分間を攪拌した。これに、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．３３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、泡沫を得た。この泡沫を新しい塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で処理した。この得られた混合物を２０分間激しく攪拌し、次いで濾過して固体を回収した。この固体をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で攪拌し、そして濾過して固体を回収した。次いでこの固体を水：アセトニトリル（１：１）の混合物（１０ｍＬ）によって洗浄し、６５℃で乾燥して０．４９５ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，ドデシルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８０−０．８４（ｔ， ３Ｈ）， １．１４−１．２１（ｍ， １８Ｈ）， １．４−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ４．００−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ６．７５（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．７０（ｍ， ２Ｈ）， ９．２５（ｓ， １Ｈ）， １１．４０（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２８Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５９．４５， Ｈ ＝ ６．５９， Ｎ ＝ ７．４３； 実測値： Ｃ ＝ ５９．４６， Ｈ ＝ ６．８１， Ｎ ＝ ７．３２． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５６６ Ｄａ．
【００６６】
実施例２
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，２−（４−モルホリニル）エチルエステル
表題化合物を、２−モルホリニルエタノール（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の様式で合成し、０．２７０ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（４−モルホリニル）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６−２．７５（ｍ， ４Ｈ）， ２．７５−２．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．６１（ｍ， ４Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ４．１２−４．２３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１５（ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ８．６−８．８（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， １０．２９（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ・０．２２ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４５．５１， Ｈ ＝ ５．１７， Ｎ ＝ １０．１１； 実測値： Ｃ ＝ ４５．６９， Ｈ＝５．０１， Ｎ＝１０．０３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１５．３ Ｄａ．
【００６７】
実施例３
カルバミン酸，［［（５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル
表題化合物を、２−ジメチルアミノプロパノール（１．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．５０５ｇの純粋なカルバミン酸，［［（５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，−，３−（ジメチルアミノ）プロピルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７６−１．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．６８（ｓ， ６Ｈ）， ２．９５−２．９９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ７．０２−７．０５（ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７０（ｂｒ．Ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．９９−８．００（ｍ， １Ｈ）， １０．２５（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・０．２５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．９２， Ｈ ＝ ５．０３， Ｎ ＝ １１．４１； 実測値： Ｃ ＝ ４８．８５， Ｈ ＝ ４．８４， Ｎ ＝ １１．４１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８７．３ Ｄａ．
【００６８】
実施例４
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１−ピロリジニル）エチルエステル
表題化合物を、２−ピロリジニルエタノール（１．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．３０５ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロ−フェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１−ピロリジニル）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７９−１．９（ｍ， ４Ｈ）， ３．１１−３．３８（ｍ， ６Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ４．００−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−７．０５（ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．６５（ｍ， ３Ｈ）， ７．８７−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， １０．２６（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・１．０ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．８３， Ｈ ＝ ５．０７， Ｎ ＝ １０．８５； 実測値： Ｃ ＝ ４９．１３， Ｈ ＝ ４．９０， Ｎ ＝ １０．７２． ＭＳ： Ｍ＋ ＋ １ ＝ ４９９．３ Ｄａ．
【００６９】
実施例５
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（ジメチルアミノ）エチルエステル
表題化合物を、２−ジメチルアミノエタノール（０．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１． ９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．４９９ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−、２−（ジメチルアミノ）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６８（ｓ， ６Ｈ）， ３．１７−３．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ４．０５−４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．０６（ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．６５（ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， １０．２６（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・０．４ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４７．５７， Ｈ ＝ ４．７９， Ｎ ＝ １１．６８； 実測値：Ｃ ＝ ４７．７５， Ｈ ＝ ４．６２， Ｎ ＝ １１．５１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７３．３ Ｄａ．
【００７０】
実施例６
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル，一カリウム塩
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のカルバミン酸、［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−フェニルエチルエステル（４８０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）に、メタノール中のＫＯＨ（１．９０ｍＬの０．４９８Ｎ溶液）を添加した。この混合物を、１５分間室温で攪拌し、真空中で蒸発させた。この残留物をエーテル（２５ｍＬ）を用いて磨砕し、そして濾過して固体を回収し、真空中６５℃で３時間乾燥した。これにより、０．４９０ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル，一カリウム塩を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６７−２．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８６−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−７．０２（ｄ， １Ｈ）， ７．１０−７．２５（ｍ， ５Ｈ）， ７．３５−７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， １０．２３（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６ＳＫ・０．５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．９９， Ｈ ＝ ３．８３， Ｎ ＝ ７．６０； 実測値： Ｃ ＝ ４９．７１， Ｈ ＝ ３．８２， Ｎ ＝ ７．６５． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０６．２ Ｄａ．
【００７１】
実施例７
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（２−チエニル）エチルエステル
表題化合物を、２−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．９５５ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（２−チエニル）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０７−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ４．２２−４．２６（ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．９３（ｍ， ３Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）， １０．３２（ｓ， １Ｈ）， １１．５０（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２・０．１ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．１３， Ｈ ＝ ３．７７， Ｎ ＝ ８．１９； 実測値： Ｃ＝４８．８７， Ｈ＝３．９１， Ｎ＝８．１０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１２．２ Ｄａ．
【００７２】
実施例８
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（エチルスルホニル）エチルエステル
表題化合物を、２−エタンスルホニルエタノール（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、２．０５ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（エチルスルホニル）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１３−１．１７（ｍ， ３Ｈ）， ３．０８−３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．３７−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８９−７．９４（ｍ， ３Ｈ）， ９．６０（ｓ， １Ｈ）， １０．３３（ｓ， １Ｈ）， １１．５９（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_８Ｓ_２・０．１５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４３．５３， Ｈ ＝ ４．１０， Ｎ ＝ ８．０２； 実測値：Ｃ ＝ ４３．５０， Ｈ ＝ ４．０９， Ｎ ＝ ８．０１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５２２．２ Ｄａ．
【００７３】
実施例９
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ３−ブロモプロピルエステル
表題化合物を、３−ブロモプロパノール（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．４９５ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−ブロモプロピルエステルを得た。ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０６−２．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ４．１４−４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．３７−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．９４（ｍ， ３Ｈ）， ９．５３（ｓ， １Ｈ）， １０．３２（ｓ， １Ｈ）， １１．４０（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_２ＢｒＮ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４１．３９， Ｈ ＝ ３．４７， Ｎ ＝ ８．０４； 実測値： Ｃ ＝ ４１．６０， Ｈ ＝ ３．４４， Ｎ ＝ ７．９９． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５２４．２ Ｄａ．
【００７４】
実施例１０
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ エチルエステル
表題化合物を、（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．６３９ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−［［（３，４ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２６−３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ４．０７−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ４．９８（ｓ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．４４（ｍ， ７Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．９４（ｍ， ３Ｈ）， ９．４５（ｓ， １Ｈ）， １０．３２（ｓ， １Ｈ）， １１．４０（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_８Ｓ・０．２ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５１．５３， Ｈ ＝ ４．２２， Ｎ ＝ ９．６２； 実測値： Ｃ ＝ ５１．１５， Ｈ ＝ ４．０８， Ｎ＝９．５１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５７９．３ Ｄａ．
【００７５】
実施例１１
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（３−チエニル）エチルエステル
表題化合物を、３−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．３６０ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（３−チエニル）エチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８７−２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ４．２２−４．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−７．０２（ｄ， １Ｈ）， ７．１７−７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．９５（ｍ， ３Ｈ）， ９．４５（ｓ， １Ｈ）， １０．３３（ｓ， １Ｈ）， １１．４６（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２； 計算値： Ｃ ＝ ４９．３１， Ｈ ＝ ３．７４， Ｎ ＝ ８．２１； 実測値： Ｃ ＝ ４８．９１，
Ｈ ＝ ３．７６， Ｎ ＝ ８．０９． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１２．２ Ｄａ．
【００７６】
実施例１２
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−オクチルエステル
表題化合物を、ｎ−オクタノール（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．３３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．９３５ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−オクチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７７−０．８１（ｍ， ３Ｈ）， １．１４−１．２５（ｍ， １０Ｈ）， １．４７−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ４．００−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６７（ｍ， ２Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， １１．３８（ｓ， １Ｈ）， １１．６２（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２４Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５６．５７， Ｈ ＝ ５．７４， Ｎ ＝ ８．２５； 実測値： Ｃ ＝ ５６．１７， Ｈ ＝ ５．５６， Ｎ ＝ ８．２２． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１０．３ Ｄａ．
【００７７】
実施例１３
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］メチル−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル（０．７０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、順番にＤＢＵ（０．１９８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．１８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶液を、塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空中で蒸発させて粗化合物を得た。これを、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィによって精製した（９：１、塩化メチレン：酢酸エチル）。適当な分画を組み合わせて真空中で蒸発させ、０．３８０ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］メチル−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７８−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．３８−３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ４．１５−４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ４．３６（ｓ， ２Ｈ）， ６．７５（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．３５（ｍ， ６Ｈ）， ７．４２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ９．６９（ｓ， １Ｈ）， １１．６７（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５７．９５， Ｈ ＝ ４．８６， Ｎ ＝ ７．５３； 実測値： Ｃ ＝ ５７．９９， Ｈ ＝ ４．９４， Ｎ ＝ ７．３３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５６０．３ Ｄａ．
【００７８】
実施例１４
カルバミン酸，［［（５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−（フェニルメチル）−， ３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル
表題化合物を、カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル（０．６４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）， 臭化ベンジル（０．２０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３と同様の様式で合成し、０．２１５ｇの純粋なカルバミン酸，［［（５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（フェニルメチル）−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８１−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１（ｓ， ３Ｈ）， ４．１９−４．２２（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３（ｓ， ２Ｈ）， ４．６０（ｓ， ２Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．３３（ｍ， １２Ｈ）， ７．４２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ９．７５（ｓ， １Ｈ）， １１．６６（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_３３Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ６２．３５， Ｈ ＝ ４．９２， Ｎ ＝ ６．６１； 実測値： Ｃ ＝ ６２．２６， Ｈ＝５．００， Ｎ＝６．２７． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ６３６．３ Ｄａ．
【００７９】
実施例１５
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（ジメチルアミノ）エチルエステル， 一塩酸塩
表題化合物を、２−ジメチルアミノエタノール（０．８０２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．９１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．３９５ｇの純粋なカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（ジメチルアミノ）エチルエステル，一塩酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７１（ｓ， ６Ｈ）， ３．２０−３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ４．２０−４．３５（ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ６．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．１０（ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， １１．６３（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．２５ ＨＣ１・０．２５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．４５， Ｈ ＝ ４．７８， Ｎ ＝ １１．３０； 実測値： Ｃ ＝ ４８．３０， Ｈ ＝ ４．６５， Ｎ ＝ １１．０８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６９．３ Ｄａ．
【００８０】
実施例１６
酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−， フェニルメチルエステル
表題化合物を、ベンジル−２−ヒドロキシアセテート（１．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ））および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．９１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、１．２ｇの純粋な酢酸， ［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，フェニルメチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ４．７７（ｓ， ２Ｈ）， ５．１６（ｓ， ２Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−７．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．３３（ｍ， ６Ｈ）， ７．４２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．６４−７．７（ｍ， ２Ｈ）， ９．５１（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）， １１．７７（ｓ， １Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５５．０４， Ｈ ＝ ３．８８， Ｎ ＝ ７．７０； 実測値： Ｃ ＝ ５４．７３， Ｈ ＝ ３．８２， Ｎ ＝ ７．５５． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５４６．２ Ｄａ．
【００８１】
実施例１７
ベンズアミド，３−［［［［［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
表題化合物を、３，５−ジクロロアニリン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．６４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．２４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．０５ｇの純粋なベンズアミド， ３−［［［［［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４６．２５， Ｈ ＝ ２．９６， Ｎ ＝ １０．２７； 実測値： Ｃ ＝ ４６．３０， Ｈ ＝ ３．３２， Ｎ ＝ ９．９３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５４４．９ Ｄａ．
【００８２】
実施例１８
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］−
表題化合物を、アニリン（０．５９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．６７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．１９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．１７ｇの純粋なベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．９４， Ｈ ＝ ３．８１， Ｎ ＝ １１．７６； 実測値： Ｃ ＝ ５２．７０， Ｈ ＝ ４．０４， Ｎ ＝ １１．５１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７７ Ｄａ．
【００８３】
実施例１９
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， エチルエステル
表題化合物を、エタノール（０．５２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．０８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成し、０．６５ｇの純粋なカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４７．５５， Ｈ ＝ ３．９９， Ｎ ＝ ９．７９； 実測値： Ｃ ＝ ４７．６６， Ｈ ＝ ３．８８， Ｎ ＝ ９．４２． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４３０ Ｄａ．
【００８４】
実施例２０
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）−アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−
３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そしてこれを５０ｍＬのジクロロメタン中のＣＳＩ溶液（１．１５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加した。得られた白色懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過して２．９４ｇのクロロスルホニル尿素中間体を得た。この中間体（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのアセトン中におけるｐ−アニシジン（０．４３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に分けて添加した。この得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮して薄いピンクの油性固体を得た。ジクロロメタンからの再結晶により、０．５５ｇの純粋なベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．１７， Ｈ ＝ ３．９８， Ｎ ＝ １１．０６； 実測値： Ｃ ＝ ５２．２０， Ｈ ＝ ４．０６， Ｎ ＝ １０．９８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０７ Ｄａ．
【００８５】
実施例２１
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（３．１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の冷たい溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｎ−ブタノール（１．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この溶液を徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。この溶媒を真空中で濃縮し、粘稠液を残した。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて磨砕して濃縮し、白色固体としてスルファモイルクロリド中間体を得た。この固体をヘキサン中に懸濁し、ろ過によって回収した。収率：３．４ｇ（８７％）のクロロスルホニル−カルバミン酸，ｎ−ブチルエステル（これはさらなる特徴化なしに用いられた）。
ベンゼン（２５ｍＬ）中のクロロスルホニルカルバミン酸， ｎ−ブチルエステル（３．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液を、ベンゼン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で滴下により添加した。この反応混合物を、一晩攪拌し、濾過し、ろ液を真空中で濃縮して粘稠液を得た。得られた液体の一部（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍＬ）で希釈し、そして５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を分けて用いて処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その時にＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。この得られた残留物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、０．１２ｇ（１５％）のカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，ブチルエステルを得た。Ｍｐ １９３−１９４℃； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１（ｓ， １Ｈ）， ９．３（（ｓ， １Ｈ）， ７．９（ｓ， １Ｈ）， ７．７−７．６（ｍ， ３Ｈ）， ７．３（ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ３．９（ｓ， ３Ｈ）， ３．８（ｄ， ２Ｈ）， １．８（ｍ， １Ｈ）， ０．８（ｍ， ６Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．７８， Ｈ ＝ ４．８４， Ｎ ＝ ９．１７； 実測値： Ｃ ＝ ４９．８８， Ｈ ＝ ４．５３， Ｎ ＝ ９．１６． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５７ Ｄａ．
【００８６】
実施例２２
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−メチルプロピルエステル
表題化合物をイソブタノール（１．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を用いて実施例１同様の様式で合成し、０．１５ｇ（１８％）の純粋なカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，（２−メチルプロピルエステル）を得た。Ｍｐ １８７−１８９℃； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０（ｓ， １Ｈ）， １０．４（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， １Ｈ）， ７．１，（ｍ， １１Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．６（ｓ， １Ｈ）， ３．８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｄ， ２Ｈ）， １．８，（ｍ， １Ｈ）， ０．７（ｄ， ６Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．９７， Ｈ ＝ ４．６７， Ｎ ＝ ９．２７； 実測値： Ｃ ＝ ５２．６４， Ｈ ＝ ４．５７， Ｎ ＝ ９．１０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５３ Ｄａ．
【００８７】
実施例２３
カルバミン酸，［［（５−［［（３，４−ジフルオロフェニル ）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−メチルプロピルエステル
表題化合物を、実施例２２において用いられる手順において５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミンを３−アミノ−Ｎ−（２、４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．４９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で置換して、白色粉末として０．１７ｇ（２１％）の純粋なカルバミン酸， ［［（５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−メチルプロピルエステルを得た。Ｍｐ １８８−１９０℃； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９（ｓ， １Ｈ）， １０．３（ｓ， １Ｈ）， ７．７（ｓ， １Ｈ）， ７．６（ｓ， １Ｈ）， ７．４（ｄ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， １Ｈ）， ７．１（ｍ， １Ｈ）， ６．９（ｄ， １Ｈ）， ６．６（ｓ， １Ｈ）， ４．１（ｔ， ２Ｈ）， ３．９（ｓ， ３Ｈ）， １．５（ｍ， ２Ｈ）， １．２（ｍ， ２Ｈ）， ０．８（ｔ， ３Ｈ）ｐｐｍ． 微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．３８ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．１９， Ｈ ＝ ４．７６， Ｎ ＝ ９．１３； 実測値：Ｃ ＝ ５２．１８， Ｈ ＝ ４．８０， Ｎ ＝ ８．９６． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５７ Ｄａ．
【００８８】
実施例２４
尿素，Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−］−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−
尿素，Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−］−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル ）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−を、３，５−ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．２８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・２．０ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４５．７７， Ｈ ＝ ３．４９， Ｎ ＝ ９．７０； 実測値： Ｃ ＝ ４５．７９， Ｈ ＝ ３．０８， Ｎ ＝ ９．６８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＝ ５４１ Ｄａ．
【００８９】
実施例２５
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，エチルエステル
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステルを、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＮＳＯ_２ＮＣＯ_２Ｅｔ（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２； 計算値： Ｃ ＝ ５１．４６， Ｈ ＝ ４．９１， Ｎ ＝ ８．１８； 実測値： Ｃ ＝ ５１．８６， Ｈ ＝ ４．５７， Ｎ ＝ ８．５８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４２６．１ Ｄａ．
【００９０】
実施例２６
カルバミン酸， ［［［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステル
カルバミン酸，［［［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステルを、５−（１Ｈ−インドール２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．８７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＮＳＯ_２ＮＣＯ_２Ｅｔ（０．９２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５５．５２， Ｈ ＝ ４．９２， Ｎ ＝ １０．７９； 実測値： Ｃ ＝ ５５．３０， Ｈ ＝ ５．０４， Ｎ ＝ １０．３９． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３９０．１ Ｄａ．
【００９１】
実施例２７
尿素，Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−
尿素，Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−を、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｃｌ（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．１９， Ｈ ＝ ４．７６， Ｎ ＝ ９．１３； 実測値： Ｃ ＝ ５２．１８， Ｈ ＝ ４．８０， Ｎ ＝ ８．９６． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０７ Ｄａ．
【００９２】
実施例２８
尿素，Ｎ−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）−
尿素，Ｎ−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）−を、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（４−メチルフェニル）ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｃｌ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・１．７５ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５３．３３， Ｈ ＝ ４．５７， Ｎ ＝ １０．８２； 実測値： Ｃ ＝ ５３．４１， Ｈ ＝ ４．１６， Ｎ ＝ １０．４２． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８７ Ｄａ．
【００９３】
実施例２９
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−メチルエステル
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−メチルエステルを、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミンおよびＥｔ_３ＮＳＯ_２ＮＣＯ_２Ｍｅを用いて実施例１と同様の様式で合成した。微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．３８ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．１９， Ｈ ＝ ４．７６， Ｎ ＝ ９．１３； 実測値： Ｃ ＝ ５２．１８， Ｈ ＝ ４．８０， Ｎ ＝ ８．９６． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５７ Ｄａ．
【００９４】
実施例３０
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−ヘプチルエステル
表題化合物を、ヘプチルアルコール（１．３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、２．９ｇのカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘプチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５５．７５， Ｈ ＝ ５．４９， Ｎ ＝ ８．４８； 実測値： Ｃ ＝ ５５．６４， Ｈ ＝ ５．６１， Ｎ ＝ ８．４１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９６ Ｄａ． Ｍｐ １７８−１８０℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６３（ｓ， １Ｈ）， １１．３８（ｓ， １Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ４．０２（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， １．１７−１．１３（ｍ， １０Ｈ）， ０．７８（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【００９５】
実施例３１
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ペンチルエステル
表題化合物を、ペンチルアルコール（０．９７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、２．９ｇのカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ペンチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５３．９５， Ｈ ＝ ４．９６， Ｎ ＝ ８．９９； 実測値： Ｃ ＝ ５３．８６， Ｈ ＝ ５．０６， Ｎ ＝ ８．９５． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６８ Ｄａ． Ｍｐ １８２−１８４℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６３（ｓ， １Ｈ）， １１．３８（ｓ， １Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｓ， ｌＨ）， ７．６２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６（ｍ， １Ｈ），７．１４（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ４．０３（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ， ６Ｈ）， ０．７８（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【００９６】
実施例３２
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル
表題化合物を、シンナミルアルコール（０．９９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．５１ｇのカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５８．４７， Ｈ ＝ ４．１２， Ｎ ＝ ８．１８； 実測値： Ｃ ＝ ５８．５９， Ｈ ＝ ４．０９， Ｎ ＝ ８．２０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１４ Ｄａ． Ｍｐ １４９−１５２℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６６（ｓ， １Ｈ）， １１．５１（ｓ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， ｌＨ）， ７．６６−７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．１３（ｍ， ８ Ｈ）， ６．７５−６．６５（ｍ， ２Ｈ）， ６．３７−６．３０（ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）．
【００９７】
実施例３３
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル
表題化合物を、シンナミルアルコール（０．９９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．５５ｇのカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ・０．１８Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ； 計算値： Ｃ ＝ ５５．５５， Ｈ ＝ ４．４４， Ｎ ＝ ８．２１； 実測値： Ｃ ＝ ５５．３２， Ｈ ＝ ４．１６， Ｎ ＝ ８．３０． ＭＳ： Ｍ^＋ − １ ＝ ５１６ Ｄａ． Ｍｐ １５９−１６３℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ１１．４９（ｓ， １Ｈ）， １０．３４（ｓ， １Ｈ）， ９．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．１６（ｍ， ８Ｈ）， ６．７０−６．６６（ｍ， １Ｈ）， ６．３８−６．３１（ｍ， １Ｈ）， ４．７６−４．７５（ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）．
【００９８】
実施例３４
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル
表題化合物を、２−イソプロポキシエタノール（０．４７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．６７ｇのカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ）エチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ・０．３Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ・０．４１ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５１．４６， Ｈ ＝ ５．４２，Ｎ ＝ ８．６９； 実測値： Ｃ ＝ ５１．４５， Ｈ ＝ ５．１８， Ｎ ＝ ８．８５． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８４ Ｄａ． Ｍｐ １５８−１６３℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６４（ｓ， １Ｈ）， １１．５３（ｓ， １Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， ｌＨ）， ７．６２（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５２−３．４７（ｍ， ３Ｈ）， １．００（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【００９９】
実施例３５
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル
表題化合物を、２−イソプロポキシエタノール（０．４７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．７６ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（１−メチルエトキシ）エチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．２８， Ｈ ＝ ４．７６， Ｎ ＝ ８．６２； 実測値： Ｃ ＝ ４９．０８，Ｈ ＝ ４．６６， Ｎ ＝ ８．４３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８８ Ｄａ． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５０（ｓ， １Ｈ）， １０．３３（ｓ， １Ｈ）， ９．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．０３（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０１００】
実施例３６
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， フェニルメチルエステル
表題化合物を、ベンジルアルコール（０．４４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．５６ｇのカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，フェニルメチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５６．６７， Ｈ ＝ ３．９３， Ｎ ＝ ８．６２； 実測値： Ｃ ＝ ５６．２９， Ｈ ＝ ３．７６， Ｎ ＝ ８．４１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８８ Ｄａ． Ｍｐ １７７−１８０℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６５（ｓ， １Ｈ）， １１．５４（ｓ， １Ｈ）， ９．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， ｌＨ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， ６Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０１】
実施例３７
スルファミド、Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−メチル−
メチルスルファミン酸（２．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン中に懸濁し、そして五塩化リン（３．７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した。この上清を分離フラスコに移し、いくらかの固体を残した。ベンゼンを蒸留によって除去し、残留した油、メチルスルファミルクロライドを窒素下で貯蔵した。メチルスルファミルクロライド（０．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩攪拌した。得られた混合物を、水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、泡沫を得た。この泡沫を少量の新しい塩化メチレンに再溶解し、そして１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を用いて処理した。激しい振盪により沈殿物を生じ、これをろ過により回収した。得られた粉末を、水、塩化メチレンおよびエーテルによって順番に磨砕した。磨砕された固体を真空下で乾燥し、０．２６ｇのスルファミド， Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−メチル−を得た。微量分析： Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．１５ ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．０８ Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ； 計算値： Ｃ ＝ ５１．０７，Ｈ ＝ ４．２７， Ｎ ＝ １１．０３； 実測値： Ｃ ＝ ５１．１３， Ｈ ＝ ４．２６， Ｎ ＝ １０．８３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３６８ Ｄａ． Ｍｐ １９６−２００℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５９（ｓ， １Ｈ）， ８．５５（ｓ， ｌＨ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０２】
実施例３８
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［（メチルアミノ）−スルホニル］アミノ］−
表題化合物を、メチルスルファミルクロライド（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７のように合成し、０．４８ｇのベンズアミド， Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．０４ ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．９１ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝４６．１８， Ｈ ＝ ４．３５， Ｎ ＝ １０．７４； 実測値： Ｃ ＝ ４６．１８， Ｈ ＝ ４．３６， Ｎ ＝ １０．６４． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３７２ Ｄａ． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．３６（ｑ， Ｊ ＝ ９．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０３】
実施例３９
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−（４−ピリジニル）プロピルエステル
表題化合物を、３−（４−ピリジル）−１−プロパノール（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０８ｇのカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−（４−ピリジニル）プロピルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・０．０８ Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ・０．４８ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．２１， Ｈ ＝ ４．５２，Ｎ ＝ １０．５８； 実測値： Ｃ ＝ ５２．２０， Ｈ ＝ ４．５３， Ｎ ＝ １０．３０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５２１ Ｄａ． Ｍｐ １６０−１６４℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３３（ｓ， １Ｈ）， １０．１５（ｓ， １Ｈ）， ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．１７（ｍ， ６Ｈ）， ４．０５（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ２．６５（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１０４】
実施例４０
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−フェニルエチルエステル
表題化合物を、フェネチルアルコール（０．４８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈインドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．７５ｇのカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル−２−フェニルエチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．１ Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ・０．１７ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５７．００， Ｈ ＝ ４．４６， Ｎ ＝ ８．３３； 実測値： Ｃ ＝ ５７．００， Ｈ ＝ ４．３３， Ｎ ＝ ８．２７． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０２ Ｄａ． Ｍｐ １８０−１８２℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６５（ｓ， １Ｈ）， １１．４７（ｓ， １Ｈ）， ９．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， ｌＨ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．１２（ｍ， ６Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ４．２４（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４（ｓ， ３Ｈ）， ２．８５（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１０５】
実施例４１
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−フェニルエチルエステル
表題化合物を、フェネチルアルコール（０．４８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、１．１６ｇのカルバミン酸、［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−フェニルエチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ・０．２ Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ・０．１４ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５４．２７， Ｈ ＝ ４．６１，Ｎ ＝ ８．３７； 実測値： Ｃ ＝ ５４．２７， Ｈ ＝ ４．３３， Ｎ ＝ ８．２１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５０６ Ｄａ． Ｍｐ １７３−１７７℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４５（ｓ， １Ｈ）， １０．３４（ｓ， １Ｈ）， ９．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３６（ｑ， Ｊ ＝ ９．２，１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１６（ｍ， ６Ｈ）， ４．２４（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ２．８６（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１０６】
実施例４２
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， フェニルメチルエステル
表題化合物を、ベンジルアルコール（０．４４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、１．０ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，フェニルメチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５３．７７， Ｈ ＝ ３．９０， Ｎ ＝ ８．５５； 実測値： Ｃ ＝ ５３．４９， Ｈ ＝ ３．８３， Ｎ ＝ ８．６３． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９２ Ｄａ． Ｍｐ １７３−１７６℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５３（ｓ， １Ｈ）， １０．３３（ｓ， １Ｈ）， ９．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３０（ｍ， ６Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０７】
実施例４３
酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−， メチルエステル
表題化合物を、グリコール酸メチル（０．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．２８ｇの酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ・０．５５ Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・０．１２ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．９５， Ｈ ＝ ３．９６，Ｎ ＝ ８．０７； 実測値： Ｃ ＝ ４８．９５， Ｈ ＝ ３．９２， Ｎ ＝ ８．０７． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ４７０ Ｄａ．
Ｍｐ １９０−１９２℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７６（ｓ， １Ｈ）， １１．６２（ｓ， １Ｈ）， ９．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｓ， １Ｈ）， ４．７２（ｓ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０８】
実施例４４
酢酸，［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−， メチルエステル
表題化合物を、グリコール酸メチル（０．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．５５ｇの酢酸， ［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_８Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４５．６７， Ｈ ＝ ３．６２， Ｎ ＝ ８．８８； 実測値： Ｃ ＝ ４５．４３，Ｈ ＝ ３．４６， Ｎ ＝ ８．９５． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７４ Ｄａ． Ｍｐ １７７−１８０℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７６（ｓ， １Ｈ）， １０．３１（ｓ， １Ｈ）， ９．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．４０（ｑ， Ｊ ＝ １０．４，９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）．
【０１０９】
実施例４５
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−ヒドロキシプロピルエステル
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および触媒量の炭素上２０％パラジウムを、水素雰囲気下でメタノール中、一緒に攪拌した。１．５時間後に、メタノール混合物をセライトによりろ過し、そしてこのろ液を減圧下で濃縮して透明な油を得た。この油を、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−ヒドロキシプロピルエステルの０．１１ｇの沈殿物を得た。微量分析： Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５０．１１， Ｈ ＝ ４．２１， Ｎ ＝ ９．２３； 実測値： Ｃ ＝ ４９．７１， Ｈ ＝ ４．２６， Ｎ ＝ ８．９０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５６ Ｄａ． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６４（ｓ， １Ｈ）， １１．３６（ｓ， １Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）； ４．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．１３（ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ３．４３（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３−１．６７（ｍ， ２Ｈ）．
【０１１０】
実施例４６
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ３−ヒドロキシプロピルエステル
表題化合物を、カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例４５のように合成し、０．１８ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−ヒドロキシプロピルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４７．０６， Ｈ ＝ ４．１７， Ｎ ＝ ９．１５； 実測値： Ｃ ＝ ４６．７９， Ｈ ＝ ４．１６， Ｎ ＝ ９．０４． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４６０ Ｄａ． Ｍｐ １７８−１７９℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３４（ｓ， １Ｈ）， １０．３２（ｓ， １Ｈ）， ９．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８５（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．４０（ｑ， Ｊ ＝ ９．２，９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１（ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｔ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４２（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２−１．６６（ｍ， ２Ｈ）．
【０１１１】
実施例４７
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−エトキシエチルエステル
表題化合物を、２−エトキシエタノール（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．４３ｇのカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５１．１７， Ｈ ＝ ４．５１， Ｎ ＝ ８．９５； 実測値： Ｃ ＝ ５１．１８， Ｈ ＝ ４．５５， Ｎ ＝ ８．８１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７０ Ｄａ． Ｍｐ １７８−１８１℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６５（ｓ， １Ｈ）， １１．５３（ｓ， １Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５（ｓ， １Ｈ）， ４．２０−４．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．５３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３７（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０２（ｍ， ３Ｈ）．
【０１１２】
実施例４８
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−エトキシエチルエステル
表題化合物を、２−エトキシエタノール（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．９５ｇのカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．２０， Ｈ ＝ ４．４７， Ｎ ＝ ８．８８； 実測値： Ｃ ＝ ４８．２９， Ｈ ＝ ４．４８， Ｎ ＝ ８．８０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４７４ Ｄａ． Ｍｐ １７９−１８２℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５１（ｓ， １Ｈ）， １０．３４（ｓ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｑ， Ｊ ＝ １０．１，９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８（ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１（ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０１１３】
実施例４９
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル
表題化合物を、３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（０．６５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．８４ｇのカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５７．２４， Ｈ ＝ ４．６２， Ｎ ＝ ７．７０； 実測値： Ｃ ＝ ５６．９３， Ｈ ＝ ４．６１， Ｎ ＝ ７．８４． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５４６ Ｄａ． Ｍｐ １６６−１６８℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６２（ｓ， １Ｈ）， １１．４０（ｓ， １Ｈ）， ９．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４３（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２２（ｍ， ６Ｈ）， ７．１１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ４．３５（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４−１．７８（ｍ， ２Ｈ）．
【０１１４】
実施例５０
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル
表題化合物を、３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（０．６５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、１． １１ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５４．２１， Ｈ ＝ ４．６４， Ｎ ＝ ７．５９； 実測値： Ｃ ＝ ５４．２１，Ｈ ＝ ４．６０， Ｎ ＝ ７．７２． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５５０ Ｄａ． Ｍｐ １７８−１７９℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４０（ｓ， １Ｈ）， １０．３３（ｓ， １Ｈ）， ９．４４（ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．５３（ｑ， Ｊ ＝ ２．２，１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．２５（ｍ， ６Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１６（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７（ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６（ｍ， ２Ｈ）．
【０１１５】
実施例５１
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘキシルエステル
表題化合物を、ヘキサノール（０．５０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．７９ｇのカルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］ヘキシルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５４．８８， Ｈ ＝ ５．２３， Ｎ ＝ ８．７３； 実測値： Ｃ ＝ ５５．０５， Ｈ ＝ ５．１４， Ｎ ＝ ８．６４． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８２ Ｄａ． Ｍｐ １８６−１８８℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６６（ｓ， １Ｈ）， ９．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ４．０８−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．５０（ｍ， ２Ｈ），１．２２（ｓ， ６Ｈ）， ０．８４−０．８０（ｍ， ３Ｈ）．
【０１１６】
実施例５２
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ヘキシルエステル
表題化合物を、ヘキサノール（０．５０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．４２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．７６ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ヘキシルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ， 計算値： Ｃ ＝ ５１．９５， Ｈ ＝ ５．１９， Ｎ ＝ ８．６５； 実測値： Ｃ ＝ ５１．９０， Ｈ ＝ ５．０９， Ｎ ＝ ８．４０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４８６ Ｄａ． Ｍｐ １７５−１７８℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３６（ｓ， １Ｈ）， １０．３１（ｓ， １Ｈ）， ９．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８８（ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７（ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．２６（ｓ， ６Ｈ）， ０．８６−０．８４（ｍ， ３Ｈ）．
【０１１７】
実施例５３
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−， １，１−ジメチルエチルエステル
表題化合物を、ｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、３．２８ｇのカルバミン酸， ［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。微量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ５Ｓ・０．０６ Ｃ_６Ｈ_１６ＮＣｌ・０．２２ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．９７， Ｈ ＝ ４．８５， Ｎ ＝ ９．２０； 実測値： Ｃ ＝ ５２．５１， Ｈ ＝ ４．８５， Ｎ ＝ ９．２０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４５４ Ｄａ． Ｍｐ １５８−１６０℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １１．６４（ｓ， １Ｈ）， １１．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， １．３６（ｓ， ９Ｈ）．
【０１１８】
実施例５４
スルファミド、［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−
カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−１，１−ジメチルエチルエステル（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中において０．５時間攪拌した。過剰トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、白色固体を得て、これをエーテルを用いて磨砕して乾燥した。収率１．１４ｇのスルファミド，［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−。微量分析： Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５０．９９， Ｈ ＝ ３．７１， Ｎ ＝ １１．８９； 実測値： Ｃ ＝ ５０．９０，Ｈ ＝ ３．８３， Ｎ ＝ １１．５０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３５４ Ｄａ． Ｍｐ １７７−１８０℃．
【０１１９】
実施例５５
ベンズアミド，３−［（アミノスルホニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．３３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中において０．５時間攪拌した。過剰トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、白色固体を得て、これをエーテルを用いて磨砕して乾燥した。収率０．１６ｇのベンズアミド，３−［（アミノスルホニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−。微量分析： Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４６．０４， Ｈ ＝ ３．５２， Ｎ ＝ １１．３６； 実測値： Ｃ ＝ ４６．０２， Ｈ ＝ ３．６０， Ｎ ＝ １１．３６． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １＝ ３５８ Ｄａ． Ｍｐ １６７−１７０℃．
【０１２０】
実施例５６
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， ２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチルエステル
表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシエチルフタルイミド（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．９８ｇのカルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル ）エチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_８Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５１．６８， Ｈ ＝ ３．５９， Ｎ ＝ ９．６４； 実測値： Ｃ ＝ ５１．６９， Ｈ ＝ ３．３８， Ｎ ＝ ９．６１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５７５ Ｄａ． Ｍｐ ２０３−２０５℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４２（ｓ， １Ｈ）， １０．３０（ｓ， １Ｈ）， ９．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８０（ｍ， ７Ｈ）， ７．５２−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．３９（ｑ， Ｊ ＝ ９．２， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９（ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）．
【０１２１】
実施例５７
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］−アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−
３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却した。２０ｍＬの塩化メチレンに溶解されたクロロスルホニルイソシアネート（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を一晩攪拌した。得られた固体をろ過によって回収し、真空下で乾燥した。乾燥固体（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの塩化メチレン中で１時間攪拌した。ジメチルアミン（１．２ｍＬの２Ｎ溶液、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４８時間撹拌した。得られた混合物を水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、泡沫を得た。この泡沫を少量の新しい塩化メチレン中に再溶解して、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を用いて処理した。激しい振盪により沈殿物を生じ、これを濾過により回収した。得られた粉末を、水、塩化メチレンおよびエーテルによって順番に磨砕した。磨砕された固体を真空下で乾燥し、０．６４ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］−アミノ］カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．８６ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４６．００， Ｈ ＝ ４．３１， Ｎ ＝ １２．６９； 実測値： Ｃ ＝ ４６．００， Ｈ ＝ ４．３１， Ｎ ＝ １２．６９． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ３４９ Ｄａ． Ｍｐ ２５３−２５５℃． ^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３４（ｓ， １Ｈ）， １０．２５（ｓ， １Ｈ）， ９．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．９５（ｓ， ６Ｈ）．
【０１２２】
実施例５８
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ）スルホニル］−， １，１−ジメチルエチルエステル
表題化合物を、ｔ−ブチルアルコール（１．８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（５．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．８４ｇのカルバミン酸， ［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステルを得た。微量分析： Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ， 計算値： Ｃ ＝ ４９．８９， Ｈ ＝ ４．６３， Ｎ ＝ ９．１９； 実測値： Ｃ ＝ ４９．８１， Ｈ ＝ ４．４８， Ｎ ＝ ９．１４． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝４５６Ｄａ． Ｍｐ １９３−１９４℃．
【０１２３】
実施例５９
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−４−メトキシ−
表題化合物を、４−ｔ−ブチルアニリン（１．３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０９５ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．４６ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ５５．５２， Ｈ ＝ ５．０２， Ｎ ＝ １０．３６； 実測値：Ｃ ＝ ５５．４６， Ｈ ＝ ４．９４， Ｎ ＝ １０．４０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５３３ Ｄａ． Ｍｐ １９９−２０２℃．
【０１２４】
実施例６０
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（３−ニトロフェニル）−アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニルアミノ］−
表題化合物を、３−ニトロアニリン（１．３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０７４ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（３−ニトロフェニル）−アミノ］カルボニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７Ｓ・０．４４ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４７．６５， Ｈ ＝ ３．４０， Ｎ ＝ １３．２３； 実測値： Ｃ ＝ ４７．６４， Ｈ ＝ ３．０１， Ｎ ＝ １３．５１． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５２２ Ｄａ． Ｍｐ ２０６−２０８℃．
【０１２５】
実施例６１
ベンズアミド，３−［［［［［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
表題化合物を、３−クロロアニリン（２．０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．３９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０３０ｇのベンズアミド，３−［［［［［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．３７， Ｈ ＝ ３．３５， Ｎ ＝ １０．９７； 実測値： Ｃ ＝ ４８．９７， Ｈ ＝ ３．１１， Ｎ ＝ １０．７８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１１ Ｄａ． Ｍｐ １９３−１９６℃．
【０１２６】
実施例６２
ベンズアミド，３−［［［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
表題化合物を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１．３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０３２ｇのベンズアミド，３−［［［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_２３Ｈ_１６Ｆ_８Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・１．６３ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４３．０４， Ｈ ＝ ３．０２， Ｎ ＝ ８．７３； 実測値： Ｃ ＝ ４３．０５， Ｈ ＝ ２．６８， Ｎ ＝ ８．５５． ＭＳ： Ｍ^＋ − １ ＝ ６１１ Ｄａ．
Ｍｐ １７５−１７８℃．
【０１２７】
実施例６３
ベンズアミド，３−［［［［［（４−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−，モノ（トリフルオロ酢酸）
クロロスルホニルイソシアネート（１．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして０℃に冷却した。２０ｍＬ の塩化メチレン中に溶解したＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、クロロスルホニルイソシアネート溶液に滴下により添加した。攪拌により沈殿物がゆっくりと形成された。２時間後に、混合物を濾過し、固体を回収して乾燥した。収率２．９２ｇ。この固体の一部（０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのテトラヒドロフランを含むフラスコに置いた。この混合物を５０℃に加熱し、そして一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し；得られた固体を、メタノールを用いて磨砕し、真空下で乾燥した。収率０．３２ｇ。この固体の一部（０．２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のアニソール（０．４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて攪拌した。１時間の撹拌の後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた油をエーテルを用いて磨砕し、固体を得た。この固体を、真空下で乾燥した； 収率０．２０ｇのベンズアミド，３−［［［［［（４−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−，モノ（トリフルオロ酢酸）。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・０．６９ Ｃ_２ＨＯ_２Ｆ_３・２．６ Ｈ_２Ｏ； 計算値： Ｃ ＝ ４３．６２， Ｈ ＝ ３．９６，Ｎ ＝ １１．３６； 実測値： Ｃ ＝ ４３．９９， Ｈ ＝ ３．５６， Ｎ ＝ １１．２０． Ｍｐ １８６−１８９℃．
【０１２８】
実施例６４
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−
表題化合物を、３−トリフルオロメチルアニリン（１．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ））および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．０６０ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４８．５３， Ｈ ＝ ３．１５， Ｎ ＝ １０．２９； 実測値： Ｃ ＝ ４８．５２， Ｈ ＝ ３．０９， Ｎ ＝ １０．１８． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５４５ Ｄａ． Ｍｐ １９８−２００℃．
【０１２９】
実施例６５
安息香酸，４−［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−
クロロスルホニルイソシアネート（１．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、そして０℃まで冷却した。２０ｍＬの塩化メチレン中に溶解されたメチル４−アミノベンゾアート（２．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、クロロスルホニルイソシアネート溶液に滴下により添加した。撹拌により、沈殿物がゆっくり形成された。２時間後、この混合物を濾過し、そして固体を回収してそして乾燥した；収率４．２１ｇ。この固体の一部（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのテトラヒドロフランを含むフラスコに置いた。この混合物を、一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、そして得られた固体を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解した。塩化メチレンを２５ｍＬの１Ｎ塩酸、水およびブラインで順番に洗浄した。沈殿物が形成され、これをろ過により回収して塩化メチレンおよびメタノールの混合物を用いて磨砕した。固体を真空下で乾燥した；収率０．６７ｇ。この固体の一部（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水９：１の混合物（１０ｍＬ）中に懸濁した。水酸化リチウム（４８．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を一晩還流した。この混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）および酢酸エチル（１×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物を組み合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濾過した。得られたろ液を減圧下で蒸発させ、白色の泡沫を得た。この泡沫を熱い酢酸エチルおよびエーテルを用いて磨砕し、次いで真空下で乾燥して０．１２ｇの安息香酸，４−［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ・０．２５ Ｈ_２Ｏ・０．１ Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２； 計算値： Ｃ ＝ ５０．４０， Ｈ ＝ ３．６４， Ｎ ＝ １０．５０； 実測値： Ｃ ＝ ５０．２９， Ｈ ＝ ３．７１， Ｎ ＝ １０．１４．
【０１３０】
実施例６６
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−
表題化合物を、ｐ−アニシジン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．７５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．４３ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５２．１７， Ｈ ＝ ３．９８， Ｎ ＝ １１．０６； 実測値： Ｃ ＝ ５２．１７， Ｈ ＝ ３．８９， Ｎ ＝ １０．９５． Ｍｐ １８９−１９２℃．
【０１３１】
実施例６７
ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−
表題化合物を、ｐ−トルイジン（０．８７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．２５ｇのベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−を得た。微量分析： Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ５３．８７， Ｈ ＝ ４．１１， Ｎ ＝ １１．４２； 実測値： Ｃ ＝ ５３．５６， Ｈ ＝ ４．１４， Ｎ ＝ １１．２７． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４９１ Ｄａ． Ｍｐ １９４−１９７℃．
【０１３２】
実施例６８
ベンズアミド，３−［［［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−
表題化合物を、４−クロロアニリン（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣＳＩ（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（１．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１のように合成し、０．２４ｇのベンズアミド，３−［［［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−を得た。微量分析： Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ； 計算値： Ｃ ＝ ４９．３７， Ｈ ＝ ３．３５， Ｎ ＝ １０．９７； 実測値： Ｃ ＝ ４９．１５， Ｈ ＝ ３．１７，Ｎ ＝ １０．７０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ５１１ Ｄａ． Ｍｐ １９５−１９８℃．
【０１３３】
実施例６９
カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］メチル−，エチルエステル
表題化合物を、カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−， エチルエステル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．４３ｇ、１．２ｅｑ、２．８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．２９ｍＬ、２ｅｑ、４．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３のように合成し、カルバミン酸，［［［５−［［（３，４ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］メチル−，エチルエステルを白色固体として得た。微量分析： Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_１； 計算値： Ｃ ＝ ４８．７６， Ｈ ＝ ４．３２， Ｎ ＝ ９．４８； 実測値： Ｃ ＝ ４８．７６， Ｈ ＝ ４．２５， Ｎ ＝ ９．３０． ＭＳ： Ｍ^＋ ＋ １ ＝ ４４４ Ｄａ．
以下、１５−ＬＯカスケードにおける、本発明の化合物の生物学的効果の特徴づけに役立つアッセイの例について説明する。
【０１３４】
生物学的実施例１
ウサギ網状赤血球１５−ＬＯアッセイ（Ｈ１５ＬＯ）
Ｈ１５ＬＯアッセイは、１５−ＬＯで触媒される、リノール酸のヒドロペルオキシ脂肪酸１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥ（共役ジエン）への酸化の阻害を測定する。Ｈ１５ＬＯアッセイにおいて、試験化合物をリノール酸基質の存在下で１５−ＬＯ酵素と共に培養した。例えば、ウサギ網状赤血球１５−ＬＯの２単位（Ｕ）と、１７４μＭのリノール酸を既知の量の本発明試験化合物と共に４℃で１５分間培養した。全反応体積は、０．２％のコール酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中において、１００μＬであった。この反応を、１００μＬの移動相および１０μＬの亜リン酸トリエチルを用いて停止した。得られた１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥを、亜リン酸トリエチルを用いてより安定な１３−ヒドロキシオクタデカジエノエート（１３−ＨＯＤＥ）に、本質的で定量的に還元し、これにより、サンプルにおける人為的、非酵素的な脂質過酸化反応および生成物破壊が防がれる。１３−ＨＯＤＥを、信頼できる１３−ＨＯＤＥを用いて得られた標準曲線のピーク面積と個々のサンプルのピーク面積とを比較することにより定量した。この試験反応をコントロール反応と比較すると、この反応は、本発明の試験化合物が存在しない場合以外の試験反応と同一であった。阻害率は、コントロール反応によって得られた１３−ＨＯＤＥの量で試験反応によって得られた１３−ＨＯＤＥの量を割って算出され、百分率として表した。本発明の特定の化合物についての結果は、以下の表１において、ｎＭにおけるＩＣ_５０すなわち１５−ＬＯで触媒される酸化を５０％まで阻害するのに必要とされる、ナノモルでの本発明化合物の濃度として、「Ｈ１５ＬＯ ＩＣ_５０（ｎＭ）」という見出しを付けられた列で報告される。
１５−ＬＯは、Ｒａｐｏｐｏｒｔの方法に従ってフェニルヒドラジン処理されたウサギから得られ、そして精製される（Ｒａｐｏｐｏｒｔら， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７９；９６：５４５−５６１）。
【０１３５】
生物学的実施例２
単球補充
単球の補充または走化性を、当業者に周知な方法によりアッセイする。特に、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８８；８２：１８５３−１８６３に示される方法が使用され得、本明細書により参照によって加入される。
生物学的実施例３
ヒトライセート１５−ＬＯアッセイ（ＨＵＭ１５ＬＯ）
ＨＵＭ１５ＬＯアッセイは、１５−ＬＯで触媒される、リノール酸のヒドロペルオキシ脂肪酸１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥ（共役ジエン）への酸化の阻害を測定する。ＨＵＭ１５−ＬＯアッセイにおいて、本発明の試験化合物をリノール酸基質の存在下で１５−ＬＯ酵素と共に培養した。例えば、０．２％のコール酸ナトリウムを含むＰＢＳ中の、既知の量の本発明試験化合物、１００μＬのヒト１５−ＬＯ、および１７４μＭのリノール酸を、４℃で１５分間培養した。この反応を、１００μＬの移動相および１０μＬの亜リン酸トリエチルを用いて停止した。１３−（Ｓ）ＨＰＯＤＥを、亜リン酸トリエチルを用いてより安定な１３−ヒドロキシオクタデカジエノエート（１３−ＨＯＤＥ）に、本質的、定量的に還元し、これによりサンプルにおける人為的、非酵素的な脂質過酸化反応および生成物破壊が防がれる。１３−ＨＯＤＥを、信頼できる１３−ＨＯＤＥを用いて得られた標準曲線のピーク面積と個々のサンプルのピーク面積を比較することにより定量した。この試験反応をコントロール反応と比較すると、この反応は、本発明の試験化合物が存在しない場合以外の試験反応と同一であった。阻害率は、コントロール反応によって得られた１３−ＨＯＤＥの量で試験反応によって得られた１３−ＨＯＤＥの量を割って算出され、百分率としてそれを表した。本発明の特定の化合物についての結果は、以下の表１において、ｎＭにおけるＩＣ_５０すなわち１５−ＬＯで触媒される酸化を５０％まで阻害するのに必要とされる、ナノモルでの本発明化合物の濃度として、「ＨＵＭ１５ＬＯ ＩＣ_５０（ｎＭ）」という見出しを付けられた列で報告される。
【０１３６】
ヒト１５−ＬＯを、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ’Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現試薬；Ｔ４ ＤＮＡリガーゼ、カナマイシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｂｌｕｏ−ｇａｌ、ＩＰＴＧ、ＤＨｌ０Ｂａｃコンピテントセル、ＳＯＣ、ＬＢ培地、Ｓｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地、Ｓｆ９昆虫細胞、Ｃｅｌｌ Ｆｅｃｔｉｎ、ならびにＥｃｏＲ１、ＢａｍＨＩおよびＫｐｎＩ制限酵素を使用して、組換え１５−リポキシゲナーゼバキュロウイルス発現系において生成した。
【０１３７】
【表１】

【０１３８】
【表２】

【０１３９】
【表３】

【０１４０】
Ｅ．使用
式Ｉの開示された化合物は、１５−ＬＯカスケードによって修飾され、疾患に対する予防的または治療的処置として有用である医薬組成物に標準方法によって製剤化される。この組成物を炎症およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症要素を伴う疾患を治療するために哺乳動物に投与する。
【０１４１】
１．投与量
当業者が周知の方法に従って、患者に適切な投与量を、例えば、年齢、体重、身体全体の健康、治療を要する痛みのタイプ、および他の薬物療法の有無を考慮して決定し得る。一般的に、有効量は、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、および１日の投与量は、通常の体重の成人被験体には１０〜５０００ ｍｇである。しかし、投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、および使用される化合物によって変更し得る。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当該分野の技術の範囲内にある。一般に、治療は、より少ない投与量で開始され、これは、化合物の最適用量より少ない。その後、投与量をその状況下で最適な効果に達するまで少量ずつ増加させる。便宜上、所望ならば１日の全投与量が分割され、その１日の間、分けて投与される。
【０１４２】
２．剤形
投薬単位形態としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、粒剤、水溶系および非水系経口液剤および懸濁液ならびに個々の用量に再分割されるのに適した容器にパックされた非経口溶液を含む。投薬単位形態はまた、徐放性剤形（例えば皮下への埋込）を含む投与の種々の方法に適し得る。投与方法としては、経口、直腸、腸管外（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所（ドロップ、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）、および吸入法（口内または鼻内噴霧）が挙げられる。
【０１４３】
非経口剤形としては、製薬上許容され得る水系または非水系液剤、分散、懸濁液、乳剤およびそれらの製剤のための滅菌粉末が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。流動性が、レシチンのようなコーティング、界面活性剤、または維持に適当な粒子サイズの使用によって維持され得る。固体投薬形態のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液リターダ、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴霧剤が挙げられる。
【０１４４】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調剤用薬剤のようなアジュバント；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤；糖または塩化ナトリウムのような等張剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤；ならびに吸収促進剤も含む。
【０１４５】
実施例７０
【表４】

実施例１の化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を、均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、そして攪拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを用いて混合した粉末を粒状化する。この湿潤粒剤をＮｏ．８ハンドスクリーンに通し、そして８０℃で乾燥する。この乾燥粒剤を１％のステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにし、錠剤にプレスする。このような錠剤は、酵素１５−リポキシゲナーゼの阻害に応答する疾患の治療のため、１日に１〜４回ヒトに投与され得る。
【０１４６】
実施例７１
コーティング錠
実施例７０の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングを用いて慣習的方法においてコートする。
【０１４７】
実施例７２
注入瓶
実施例４の５００ｇの化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、３Ｌの再蒸留水において２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。この溶液を滅菌濾過し、そしてこのろ液を注入瓶に満たし、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌で密封する。各注入瓶は、実施例４の２５ｍｇの化合物を含む。
【０１４８】
実施例７３
座薬：
２５ｇの実施例６の化合物、１００ｇのダイズレシチン、および１４００ｇのココアバターの混合物を、溶解し、押型に注入し、そして冷却する。各坐薬は、実施例６の化合物を２５ｍｇ含む。
【０１４９】
実施例７４
液剤：
液剤を、９４０ｍＬの再蒸留水中において、１ｇの実施例５５の化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４ １２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰ０_４・１２Ｈ_２０、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。この溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調整する。この溶液を、再蒸留水を用いて１．０Ｌに希釈し、そして照射によって滅菌する。２５ｍＬ体積の溶液は、実施例５５の化合物を２５ｍｇ含む。
【０１５０】
実施例７５
軟膏：
５００ｍｇの実施例２１の化合物を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混ぜる。軟膏の一部５ｇは、実施例２１の化合物を２５ｍｇ含む。
【０１５１】
実施例７６
カプセル：
２ｋｇの実施例３３の化合物を、各カプセルが２５ｍｇの本発明化合物を含むように慣習的方法で硬質ゼラチンカプセルに満たす。
【０１５２】
実施例７７
アンプル：
２．５ｋｇの実施例６０の化合物溶液を、６０Ｌの再蒸留水に溶解する。この溶液を滅菌濾過し、そしてこのろ液をアンプルに満たす。このアンプルを滅菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌で密封する。各アンプルは、実施例６０の化合物を２５ｍｇ含む。
【０１５３】
上記開示および例から、ならびに特許請求の範囲から、本発明の本質的特徴が容易に理解される。本発明の範囲はまた、当業者の知識の範囲内で種々の修飾および適応を包含する。実施例は、保護基の付加もしくは除去、または開示された化合物のエステル、薬学的塩、水和物、酸もしくはアミドの形成により修飾された開示化合物を含む。本明細書中で引用される刊行物は、その全体が本明細書により参照によって加入される。
【０１５４】
本発明を上記で記載し、本発明の種々の実施態様が本明細書中において請求される。

Claims (35)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
   式中、Ｒは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、またはハロであり；
   Ｘは、Ｒ_１、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１、またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここで
   Ｒ_１およびＲ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６へテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６へテロアルキル、およびフェニルであり、
   ここで：
   アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジル、およびフェニル基は、ハロ、ＮＨＲ_３、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＲ_４、ＣＯ_２Ｒ_３、ＮＯ_２、およびＳＲ_３から独立して選択される１〜５つの置換基で場合により置換され、
   ここでＲ_３およびＲ_４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   ＷおよびＶは、独立してＳＯ_２またはＣ＝Ｏであり（ただしＷがＳＯ_２である場合、−Ｖ−はさらに共有結合であることができ、そしてＸはさらに水素原子であることができる）；
   Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、もしくはベンジルであるか（ここでベンジルは、上記で定義された通りであるＲ_１で場合により置換される）、またはＲ_５は、製薬上許容され得るカチオンであり；
   Ｙは、ＮＲ_６またはＯであり（ここでＲ_６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
   Ｚは、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ＮＨＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８およびＯＲ_７から独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、
   ここでＲ_７およびＲ_８は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   ここで：
   前記各ヒドロカルビルまたは複素環式ラジカルは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよい。
2. ＲがＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
3. Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
4. Ｚが２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらがフルオロ、クロロ、およびメチルから独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換された、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
5. Ｚは２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらがハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよく、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、およびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよい、請求項４に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
6. Ｚが、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＰｈまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される１〜３つの置換基で置換された、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
7. ＺがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
8. Ｚが少なくとも１つのフルオロ基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、請求項７に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
9. Ｚが少なくとも２つのフルオロ基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈである、請求項８に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
10. 少なくとも２つのフルオロ基が隣接した炭素原子に結合されている、請求項９に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
11. Ｚが（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ−カルボニルである、請求項１０に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
12. Ｚがフルオロ、クロロ、およびメチルから独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換された２−インドリルを含む、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
13. Ｚが５，６−ジフルオロ−インドール−２−イルである、請求項１２に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
14. Ｒ_５がＨである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
15. Ｒ_５がアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウム、およびコリンから選択されるカチオンである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
16. Ｒ_５がナトリウムカチオン、カリウムカチオン、コリン、またはヘミカルシウムカチオンである、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
17. ＷがＳＯ_２である、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
18. ＸはＲ_１、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６複素環式ラジカルおよびフェニルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジルおよびフェニル基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノおよびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよい、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
19. Ｘは、Ｒ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は、Ｃ_２−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、ベンジルおよびフェニルから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニル基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、（アミノ）スルホニル、Ｎ−アセチル、Ｏ−アセチル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６アリル）、ＳＯ_３Ｎａ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、シアノ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノおよびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル置換基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびニトロから独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換されてもよい、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
20. Ｘが、フェニルアミノ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは（カルボキシ）アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
21. 式ＩＩ
    

    

    ［式中、Ｘ’は、ＯＲ_１、ＳＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここで
    Ｒ_１およびＲ_２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアルキルおよびフェニルから独立して選択され、
    ここで：
    アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジルおよびフェニル基は、ハロ、ＮＨＲ_３、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＲ_４、ＣＯ_２Ｒ_３、ＮＯ_２およびＳＲ_３から独立して選択される１〜５つの置換基で場合により置換され、
    ここでＲ_３およびＲ_４は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
    Ｒは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロであり；
    Ｙは、ＮＲ_６またはＯであり、ここでＲ_６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
    Ｚは、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＰｈまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ＮＨＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８、およびＯＲ_７から独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、ここでＲ_７およびＲ_８は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
    Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはベンジルであるか（ここでベンジルは、上記で定義された通りであるＲ_１で場合により置換される）、または製薬上許容され得るカチオンである］
    の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
22. 式ＩＩＩ
    

    

    ［式中、Ｒは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロであり；
    Ｙは、ＮＲ_６またはＯであり（ここでＲ_６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
    Ｚは、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＰｈまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ＮＨＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８およびＯＲ_７から独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、ここでＲ_７およびＲ_８は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
    Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＲ_１で場合により置換されたベンジルであり、ここでＲ_１は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアルキルおよびフェニルから選択され、
    ここで：
    アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジルおよびフェニル基は、ハロ、ＮＨＲ_３、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＲ_４、ＣＯ_２Ｒ_３、ＮＯ_２およびＳＲ_３から独立して選択される１〜５つの置換基で場合により置換され、
    ここでＲ_３およびＲ_４は、独立してＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか；またはＲ_１は、製薬上許容され得るカチオンである］
    の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
23. 式ＩＶ
    

    

    ［式中、Ｒは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはハロであり；
    Ｙは、ＮＲ_６またはＯであり、ここでＲ_６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
    Ｚは、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＰｈまたはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、そしてこれらは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ＮＨＲ_７、ＮＲ_７Ｒ_８、およびＯＲ_７から独立して選択される１〜４つの置換基で場合により置換され、ここでＲ_７およびＲ_８は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして
    Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＲ_１で場合により置換されるベンジルであり；そして
    Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ベンジル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロアルキルおよびフェニルから選択され、
    ここで：
    アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環式ラジカル、ベンジルおよびフェニル基は、ハロ、ＮＨＲ_３、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＲ_４、ＣＯ_２Ｒ_３、ＮＯ_２およびＳＲ_３から独立して選択される１〜５つの置換基で場合により置換され、
    ここでＲ_３およびＲ_４は、独立してＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか；または、Ｒ_１は製薬上許容され得るカチオンである］
    の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容され得る塩。
24. 以下から選択される請求項１に記載の化合物：
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ドデシルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（４−モルホリニル）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，−３−（ジメチルアミノ）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１−ピロリジニル）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（ジメチルアミノ）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル，モノカリウム塩；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（２−チエニル）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（エチルスルホニル）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−ブロモプロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−エトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（３−チエニル）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，オクチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−メチル−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（フェニルメチル）−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（ジメチルアミノ）エチルエステル，モノヒドロクロリド；
    酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］カルボニル］オキシ］−，フェニルメチルエステル；
    ベンズアミド，３−［［［［［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，エチルエステル；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，ブチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−メチルプロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−メチルプロピルエステル；
    尿素，Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−］−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，エチルエステル；
    尿素，Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−；
    尿素，Ｎ−［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−Ｎ’−（４−メチルフェニル）−；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−メチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘプチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ペンチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，２−（１−メチルエトキシ）エチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，フェニルメチルエステル；
    スルファミド，Ｎ−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−メチル−；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［（メチルアミノ）−スルホニル］アミノ］−；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−（４−ピリジニル）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−２−フェニルエチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−フェニルエチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，フェニルメチルエステル；
    酢酸，［［［［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステル；
    酢酸，［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−，メチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−ヒドロキシプロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−ヒドロキシプロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］−，２−エトキシエチルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，３−（フェニルメトキシ）プロピルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−ヘキシルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，ヘキシルエステル；
    カルバミン酸，［［［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
    スルファミド，［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メトキシフェニル］−；
    ベンズアミド，３−［（アミノスルホニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］−スルホニル］−，２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチルエステル；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［（ジメチルアミノ）−スルホニル］アミノ］カルボニル］−アミノ］−４−メトキシ−；
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］アミノ］スルホニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［［［［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−４−メトキシ−；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（３−ニトロフェニル）−アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−；
    ベンズアミド，３−［［［［［（３−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
    ベンズアミド，３−［［［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−；
    ベンズアミド，３−［［［［［（４−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−，モノ（トリフルオロアセテート）；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−アミノ］−；
    安息香酸，４−［［［［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］−カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−；
    ベンズアミド，Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−［［［［（フェニルアミノ）カルボニル］−アミノ］スルホニル］アミノ］−；
    ベンズアミド，３−［［［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−および
    カルバミン酸，［［［５−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−メトキシフェニル］−アミノ］スルホニル］メチル−，エチルエステル。
25. 製薬上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、１５−リポキシゲナーゼの阻害を必要とする患者に投与することからなる、１５−リポキシゲナーゼを阻害する方法。
26. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、アテローム性動脈硬化症のおそれのある患者またはアテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者に投与することからなる、アテローム性動脈硬化を治療または予防する方法。
27. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、単球遊走の阻害を必要とする患者に投与することからなる、単球の走化性阻害方法。
28. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、炎症のおそれのある患者または炎症の治療を必要とする患者に投与することからなる、炎症を治療または予防する方法。
29. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、卒中のおそれのある患者または卒中の治療を必要とする患者に投与することからなる、卒中を治療または予防する方法。
30. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、冠状動脈疾患のおそれのある患者または冠状動脈疾患の治療を必要とする患者に投与することからなる、冠状動脈疾患を治療または予防する方法。
31. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、喘息のおそれのある患者または喘息の治療を必要とする患者に投与することからなる、喘息を治療または予防する方法。
32. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、関節炎のおそれのある患者または関節炎の治療を必要とする患者に投与することからなる、関節炎を治療または予防する方法。
33. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、結腸直腸癌のおそれのある患者または結腸直腸癌の治療を必要とする患者に投与することからなる、結腸直腸癌を治療または予防する方法。
34. 治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を、乾癬のおそれのある患者または乾癬の治療を必要とする患者に投与することからなる、乾癬を治療または予防する方法。
35. 製薬上許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を混合した、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物。