KR20060082788A - Ｐｐａｒ의 조절인자로서의 아릴 화합물 및 신진대사장애의 치료 방법 - Google Patents

Ｐｐａｒ의 조절인자로서의 아릴 화합물 및 신진대사장애의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만과 같은 신진대사 장애를 치료하기 위해 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR)의 조절인자로서 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
화학식 I
Figure 112005058184544-PCT00061
(상기 식에서,
Ar1은 모노시클릭 헤테로방향족 고리 구조 및 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
Ar2는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 카르보시클릭 아릴 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 할로겐;
수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 할로겐; 및 퍼할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리;
시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐
으로 구성된 군에서 선택되고;
R3는 수소; 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬; 히드록시; 할로겐; 아미노; 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
B는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 -(CH2)j-C(O)OR4(여기서, Ar2가 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 0 또는 1이고, Ar2가 모노시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 1임)이고;
R4는 수소;
수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
로 구성된 군에서 선택됨)
선택적인 치환기는 청구의 범위 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

ＰＰＡＲ의 조절인자로서의 아릴 화합물 및 신진대사 장애의 치료 방법{ARYL COMPOUNDS AS MODULATORS OF PPARS AND METHODS OF TREATING METABOLIC DISORDERS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2003년 4월 17일자로 제출된 미국 가출원 제60/464,581호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 더 구체적으로, 본 발명은 아릴 화합물 및 이 화합물을 사용하여 핵 수용체 매개 과정, 특히 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)에 의해 매개되는 과정을 조절함으로써 다양한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식자는 구조적으로 다양한 화합물의 군으로, 포유동물에 투여했을 때, 간 및 신장 퍼옥시좀의 크기 및 수를 상당히 증가시킬 뿐 아니라, β-산화 사이클에 필요한 효소의 발현을 증가시킴으로써 퍼옥시좀의 지방산 대사 능력을 증가시킨다(Lazarow and Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1: 489-530(1985); Vamecq and Draye, Essays Biochem. 24: 1115-225(1989); 및 Nelali et al., Cancer Res. 48: 5316-5324(1988)). 하나 이상의 PPAR을 활성화하거나 이와 상호작용하는 화합 물은 동물 모델에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 조절하는 데 사용되었다. 이 군에 포함되는 화합물은 저지질혈증 약물, 제초제 및 프탈레이트 가소제의 피브레이트 클래스이다(Reddy and Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12: 1-58(1983)). 퍼옥시좀 증식은 또한 식이요법 또는 생리학적 요인(예, 고지방 식이 및 저온 순응)에 의해 유도될 수 있다.
PPAR-조절된(PPAR-modulated) 생물학적 과정은 PPAR 수용체 리간드에 반응하는 수용체, 또는 수용체 조합에 의해 조절되는 과정이다. 이 과정은, 예를 들어, 혈장 지질 수송과 지방산 이화작용, (예를 들어, 비정상적인 췌장 베타 세포 기능, 인슐린 분비성 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체 또는 췌장 베타 세포에 대해 자극적인 자가항체에 의한 자가면역 저혈당증이 원인인) 저혈당증/고인슐린혈증과 관련된 인슐린 민감성 및 혈당 수준의 조절, 죽상경화반의 형성을 유도하는 대식 세포 분화, 염증 반응, 발암, 과형성 및 지방세포 분화를 포함한다.
PPAR의 아형(subtype)은 PPAR-알파, PPAR-델타(NUC1, PPAR-베타 및 FAAR로도 알려짐) 및 PPAR-감마의 2개의 동형체(isoform)를 포함한다. 상기 PPAR은 PPAR 반응 요소(PPAR response element; PPRE)라 명명된 DNA 서열 요소에 결합하여, 표적 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 최근, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 코딩하는 다수의 유전자의 인핸서에서 확인되었는데, 이는 PPAR이 지방생성 신호전달 캐스캐이드 및 지질 항상성에서 중추 역할을 수행함을 시사한다(H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4(1993)).
상기 화합물에 의해 활성화된 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily)의 구성원 을 동정함으로써, 퍼옥시좀 증식자가 이의 다면발현 효과를 발휘하는 기작을 간파하였다(Isseman and Green, Nature 347-645-650(1990)). 그 후, PPAR-알파(또는 대안으로, PPARα)로 불리는 수용체는 다양한 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 래트 아실-CoA 옥시다제 및 수화효소-탈수소효소(퍼옥시좀의 β-산화에 필요한 효소) 뿐 아니라 래빗 시토크롬 P450 4A6, 지방산 ω-수산화효소를 코딩하는 유전자의 발현을 자극한다는 것이 밝혀졌다(Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657(1992); Tugwood et al., EMBO J 11: 433-439(1992); Bardot et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 192: 37-45(1993); Muerhoff et al., J Biol. Chem. 267: 19051-19053(1992); 및 Marcus et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12): 5723-5727(1993)).
핵 수용체 PPAR-감마(또는 대안으로, PPARγ)의 활성인자, 예를 들어, 트로글리타존은 인슐린 작용을 강화하고, 혈청 글루코스를 감소시키며, 2형 당뇨병을 앓는 환자의 혈청 트리글리세리드 수준을 감소시키는 데 작지만 유의적인 효과를 보인다는 것이 임상적으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), (1997); 및 M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), (1997)]을 참조한다.
PPAR-델타(또는 대안으로, PPARδ)는 신체 내에서 광범위하게 발현되며, 이상지질혈증 및 다른 질병의 치료를 위한 유용한 분자 표적으로 밝혀졌다. 예를 들어, 인슐린 내성 비만인 붉은털 원숭이에 대한 최근 연구에서, 효능 있고 선택적인 PPAR-델타 화합물이 용량 반응 방식에서 VLDL을 감소시키고 HDL은 증가시킨다는 것이 밝혀졌다(Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98: 5305, 2001).
PPAR에는 3개의 동형체가 존재하고, 이들 모두 인체 내의 에너지 항상성 및 다른 중요한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 수행하며, 신진대사 및 다른 질병의 치료를 위한 중요한 분자 표적임이 밝혀졌기 때문에(문헌 [Willson, et al. J. Med. Chem. 43: 527-550(2000)] 참조), 당 분야에서는 PPAR 동형체 중 단 하나와 선택적으로 상호작용할 수 있는 화합물 또는 여러 PPAR 동형체와 상호작용할 수 있는 화합물을 동정하는 것이 요망된다. 상기 화합물은, 예를 들어, 비만 치료 또는 예방 시, 당뇨병, 이상지질혈증, 신진대사 증후군 X의 치료 또는 예방 등과 같은 다양한 용도에 사용될 수 있을 것이다.
발명의 개요
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR)에 매개되는 핵 수용체 과정을 조절할 수 있는 화합물 및 대사 질환, 병태 및 장애의 치료 시 상기 조절을 이용하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR)의 활성을 조정 및/또는 억제하는 카르보시클릭 아릴-유도된 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 또한 기재되어 있다. 또한 상기 화합물 및 조성물의 치료 또는 예방 용도 및 상기 화합물의 유효량을 투여함으로써 대사 질환, 병태 및 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 한 측면은, 하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그(prodrug), 약학적 활성 대사산물, 약 학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드, 또는 약학적 허용 용매화물이다.
Figure 112005058184544-PCT00001
(상기 식에서,
Ar1은 모노시클릭 헤테로방향족 고리 구조 및 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
Ar2는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 카르보시클릭 아릴 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 할로겐;
수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 할로겐; 및 퍼할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리;
시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐
으로 구성된 군에서 선택되고;
R3는 수소; 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬; 히드록시; 할로겐; 아미노; 니트로; 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
B는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 -(CH2)j-C(O)OR4(여기서, Ar2가 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 0 또는 1이고, Ar2가 모노시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 1임)이고;
R4는 수소;
수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화 된 알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
로 구성된 군에서 선택됨)
이 측면의 한 구체예에서, Ar2는 페닐, 나프틸, 안트라센 및 페난트렌으로 구성된 군에서 선택된다. 이 측면의 추가 구체예에서, Ar2는 페닐이다. 이 측면의 또다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(Ⅱ)의 구조를 가진다:
Figure 112005058184544-PCT00002
이 측면의 추가 대안 구체예에서, Ar2는 나프틸이다. 이 측면의 추가 구체예에서, Ar2는 선택적으로 나프틸이거나, 또는 화합물은 화학식(Ⅱ)의 구조를 가진다; 편의상, Ar2에 대한 상기 2개의 대안 옵션을 포함하는 이 구체예를 구체예 2라 부를 것이다. 구체예 2의 추가 구체예에서, R1은 하나 이상 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 선택적으로 치환된 알킬이다. 구체예 2의 또다른 구체예에서, 알킬은 저급 알킬이다. 구체예 2의 또다른 구체예에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 2의 대안 구체예에서, R1은 선택적으로 치환된 페닐로 치환된 알킬이 다(즉, 카르보시클릭 고리는 페닐임). 또다른 구체예에서, 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 또다른 구체예에서, 치환기는 퍼할로알킬이다. 그리고, 또다른 구체예에서, 퍼할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 다른 구체예에서, R1은 4-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 또다른 구체예에서, Ar1은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
Figure 112005058184544-PCT00003
및
Figure 112005058184544-PCT00004
로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 구체예에서, Ar1은 피리딘, 피리미딘,
Figure 112005058184544-PCT00005
또는
Figure 112005058184544-PCT00006
이다. 또다른 구체예에서, Ar1은 피리미딘이다.
구체예 2(상기 참조)의 다른 구체예에서, R2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 또다른 구체예에서, 알킬은 저급 알킬이다. 또다른 구체예에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택된다. 그리고 또다른 구체예에서, R2는 에틸이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 다른 구체예에서, R3는 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 수소다. 대안 구체예에서, R3는 선택적으로 치환된 저급 알킬인 선택적으로 치환된 알킬이다. 또다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택된다. 그리고, 또다른 구체예에서, R3는 메틸이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물에 대한 한 세트의 구체예에서, (a) Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 오르소 위치이고; (b) Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 메타 위치이며; (c) Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 파라 위치이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 추가 구체예에서, B는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
Figure 112005058184544-PCT00007
및
Figure 112005058184544-PCT00008
로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이다. 추가 구체예에서, B는 테트라졸이다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 다른 구체예에서, B는 -(CH2)j-C(O)OR4이다. 추가 구체예에서, R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 이 옵션의 한 구체예에서, R4는 수소이다. 대안 구체예에서, R4는 알킬이다. 상기 후자인 구체예의 추가 구체예에서, 알킬은 저급 알킬이다. 또다른 구체예에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 2(상기 참조)의 다른 구체예에서, Ar1은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
Figure 112005058184544-PCT00009
및
Figure 112005058184544-PCT00010
로 구성된 군에서 선택된다. 또다른 구체예에서, Ar1은 피리딘, 피리미딘,
Figure 112005058184544-PCT00011
또는
Figure 112005058184544-PCT00012
이다. 또다른 구체예에서, Ar1은 피리미딘이다.
구체예 2(상기 참조)의 다른 구체예에서, B는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸 린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
Figure 112005058184544-PCT00013
및
Figure 112005058184544-PCT00014
로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 고리이다. 다른 구체예에서, B는 테트라졸이다.
구체예 2의 다른 구체예에서, B는 -(CH2)j-C(O)OR4이다. 추가 구체예에서, R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 이 구체예의 한 대안에서, R4는 수소이다. 이 구체예의 대안 구체예에서, R4는 선택적으로 치환된 알킬이다. 상기 후자인 대안의 추가 구체예에서, 알킬은 저급 알킬이다. 또다른 구체예에서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택된다.
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그, 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드, 또는 약학적 허용 용매화물로 구성된 군에서 선택된다.
Figure 112005058184544-PCT00015
및
Figure 112005058184544-PCT00016
화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그, 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드, 또는 약학적 허용 용매화물로 구성된 군에서 선택된다.
Figure 112005058184544-PCT00017
및
Figure 112005058184544-PCT00018
하기 화학식 Ⅲ의 구조를 가지는 화합물도 포함한다.
Figure 112005058184544-PCT00019
본원에 제시된 다른 측면은, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 기능을 조절하는 방법으로서, 이 방법은 상기 PPAR과 화학식(Ⅰ)의 구조를 가지는 화합물을 접촉시키는 단계, 및 세포 표현형, 세포 증식, 상기 PPAR의 활성 또는 상기 PPAR과 자연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터하는 단계를 포함한다. 이 측면의 추가 구체예에서, PPAR은 PPARα, PPARβ 및 PPARγ로 구성된 군에서 선택된다.
본원에 제시된 다른 측면은, 포유동물에서의 지방세포 형성을 억제하는 방법으로서, 이 방법은 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
이 측면의 한 구체예에서, Ar2가 페닐인 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다. 이 측면의 다른 구체예에서, Ar2가 나프틸인 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다. 이 측면의 다른 구체예에서, 화학식(Ⅱ)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다.
본원에 제시된 다른 측면은, 포유동물에서의 지방세포 형성을 억제하는 방법으로서, 이 방법은 화학식(Ⅲ)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제시된 다른 측면은 질병의 치료 방법으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 질환은 PPAR-조절된 질병이다. 추가 또는 대안 구체예에서, 질병은 신진대사 장애 또는 병태이다. 추가 또는 대안 구체예에서, 질병은 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 신진대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기 장애, 산화성 스트레스와 관련된 장애, 조직 손상에 대한 염증 반응, 폐기종의 병인, 허혈과 관련된 장기 손상, 독소루비신 유도성 심장 손상, 약물 유도성 간독성, 아테롬성 동맥경화증 및 과독성 폐 손상으로 구성된 군 에서 선택된다. 상기 한 경우에서, Ar2가 페닐인 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다. 상기 다른 경우에서, Ar2가 나프틸인 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다. 상기 또다른 경우에서, 화학식(Ⅱ)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여한다.
본원에 제시된 다른 측면은, PPAR-조절된 질병의 치료 방법으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 화학식(Ⅲ)의 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제시된 다른 측면은, 화학식(I)의 구조를 가지는 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 이 측면의 한 구체예에서, Ar2는 아릴이다. 이 측면의 다른 구체예에서, Ar2는 나프틸이다. 이 측면의 또다른 구체예에서, 화합물은 화학식(Ⅱ)의 구조를 가진다. 본원에 제시된 다른 측면은, 화학식(Ⅲ)의 구조를 가지는 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 부분에 -O-(CH2)3-NR1- 기에 의해 연결되어 있는 치환된 카르보시클릭 아릴 부분이 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 기능을 조절할 수 있고, hPPAR-감마의 선택적 활성화를 추가로 제공할 수 있음을 개시한다. 한 구체예에서, 카르보시클릭 아릴 부분은 나프틸기이고, 다른 구체예에서는 페닐기이다. 한 특정 구체예에서, 카르보시클릭 아릴기가 페닐기일 경우, -CH2C(O)OR4 치환기 및 연결 -O-(CH2)3-NR1- 기는 페닐 고리 상에서 서로 메타 방향이다.
본원에 기재된 화합물은 PPAR-델타와 PPAR-감마 둘 다를, 또는 PPAR-알파와 PPAR-델타 둘 다를, 또는 PPAR 아형 셋 모두를 활성화시키거나, 선택적으로 hPPAR-감마, hPPAR-알파 또는 hPPAR-델타를 주로 활성화시킬 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 기능을 조절하는 방법에 관한 것으로, PPAR과 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR의 활성, PPAR의 발현 또는 PPAR과 자연 결합 파트너와의 결합에 있어서의 변화를 모니터할 수 있다. 상기 방법은 질병의 치료 방식, 생물학적 분석, 세포 분석, 생화학적 분석 등일 수 있다.
본 발명에서는 질병의 치료 방법을 설명하는데, 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 질병은 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 신진대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기 장애, 산화성 스트레스와 관련된 장애, 조직 손상에 대한 염증 반응, 폐기종의 병인, 허혈과 관련된 장기 손상, 독소루비신 유도성 심장 손상, 약물 유도성 간독성, 아테롬성 동맥경화증 및 과독성 폐 손상으로 구성된 군에서 선택된다.
I. 화학 용어
"아세틸" 기는 -C(=O)CH3 기를 뜻한다.
용어 "아실"은 카르보닐 작용기에 의해 화합물에 결합된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 치환기를 포함한다(예, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴 등).
"알콕시" 기는 RO- 기를 뜻하는 것으로, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"알콕시알콕시" 기는 ROR'O- 기를 뜻하는 것으로, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"알콕시알킬" 기는 R'OR- 기를 뜻하는 것으로, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 것과 같이, 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소기를 뜻한다. 알킬 부분은, 임의의 알켄 또는 알킨 부분을 함유하지 않음을 뜻하는 "포화된 알킬" 기일 수 있다. 알킬 부분은 또한, 하나 이상의 알켄 또는 알킨 부분을 함유함을 뜻하는 "불포화된 알킬" 부분일 수 있다. "알켄" 부분은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된 기를 뜻하고, "알킨" 부분은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 기를 뜻한다. 포화되거나 불포화된 알킬 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"알킬" 부분은 1∼40개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 어느 부분에서든지, "1∼40"과 같은 수의 범위는 소정의 범위 내에 존재하는 각 정수를 뜻한다; 예, "1∼40개의 탄소 원자"는 알킬기가 탄소 원자 1개, 탄소 원자 2개, 탄소 원자 3개 등, 최대 탄소 원자 40개를 포함하도록 구성될 수 있음을 나타내는데, 단, 본 정의는 수 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"에 대해서도 또한 적용된다). 알킬기는 1∼20개의 탄소 원자를 가지는 "중급 알킬"일 수 있다. 알킬기는 또한 1∼5개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알킬"일 수 있다. 본 발명의 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬"로서 또는 유사한 표시로 나타낼 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬쇄 중 1∼4개의 탄소 원자가 존재함을 나타내는데, 즉, 이 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 구성된 군에서 선택된다. 통상적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 -NRR' 기를 뜻하는데, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같다. R 및 R'은 함께 선택적으로 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
용어 "알킬렌"은 두 말단에서 치환된 알킬기를 뜻한다(즉, 이중라디칼). 따라서, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-) 및 프로필렌(-CH2CH2CH2-)이 알킬렌기의 예이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기는 각각 이중라디칼 알켄 및 알킨 부분을 뜻한다. 알킬렌기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미드"는 화학식이 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R인 화학 부분으로서, R은 선택적으로 치환되고, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 선택된다. 아미드는 본 발명의 분자에 결합된 아미노산 또는 펩티드 분자로, 프로드러그를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 상기 아미드를 얻기 위해 사용한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 알려져 있으며, 본원에 그 전문이 참조 인용된 문헌 [Greene and Wuts, Protective in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]과 같은 참조 문헌에서 쉽게 찾을 수 있다.
"C-아미도" 기는 -C(=O)-NR2 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-아미도" 기는 RC(=O)NH- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족" 또는 "아릴"은 공액된 파이 전자 시스템을 가지는 하나 이상의 고리를 가지며, 카르보시클릭 아릴(예, 페닐)기와 헤테로시클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")기(예, 피리딘)를 포함하는 방향족기를 뜻한다. 이 용어는 모노시클릭기 또는 융합된 고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기를 포함한다. 용어 "카르보시클릭"은 하나 이상의 공유결합에 의해 폐쇄된 고리 구조를 함유하고, 고리 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 뜻한다. 따라서, 이 용어 카르보시클릭은, 고리 백본이 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리와 구별된다. 방향족기 또는 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 -OC(=O)-NR 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-카르바밀" 기는 ROC(=O)NH- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"O-카르복시" 기는 RC(=O)O- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"C-카르복시" 기는 -C(=O)OR 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노" 기는 -CN 기를 뜻한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소와 수소만을 함유하고, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화될 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 뜻한다. 시클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 3∼12개의 고리 원자, 더 바람직하게는 5∼10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다. 시클로알킬기의 예시적인 예는 하기의 부분을 포함한다:
Figure 112005058184544-PCT00020
등.
용어 "에스테르"는 화학식이 -COOR인 화학 부분을 뜻하는데, R은 선택적으로 치환되고, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 화합물 상의 임의의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기 에스테르를 얻기 위해 사용한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 알려져 있으며, 본원에 그 전문이 참조 인용된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]과 같은 참조 문헌에서 쉽게 찾을 수 있다
용어 "할로", 또는, 대안으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기 또는 이의 조합으로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함하며, 이 때 할로는 플루오르다.
용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함하고, 탄소 이외의 원자(예, 산소, 질소, 황, 인)에서 선택된 하나 이상의 골격쇄 원자 또는 이의 조합을 가진다.
용어 "헤테로아릴", 또는, 대안으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 뜻한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족기를 뜻한다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 비융합될 수 있다. 아릴기의 예시적인 예는 하기의 부분을 포함한다:
Figure 112005058184544-PCT00021
등.
용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족기 및 헤테로지환족기를 뜻하는 것으로, 이 때 각 헤테로시클릭기는 이의 고리 시스템 중 4∼10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리 시스템 중에 단 4개의 원자만 가지는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리 시스템 중에 적어도 5개의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 4-원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐(아제티딘에서 유도됨)이다. 5-원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기 열거된 기에서 유도된 것과 같이 상기한 기는, 가능한 곳에서 C-결합 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤에서 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합됨) 또는 피롤-3-일(C-결합됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸에서 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-결합됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-결합됨)일 수 있다. 헤테로시클릭기는 피롤리딘-2-온과 같이 1 또는 2개의 옥소(=O) 부분으로 치환된 고리 시스템 및 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 뜻한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴로 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예시적인 예는 하기 화학식을 포함한다:
Figure 112005058184544-PCT00022
Figure 112005058184544-PCT00023
등.
용어 "-원 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "-원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 퓨란 및 티오펜은 5-원 고리이다.
"이소시아나토" 기는 -NCO 기를 뜻한다.
"이소티오시아나토" 기는 -NCS 기를 뜻한다.
"메르캅토알킬" 기는 R'SR- 기를 뜻하며, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"메르캅토메르캅틸" 기는 RSR'S- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"메르캅틸" 기는 RS- 기를 뜻하는데, R은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "친핵체" 및 "친전자체"는 합성 및/또는 물리 유기 화학 분야에 친숙한 통상적인 의미를 가진다. 탄소 친전자체는 통상적으로 탄소 그 자체보다 더 큰 폴링 전기음성도를 가지는 임의의 원자 또는 기로 치환된 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 방향족(sp3, sp2 또는 sp 혼성) 탄소 원자를 포함한다. 탄소 친전자체의 예는 카르보닐(알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드), 옥심, 히드라존, 에폭시드, 아지리딘, 알킬-, 알케닐- 및 아릴 할라이드, 아실, 설포네이트(아릴, 알킬 등)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄소 친전자체의 다른 예는 전자 끄는 기와 전자적으로 공액된 불포화된 탄소 원자를 포함하는데, 그 예로는 알파-불포화된 케톤 중 6-탄소 또는 플루오르 치환된 아릴기 중 탄소 원자가 있다. 탄소 친전자체를 생성하는 방법, 특히 정확하게 조절된 생성물을 생성하는 방법은 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 뜻한다.
수를 지정하지 않고 그 자체로 나타낸 치환기 R 또는 R'은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 선택된 선택적으로 치환된 치환기를 뜻한다.
"설피닐" 기는 -S(=O)-R 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-설폰아미도" 기는 RS(=O)2NH- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"S-설폰아미도" 기는 -S(=O)2NR 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-티오카르바밀" 기는 ROC(=S)NH- 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"O-티오카르바밀" 기는 -OC(=S)-NR 기를 뜻하며, R은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오시아나토" 기는 -CNS 기를 뜻한다.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 X3CS(=O)2NR- 기를 뜻하며, X 및 R은 본원에 정의된 바와 같다.
"트리할로메탄설포닐" 기는 X3CS(=O)2- 기를 뜻하며, X는 할로겐이다.
달리 나타내지 않는다면, 치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 간주되는 경우, 치환기는 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐 및 단일- 및 이중-치환된 아미노기를 포함하는 아미노 및 이의 보호된 유도체 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기를 의미한다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 알려져 있으며, 상기 참조 문헌 [Greene and Wuts]에서도 발견할 수 있다.
본 발명의 분자 구체예는 하나 이상의 키랄 중심을 보유할 수 있고, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 바람직하다면, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같이, 종래 기술에서 알려진 방법으로 얻을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주잠멘(Z) 이성질체 뿐 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
몇몇 상황에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체는 화학식 I 내에 포함되며, 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적 허용 용매를 가진 용매화물 형태 뿐 아니라 비용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화물 형태에 상당하는 것으로 간주된다.
Ⅱ. 단백질 기능의 조절 방법
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 기능을 조절하는 방법에 관한 것으로, 본원에 기재된 바와 같이, PPAR과 화학식 I의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 표현형, 세포 증식, PPAR의 활성 또는 PPAR과 자연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터할 수 있다. 상기 방법은 질병의 치료 방식, 생물학적 분석, 세포 분석, 생화학적 분석 등일 수 있다. 특정 구체예에서, PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
용어 "활성화"는 PPAR의 세포 기능을 증가시키는 것을 뜻한다. 용어 "억제"는 PPAR의 세포 기능을 감소시키는 것을 뜻한다. PPAR 기능은 자연 결합 파트너와의 상호 작용 또는 촉매 활성일 수 있다.
용어 "세포 표현형"은 세포 또는 조직의 외관, 또는 세포 또는 조직의 기능을 뜻한다. 세포 또는 조직 표현형의 예는 세포 크기(감소 또는 확대), 세포 증식(세포 수의 증가 또는 감소), 세포 분화(세포 형태의 변화 또는 무변화), 세포 생존, 아폽토시스(세포 사멸), 또는 대사 영양분의 이용(예, 글루코스 흡수)이다. 세포 표현형의 변화 또는 무변화는 종래 기술에 알려진 기법으로 쉽게 평가할 수 있다.
용어 "세포 증식"은 세포군이 분열하는 속도를 뜻한다. 용기 내에서 증가하는 세포 수는, 당업자가 보통의 광현미경을 사용하여 소정의 구역 내의 세포수를 육안으로 계수할 경우 정량화될 수 있다. 대안으로, 세포 증식 속도는 적절한 배지 내에서 세포 밀도를 광학적으로 측정하는 실험 기구를 이용하여 정량화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "접촉"은, 화합물이 직접적으로(즉, PPAR 자체와의 상호작용에 의해), 또는 간접적으로(즉, PPAR의 활성과 관련된 다른 분자와의 상호작용에 의해) PPAR의 활성에 영향을 줄 수 있는 방식으로, 본 발명의 화합물 및 표적 PPAR을 함께 가져오는 것을 뜻한다. 상기 "접촉"은 시험 튜브, 페트리 접시, 시험 유기체(예, 쥐과, 햄스터 또는 영장류) 등에서 수행될 수 있다. 시험 튜브에서의 접촉은 단지 화합물과 소정의 PPAR을 포함하거나, 또는 전체 세포를 포함할 수 있다. 세포는 또한 세포 배양 접시에서 유지하거나 성장시킬 수 있고, 동일한 환경에서 화합물과 접촉시킬 수 있다. 본원에서, PPAR 관련 장애에 영향을 끼치는 특정 화합물의 능력, 즉, 화합물의 IC50은, 더 복잡한 생유기체를 이용하여 생체내에서 화합물의 사용을 시도하기 전에 측정할 수 있다. 유기체 외부의 세포에 대해, 화합물과 접촉시킨 PPAR을 얻기 위해, 비제한적으로, 직접적인 세포 미량주사 및 다수의 막통과 담체 기법을 비롯한 다수의 방법이 존재하며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다.
용어 "조절"은 PPAR의 기능을 변경시키기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 뜻한다. 조절인자는 PPAR의 활성을 활성화시키거나, PPAR에 노출된 화합물의 농도에 따라 PPAR의 활성을 활성화 또는 억제시키거나, 또는 PPAR의 활성을 억제시킬 수 있다. 용어 "조절"은 또한 PPAR과 자연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 증가 또는 감소시켜 PPAR의 기능을 변경시키는 것을 뜻한다. 조절인자는 PPAR과 자연 결합 파트너 사이에 상기 복합체가 형성될 가능성을 증가시키고, PPAR에 노출된 화합물의 농도에 따라 PPAR과 자연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 증가 또는 감소시키고/시키거나, PPAR과 자연 결합 파트너 사이에 복합체가 형성될 가능성을 감소시킬 수 있다.
용어 "모니터"는 본 발명의 세포에 대한 본 발명의 화합물의 첨가 효과를 관찰하는 것을 뜻한다. 이 효과는 세포 표현형, 세포 증식, PPAR 활성 또는 PPAR과 자연 결합 파트너 간의 상호작용에 있어서의 변화로 증명할 수 있다. 물론, 용어 "모니터"는 변화가 실제 일어났는지의 여부를 검출하는 것도 포함한다.
A. 예시적인 분석
하기 분석 방법은 단지 예로서 제공하는 것이다. 화합물을, 섬광근접검색법(SPA)을 사용하여, hPPAR-감마, hPPAR-알파 또는 PPAR-델타에 결합하는 이의 능력에 대해 시험할 수 있다. PPAR 리간드 결합 도메인(LBO)은 이. 콜라이(E. coli)에서 폴리His 태그된 융합 단백질로서 발현되고, 이는 정제할 수 있다. 이어서 LBO를 비오틴으로 표지하고, 스트렙타비딘으로 변형된 섬광근접 비드 상에 고정시킨다. 그 뒤 비드를, PPARγ의 경우 적절한 방사리간드 eH-BRL 49653, hPPAR-알파의 경우 2-(4(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)펜옥시)-2 메틸 부탄산(WO1008002에 기재됨) 및 PPAR-델타의 경우 GW 2433(상기 리간드의 구조 및 합성에 대해서는, 문헌 [Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918] 참조)의 일정량 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온배양하고, 평형 상태 이후 섬광 계수기로 비드에 결합된 방사능을 측정한다. 상응하는 비표지된 리간드 50 μM을 함유하는 대조군 웰로 평가한 비특이적 결합의 양은 각 데이터 포인트에서 제외한다. 시험된 각 화합물에 대해, 리간드 농도에 대해 결합된 방사리간드의 CPM 플롯을 구성하고, 겉보기 K 값은 단순 경쟁 결합을 나타내는 비선형 최소 자승법의 데이터로부터 추정한다. 상기 분석에 대한 상세 내용은 다른 문헌에 보고되어 있다(문헌 [Blanchard, S. G. et al., "Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain" Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119] 참조).
B. 형질감염 분석
하기의 형질감염 분석 방법은 단지 예로서 제공하는 것이다. PPAR 아형을 활성화시키는 화합물의 능력에 대해, CV-1 세포에서의 일시적인 형질감염 분석으로 작용 효능을 갖는 화합물을 스크리닝할 수 있다(전이활성(transactivation) 분석). 미리 정한 키메라 수용체 시스템을 사용하여, 동일한 표적 유전자 상에서 수용체 아형의 상대적인 전사 활성을 비교할 수 있고, 내인성 수용체 활성화가 결과 해석을 복잡하게 하는 것을 막을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A; Wilkinson, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ), J Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6]을 참조한다. 쥐과 및 인간 PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타에 대한 리간드 결합 도메인은 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합된다. CV-1 세포는 분비된 태반 알칼라인 포스파타제(SPAP) 및 p-갈락토시다제의 발현을 유도하는, GAL4 DNA 결합 부위의 5 카피를 함유하는 리포터 구조체와 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시켰다. 16시간 후, 배지를 적절한 농도의 시험 화합물과 10% 탈지된 소 태아 혈청이 보충된 DME 배지로 교체한다. 24시간이 더 경과한 후, 세포 추출물을 제조하고, 알칼라인 포스파타제 및 p-갈락토시다제 활성을 분석하였다. p-갈락토시다제 활성을 내부 기준으로 사용하여, 형질감염 효능에 대한 알칼라인 포스파타제 활성을 보정하였다(예를 들어, 문헌 [Kliewer, S. A., et al. Cells 1995, 83, 813-819]을 참조). 로시글리타존은 hPPARγ 분석에서 양성 대조군으로 사용된다. hPPAR-알파 및 hPPAR-델타 분석에서의 양성 대조군은 2-[4-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1헵틸우레이도)에틸)-펜옥시]-2-메틸프로피온산으로, 이는 문헌 [Brown, Peter J., et al. Synthesis(7), 778-782(1997)] 또는 특허 공보 WO 9736579에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Ⅲ. 치료하고자 하는 표적 질환
다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
PPAR-조절된 생물학적 과정은 PPAR 수용체 리간드에 반응하는 수용체, 또는 수용체 조합에 의해 조절되는 과정이다. 이 과정은, 예를 들어, 혈장 지질 수송과 지방산 이화작용, (예를 들어, 비정상적인 췌장 베타 세포 기능, 인슐린 분비성 종양 및/또는 인슐린에 대한 자가항체, 인슐린 수용체, 또는 췌장 베타 세포에 대해 자극적인 자가항체에 의한 자가면역 저혈당증이 원인인) 저혈당증/고인슐린혈증과 관련된 인슐린 민감성 및 혈당 수준의 조절, 죽상경화반의 형성을 유도하는 대식 세포 분화, 염증 반응, 발암, 과형성 및 지방세포 분화를 포함한다.
인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM), 즉, 2형 당뇨병은 더욱 일반적인 당뇨병 형태로서, 고혈당증 환자의 90∼95%가 이 형태의 질환을 앓고 있다. 인슐린의 대사 작용에 대한 내성이 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)의 중요한 특징 중 하나이다. 인슐린 내성은 인슐린-민감성 표적 기관(예, 지방세포 및 골격근)에서의 글루코스의 흡수 및 이의 이용 감소, 및 간 글루코스 산출의 억제 감소를 특징으로 한다. 기능성 인슐린 결핍 및 간 글루코스 산출을 억제하기 위한 인슐린의 기능 부전은 절식성 고혈당증의 원인이다. 췌장 β-세포는 증가된 수준의 인슐린을 분비하여 인슐린 내성을 보완한다. 그러나, β-세포가 인슐린의 높은 산출량을 유지할 수 없게 되면, 결국, 글루코스-유도성 인슐린 분비가 감소하여, 글루코스 항상성의 악화로 이어지고, 그 후 명백한 당뇨병으로 진행된다.
충분한 증거는 PPARγ가 인슐린 내성의 치료를 위한 약물 개발에 대한 귀중한 분자 표적임을 보여준다(문헌 [Willson, et al. J. Med. Chem. 43: 527-550(2000)] 참조). 사실, PPARγ 작용제 로시글리타존(Avandia) 및 피오글리타존(Actos)은 인슐린 증감제로서, 2형 당뇨병의 치료를 위해 현재 시판 중인 약물이다.
비만은 지방 조직이 과도하게 축적된 것이다. 이 분야에 대한 최근 연구에서는, PPARγ가 지방세포 유전자 발현 및 분화에 중심 역할을 한다는 것을 나타내고 있다. 과도한 지방 조직은 심각한 의학 병태, 예를 들어, 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM), 고혈압, 관상 동맥 질환, 고지혈증 비만 및 특정 악성 종양의 발달과 관련이 있다. 지방세포는 또한 종양 괴사 인자α(TNFα) 및 다른 분자의 생산을 통해 글루코스 항상성에 영향을 줄 수 있다. PPARγ 활성인자, 특히, 트로글리타존®이 지방육종, 즉 지방 종양 내에서 암성 조직을 정상 세포로 전환시킨다는 것이 발견되었다(PNAS 96: 3951-3956, 1999). 따라서, PPARγ 활성인자는 비만 및 유방암과 결장암의 치료에서 유용할 수 있다.
또한, PPARγ 활성인자(예, 트로글리타존®)는 다낭성 난소 증후군(PCO)의 치료와 관련이 있다. PCO는 만성 무배란증 및 안드로겐과다혈증이 특징인 여성 증후군이다. 이 증후군을 앓는 여성은 종종 인슐린 내성을 보이는데, 인슐린-비의존성 당뇨병의 발달에 대해 증가된 위험성을 가지고 있다(Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996).
또한, 최근 PPARγ 활성인자가 과립 세포 배양 시 프로게스테론의 생성을 증가시키고 스테로이드 생성은 억제한다는 것이 발견되어, 갱년기 증상의 치료에 유용할 수 있다(USP 5,814,647 Urban et al. September 29, 1998; B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology, 159, 429-39, 1998). 갱년기 증상은 여성의 생식 기간이 종료될 때 일어나는 내분비, 신체 및 생리학적 변화의 증후군으로 정의된다.
PPARα는 다수의 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 조직(예, 간, 심장, 골격근 및 갈색 지방 조직)에서 지방산의 β-산화를 자극하는 것과 관련이 있다(Isseman and Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992). 약학 PPARα 활성화인자, 예를 들어, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겐피브로질 및 베자피르베이트는 또한 LDL 콜레스테롤의 적당한 감소와 함께 혈장 트리글리세리드의 실질적인 감소와 관련이 있으며, 이들은 특히 고중성지방혈증, 고지혈증 및 비만 치료를 위해 사용된다. PPARα는 또한 염증성 질병과 관련있다고 알려져 있다(Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
PPARα 작용제는 HDL 수준을 증가시키는 데 또한 유용하여, 아테롬성 동맥경화 질환 치료에 유용할 수 있다(Leibowitz et al.; WO/9728149). 아테롬성 동맥경화 질환은 혈관 질환, 관상 동맥 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환을 포함한다. 관상 동맥 심장 질환은 CHD 사멸, 심근 경색증 및 관상 동맥 혈관재생을 포함한다. 뇌혈관 질환은 허혈 또는 뇌출혈 및 일과성 허혈 발작을 포함한다.
PPAR의 3가지 아형, PPARδ(PPARβ, NUC1)는 체내에서 광범위하게 발현되며, 이상지질혈증 및 다른 질환의 치료를 위한 귀중한 분자 표적임이 밝혀졌다. 예를 들어, 인슐린-내성이 있는 비만 붉은털 원숭이에 대한 최근 연구에서, 효능 있고 선택적인 PPARδ 화합물은 용량 반응 방식으로 VLDL은 감소시키고 HDL은 증가시킨다는 것이 드러났다(Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98: 5305, 2001).
본원에 기재된 화합물은 PPARα와 PPARγ, 또는 PPARδ와 PPARγ, 또는 PPAR 아형 셋 모두를 활성화시켜, 아테롬성 동맥경화증, 인슐린-비의존성 당뇨병, 신진대사 증후군 X(Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-14(1997)) 및 가족성 복합성 고지혈증(FCH)과 관련된 이상지질혈증의 치료에 사용될 수 있다. 신진대사 증후군 X는 과다인슐린증, 이상지질혈증 및 글루코스 관용성 감소가 일어나는 초기 인슐린 내성 상태가 특징인 증후군으로, 이는 고혈당이 특징인 인슐린-비의존성 당뇨병(2형 당뇨병)으로 진행될 수 있다. FCH는 동일한 환자 및 가족 내에서의 과다콜레스테롤증 및 고중성지방혈증이 특징이다.
따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 질병은 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 신진대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기 장애, 산화성 스트레스와 관련된 장애, 조직 손상에 대한 염증 반응, 폐기종의 병인, 허혈과 관련된 장기 손상, 독소루비신 유도성 심장 손상, 약물 유도성 간독성, 아테롬성 동맥경화증 및 과독성 폐 손상으로 구성된 군에서 선택된다.
IV. 약학 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
용어 "약학 조성물"은 본 발명의 화합물과 다른 화학 성분(예, 담체, 희석제 또는 부형제)의 혼합물을 뜻한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다중 기법은, 비제한적으로, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안, 폐 및 국소 투여를 포함하는 종래 기술에 존재한다. 약학 조성물은 또한 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산을 가진 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
용어 "담체"는 상대적으로 비독성인 화학 화합물 또는 제제를 뜻한다. 상기 담체는 세포 또는 조직으로의 화합물 혼입을 용이하게 한다. 예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA)은 보편적으로 사용되는 담체로서, 이는 유기체의 세포 또는 조직으로의 다수의 유기 화합물 흡수를 용이하게 한다.
용어 "희석제"는 전달되기 전 소정의 화합물을 희석시키는 데 사용되는 화학 화합물을 뜻한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 데 사용될 수 있는데, 이는 희석제가 더 안정한 환경을 제공하기 때문이다. 완충 용액(pH를 조절함)에 용해된 염은 종래 기술에서 희석제로 사용된다. 보편적으로 사용되는 한 완충 용액은 인산 완충 식염수이다. 이는 혈액 시스템에서 자연적으로 발견된 완충액이다. 완충 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절하기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 경우는 거의 없다.
용어 "생리학적 허용"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 버리지 않고 비독성인 담체 또는 희석제를 뜻한다.
용어 "약학적 허용 염"은 이를 투여한 유기체를 유의적으로 자극하지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 버리지 않는 화합물의 제형을 뜻한다. 약학적 허용 염은 산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)과 본 발명의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 염은 또한 염(예, 암모늄 염), 알칼리 금속 염(예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 또는 마그네슘 염), 유기 염기의 염(예, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민) 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)을 가진 염을 형성하기 위해 염기와 본 발명의 화합물을 반응시키거나, 또는 종래 알려진 다른 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
"프로드러그"는 생체내에서 원래 약물(parent drug)로 전환되는 제제를 뜻한다. 프로드러그는 종종 유용한데, 이는 몇몇 상황에서, 이들이 원래 약물보다 더 쉽게 투여될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 프로드러그는 경구 투여에 의해 생체이용이 가능할 수 있지만, 원래의 약물은 그렇지 않을 수 있다. 프로드러그는 또한 원래 약물에 비해 약학 조성물 내에서 개선된 용해성을 보인다. 비제한적으로, 프로드러그의 예는, 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 통한 전달을 용이하게 하기 위해 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만, 수용성이 유리한 세포 내에서는 활성 실체인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있다. 프로드러그의 추가예는 펩티드가 대사되어 활성 부분을 드러내는, 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 그 자체로 인간 환자에게 투여되거나, 또는 조합 요법에서 상기 화합물을 다른 활성 성분, 또는 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합한 약학 조성물로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형 및 투여 기법은 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed. Edited by Alfonso Gennaro, 2000]에서 발견할 수 있다.
A. 투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 경점막, 폐, 안 또는 장 투여; 근내, 피하, 정맥내, 골수내 주입 뿐 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주입을 비롯한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
대안으로, 화합물은 전신보다 국소 방식으로, 예를 들어, 화합물을 기관에 직접 주입하여, 종종 저장 또는 유지 배출 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 기관-특이적인 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관을 표적으로 하고, 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
B. 조성물/제형
본 발명의 약학 조성물은 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제(dragee)-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 압축 처리 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은, 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는, 하나 이상의 생리학적 허용 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 잘 알려진 기법 중 임의의 것, 담체 및 부형제가 종래 기술에서 적절하며 이해 가능한 것으로서 사용될 수 있다; 예, 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences].
정맥내 주입을 위해, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는 생리학적 친화성 완충액(행크(Hanks)액, 링거액, 또는 생리학적 완충 식염수)에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 대한 적절한 침투제는 제형으로 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 종래 기술에 알려져 있다. 다른 비경구 주입을 위해, 본 발명의 제제는 수용액 또는 비수용액에서, 바람직하게는 생리학적 친화성 완충액 또는 부형제로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 일반적으로 종래 기술에 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 종래 기술에서 잘 알려져 있는 약학적 허용 담체 또는 부형제와 활성 화합물을 합하여 쉽게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 치료된 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 정제, 분말, 알약, 드라제, 캡슐, 액, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화된 본 발명의 화합물일 수 있다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써, 선택적으로는 생성된 혼합물을 잘게 부숴서, 바람직하게는 정제 또는 드라제 코어(dragee core)를 얻기 위해 적절한 보조제를 첨가한 뒤 과립의 혼합물을 처리함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제는, 특히, 충전제(예, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당); 셀룰로스 제제(예, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스); 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 다른 것이다. 바람직하다면, 가교된 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염(예, 알긴산나트륨)과 같이 붕괴된 제제를 첨가할 수 있다.
드라제 코어는 적절하게 코팅하여 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 상이한 조합의 활성 화합물 투여를 확인하거나 특징짓기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 색소를 첨가할 수 있다.
경구 사용이 가능한 약학 제제는 젤라틴으로 만든 푸시-피트(push-fit) 캡슐 뿐 아니라 젤라틴으로 만든 연질의 밀봉 캡슐 및 가소제(예, 글리세롤 또는 소르비톨)를 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 충전제(예, 락토스), 결합제(예, 전분) 및/또는 윤활제(예, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 선택적으로는 안정화제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체(예, 지방성 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜) 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용 제형 모두는 상기 투여에 적합한 투약량으로 존재해야 한다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화한 정제, 로젠지(lozenge) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적절한 추진체(예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체)를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양으로 전달하기 위한 밸브를 이용하여 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적절한 분말 염기(예, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
화합물은, 예를 들어, 일시 주입 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주입용 제형은 첨가된 방부제를 가진 단위 투약형(예, 앰플 또는 다중투약 용기)으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 부유제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주입 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 친지질성 용매 또는 비히클은 지방성 오일(예, 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예, 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드) 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이, 현탁액의 점성을 증가시키는 성분을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 화합물의 용해성을 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 함유하여 고농축된 용액을 제조할 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 사용하기 전 적절한 비히클(예, 멸균된 무발연원성 수)을 가진 구성을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 또한 좌약 또는 보유 관장제(예, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 성분을 함유)와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
상기한 제형 외에도, 화합물은 저장 제제로서 제형화될 수 있다. 상기 긴 작동 제형은 이식(예, 피하 또는 근내)으로, 또는 근내 주입으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예, 허용가능한 오일 중 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 드물게 용해되는 유도체(예, 드물게 용해되는 염)로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약학 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템이다. 이 공용매 시스템은 70% 수용액을 가진 10% 에탄올, 10% 폴리에틸렌 글리콜 300, 10% 폴리에틸렌 글리콜 40 피마자유(PEG-40 피마자유)일 수 있다. 이 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해하고, 그 자체로는 전신 투여 시 저독성을 나타낸다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비는 이의 용해성 및 독성 특징을 파괴하지 않으면서 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 본질은 다양할 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 PEG-40 피마자유 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜 300의 분획 크기가 다양할 수 있고; 다른 생체친화성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜(예, 폴리비닐 피롤리돈)을 대신할 수 있으며; 다른 당 또는 폴리사카라이드가 수용액에 포함될 수 있다.
대안으로, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀션이 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 예로 잘 알려져 있다. 일반적으로 독성이 더 크다는 것을 감수한다면, N-메틸피롤리돈과 같은 특정 유기 용매를 사용할 수도 있다. 추가로, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과 매트릭스와 같은 유지-배출 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 유지-배출 물질이 입증되어 있으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 유지-배출 캡슐은, 이의 화학적 특성에 따라, 최대 100일 이상 수주간 화합물을 배출할 수 있다. 치료 제제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 다수는 약학적 친화성 반대이온을 가진 염으로서 제공될 수 있다. 약학적 친화성 염은, 비제한적으로, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 다수의 산을 이용하여 형성할 수 있다. 염은 상응하는 유리 산 또는 염기 형태에서보다 물 또는 다른 양자 용매 중에서 더 용해되는 경향이 있다.
V. 치료 방법, 투약량 및 조합 요법
용어 "환자"는 인간을 비롯한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환, 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여된 화합물의 양을 뜻한다. 당뇨병 또는 이상지질혈증의 치료에 관하여, 치료적 유효량은 (1) 혈당 수준의 감소; (2) 지질(예, 트리글리세리드, 저밀도 리포단백질) 정상화; 및/또는 (3) 치료된 질환, 병태 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화(또는, 바람직하게는 제거)하는 효과를 보이는 양을 뜻한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 요법 치료를 위해 투여될 수 있다. 요법 용도에서, 조성물은, 상기 기재된 바와 같이, 비제한적으로 대사 질환, 병태 또는 장애를 비롯하여 PPAR로 매개, 조절 또는 이를 포함하는 질환, 병태 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에게 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기 충분한 양으로 투여된다. 상기 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 심각성 및 경과, 사전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 결정에 따라 다양할 것이다. 이러한 치료적 유효량은 정기적인 실험(예, 복용량 확대 임상 실험)에 의해 당업자가 결정할 수 있다고 생각된다.
예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은, 상기 기재된 바와 같이, 비제한적으로 대사 질환, 병태 또는 장애를 비롯하여 PPAR로 매개, 조절 또는 이를 포함하는 특정 장애, 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 이에 대한 위험성이 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "치료적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 또한 달라진다. 이러한 예방 유효량은 정기적인 실험(예, 복용량 확대 임상 실험)에 의해 당업자가 결정할 수 있다고 생각된다.
용어 "강화" 또는 "강화하는"은 효능 또는 지속 시간에 대해 소정의 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제 효과를 강화하는 것에 관해, 용어 "강화하는"은, 신체 상에서 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속이라는 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 뜻한다. 본원에 사용된 "강화-유효량"은 소정의 신체 내에서 다른 치료제의 효과를 강화시키기에 적합한 양을 뜻한다. 환자에 사용 시, 상기 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태(비제한적으로, 대사 질환을 포함)의 심각성 및 경과, 사전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 결정에 따라 다양할 것이다. 상기 강화-유효량은 정기적인 실험에 의해 당업자가 결정할 수 있다고 생각된다.
일단 환자의 병태가 개선된 경우, 필요하다면 유지 복용량을 투여한다. 이어서, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 이 모두는, 증상의 작용으로서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 증상이 소정의 수준으로 완화될 경우, 치료를 중지할 수 있다. 그러나, 환자는 장기적인 관점에서 임의의 증상 재발에 대해 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
상기 양에 해당할 소정의 제제의 양은 특정 화합물, 질환 조건 및 이의 심각성, 치료를 필요로 하는 피험체 또는 숙주의 특징(예, 체중)과 같은 요인에 달라질 다양할 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여 중인 특정 제제, 투여 경로, 치료 중인 병태 및 치료 중인 피험체 또는 숙주를 비롯한 케이스에 대한 특정 상황에 따라, 종래 기술에 알려진 방식으로 일상적으로 결정될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 하루에 0.02∼5000 mg이고, 바람직하게는 하루에 1∼1500 mg일 것이다. 소정의 투여량은 편의상 적절한 간격(예, 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 투여)을 두고 단일 투여 또는 분리 투여할 수 있다.
특정 예에서, 본원에 기재된 화합물(또는 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 또는 용매) 중 하나 이상과 다른 치료제를 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나를 투여 받은 환자가 겪은 부작용 중 하나가 고혈압일 경우, 초기 치료제와 항고혈압제를 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성을 보조제의 투여로 강화할 수 있다(즉, 보조제 그 자체로는 단지 최소 치료 효과만을 가질 수 있으나, 다른 치료제와 조합 시, 환자에 대한 전체 치료 효과가 강화된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 겪은 이점은 치료 이점도 가진 다른 치료제(치료 투약법을 또한 포함)와 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 당뇨병의 치료 시, 환자에게 당뇨병에 대한 다른 치료제를 또한 제공함으로써 치료 효과를 증가시킬 수 있다. 임의의 경우에서, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태와는 무관하게, 환자가 얻게 되는 전체 이익은 단순히 2개의 치료제에 대한 효과를 합한 부가 효과일 수 있거나, 또는 환자는 시너지 효과를 얻을 수 있다.
구체적으로, 가능한 조합 요법의 비제한적인 예는, (a) 지정 및/또는 다른 지질 저하 약물(예, MTP 억제제 및 LDLR 상향조절인자(upregulator); (b) 항당뇨병성 약물(예, 메트포민, 설포닐우레아, 또는 PPAR-감마, PPAR-알파 및 PPAR-알파/감마 조절인자(예, 티아졸리딘디온(예, 피오글리타존 및 로시글리타존))); 및 (c) 안지오텐신 길항제(예, 텔미사탄), 칼슘 채널 길항제(예, 라시피딘) 및 ACE 억제제(예, 에날라프릴)와 같은 항고혈압제와 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
임의의 경우에서, 다중 치료제(본원에 기재된 화합물 중 하나)는 임의의 순서로 또는 동시에 투여할 수 있다. 동시에 투여할 경우, 다중 치료제는 단일, 단독형, 또는 다중형으로 제공될 수 있다(단지 예로는, 단일 알약 또는 2개의 별도 알약으로서). 치료제 중 하나는 다중 투여로 제공될 수 있거나, 또는 둘 다 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않을 경우, 다중 투여 간의 시차는 0주∼4주로 다양할 수 있다.
VI. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 표준 합성 기법을 사용하거나, 본원에 기재된 방법과 함께 종래 알려진 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 가이드로서, 하기의 합성 방법을 사용할 수 있다.
A. 친핵체와 친전자체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
공유 결합 및 전구체 작용기를 생성하는 이의 선택된 예는 "공유 결합 및 이의 전구체의 예"라는 제목의 하기 표 1에 나타나 있다. 전구체 작용기는 친전자기 및 친핵기로서 나타낸다. 유기 성분 상의 작용기는 직접 결합되거나, 하기에 정의된 임의의 유용한 스페이서 또는 링커를 통해 결합될 수 있다.
[ 표 1 ]
공유 결합 및 이의 전구체의 예
공유 결합 생성물 친전자제 친핵제
카르복사미드 활성화된 에스테르 아민/아닐린
카르복사미드 아실 아지드 아민/아닐린
카르복사미드 아실 할라이드 아민/아닐린
에스테르 아실 할라이드 알코올/페놀
에스테르 아실 니트릴 알코올/페놀
카르복사미드 아실 니트릴 아민/아닐린
이민 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 히드록실아민
알킬 아민 알킬 할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬 할라이드 카르복시산
티오에테르 알킬 할라이드 티올
에테르 알킬 할라이드 알코올/페놀
티오에테르 알킬 설포네이트 티올
에스테르 알킬 설포네이트 카르복시산
에테르 알킬 설포네이트 알코올/페놀
에스테르 무수물 알코올/페놀
카르복사미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴 할라이드 티올
아릴 아민 아릴 할라이드 아민
티오에테르 아진딘 티올
보로네이트 에스테르 보로네이트 글리콜
카르복사미드 카르복시산 아민/아닐린
에스테르 카르복시산 알코올
히드라진 히드라지드 카르복시산
N-아실우레아 또는 무수물 카르보디이미드 카르복시산
에스테르 디아조알칸 카르복시산
티오에테르 에폭시드 티올
티오에테르 할로아세트아미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아지닐 에스테르 할로트리아진 알코올/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알코올/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
포스피트 에스테르 포스포라미디트 알코올
실릴 에테르 실릴 할라이드 알코올
알킬 아민 설포네이트 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 설포네이트 에스테르 티올
에스테르 설포네이트 에스테르 카르복시산
에테르 설포네이트 에스테르 알코올
설폰아미드 설포닐 할라이드 아민/아닐린
설포네이트 에스테르 설포닐 할라이드 페놀/알코올
일반적으로, 탄소 친전자체는 탄소 친핵체를 비롯한 상보적인 친핵체에 의해 공격을 받기 쉬우며, 상기 공격 친핵체는 친핵체와 탄소 친전자체 간의 새로운 결합을 형성하기 위해 탄소 친전자체에 전자쌍을 가져온다.
적절한 탄소 친핵체는, 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 아릴 및 알키닐 그리나드, 유기리튬, 유기아연, 알킬-, 알케닐, 아릴- 및 알키닐-주석 제제(유기스탄난), 알킬-, 알케닐-, 아릴- 및 알키닐-보란 제제(유기보란 및 유기보로네이트)를 포함하며; 이들 탄소 친핵체는 물 또는 극성 유기 용매 중에서 동역학적으로 안정하다는 이점을 가진다. 다른 탄소 친핵체는 인 일리드, 에놀 및 에놀레이트 제제를 포함하며; 이들 탄소 친핵체는 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 전구체로부터 생성하기가 상대적으로 쉽다는 이점을 가진다. 탄소 친전자체와의 접합에 사용할 경우, 탄소 친핵체는 탄소 친핵체와 탄소 친전자체 간의 새로운 탄소-탄소 결합을 생기게 한다.
탄소 친전자체에 커플링하기 적합한 비-탄소 친핵체는 1차 및 2차 아민, 티올, 티올레이트 및 티오에테르, 알코올, 알콕시드, 아지드, 세미카르바지드 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄소 친전자체와의 접합에 사용할 경우, 이들 비-탄소 친핵체는 통상적으로 헤테로원자 결합(C-X-C)을 생성하며, 이 때 X는 헤테로원자(예, 산소 또는 질소)이다.
B. 보호기의 용도
용어 "보호기"는, 보호기가 제거될 때까지 몇몇 또는 모든 반응 부분을 차단하고 상기 기가 화학 반응에 관여하는 것을 방지하는 화학 부분을 뜻한다. 각 보호기는 상이한 수단으로 제거할 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 잘린 보호기는 차별적인 제거에 대한 요구를 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성으로, 수소화분해로 제거 가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성인 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응 부분을 보호하는 데 사용할 수 있다. 카르복시산 및 히드록시 반응 부분은, t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기 또는 산과 염기 모두에 대해 안정적이지만 가수분해로 제거할 수 있는 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 비제한적으로 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기 불안정성 기로 차단할 수 있다.
카르복시산 및 히드록시 반응 부분은 벤질기와 같이 가수분해로 제거할 수 있는 보호기로도 차단할 수 있지만, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기로 차단될 수 있다. 카르복시산 반응 부분은 2,4-디메톡시벤질과 같이 산화 작용으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있지만, 공존하는 아미노기는 불소 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기가 존재할 경우 유용한데, 이는 전자(former)가 안정하고 금속 또는 pi-산 촉매로 후속 제거할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴로 차단된 카르복시산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pdo-촉매된 반응으로 탈보호화될 수 있다. 그러나, 다른 보호기의 형태는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 작용기는 차단되며, 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 배출되면, 작용기는 반응에 사용할 수 있다.
통상적으로 차단기/보호기는 하기 화학식 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112005058184544-PCT00024
다른 보호기는 본원에 그 전문이 참고 인용된 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에 기재되어 있다.
C. 합성 반응식
본 발명의 화합물은 하기에 개시된 일반적인 합성 절차 및 실시예를 이용하여 합성할 수 있다.
Figure 112005058184544-PCT00025
실시예 1A: 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로판-1-올(3)의 합 성(반응식 1).
3-히드록시프로필아민(5.62 ㎖, 73.5 mmol, 1.2 당량)을 TMOF/MeOH(1:5) (TMOF = 트리메틸 오르소포르메이트) 250 ㎖에 용해시킨 뒤, 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(14.83 g, 61.2 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액은 실온에서 6시간 동안 교반한 뒤, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4는 강하게 교반하면서 냉각된 반응 용액에 부분씩 첨가하였다. TLC가 환원이 완료되었음을 나타낸 뒤, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 250 ㎖로 희석시키고, 물, 염수로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 뒤, 소정의 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로판-1-올(3)로서 무색 오일 17.1 g(93% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.9(s, 1H), 7.75(m, 2H), 4.0(s, 2H), 3.8(t, 2H), 2.85(t, 2H), 1.76(m, 2H).
실시예 1B: 3-부틸아미노-프로판-1-올(4)의 합성(반응식 1).
화합물(4)을 화합물(3)에 대해 기재한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 3.82(t, 2H), 2.90(br, 2H), 2.88(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.68(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H).
Figure 112005058184544-PCT00026
Figure 112005058184544-PCT00027
실시예 2A: 3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올(5a)의 합성(반응식 2).
고압 플라스크에 중간체(3)(12.23 g, 40.6 mmol, 1.0 당량), 2-클로로-5-에틸피리미딘(4.9 ㎖, 40.6 mmol, 1.0 당량), 트리에틸아민(11.3 ㎖, 81.2 mmol, 2.0 당량) 및 톨루엔 50 ㎖를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 뒤, 교반하면서 180℃로 가열하였다. 동일한 온도에서 48시간 동안 반응시킨 뒤, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 100 ㎖로 희석시켰다. 생성된 용액은 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 제거한 뒤, 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 생성물(5a) 7.7 g(46% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.15(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.30(d, 1H), 5.02(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.42(q, 2H), 1.75(m, 2H), 1.15(t, 3H).
실시예 2B: 화합물 5b∼5i는 화합물(5a)에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다(반응식 2).
3-[부틸-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-1-올(5b). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.10(s, 2H), 5.15(s, 1H), 3.71(t, 3H), 3.45(m, 4H), 2.42(q, 2H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.16(t, 3H), 0.97(t, 3H).
3-[부틸-피리딘-2-일-아미노]-프로판-1-올(5c). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.01(d, 1H), 7.40(m, 1H), 6.45(m, 2H), 5.70(s, 1H), 3.71(t, 2H), 3.45(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.76(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.97(t, 3H).
3-[벤조티아졸-2-일-부틸-아미노]-프로판-1-올(5d). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.55(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.26(m, 1H), 6.98(t, 1H), 5.29(br, 1H), 3.82(t, 2H), 3.55(m, 2H), 3.32(t, 2H), 1.80(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.97(t, 3H).
3-[벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노]-프로판-1-올(5e). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.31(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.13(m, 1H), 6.98(t, 1H), 5.00(br, 1H), 3.72(t, 2H), 3.59(m, 2H), 3.47(t, 2H), 1.82(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.99(t, 3H).
3-[벤조티아졸-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로판-1-올(5f). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.61(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.10(t, 1H), 4.69(s, 2H), 3.82(t, 2H), 3.60(t, 2H), 1.79(m, 2H).
3-[벤조티아졸-2-일-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로판-1-올(5g). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.98(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.56(m, 3H), 7.31(t, 1H), 7.11(t, 1H), 4.89(s, 2H), 3.77(t, 2H), 3.62(t, 2H), 1.84(m, 2H).
3-[(벤조옥사졸-2-일)-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로판-1-올(5h). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.97(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.07(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.37(br, 1H), 3.77(m, 2H), 3.66(m, 2H), 1.85(m, 2H).
3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(피리드-2-일)-아미노]-프로판-1-올(5i). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.97(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.44(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.61(t, 2H), 6.50(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.37(br, 1H), 3.73(m, 2H), 3.66(m, 2H), 1.85(m, 2H).
Figure 112005058184544-PCT00028
Figure 112005058184544-PCT00029
실시예 3A: (3-{3-[부틸-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트산(7b)의 합성(반응식 3).
알코올(5b)(162 mg, 0.69 mmol) 및 트리페닐포스핀(218 mg, 0.83 mmol)을 에테르 5 ㎖에 용해시킨 뒤 메틸 3-히드록시페닐아세테이트(115 mg, 0.69 mmol)를 첨가시킨다. 생성된 용액은 0℃로 냉각시킨 뒤, 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(163 ㎕, 0.83 mmol)를 세 부분으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반시킨 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전물은 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 걸러내고, 유기 용액은 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여, 소정의 에스테르(6b) 11 mg(4% 수율)을 얻었 고, 이를 THF/MeOH(3:1) 용액 2 ㎖ 중 1N LiOH(60 ㎕, 0.06 mmol)로 가수분해하여 생성물(7b) 9.0 mg을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.16(s, 2H), 7.22(m, 1H), 6.81(m, 3H), 3.99(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.61(s, 2H), 3.54(t, 2H), 2.43(q, 2H), 2.10(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.18(t, 3H), 0. 89(t, 3H).
실시예 3B. 화합물 7b에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 따른 화합물 7a 및 7c∼7i의 합성(반응식 3 참조).
(3-{3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트산(7a). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.18(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.85(t, 1H), 6.76(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.60(s, 2H), 2.47(q, 2H), 2.15(m, 2H), 1.21(t, 3H).
{3-[3-(부틸-피리딘-2-일-아미노)-프로폭시]-페닐}-아세트산(7c). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.11(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.85(m, 3H), 6.49(m, 2H), 3.98(t, 2H), 3.71(t, 2H), 3.67(s, 2H), 3.42(t, 2H), 2.10(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.89(t, 3H).
{3-[3-(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-아세트산(7d). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.51(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.23(m, 2H), 7.00(t, 1H), 6.78(m, 2H), 4.00(t, 2H), 3.73(t, 2H), 3.57(s, 2H), 3.45(t, 2H), 2.16(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.89(t, 3H).
{3-[3-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-아세트산(7e). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.36(d, 1H), 7.21(m, 2H), 7.14(t, 1H), 6.98(t, 1H), 6.84(m, 2H), 4.02(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.61(s, 2H), 3.52(t, 2H), 2.17(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.90(t, 3H).
(3-{3-[벤조티아졸-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트산(7f). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.59(d, 4H), 7.41(d, 2H), 7.31(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.89(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79(d, 1H), 4.88(s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.73(t, 2H), 3.63(s, 2H), 2.21(m, 2H).
(3-{3-[벤조티아졸-2-일-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트산(7g). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.92(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.31(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.79(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.74(t, 2H), 3.59(s, 2H), 2.22(m, 2H).
(3-{3-[벤조옥사졸-2-일-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로폭 시}-페닐)-아세트산(7h). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.92(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.20(m, 3H), 7.04(t, 1H), 6.86(d, 1H), 6.76(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.59(s, 2H), 2.20(m, 2H).
(3-{3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피리딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-페닐)-아세트산(7i). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.18(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.23(t, 1H), 6.87(d, 1H), 6.79(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.49(d, 2H), 5.02(s, 2H), 4.01(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.41(s, 2H), 2.15(m, 2H).
실시예 4: 하기의 나프틸 유도체는 실시예 3A와 유사한 방식으로 히드록시나프틸 아세테이트를 사용하여 합성하였다.
1-{3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8a).
Figure 112005058184544-PCT00030
1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.22(s, 2H), 8.14(m, 2H), 7.97(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.45(d, 1H), 5.21(s, 2H), 4.33(t, 2H), 3.95(t, 2H), 2.55(q, 2H), 2.39(m, 2H), 1.23(t, 3H).
6-{3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8b).
Figure 112005058184544-PCT00031
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.52(s, 1H), 8.21(s, 2H), 8.12(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.11(m, 2H), 5.15(s, 2H), 4.13(t, 2H), 3.85(t, 2H), 2.46(q, 2H), 2.25(m, 2H), 1.19(t, 3H).
3-{3-[(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8c).
Figure 112005058184544-PCT00032
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.73(s, 1H), 8.09(s, 2H), 7.91(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.15(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.31(t, 2H), 3.89(t, 2H), 2.39(q, 2H), 2.27(m, 2H), 1.05(t, 3H).
1-{3-[부틸-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8d).
Figure 112005058184544-PCT00033
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.16(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(m, 2H), 4.33(t, 2H), 3.87(t, 2H), 3.59(t, 2H), 2.44(q, 2H), 2.32(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.16(t, 3H), 0.95(t, 3H).
1-[3-(부틸-피리딘-2-일-아미노)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복시산(8e).
Figure 112005058184544-PCT00034
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.14(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.54(m, 2H), 7.45(m, 1H), 6.52(m, 2H), 4.31(t, 2H), 3.88(t, 2H), 3.43(t, 2H), 2.27(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.95(t, 3H).
1-[3-(벤조티아졸-2-일-부틸-아미노)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복시산(8f).
Figure 112005058184544-PCT00035
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.18(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.26(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.85(t, 1H), 4.05(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.42(t, 2H), 2.30(t, 2H), 1.59(t, 2H), 1.25(q, 2H), 0.88(t, 3H).
1-{3-(벤조티아졸-2-일-(4-트리플루오로메틸-벤질)아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8g).
Figure 112005058184544-PCT00036
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.14(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.57-7.67(m, 6H), 7.50(t, 1H), 7.46(d, 2H), 7.31(t, 1H), 7.10(t, 1H), 4.91(s, 2H), 4.30(t, 2H), 3.96(t, 2H), 2.39(t, 2H).
1-[3-(벤조옥사졸-2-일-부틸-아미노)-프로폭시]-나프탈렌-2-카르복시산(8h).
Figure 112005058184544-PCT00037
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.16(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.52(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.01(t, 1H), 4.32(t, 2H), 3.92(t, 2H), 3.58(t, 2H), 2.36(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.97(t, 3H).
1-{3-[벤조옥사졸-2-일-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로폭시}-나프탈렌-2-카르복시산(8i).
Figure 112005058184544-PCT00038
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.23(d, 1H), 8.17(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.49(m, 3H), 6.62(dt, 1H), 6.56(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.23(t, 2H), 3.93(t, 2H), 2.32(m, 2H).
실시예 5: 생물 활성.
화합물을 세포계 분석으로 평가하여, 이의 인간 PPAR 활성을 측정하였다. 인간 PPAR-GAL4 키메라에 대한 플라스미드는 효모 GAL4 DNA 결합 도메인의 C-말단 끝에 PPAR의 LBD를 코딩하는 증폭된 cDNA를 융합시켜 제조하였다. CV-1 세포를 성장시키고, 제조업자의 프로토콜에 따라 루시퍼라제 리포터와 함께 PerFectin(GTS, San Diego, CA)으로 순간 형질감염시켰다. 형질감염 8시간 후, 세포 50 ㎕를 384 웰 플레이트(1 X 105 세포/웰)로 리플레이팅하였다. 리플레이팅 16시간 후, 세포는 24시간 동안 화합물 또는 1% DMSO로 처리하였다. 그 뒤 루시퍼라제 활성을 제조업 자의 프로토콜에 따라 Britelite(Perkin Elmer)로 분석하고, Perkin Elmer Viewlux 또는 Molecular Devices Acquest로 측정하였다.
Figure 112005058184544-PCT00039
Figure 112005058184544-PCT00040
Figure 112005058184544-PCT00041
약학 제형의 예
단지 가이드로서, 화학식(I)의 화합물을 다음의 일반적인 예에 따라 약학 조성물로 제형화할 수 있다.
비경구 조성물
주사로 투여하기에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식(I)의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO 중에 용해시킨 뒤, 0.9% 살균 염수 10 ㎖와 혼합하였다. 혼합물은 주사로 투여하기 적합한 투약 단위형으로 혼입시킨다.
경구 조성물
경구 전달을 위한 약학 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 100 mg을 락토스 750 ㎎과 혼합시킨다. 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐과 같이 경구 투여에 적합한 경구 투약 단위로 혼입시킨다.
당업자는 본원에 개시된 화합물 및 용도가 치료 효과를 제공하는 PPAR 조절인자로서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업자는 상기 방법 및 화합물로 상기 언급되었을 뿐 아니라 본래의 목적을 수행하여 결과 및 장점을 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기재된 방법, 절차 및 화합물은 예시적인 것으로, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 이의 변화 및 다른 용도는 본 발명의 발명 사상 내에 포함되어 있으며 청구의 범위에 의해 정의된다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 범위 및 발명 사상에서 벗어나지 않으면서, 본원에 개시된 발명으로 다양한 첨가 및 변형을 만들 수 있따는 것이 당업자에게는 명백할 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 측면 및 구체예는 서로 별도로 또는 서로 함께 수행할 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 따라서, 별도 구체예의 조합은 본원에 청구된 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명에 관련된 당업자의 수준으로 표시된다. 모든 특허 및 공보는, 각 개별 공보가 구체적으로 및 독립적으로 참조 인용되었음을 표시한 바와 같이, 동일한 범위로 본원에 참조 인용된다.
본원에 예시적으로 기재된 발명은 본원에 비구체적으로 개시된 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각 예에서, 용어 "포함하는", "필수적으로 구성된" 및 "구성된" 중 임의의 하나는 다른 두 용어 중 어느 것으로도 대체 가능하다. 사용된 용어 및 표현은 설명을 위한 것으로 제한하기 위해 사용된 것이 아니며, 상기 용어 및 표현의 사용은 나타내고 설명한 특징에 상당하는 것 및 이 부분을 배제함을 나타내려 한 것이 아니다. 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인지된다. 따라서, 본 발명이 특정 구체예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었다 하더라도, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화는 당업자에 의해 재분류될 것이며, 상기 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 속한다고 간주된다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면을 마쿠시(Markush) 그룹의 용어로 설명한 본 발명은, 마쿠시 그룹의 구성원 중 임의의 개별 구성원 또는 하위그룹의 용어로도 설명된다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 경우, 브롬인 X에 대한 청구 및 브롬과 염소인 X에 대한 청구가 완전히 설명된다.
다른 구체예는 하기 청구항에 포함된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그(prodrug), 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드 또는 약학적 허용 용매화물.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112005058184544-PCT00042
    (상기 식에서,
    Ar1은 모노시클릭 헤테로방향족 고리 구조 및 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar2는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 카르보시클릭 아릴 고리 구조로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
    선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로 아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
    로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐;
    수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
    선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬; 알콕시; 할로겐; 및 퍼할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리;
    시아노; 니트로; 아미노; 아미도; 퍼할로알킬; 및 할로겐
    으로 구성된 군에서 선택되고;
    R3는 수소; 수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬; 히드록시; 할로겐; 아미노; 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되고;
    B는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 -(CH2)j-C(O)OR4(여기서, Ar2가 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 0 또는 1이고, Ar2가 모노시클릭 카르보시클릭 고리 구조일 경우 j는 1임)이고;
    R4는 수소;
    수소, 저급 알킬, 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 알킬;
    선택적으로 치환된 C1-C8 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 포화 또는 불포화된 알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리
    로 구성된 군에서 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, Ar2는 페닐, 나프틸, 안트라센 및 페난트렌으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar2는 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 구조를 가지는 것인 화합물.
    Figure 112005058184544-PCT00043
  5. 제2항에 있어서, Ar2는 나프틸인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 하나 이상으로 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알킬은 저급 알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 카르보시클릭 고리는 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 퍼할로알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 및 아미노로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치환기는 퍼할로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 퍼할로알킬은 트리플루오로메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1은 4-비스(트리플루오로메틸)페닐메틸로 치환된 알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Ar1은 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Ar1은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
    Figure 112005058184544-PCT00044
    및
    Figure 112005058184544-PCT00045
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Ar1은 피리딘, 피리미딘,
    Figure 112005058184544-PCT00046
    또는
    Figure 112005058184544-PCT00047
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Ar1은 피리미딘인 화합물.
  18. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 알킬은 저급 알킬인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2는 에틸인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R3는 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R3는 메틸인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 오르소 위치인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 메타 위치인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, Ar2 상의 B 및 프로필옥시 치환기는 서로에 대해 파라 위치인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, B는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
    Figure 112005058184544-PCT00048
    및
    Figure 112005058184544-PCT00049
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 고리인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, B는 테트라졸인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, B는 -(CH2)j-C(O)OR4인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 알킬은 저급 알킬인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  37. 제4항 또는 제5항에 있어서, Ar1은 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Ar1은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속 사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
    Figure 112005058184544-PCT00050
    및
    Figure 112005058184544-PCT00051
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Ar1은 피리딘, 피리미딘,
    Figure 112005058184544-PCT00052
    또는
    Figure 112005058184544-PCT00053
    인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, Ar1은 피리미딘인 화합물.
  41. 제4항 또는 제5항에 있어서, B는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진,
    Figure 112005058184544-PCT00054
    및
    Figure 112005058184544-PCT00055
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 고리인 화 합물.
  42. 제41항에 있어서, B는 테트라졸인 화합물.
  43. 제4항 또는 제5항에 있어서, B는 -(CH2)j-C(O)OR4인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 알킬은 저급 알킬인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 저급 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 및 sec-부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  47. 제4항 또는 제5항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  48. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그, 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드 또는 약학적 허용 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112005058184544-PCT00056
    및
    Figure 112005058184544-PCT00057
  49. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 N-산화물, 약학적 허용 프로드러그, 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 염, 약학적 허용 에스테르, 약학적 허용 아미드 또는 약학적 허용 용매화물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112005058184544-PCT00058
    및
    Figure 112005058184544-PCT00059
  50. 하기 화학식 Ⅲ의 구조를 가지는 화합물.
    화학식 Ⅲ
    Figure 112005058184544-PCT00060
  51. 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 기능을 조절하는 방법으로서, 상기 PPAR과 제1항의 화합물을 접촉시키는 단계, 및 세포 표현형, 세포 증식, 상기 PPAR의 활성 또는 상기 PPAR과 자연 결합 파트너의 결합에 있어서의 변화를 모니터하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 PPAR은 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  53. 포유동물에서의 지방세포 형성을 억제하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 제3항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 제4항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 제5항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  57. 포유동물에서의 지방세포 형성을 억제하는 방법으로서, 제50항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  58. 질병의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 제1항의 화 합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 질병은 PPAR-조절된(PPAR-modulated) 질병 또는 병태인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 질병은 신진대사 장애 또는 병태인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 질병은 비만, 당뇨병, 고인슐린혈증, 신진대사 증후군 X, 다낭성 난소 증후군, 갱년기 장애, 산화성 스트레스와 관련된 장애, 조직 손상에 대한 염증 반응, 폐기종의 병인, 허혈과 관련된 장기 손상, 독소루비신 유도성 심장 손상, 약물 유도성 간독성, 아테롬성 동맥경화증 및 과독성 폐 손상으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제3항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  63. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제4항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  64. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 제5항의 화합물의 치료적 유효 량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  65. PPAR-조절된 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자를 확인하여, 제50항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  66. 제1항의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  67. 제3항의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  68. 제4항의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  69. 제5항의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  70. 제50항의 화합물 및 약학적 허용 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
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