MXPA05010812A - Acido(3-{3-?(2,4- bis-trifluorometil -bencil)-(5-etil -pirimidin-2-il) -amino]- propoxi}-fenil) -acetico y compuestos relacionados como moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma y metodos de tratamiento de trastornos metaboli - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la formula I (ver formula (I)) como moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs), para el tratamiento de enfermedades metabolicas tales como obesidad; en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo geteroaromatico monociclico y una estructura de anillo heteroaromatico biciclico; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo de arilo carbociclico monociclico, biciclico y triciclico; R1 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, opcionalmente sustituido, un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de. Hidrogeno, alquilo, opcionalmente; un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoalquilo, y halogeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno; alquilo, opcionalmente sustituido, y B es un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros, o -(CH2)j-C(O)OR4, en donde j es 0 o 1cuando Ar2 es una estructura de anillo carbociclico biciclico o triciclico y j es 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbociclico monociclico; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno; alquilo, opcionalmente sustituido, un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales son como se define en la reivindicacion 1.

Description

ACIDO (3-(3-'(2,4-BIS-TRIFLUOROMETlL-BENClL)-(5-ETlL-PlRlMlDIN-2- IL)-AMlN01-PROPOXI}-FENlü-ACETICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO MODULADORES DE RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA Y METODOS DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/464,581 presentada el 17 de abril de 2003.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está en el campo de química medicinal. De manera más específica, la presente invención se refiere a compuestos de arilo y métodos para tratar varias enfermedades por modulación de procedimientos mediados por receptor nuclear usando estos compuestos, y en particular procedimientos mediados por receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los proliferadores de peroxisoma son un grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administrant a mamíferos, inducen incrementos drásticos en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales, así como incrementos concomitantes en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar ácidos grasos a través de la expresión incrementada de las enzimas requeridas para el ciclo de ß-oxidación (Lazarow y Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq y Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); y Nelali et al., Cáncer Res. 48:5316-5324 (1988)). Los compuestos que activan o de otra manera interactúan con uno o más de los PPARs han sido implicados en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos de animales. Los compuestos incluidos en este grupo son la clase de fibrato de fármacos hipolipidérmicos, herbicidas, y plastificantes de ftalato (Reddy y Lalwani, Crít. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). La proliferación de peroxisomas también puede ser inducida por factores dietéticos y fisiológicos tales como dieta alta en grasas y aclimatación al frío. Los procesos biológicos modulados por PPAR son aquellos modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que responden a los ligandos de receptor de PPAR. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de lípidos en el plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de sensibilidad a la insulina y niveles de glucose en la sangre, que están implicados en hpoglícemia/hiperinsulinemia (que resulta de, por ejemplo, función celular beta pancreática anormal, tumores secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a auto-anticuerpos a la insulina, el receptor de insulina, o auto-anticuerpos que son estimuladores para células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, y diferenciación de adipocitos. Los subtipos de PPAR incluyen PPAR-alfa, PPAR-delta (también conocido como NUC1 , PPAR-beta y FAAR) y dos isoformas de PPAR-gamma. Estos PPARs pueden regular la expression de genes objetivos al unirse a elementos de secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Hasta la fecha, los PPRE's han sido identificados en los incrementadores de un número de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lípidos, lo que sugiere que los PPARs juegan un papel pivotal en la cascada de señalización adipogénica y homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)). La penetración en el mecanismo por el cual los proliferadores de peroxisoma ejercen sus efectos pleiotrópicos fue provista por la identificación de un miembro de la superfamilia de receptores de hormona nuclear activados por estas sustancias químicas (Isseman y Green, Nature 347-645-650 (1990)). El receptor, denominado PPAR-alfa (o alternativamente, PPARa), se mostró subsecuentemente que es activado por una variedad de ácidos grasos de cadena mediana y larga y que estimula la expresión de los genes que codifican la acil-CoA oxidasa e hidratasa-deshidrogenasa (enzimas requeridas para ß-oxi'dación peroxisomal) en rata, así como citocromo P450 4A6 de conejo, una ácido graso ?-hidroxilasa (Gottlicher et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood et al., EMBO J 1 1 :433-439 (1992); Bardot et alBiochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993); Muerhoff et al., J Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992); y Marcus et al., Proc. Nati. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993). Los activadores del receptor nuclear PPAR-gamma (o alternativamente, PPARy), por ejemplo troglitazona, se ha mostrado clínicamente que incrementan la acción de la insulina, para reducir la glucosa en el suero y que tienen efectos pequeños pero significativos sobre la reducción de los niveles de triglicéridos en el suero en pacientes con diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrínol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997). PPAR-delta (o alternativamente, PPAR5) es expresado ampliamente en el cuerpo y se ha mostrado que es un objetivo molecular valioso para el tratamiento de dislipedimia y otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente en monos rhesus obesos resistentes a la insulina, se mostró que un componente de PPAR-delta potente y selectivo reduce VLDL e incrementa HDL de una manera de respuesta a la dosis (Oliver et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A.98: 5305, 2001). Dado que hay tres ¡soformas de PPAR y se ha mostrado que todas ellas juegan papeles importantes en la homeostasis de energía y otros procesos biológicos importantes en el cuerpo humano y se ha mostrado que son objetivos moleculares importantes para el tratamiento de enfermedades metabólicas y otras enfermedades (véase Willson, et al. J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)), en la técnica se desea identificar los compuestos que son capaces de interactuar selectivamente con sólo una de las isoformas de PPAR o compuestos que son capaces de interactuar con isoformas de PPAR múltiples. Dichos compuestos encontrarían una amplia variedad de usos, tales como, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de obesidad, para el tratamiento o prevención de diabetes, dislipidemia, síndrome metabóiico X y otros usos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aquí se describen compuestos capaces de modular procedimientos de receptors nucleares mediados por receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs), y métodos para utilizar dicha modulación en el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos metabólicos. También se describen compuestos derivados de arilo carbocíclico que median y/o inhiben la actividad de receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs), y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. También se describe el uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y composiciones, y métodos de tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos metabólicos, al administrar cantidades efectivas de dichos compuestos. En un aspecto, son compuestos que tienen la estructura de la fórmula I: en donde se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático b ¡cíclico; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo de arilo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico; Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhalogenoaiquilo, hidroxi, alcoxi, nitro y amino; un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o insaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de Ci-C3 opcionalmente sustituido; un alcoxi; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoaiquilo; y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhalogenoalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro y amino; un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o insaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de C-i-C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi; halógeno; y perhalogenoalquilo; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoalquilo; y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; hidroxi; halógeno; amino; nitro; y ciano; y B es un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros, o -(CH2)j-C(0)OR4, en donde j es 0 o 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico y j es 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico monocíclico; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; un anillo de hetroariio de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o insaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de C C8 opcionalmente sustituido; o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de este aspecto, Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, antraceno y fenantreno. En una modalidad adicional de este aspecto, Ar2 es fenilo. En una modalidad adicional de este aspecto, el compuesto tiene la estructura de la fórmula (II): En una modalidad adicional alternativa de este aspecto, A¾ es naftilo. En una modalidad adicional de este aspecto, Ar2 es opcionalmente ya sea naftilo o el compuesto tiene la estructura de la fórmula (II); para fines de conveniencia, esta modalidad que abarca estas dos opciones alternativas para Ar2 se llamará modalidad 2. En una modalidad adicional de la modalidad 2, R-i es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. En una modalidad adicional de la modalidad 2, el alquilo es un alquilo inferior. En una modalidad adicional de la modalidad 2, el alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo. En una modalidad alternativa de la modalidad 2, R-i es alquilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido (es decir, el anillo carbocíclico es fenilo). En una modalidad adicional, el fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, perhalogenoalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro y amino. En una modalidad adicional, el sustituyente es perhalogenoalquilo. Y, en una modalidad adicional, el perhalogenoalquilo es trifluorometilo. En otra modalidad de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), Ri es 4-bis(trifluorometil)fenilmetilo. En otra modalidad más de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), Ari se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, En una modalidad adicional, API es piridina, pirimidina, En una modalidad adicional, es pirimidina. En otra modalidad de la modalidad 2 (véase lo anterior), f¾ es alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, el alquilo es un alquilo inferior. En una modalidad adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo. Y en una modalidad adicional, R2 es etilo. En otra modalidad de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad R3 es hidrógeno. En una modalidad alternativa, R3 es un alquilo opcionalmente sustituido, es decir, un alquilo inferior opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, el alquilo inferior opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y sec-butilo. Y en una modalidad adicional, R3 es metilo. En un conjunto de modalidades alternativas a los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), (a) B y los sustituyentes de propiloxi en Ar2 son orto uno con respecto al otro; (b) B y los sustituyentes propiloxi en Ar2 son meta uno con respecto al otro; y (c) B y los sustituyentes propiloxi en Ar2 son para uno con respecto al otro. En una modalidad adicional de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), B es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, ¡midazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, En una modalidad adicional, B es un tetrazol. En otra modalidad de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), B es -(CH2)j-C(0)OR4. En una modalidad adicional, f¾ es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad de esta opción, R4 es hidrógeno. En una modalidad alternativa, R4 es alquilo. En una modalidad adicional de esta última modalidad, el alquilo es un alquilo inferior. En una modalidad adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y sec-butilo. En otra modalidad de la modalidad 2 (véase lo anterior), An se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, En una modalidad adicional, Ar<¡ es piridina, pirimidina, En una modalidad adicional, Ari es pirimidina. En otra modalidad de la modalidad 2 (véase lo anterior), B es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazoi, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, En otra modalidad, B es un tetrazol. En otra modalidad de la modalidad 2, B es -(CH2)j-C(0)OR4. En una modalidad adicional, R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En una alternativa de esta modalidad, R es hidrógeno. En una modalidad alternativa de esta modalidad, R4 es an alquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional de esta última alternativa, el alquilo es un alquilo inferior. En una modalidad adicional, el alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo. En otra modalidad de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I), el compuesto se selecciona del grupo que consiste de o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula III: Otro aspecto que aquí se presenta es un método para modular una función del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) que comprende poner en contacto dicho PPAR con un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) y monitorear un cambio en el fenotipo de la célula, proliferación celular, actividad de dicho PPAR, o unión de dicho PPAR con un patrón de unión natural. En una modalidad adicional de este aspecto, el PPAR se selecciona del grupo que consiste de PPARa, PPAR8, y PPARy. Otro aspecto que aquí se presenta es un método para inhibir la formación de adipocitos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) a dicho mamífero. En una modalidad de este aspecto, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en donde Ar2 es fenilo. En otra modalidad de este aspecto, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en donde A¾ es naftüo.

En otra modalidad de este aspecto, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II). Otro aspecto que aquí se presenta es un método para inhibir la formación de adipocitos en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) a dicho mamífero. Otro aspecto que aquí se presenta es un método para tratar una enfermedad que comprende identificar a un paciente que necesita el mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) a dicho paciente. En una modalidad adicional, la enfermedad es una enfermedad modulada por PPAR. En una modalidad adicional o alternativa, la enfermedad es un trastorno o condición metabólica. En una modalidad adicional o alternativa, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome ovárico policístico, climaterio, trastornos asociados con estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a daño tisular, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada con isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis, y lesión pulmonar hipertóxíca. En un caso, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en donde /??2 es fenilo. En otro caso, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en donde Ar2 es naftilo. En otro caso más, al mamífero se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II). En otro aspecto que aquí se presenta, es un método para tratar una enfermedad modulada por PPAR, que comprende identificar a un paciente que necesita el mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) a dicho paciente. Otro aspecto que aquí se presenta es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de este aspecto, Ar2 es arilo. En otra modalidad de este aspecto, Ar2 es naftilo. En otra modalidad más de este aspecto, el compuesto tiene la estructura de la fórmula (II). En otro aspecto que aquí se presenta, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención describe que una porción arilo carbocíclico sustituido enlazado a una porción heterocíclica opcionalmente sustituida por un grupo -0-(CH2)3-NR puede modular por lo menos una función de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR), y puede conferir activación adicionalmente selectiva de hPPAR-gamma. La porción acilo carbocíclico en una modalidad es un grupo naftilo y en otra modalidad es un grupo fenilo. En una modalidad particular, cuando el grupo acilo carbocíclico es un grupo fenilo, un sustituyente -CH2C(0)OR4 el grupo-0-(CH2)3-NRr enlazador son meta-orientados uno con respecto al otro en el anillo de fenilo. Los compuestos que aquí se describen pueden activar tanto a PPAR-delta como PPAR-gamma o PPAR-alfa como PPAR-delta, o todos los tres subtipos de PPAR, o activar selectivamente de manera predominante hPPAR-gamma, hPPAR-alfa o hPPAR-delta. La presente invención se refiere a un método de modulación de por lo menos un receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) función que comprende el paso de poner en contacto el PPAR con un compuesto de la fórmula I, como se describe aquí. El cambio en el fenotipo de la célula, proliferación celular, actividad del PPAR, expresión del PPAR o unión del PPAR con un patrón de unión natural se puede monitorear. Dichos métodos pueden ser modos de tratamiento de enfermedad, pruebas biológicas, pruebas con células, pruebas bioquímicas, o similares. La presente invención describe métodos para tratar una enfermedad que comprende identificar a un paciente que necesita el mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se describe aquí, a un paciente. Por lo tanto, en ciertas modalidades, la enfermedad que ha de ser tratada por los métodos de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome ovárico policístico, climaterio, trastornos asociados con estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a daño tisular, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada con isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis, y lesión pulmonar hipertóxica.

I. Terminología química Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(=0)CH3. El término "acilo" incluye sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo unidos a un compuesto a través de una funcionalidad carbonilo (v.gr., -C(O)-alquilo, -C(0)-aryl, etc.). Un gruppo "alcoxi" se refiere a un grupo RO-, en donde R es como se define aquí. Un grupo "alcoxialcoxi" se refiere a un grupo ROR'O-, en donde R es como se define aquí. Un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo R'OR-, en donde R y R' son como se define aquí. Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un gruppo hidrocarburo alifático. La porción alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que significa que no contiene ninguna porción alqueno o alquino. La porción alquilo también puede ser una porción "alquilo insaturado", lo que significa que contiene por lo menos una porción alqueno o alquino. Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono. La porción alquilo, ya sea saturada o ¡nsaturada, puede ser de cadena ramificada, recta, o cíclico. La porción "alquilo" puede tener de 1 a 40 átomos de carbono (siempre que aparezca aquí, un intervalo numérico tal como "1 a 40" se refiere a cada entero en el intervalo dado; v.gr., "1 a 40 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 40 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la apariencia del término "alquilo" en donde no se designa intervalo numérico). El grupo alquilo puede ser un "alquilo mediano" que tiene 1 a 20 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un "alquilo inferior" que tiene 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos de la invención se puede designar como "alquilo de C-i-C4" o designaciones similares. A manera de ejemplo únicamente, "alquilo de C-1-C4" indica que hay uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna manera a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Un grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido. El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' son como se define aquí. R y R', tomados juntos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que es sustituido en los dos extremos (es decir, un di-radical). Por lo tanto, metileno (-CH2-) etileno (-CH2CH2-), y propileno (-CH2CH2CH2-) son ejemplos de grupos alquileno. De manera similar, los grupos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a un porciones alqueno y alquino de di-radical, respectivamente. Un grupo alquileno puede ser opcionalmente sustituido. Una "amida" es una porción química con fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, en donde R ¡s opcionalmente sustituido y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heterocíclico (unido a través de un carbono del anillo). Una amida puede ser un aminoácido o una molécula de péptido unida a una molécula de la presente invención, formando así un profármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo en los compuestos de la presente invención pueden ser amidificados. Los procedimientos y grupos específicos que han de ser usados para hacer dichas amidas son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)-NR2 con R como se define aquí. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RC(=0)NH-, con R como se define aquí. El término "aromático" o "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye tanto grupos arilo carbocíclico (v.gr., fenilo) como grupos arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (v.gr., piridina). El término incluye grupos monocíclico o policíclico de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene uno o más estructuras de anillo covalentemente cerradas, y los átomos que forman la estructura esquelética del anillo son todos átomos de carbono. El término por lo tanto distingue anillos carbocíclicos de heterocíclicos en los cuales la estructura esquelética de los anillos contiene por lo menos un átomo que es diferente del carbono. Un grupo aromático o arilo puede ser opcionalmente sustituido. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=0)-NR, -con R como se define aquí. Un grupo "N-carbamílo" se refiere a un grupo ROC(=0)NH-, con R como se define aquí. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(=0)0-, en donde R es como se define aquí. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(=0)OR en donde R es como se define aquí. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene únicamente carbono e hidrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos que tienen de tres a doce átomos de anillo, muy preferiblemente de 5 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrtativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes porciones: El término "éster" se refiere a una porción química con fórmula -COOR, en donde R es opcionalmente sustituido y se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo).

Cualquier cadena lateral de amina, hldroxi o carboxilo en los compuestos de la presente invención se pueden esterificar. Los procedimientos y grupos específicos que han de ser usados para hacer dichos ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. El término "halógeno" o, alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son fluoro, cloro y bromo. Los términos "halogenoalquilo," "halogenoalquenilo," "halogenoalquinilo" y "halogenoalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, que son sustituidas con uno o más grupos halógeno o con combinacioines de los mismos. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos halogenoalquilo y halogenoalcoxi, respectivamente, en los cuales el halógeno es flúor. Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen opcionalmente radicales alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y que tienen uno o más átomos de cadena esquelética seleccionados de un átomo distinto al carbono, v.gr., oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual por lo menos uno de los étomos d base del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede ser fusionado o no fusionado. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen las siguientes porciones: El término "heterociclo" se refiere grupos heteroaromático y heteralicíclico que contienen uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos O o S adyacentes. Los grupos heterocíclico no aromáticos incluyen grupos que tienen únicamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos dben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrothienilo, tetrahidropiranoilo, dihidropiranoilo, tetrahidrothiopiranoilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, thietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, thiazepinilo, ,2,3,6-tetrahidropiridi'nilo, 2-pirrollnilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranoilo, 4H-piranoilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranoilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ¡ndolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos listados anteriormente, pueden ser unidos a C o unidos a N en donde eso es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados y sistemas de anillo sustituido con una o dos porciones oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona. Un grupo A heterociclo puede ser opcionalmente sustituido. Un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicáis se pueden fusionar con un arilo o heteroarilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: y similares. El término "anillo con miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "con miembros" denota el número de átomos de la estructura esquelética que constituyen el anillo. Por lo tanto, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros. Un "grupo isocianato" se refiere a un grupo -NCO. Un grupo "¡sotiocianato" se refiere a un grupo -NCS. Un grupo "mercaptoalquilo" se refiere a un grupo R'SR-, en donde R y R'son como se define aquí. Un grupo "mercaptomercaptilo" se refiere a un grupo RSR'S-, en donde R es como se define aquí. Un grupo "mercaptilo" se refiere a un grupo RS-, en donde R es como se define aquí. Los términos "nucleófilo" y "electrófilo", como se usa aquí, tienen sus significados usuales familiares a química orgánica de síntesis y/o física. Los electrófios de carbono típicamente comprende uno o más alquilo, átomos de carbono de alquenilo, alquinilo o aromático (sp3, sp2 o sp hibridados) sustituidos con cualquier átomo o grupo que tiene una electronegatividad de Pauling mayor que la del carbono mismo. Ejemplos de electrófilos de carbono incluyen pero no se limitan a carbonilos (aldehidos, cetonas, ésteres, amidas), oximas, hidrazonas, epóxidos, aziridinas, y halogenuros de alquilo, alquenilo, y arilo, acilos, sulfonatos (arilo, alquilo y similares). Otros ejemplos de electrófilos de carbono incluyen átomos de carbono insaturados electrónicamente conjugados con grupos aceptores de electrones, siendo ejemplos de ellos las cetonas alfa-insaturadas de 6 carbonos o átomos de carbono en grupos arilo sustituidos con flúor. Los métodos para generar electrófilos de carbono, especialmente en formas que producen productos controlados con precisión, son conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica. El término "perhalogenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno. El sustituyente R o R' que apárece por sí mismo y sin una designación de número se refiere a su sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalicíclico (unido a través de un anillo de carbono). Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R, con R como se define aquí. Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NH- con R como se define aquí. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=0)2NR, con R como se define aquí. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(=S)NH-, con R como se define aquí.

Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, con R como se define aquí. Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS. Un grupo "trihaiogenometansulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(=0)2NR- con X y R como se define aquí. Un grupo "trihalogenometansulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(=0)2- en donde X es un halógeno. A menos que se indique otra cosa, cuando un sustituyente se considera que es "opcionalmente sustituido, "significa que el sustituyente es un grupo que puede ser sustituido con uno o más grupo(s) individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alqultio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalogenometanesulfonilo y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anteriores. Las modalidades moleculares de la presente invención pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puese existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros se pueden obtener, si se desea, por métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro de la fórmula 1 y son provistos por esta invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatada así como solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.

II. Métodos de modulación de la función de las proteínas En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de modulación de por lo menos una función del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) que comprende el paso de poner en contacto el PPAR con un compuesto de la fórmula I, como se describe aquí. El cambio en el fenotipo de la célula, proliferación celular, actividad del PPAR, o unión del PPAR con un patrón de unión natural puede ser monitoreado. Dichos métodos pueden ser modos de tratamiento de enfermedad, pruebas biológicas, pruebas con células, pruebas bioquímicas o similares. En ciertas modalidades, el PPAR puede ser seleccionado del grupo que consiste de PPARa, PPAR6 y PPARy. El término "activar" se refiere a incrementar la función celular de un PPAR. El término "inhibir" se refiere a disminuir la función celular de un PPAR. La función del PPAR puede ser la interacción con un patrón de unión natural o actividad catalítica. El término "fenotipo de la célula" se refiere a la apariencia externa de una célula o tejido o la función de la célula o tejido. Ejemplos de fenotipo de la célula o tejido son el tamaño de la célula (reducción o agrandamiento), proliferación celular (números incrementados o disminuidos de células), diferenciación celular (un cambio o ausencia de un cambio en la forma de la célula), supervivencia celular, apoptosis (muerte de la célula), o la utilización de un nutriente metabólico (v.gr., ingesta de glucosa). Los cambios o la ausencia de cambios en el fenotipo de la célula se miden fácilmente por técnicas conocidas en la técnica El término "proliferación celular" se refiere a la velocidad a la cual un grupo de células se divide. El número de células que crecen en un recipiente puede ser cuantificado por un experto en la técnica cuando ese experto cuenta visualmente el número de células en un área definida usando un microscopio óptico común. Alternativamente, las velocidades de proliferación celular pueden ser cuantificadas por un aparato de laboratorio que mide ópticamente la densidad de células en un medio apropiado. El término "poner en contacto", como se usa aquí, se refiere a llevar un compuesto de esta invención y un PPAR objetivo juntos de tal manera que el compuesto puede afectar la actividad del PPAR, ya sea directamente; es decir, al interactuar con el PPAR mismo, o indirectamente; es decir, al interactuar con otra molécula de la cual depende la actividad del PPAR. Dicho "contacto" se puede lograr en un tubo de ensayo, una caja de petri, un organismo de prueba (v.gr., murino, hámster o primate) o similar. En un tubo de ensayo, el contacto puede implicar sólo un compuesto y un PPAR de interés o puede implicar células enteras. Las células también se pueden mantener o hacer crecer en cajas de cultivos de células y poner en contacto con un compuesto en ese ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto particuylar para afectar un trastorno relacionado con PPAR; es decir, la CI5o del compuesto se puede determinar antes de intentar usar los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células fuera del organismo, existen métodos múltiples, y son bien conocidos por los expertos en la técnica, para llevar los PPARs a contacto con los compuestos incluyendo, pero sin limitarse a, microinyección directa de células y numerosas técnicas de transportadores de membrana. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de la invención para alterar la función de un PPAR. Un modulador puede activar la actividad de un PPAR, puede activar o inhibir la actividad de un PPAR dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al PPAR, o puede inhibir la actividad de un PPAR. El término "modular" también se refiere a alterar la función de un PPAR al incrementar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre un PPAR y un patrón de unión natural. Un modulador puede incrementar la probabilidad de que se forme dicho complejo entre el PPAR y la pareja de unión natural, puede incrementar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y la pareja de unión natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al PPAR, y puede disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y la pareja de unión natural. El término "monitorear" se refiere a observer el efecto de añadir el compuesto de la invención a las células del método. El efecto puede ser manifestado en un cambio en el fenotipo de la célula, proliferación celular, actividad del PPAR, o en la interacción entre un PPAR y un patrón de unión natural. Desde luego, el término "monitorear" incluye detectar si, de hecho, ha ocurrido o no un cambio.

A. Pruebas ilustrativas Los siguientes métodos de prueba se proven a manera de ejemplo únicamente. Los compuestos se pueden probar en cuanto a su capacidad para unirse a hPPAR-gamma, hPPAR-alfa, o PPAR-delta usando una prueba de proximidad por escintilación (SPA). El dominio de unión a ligando (LBO) de PPAR se puede expresar en E. col¡ como proteínas de fusión etiquetadas con polyHis y se puede purificar. El LBO es después marcado con biotian e inmovilizado sobre esferas de proximidad por escintilación modificadas por estreptavidina. Las esferas son después incubadas con una cantidad constante del radioligando apropiado eH-BRL 49653 para PPARy ácido 2-(4(2-(2,3-Ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico (descrito en W01008002) para hPPAR-alfa y GW 2433 (véase Brown, P. J et al . Chem. Biol. 1997, 4, 909-918. Para la estructura y síntesis de este ligando) para PPAR-delta) y concentraciones variables del compuesto de prueba, y después de equilibrarse la radioactividad unida a las esferas se mide por un contador de escintilación. La cantidad de unión no específica, como se evalúa por pozos de control que contienen 50 µ? del ligando no marcado correspondiente, se sustrae de cada punto de datos. Para cada compuesto probado, se construyen gráficas de concentración de ligando vs. CPM de unión de ligando y los valores de K evidentes se estiman a partir de ajuste no lineal con mínimos cuadrados de los datos suponiendo unión competitiva simple. Los detalles de esta prueba han sido reportados en otra parte (Véase, Blanchard, S. G. et. al., "Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain" Anal. Biochem. 1998, 257, 1 2-119).

B. Pruebas de transfección Los siguientes métodos de prueba de transfección se proveen a manera de ejemplo únicamente. Los compuestos se pueden determinar selectivamente por su potencia funcional en pruebas de transfección transitorias en células CV-1 por su capacidad para activar los subtipos de PPAR (prueba de transactivación). Un sistema de receptor quimérico previamente establecido se utiliza para permitir comparación de la actividad transcripcional relativa de los subtipos de receptor sobre el mismo gen objetivo y para evitar que la activación de receptor endógeno complique la interpretación de resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A; Wilkinson, W.O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic tiazolidinedione is a high affinity ligand for Peroxísome Proliferator-Activated Receptor ? (PPARy), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. El dominio de unión a ligando para PPAR-alfa, PPAR-gamma, y PPAR-delta de murino y human se fusionan cada uno al factor de transcripción de ADN de GAL4 de levadura. Células CV-1 fueron transitoriamente transfectadas con vectores de exprersión para la quimera PPAR respectiva junto con una construcción reportera que contenía cinco copias del sitio de unión de ADN de GAL4 que impulsa la expresión de fosfatasa alcalina placentaria secretada (SPAP) y p-galactosidasa. Después de 16 hr, el medio se intercambió a medio DME complementado con 10% de suero de ternera fetal deslipidado y el compuesto de prueba a la concentración apropiada. Después de 24 hr adicionales, los extrtactos de prueba se preparan y se prueban para fosfatasa alcalina y actividad de p-galactosidasa. La actividad de la fosfatasa alcalina se corrigió para eficiencia de transfeccion usando la actividad de p-galactosidasa como un estándar interno (Véase, por ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 1995, 83, 813-819. Se usa rosiglitazone como un control positivo en la prueba de hPPARy. El control positivo en las pruebas de hPPAR-alfa y hPPAR-delta fue ácido 2-[4-(2-(3-(4-fluorofenil)-1 -heptilureido)etil)-fenoxi]-2-metilpropiónico, que se puede preparar como se describe en Brown, Peter J., et. al. Synthesis (7), 778-782 (1997), o la publicación de patente WO 9736579.

III. Enfermedades objetivo que han de ser tratadas En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad que comprende identificar a un paciente que necesita el mismo, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se describe aquí, al paciente. Los procesos biológicos modulados por PPAR son aquellos modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que responden a los ligandos de receptor PPAR que aquí se describen. Estos procesos incluyen, por ejemplo, transporte de lípidos en el plasma y catabolismo de ácidos grasos, regulación de sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en la sangre, que están implicados en forma de hipoglicemia/hiperinsulinemia (que resultan de, por ejemplo, función celular de células beta pancreáticas anormales, tumores secretores de insulina y/o hipoglicemia autoinmune debida a auto-anticuerpos a la insulina, el receptor de insulina, o auto- anticuerpos que son estimuladores para las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, y diferenciación de adipocitos. Diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), o diabetes de tipo 2, es la forma más común de diabetes, con 90-95% de pacientes hiperglicémicos que experimentan esta forma de la enfermedad. La resistencia a las acciones metabólicas de la insulina es una de las características claves de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). La resistencia a la insuina se caracteriza por absorción y utilización alteradas de glucosa en órganos objetivo sensibles a la insulina, por ejemplo, adipocitos y músculo esquelético, y por ¡nhüción alterada de producción de glucosa hepática. La deficiencia de insulina funcional y la fallas de insulina para suprimir la producción de glucosa hepática da por resultado hiperglicemia en ayunas. Las células ß pancreáticas compensan la resistencia a la insulina al secretar niveles incrementados de insulina. Sin embargo, las células ß son incapaces de mantener esta alta producción de insulina, y, finalmente, la secreción de insulina inducida por glucosa cae, conduciendo al deterioro de homeostasis de glucosa y al subsecuente desarrollo de diabetes manifiesta. La apremiante evidencia ha mostrado que PPARy es un objetivo molecular valioso para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de resistencia a la insulina (véase Willson, et al. J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)). De hecho, los agonistas de PPARy rosiglitazone (Avandia) y pioglitazone (Actos) son sensibiladores a la insulina y son fármacos actualmente comercializados para el tratamiento de diabetes de tipo 2. La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. Trabajos recientes en esta área indican que PPARy juega un papel central en la expresión y diferenciación de genes de adipocitos. El tejido adipose excesivo está asociado con el desarrollo de condiciones médicas severas, por ejemplo, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión, enfermedad de arteria coronaria, hiperlipidemia, obesidad y ciertos padecimientos. Los adipocitos también pueden influir en la homeostasis de glucosa a través de la producción de factor de necrosis tumoral a (FNTa) y otras moléculas. Se ha encontrado que los activadores de PPARy, en particular Troglitazone®, convierten tejido canceroso en células normales en liposarcoma, un tumor de grasa (PNAS 96:3951-3956, 1999). Por lo tanto, los activadores de PPARy pueden ser útiles en el tratamiento de obesidad y cáncer de mama y de colon. Más aún, los activadores de PPARy, por ejemplo Troglitazone®, han sido implicados en el tratamiento de síndrome ovárico policístico (PCO). Este es un síndrome en mujeres que se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo. Las mujeres con este síndrome a menudo tienen resistencia a la insulina y un riesgo incrementado para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 :3299,1996. Además, se ha descubieto recientemente que los activadores de PPARy incrementan la producción de progesterona e inhiben la esteroidogenesis en cultivos de células granulosos y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de climaterio (USP 5,814,647 Urban et al. 29 de septiembre de 1998; B. Lohrke et al. Journal of Edocrinology, 159,429-39, 1998). El climaterio se define como el syndrome de cambios endocrinos, somáticos y psicológicos que ocurren al término del período reproductor en la mujer. El PPARa es activado por un número de ácidos grasos de cadena media y larga y están implicados en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculo esquelético, y tejido adiposo café (Isseman y Green, supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87,1992; Gottlicher et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Los activadores de PPARa farmacológicos, por ejemplo fenofibrate, clofibrate, genfibrozil y bezafibrate, también están implicados en reducción sustancial en triglicéridos en el plasma junto con reducción moderada en colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. También se sabe que PPARa está implicado en trastornos inflamatorios (Schoonjans, K., Current Opinión in Lipidology, 8, 159-66, 1997). Los agonistas PPARa también pueden ser útiles en aumentar los niveles de HDL y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas (Leibowitz et ai.; WO/9728149). Las enfermedades ateroscleróticas incluyen enfermedad vascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vasos periféricos. La enfermedad cardíaca coronaria incluye muerte de CHD, infarto de miocardio, y revascularización coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye accidente vascular isquémico o hemorrágico y ataques isquémicos transitorios. El tercer subtipo de PPARs, PPAR5 (PPAR , NUC1), se expresa ampliamente en el cuerpo y se ha mostrtado que es un objetivo molecular valioso para el tratamiento de dislipedimia y otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente en monos rehsus obesos resistentes a la insulina, un compuesto de PPAR6 potente y selectivo se mostró que reducía VLDL e incrementaba HDL de una manera de respuesta a la dosis (Oliver et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A.98: 5305, 2001 ). Los compuestos aquí descritos pueden activar PPARa y PPARy, o PPAR5 y PPARy, o todos los tres subtipos de PPAR y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de dislipidemia asociada con aterosclerosis, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1 ),1-14 (1997)) hiperlipidemia combinada familiar (FCH). El síndrome metabólico X es el síndrome caracterizado por un estado resistente a la insulina, que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia a la glucosa alterada, que puede progresar a diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), caracterizada por hiperglicemia. FCH se caracteriza por hlpercolesterolemia e hipertrigliceridemia dentro del mismo paciente y familia.

Por lo tanto, en ciertas modalidades, la enfermedad que ha de ser tratada por los métodos de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome ovárico policístico, climaterio, trastornos asociados con estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a daño tisular, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada con isquemia, lesión cardiaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica.

IV. Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como se describe aquí, y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como vehículos, diluyentes o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas de administrar un compuesto existen en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a: administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos o orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansuifónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. El término "vehículo" se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos. Dichos vehículos pueden facilitar la incorporación de un compuesto dentro de las células o tejidos. Por ejemplo, la albúmina de suero humano (HSA) es un vehículo comúnmente utilizado ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo. El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes del suministro. Los diluyentes también se pueden utilizar para estabilizar compuestos debido a que pueden proveer un ambiente más estable. Las sales disueltas en soluciones reguladas en su pH (que proveen control de pH) se utilizan como diluyentes en la técnica. Una solución regulada en su pH comúnmente usada es la solución salina regulada en su pH con fosfato. Es un regulador de pH encontrado naturalmente en el sistema sanguíneo. Puesto que las sales reguladoras de pH pueden controlar el pH de una solución a concentraciones bajas, un diluyente regulado en su pH rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto. El término "fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es no tóxico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al cual se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la invención con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares, o por otros métodos conocidos en la técnica. Un "profármaco" se refiere a un agente que es convertido al fármaco progenitor ¡n vivo. Los profármacos a menudo son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de admnistrar que el fármaco progenitor. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el progenitor puede no estarlo. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que después es metabólicamente hidroiizada al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en donde es benéfica la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en donde el péptido es metabolizado para revelar la porción activa. El compuesto descrito aquí se pueden admnistrar a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o vehículos o excipiente(s) adecuados. Las técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences," 20a. ed. editado por Alfonso Gennaro, 2000.

A. Vías de administración Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, rectal, transmucosa, pulmonar, oftálmica o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o infraocular. Alternativamente, el compuesto se puede administrar de una manera local más que sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, con frecuencia como deposición o en una formulación de liberación sostenida. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de suministro e fármaco dirigido a un objetivo, por ejemplo, en un liposoma revestido con anticuerpo específico de órgano. Los liposomas serán dirigidos al órgano y recogidos selectivamente por éste.

B. Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de una manera que es conocida como tal, v.gr., por medio de procedimientos de mezclado convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, pulverización, emulsión, encapsuiacion, atrapamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas para usarse de conformidad con la presente invención por lo tanto se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliarles que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración escogida. Cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos se pueden usar como adecuados y como se entiende en la técnica; v.gr., en Remington's Pharmaceutical Sciences, antes mencionada. Para inyecciones intravenosas, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en reguladores de pH fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o regulador de pH salino fisiológico. Para adminiustración de transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropriados para la barrera que ha de ser penetrada. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con reguladores de pH o excipientes fisiológicamente compatibles. Dichos excipientes son generalmente conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente al combinar los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas acuosas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que ha de ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más compuestos de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son, en particular, llenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilopirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, se pueden añadir agentes disintegradores, tales como la croscarmelosa entrelazada sódica, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proveen con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se pueden añadir colorantes y pigmentos a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingrediente activos en mezcla con llenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración.

Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adopter la forma de tabletas, pastillas o geles formulados de manera convencional. Para administración por inhalación, los compuestos para usarse de conformidad con la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de aspersión en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, tnclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la dosis unitaria se puede determinar al proveer una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, v.gr., gelatina para usarse en un inhalador o insuflador que contiene una cantidd de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, v.gr., mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, v.gr., en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de ajonjolí, o éteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo parar reconstitución con un vehículo aecuado, v.gr., agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.gr., que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de deposición. Dichas formulaciones de larga acción pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, por vías subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolvente que comprende alcohol bencílico, un agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolvente puede ser 10% de etanol, 10% de polietilenglicol 300, 10% de polietilenglicol 40 aceite de ricino (PEG-40 aceite de ricino) con 70% de solución acuosa. Este sistema de cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, como tal produce baja toxicidad bajo administración sistémica. En forma natural, las proporciones de un sistema de cosolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del cosolvente puede variarse: por ejemplo, se pueden usar otros agentes tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de PEG-40 aceite de ricino, el tamaño de la fracción de polietilenglicol 300 se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, v.gr., polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos se pueden incluir en la solución acuosa. Alternativamente, se pueden utilizar otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrofóbicos. También se pueden utilizar ciertos solvents orgánicos tales como N-metilpirrolidona, aunque generalmente al costo de mayor toxicidad. Además, los compuestos se pueden suministrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materials de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante unas cuantas semanas hasta durante 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden utilizar las estrategias adicionales para estabilización de proteína. Muchos de los compuestos de la invención se pueden proveer como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que son las formas ácidas o básicas libres correspondientes.

V. Métodos de tratamiento, dosis y terapias de combinación El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, se refiere a aquella cantidad del compuesto que es administrada que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno que está siendo tratado. En referencia al tratamiento de diabetes o dislipidemia, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir los niveles de glucosa en la sangre; (2) normalizar los lípidos, v.gr., triglicéridos, lipoproteína de baja densidad; y/o (3) alivio hasta cierto grado (o, preferiblemente, eliminación) de uno o más síntomas asociados con la enfermedad, condición o trastorno que ha de ser tratado. Las composiciones que contienen el compuesto(s) aquí descrito se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, condición o trastorno mediado, modulado o que implica los PPARs, incluyendo pero sin limitarse a enfermedades terapéuticas, condiciones o trastornos, como se describió antes, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico que lo trata. Se considera bien . dentro del alcance de la técnica que se determinen dichas cantidades terapéuticamente efectivas por experimentación de rutina (v.gr., un ensayo clínico de escalación de dosis).

En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos aquí descritos se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o condición particular mediada, modulada o que implica los PPARs, incluyendo pero sin limitarse a enfermedades, condiciones o trastornos metabolicos, como se describió anteriormente. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva." En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Se considera bien dentro del alcance de la técnica que se determine dichas cantidades profilácticamente efectivas por experimentación de rutina (v.gr., un ensayo clínico de escalación de dosis). Los términos "incrementar" o "que incrementa" significa incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a incrementar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "que incrementa" se refiere a la capacidad para incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva para el incremento", como se usa aquí, se refiere a una cantidad adecuada para incrementar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Cuando se usan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición (incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos metabolicos), terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a fármacos por el mismo, y el criterio del médico que lo está tratando. Se considera bien dentro del alcance de la técnica que se determine dichas cantidades efectivas para el incremento por experimentación de rutina. Una vez que ha ocurrido una mejora de las condiciones del paciente, se admnistra una dosis de mantenimiento si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o la frecuencia de admnistración, o ambas, se pueden reducir, como una función de los síntomas, a un nivel al cual la enfermedad, trastorno o condición mejorada es retenida. Cuando se han aliviado los síntomas al nivel deseado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo bajo cualquier recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponda a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (v.gr., peso) del sujeto u hospedero que necesita tratamiento, pero sin embargo puede ser determinada rutinariamente de una manera conocida en la técnica de acuerdo con circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, v.gr., el agente específico que está siendo administrado, la vía de admnistración, la condición que está siendo tratada, y el sujeto u hospedero que está siendo tratado. En general, sin embargo, las dosis utilizadas para tratamiento de humanos adultos típicamente estarán en el intervalo de 0.02-5000 mg por día, preferiblemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. En ciertos casos, puede ser apropiado administrar por lo menos uno de los compuestos que aquí se describen (o a sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable) en combinación con otro agente terapéutico. A manera de ejemplo únicamente, si uno de los efcetos colaterales experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos de la presente es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-hipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a manera de ejemplo únicamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos que aquí se describen puede ser incrementada por la administración de un adyuvante (es decir, como tal el adyuvante únicamente puede tener beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se incrementa). O, a manera de ejemplo únicamente, el beneficio experimentado por un paciente se puede incrementar al administrar uno de los compuestos que aquí se describen con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. A manera de ejemplo únicamente, en un tratamiento para diabetes que implica la administración de uno de los compuestos que aquí se describen, el beneficio terapéutico incrementado se puede obtener tambiérn al proveer al paciente con otro agente terapéutico para diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o condición que se esté tratando, el beneficio global experimentado por el paciente simplemente puede ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergístico. Ejemplos específicos, no limitantes, de posibles terapias de combinación incluyen el uso del compuesto de la fórmula (I) con: (a) estatinas y/o otros fármacos reductores de lípidos, por ejemplo, inhibidores de MTP y reguladores ascendentes de LDLR; (b) agentes antidiabéticos, v.gr., metformin, sulfoniloureas, o moduladores PPAR-gamma, PPAR-alfa y PPAR-alfa/gamma (por ejemplo tiazolidinodionas, tales como, v.gr., Pioglitazone y Rosiglitazone); y (c) agentes antihipertensivos tales como antagonistas de angiotensina, v.gr., telmisartan, antagonistas de canales de calcio, v.gr., lacidipine e inhibidores de ACE, v.gr., enalapril. En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es uno de los compuestos que aquí se describen) se pueden administrar en cualquier orden o incluso en forma simultánea. Si es en forma simultánea, los agentes terapéuticos múltiples se pueden proveer en una forma individual, unificada, o en formas múltiples (A manera de ejemplo únicamente, ya sea como una pildora individual o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede dar en dosis múltiples, o ambos se pueden dar como dosis múltiples. Si no es en forma simultánea, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas.

VI. Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando técnicas de síntesis estándares conocidas por los expertos en la técnica o usando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos que aquí se describen. Como una guía, se pueden utilizar los siguientes métodos de síntesis.

A. Formación de enlaces covalentes por reacción de un electrófilo con un nucleófilo Ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que los producen se dan en el cuadro 1 titulado "Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos". Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofílicos y grupos nucleofílicos. El grupo funcional sobre la sustancia orgánica se puede unir directamente, o se puede unir a través de cualquier separador o enlazador útil como se define más adelante.

CUADRO 1 Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos Producto de enlace Electrófilo Nucleófilo covalente Carboxa midas Esteres activados aminas/anilinas Carboxamidas acilazidas aminas/anilinas Carboxamidas halogenuros de acilo aminas/anilinas Esteres halogenuros de acilo alcoholes/fenoles Esteres acilonitrilos alcoholes/fenoles Carboxamidas acilonitrilos aminas/anilinas Iminas Aldehidos aminas/anilinas Hidrazonas aldehidos o cetonas Hidrazinas Oximas aldehidos o cetonas Hidroxilaminas Alquilaminas halogenuros de alquilo Aminas/anilinas Esteres halogenuros de alquilo Acidos carboxílicos Tioéteres halogenuros de alquilo Tioles Eteres halogenuros de alquilo alcoholes/fenoles Tioéteres alquilsulfonatos Tioles Esteres Alquilsulfonatos ácidos carboxílicos Eteres Alquilsulfonatos alcoholes/fenoles Esteres Anhídridos alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhídridos aminas/anilinas Tiofenoles halogenuros de arilo Tioles Arilaminas halogenuros de arilo Aminas Tioéteres Azindinas Tioles Esteres de boronato Boronatos Glicoles Carboxamidas ácidos carboxílicos aminas/anilinas Esteres ácidos carboxílicos Alcoholes hidrazinas Hidrazidas ácidos carboxílicos N-acilureas o carbodiimidas ácidos carboxílicos anhídridos Esteres diazoalcanos ácidos carboxílicos Tioéteres Epóxidos Tioles Tioéteres halogenoacetamidas Tioles Ammotriazinas halogenotriazinas aminas/anilinas Eteres triazinílicos halogenotriazinas alcoholes/fenoles Amidinas Imidoésteres aminas/anilinas Ureas Isocia natos aminas/anilinas Uretanos Isocianatos alcoholes/fenoles Tioureas isotiocianatos aminas/anilinas Tioéteres Maleimidas Tioles Esteres de fosfito fosforamiditas Alcoholes Esteres de sililo Halogenuros de sililo Alcoholes Alquilaminas Esteres de sulfonato aminas/anilinas Tioéteres Esteres de sulfonato Tioles Esteres Esteres de sulfonato ácidos carboxílicos Eteres Esteres de sulfonato Alcoholes Sulfonamidas halogenuros de sulfonilo aminas/anilinas Esteres de sulfonato halogenuros de sulfonilo fenoles/alcoholes En general, los electrófilos de carbono son susceptibles a ataque por nucleófilos complementarios, incluyendo nucleófilos de carbono, en donde un nucleófilo de ataque lleva un par de electrones al electrófilo de carbono a fin de formar un nuevo enlace entre el nucleófilo y el elctrófilo de carbono. Los nucleófilos de carbono adecuados incluyen, pero no se limitan a reactivos de alquilo, alquenilo, arilo y alquinilo-Grignard, organolitio, organozinc, alquilo-, alquenilo, arilo- y alquinilo-estaño (organoestananos), reactivos de alquilo-, alquenilo-, arilo- y alquinilo-borano (organoboranos y organoboronatos); estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja de ser cinéticamente estables en agua o solventes orgánicos polares. Otros nucleófilos de carbono incluyen iluros de fósforo, reactivos de enol y enolato; estos nucleófilos de carbono tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de ser generados a partir de precursores bien conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica sintética. Los nucleófilos de carbono, cuando se usan junto con electrófilos de carbono, crean nuevos enlaces carbono-carbono entre el nucleófilo de carbono y el electrófilo de carbono.

Los nucleófilos que no son de carbono adecuados para acoplarse a electrófilos de carbono incluyen pero no se limitan a aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos y tioéteres, alcoholes, alcóxidos, azidas, semicarbazidas y similares. Estos nucleófilos que no son de carbono, cuando se usan junto con electrófilos de carbono, típicamente generan enlaces de heteroátomo (C-X-C), en donde X es un hetereoátomo, v.gr., oxígeno o nitrógeno.

B. Uso de grupos protectores El término "grupo protector" se refiere a porciones químicas que bloquean algunas o todas las porciones reactivas y evitan que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector es removido. Se prefiere que cada grupo protector sea removible por un medio diferente. Los grupos protectors que son cortados bajo condiciones de reacción totalmente distintas satisfacen el requerimiento de remoción diferencial. Los grupos protectors pueden ser removidos por ácido, base e hidrogenólisis. Grupos tales como trifilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo lábiles al ácidoe y se pueden usar para proteger porciones reactivas a carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son removibles por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a base. Las porciones reactivas a ácido carboxílico e hidroxi pueden ser bloqueadas con grupos lábiles a base tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácido tales como carbamato de t- butilo o con carbamatos que son estables tanto a ácido como base pero hidrópicamente removibies. Las porciones reactivas a ácido carboxílico e hidroxi también pueden ser bloqueadas con grupos protectores hidrolíticamente removibies tales como el grupo benciio, mientras que los grupos amina capaces de la unión de hidrógeno con acids pueden ser bloqueados con grupos lábiles a ácido tales como Fmoc. Las porciones reactivas a ácido carboxílico pueden ser bloqueadas con grupos protectores oxidativamente removibies tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos aminoe co-existentes pueden ser bloqueados con carbamatos de sililo lábiles a fluoruro. Los grupos bloqueadores de alijo son útiles en presencia de grupos protectores de ácido y base ya que los primeros son estables y pueden ser subsecuentemente removidos por catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede ser desprotegido con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de amina de carbamato de t-butilo lábil a ácido o acetato lábil a base. Otra forma de grupo protector es una resina a la cual un compuesto o intermediario puede ser unido. Siempre que el residuo sea unido a la resina, ese grupo funcional es bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo functional está disponible para reaccionar. Los grupos bloqueadores/protectores típicamente se pueden seleccionar de: alilo Bn Cbz alloc Me ter-butilo TBDMS Teoc tritilo acetiio Fmoc Otros grupos protectores se describen en Greene y Wuts, Protective Grupos en Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wüey & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

C. Esquemas de síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos de síntesis generales y los ejemplos expuestos a continuación.

ESQUEMA 1 EJEMPLO 1A Síntesis de 3-(2,4-Bis-trifluorometU-bencílamino)-propan-1 -ol (3) (Esquema 1) 3-Hidroxipropiiamina (5.62 mi, 73.5 mmoles, 1.2 equiv.) se disolvió en 250 mi de TMOF/MeOH (1 :5) (TMOF = ortoformiato de trimetilo) y después 2,4-bis(trifluorometil)benzaldehido (14.83 g, 61.2 mmoles, 1.0 equiv.) se añadió a esta solución a temperatura ambiente con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió NaBH a la solución de reacción enfriada en porciones con agitación vigorosa. Después de que CCD indicó la reducción completa, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 250 mi de acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y después se secó sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 17.1 g (rendimiento de 93%) de aceite incoloro como el 3-(2,4-Bis-trifIuorometil-bencilamino)-propan-1-ol (3) deseado. 1H R N (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.9 (s, H), 7.75 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.76 (m, 2H).

EJEMPLO 1B Síntesis de 3°Butilamino-propan°1°ol (4) (Esquema 1) El compuesto (4) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto (3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 3.82 (t, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

ESQUEMA 2 EJEMPLO 2A Síntesis de 3 (2,4-Bis4rifluoromet¡l-bencH)-f5-etil^irimidin-2-ín-amino1- propan-1-ol (5a) (Esquema 2) A un matraz a alta presión se añadió el intermediario (3) (12.23 g, 40.6 mmoles, 1.0 equiv.), 2-cloro-5-etilpirimidina (4.9 ml, 40.6 mmoles, 1.0 equiv.), trietilamina (11.3 ml, 81.2 mmoles, 2.0 equiv.) y 50 ml de tolueno. Después de que el matraz se selló, se calentó a 180°C con agitación. Después de reacción a la misma temperatura durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua, salmuera y después se secó sobre Na2S0 . Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía para dar 7.7 g (rendimiento de 46%) del producto (5a) como sólido café brillante. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.15 (s, 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).

EJEMPLO 2B Los compuestos 5b-5i se prepararon siguiendo el procedimiento descrito para 5a (Esquema 2). 3-[Butil-(5-etil-pirimidin-2-in-amino1-propan-1 -ol (5b) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.10 (s, 2H), 5.15 (s, 1 H), 3.71 (t, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (q, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.97 (t, 3H). 3-rButil-piridin-2-il-amino1-propan-1 -ol (5c) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.01 (d, 1H), 7.40 (m, 1 H), 6.45 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). 3-rBenzotiazol-2-il-butil-amino]-propan-1 -ol (5d) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.55 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.29 (br, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). 3-[Benzooxazol-2-il-butil-am¡no1-propan-1-ol (5e) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (m, H), 6.98 (t, 1H), 5.00 (br, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.99 (t, 3H). 3-[Benzotiazol-2-il-(4-trifluorometil-bencin-amino1-propan-1-ol (5f) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.79 (m,2H). 3-[Benzot¡azol-2-il-(2,4-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-amino1-propan-1-ol (5q) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 1.84 (m, 2H). 3-f(Benzooxazol-2-il)-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-propan-1-ol (5h) H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). -f(2,4-Bis-trifluorometil-bencilV(pirid-2-in-amino1-propan-1-ol (5i) H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.97 (s, 1 H), 7.67 (d, 1H), .91 (d, 1 H), 6.61 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (br, 1H), .66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).

ESQUEMA 3 7a - 7i EJEMPLO 3A Síntesis de ácido (3- 3-rbutH-(5-etil-pirimidin-2-il)-arn¡no1-propoxi>-fenil)- acético (7b) (Esquema 3) Alcohol (5b) (162 mg, 0.69 mmoles) y trifenilfosfina (218 mg, 0.83 mmoles) se disolvieron en 5 mi de éter seguido por la adición de 3-hidroxifenilacetato de metilo (115 mg, 0.69 mmoles). La solución resultante se enfrió a 0o C y después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (163 µ?, 0.83 mmoles) en tres porciones con agitación. Después de agitación durante 10 min a la misma temperatura, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y la solución orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar 11 mg (rendimiento de 4%) del éster deseado (6b), que se hidrolizó con LiOH 1N (60 µ?, 0.06 mmoles) en 2 mi de solución de THF/MeOH (3:1 ) para dar 9.0 mg del producto (7b). H RMN (400 Hz, CDCI3), d (ppm): 8.16 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 3.99 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.89 (t, 3H).

EJEMPLO 3B Síntesis de los compuestos 7a y 7c-7i siguiendo el mismo procedimiento que se describió para el compuesto 7b (véase Esquema 3) Acido (3-(3-r(2,4-Bis-trifluorometil-bencin-(5-etil-pirimidin-2-¡n-aminol-propoxil-feni'D-acético (7a) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.18 (s, 2H), 7.90 (s, H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.21 (t, 1H), 6.85 (t, 1 H), 6.76 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.47 (q, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).

Acido {3-f3-(butil-piridiri-2-il-amino)-propoxi1-fenil>-acético (7c) 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d (ppm): 8.11 (m, 1 H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 3.98 (t 2H), 3.71 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

Acido (3-r3-(benzot¡azol-2-¡l-but¡l-am¡no)-propoxn-fenilVacético ( 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7.51 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (t, H), 6.78 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

Acido f3-í3-(benzooxazol-2-il-butÍI-amino)-propoxn-fenil)-acét¡co ÍZe) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), delta (ppm): 7.36 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

Acido (3-{3-fbenzotiazol-2-¡l-(4-trifluorometil-bencin-amino1-propoxi)-fenil)-acético (7f) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d ppm: 7.59 (d, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.24 (t, 1 H), 7.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.21 (m, 2H).

Acido (3-(3-rbenzotiazol-2-¡l-(2,4-bis-trifluorometil-benc¡n-am¡no]-propoxi)-fenil)-acético acid (7g) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d ppm: 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.31 (t, 1 H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (d, 1 H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, 1 H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.22 (m, 2H).

Acido (3-{3-rbenzooxazol-2-¡l-(2,4-bis-trifluoromet¡l-benc¡n-aminol-propoxiMeniD-acético (7h) H RMN (400 MHz, CDCI3), d ppm: 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.20 (m, 2H).

Acido (3-{3-f(2^-Bis-trifluorometil-benciO-piridin-2-il)-aiTiino1-propoxil-feniQ-acétíco (7i) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.18 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (d, 1 H), 6.79 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (m, 2H).

EJEMPLO 4 Los siguientes derivados de naftilo se sintetizaron de manera análoga a aquella descrita para el ejemplo 3A usando el acetato de hidroxinaftilo adecuado.

Acido 1-{3-f(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-¡n-amino1-propoxi)-naftalen-2-carboxílico (8a) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.22 (s, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

Acido 6-{3-f(2,4-B¡s-tr¡fluorometil-benc¡n-(5-etil-pirimidin-2-ilV amino1-propoxi}-naftalen-2-carboxílico (8b) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.52 (s, 1 H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (d, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.11 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.46 (q, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).

Acido 3-{3-í(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirímidin-2-ilV aminol-propoxiVnaftalen-2-carboxílico (8c) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.73 (s, 1 H), 8.09 (s, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

Acido 1-{3-rbut¡l-(5-et¡l-p¡rimidin-2-il)-amino1-propoxi)-naftalen-2- carboxílico (8d) H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.16 (s, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).

Acido 1-í3-(but¡l-p¡ridin-2-il-am¡no)-propoxn-naftalen-2-carboxílico (8e) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.14 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 6.52 (m. 2H), 4.31 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).

Acido 1-{3-(benzotiazol-2-il-butil-amino)-propoxi]-naftalen-2-carboxílico (8f) 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm. 8.18 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.59 (t, 2H), 1.25 (q, 2H), 0.88 (t, 3H).

Acido 1-{3-(benzotiazol-2-ii-(4-trifluorometil-benil)amino1-propoxi)-naftalen-2-carboxílico (8q) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm. 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1 H), 7.57-7.67 (m, 6H), 7.50 (t, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.39 (t, 2H).

Acido 1 -r3-(benzooxazol-2-il-butil-am¡no)-propoxn-naftalen-2-carboxílico (8h) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.16 (d, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (d, H), 7.59 (t, 1 H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (t. 1H), 7.01 (t, 1 H), 4.32 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).

Acido 1-{3-rbenzooxazol-2-il-(214-bis-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-am¡no]-propoxi)-naftalen-2-carboxílico (8i) 1H RMN (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8.23 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (s, H), 7.86 (s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.62 (dt, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.32 (m, 2H).

CUADRO 2 Actividad de los compuestos EJEMPLO 5 Actividad biológica Los compuestos se evaluaron en una prueba basada en células para determinar su actividad de PPAR humana. Los plásmidos para quimeras PPAR-GAL4 humanas se prepararon fusionando ADNs amplificados que codifican LBDs de PPARs al extremo C terminal del dominio de unión de ADN de la levadura GAL4. Las células CV-1 se hicieron crecer y fueron transfectadas transitoriamente con PerFectin (GTS, San Diego, CA) de acuerdo con el protocolo del fabricante junto con un reportero de luciferasa. Ocho horas después de la transfección, 50 µ? de células se colocaron nuevamente en placas de 384 pozos (1X105 células/pozo). Dieciséis horas después de la colocación de nuevo en placas, las células se trataron ya sea con los compuestos o 1 % de DMSO durante 24 horas. La actividad de la luciferasa se probó después con Briteüte (Perkin Elmer) siguiendo el protocolo del fabricante y se midió ya sea con Perkin Elmer Viewlux o Molecular Devices Acquest.

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas Como una guía únicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales.

Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la fórmula (I) se disuelve en DMSO y después se mezcla con 10 mi de solución salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorpora en una forma de dosis unitaria adecuada para administración por inyección.

Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 100 mg of un compuesto de la fórmula I se mezclan con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una forma de dosis unitaria oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos y usos descritos aquí se pueden usar como moduladores de PPAR, proveyendo un efecto terapéutico. Un experto en la técnica apreciará que estos métodos y compuestos son y pueden ser adaptados para llevar a cabo los objetos y obtener los fines y ventajas mencionadas, así como aquellos inherentes en la presente invención. Los métodos, procedimientos y compuestos que aquí se describen son ilustrativos y no se pretende que sean limitantes del alcance de la invención. Los cambios en los mismos y otros usos se le ocurrirán al experto en la técnica los cuales son abarcados dentro del espíritu de la invención y están definidos por el alcance de las reivindicaciones. Será evidente para un experto en la técnica que se pueden hacer sustituciones y modificaciones variables a la invención que aquí se describe sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los aspectos y modalidades de la invención que aquí se exponen se pueden poner en práctica por separado unos de otros o juntos unos con otros. Por lo tanto, combinaciones de modalidades separadas están dentro del alcance de la invención como se reivindica aquí. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas de los niveles de los expertos en la técnica a los cuales está dirigida la invención. Todas las patentes y publicaciones se incorporan aquí por referencia al mismo grado como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia. La invención descrita ilustrativamente aquí se puede poner en práctica en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describe específicamente aquí. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso aquí cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" pueden ser reemplazados por cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han utilizado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay de intención de que el uso de dichos términos y expresiones indica la exclusión de equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de los mismos. Se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Por lo tanto, se debe entender que, aunque la presente invención ha sido descrita específicamente por ciertas modalidades y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos que aquí se describen pueden ser reclasificadas por los expertos en la técnica, y que dichas modificaciones y variaciones se considera que están dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas. Además, en donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe aquí en términos de cualquier miembro o subgrupo individual de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X se describe como seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones para X siendo bromo y las reivindicaciones para X siendo bromo y cloro se describen completamente. Otras modalidades están dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: en donde: ?? se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático bicíclico; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo de arilo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico; Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhalogenoalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino; un anillo de heteroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o insaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de C C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoalquilo; y halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido, halógeno, perhalogenoalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, y amino; un anillo de heteroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o ¡nsaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de Ci-C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi; halógeno; y perhalogenoalquilo; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoalquilo; y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; hidroxi; halógeno; amino; nitro; y ciano; y B es un anillo de heteroarilo de cinco miembros o seis miembros, o -(CH2)j-C(0)OR4, en donde j es 0 o 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico bicíclico o triciclico y j es 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico monocíclico; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo saturado o ¡nsaturado de cadena recta, ramificada o cíclico de C C8 opcionalmente sustituido; o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, antraceno y fenantreno. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar2 es fenilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque tiene la estructura: 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A¾ es naftilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado además porque es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho alquilo es un alquilo inferior. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho anillo carbocíclico es fenilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, perhalogenoalquilo, hidroxi, alcoxi, nitro y amino. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho sustituyente es perhalogenoalquilo. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho perhalogenoalquilo es trifluorometilo. 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es alquilo sustituido con 4-bis(trifluoromet¡I)fenilmetilo. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ?? es un heterociclo que contiene nitrógeno u oxígeno. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Ari se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirro!, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, ¡midazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque An es piridina, pirimidina, 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque Ari es pirimidina. 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, caracterizado además porque F¾ es alquilo opcionalmente sustituido. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicho alquilo es un alquilo inferior. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec- butilo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque F½ es etilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho alquilo inferior opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y sec-butilo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque F¾ es metilo. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque F¾ es hidrógeno. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque B y los sustituyentes propiloxi en Ar2 son orto uno con respecto al otro. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B y los sustituyentes propiloxi en Ar2 son meta uno con respecto al otro. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B y los sustituyentes propiloxi en Ar2 son para uno con respecto al otro. 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque B es un tetrazol. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es -(CH2)j-C(0)OR4. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho alquilo es un alquilo inferior. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque dicho alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y sec-butilo. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 37. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar-i es un heterociclo que contiene nitrógeno o que contiene oxígeno. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque An se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque An es piridina, pirimidina, 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque An es pirimidina. 41. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, caracterizado además porque B es un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de furano, tiofeno, pirrol, pirroiina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazoi, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque B es un tetrazol. 43. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, caracterizado además porque B es - (CH2)rC(0)OR4. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho alquilo es un alquilo inferior. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque dicho alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y sec-butilo. 47. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 4 y la reivindicación 5, caracterizado además porque f¾ es hidrógeno. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de: o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste de o un N-óxido farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, amida farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 50.- Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula III: 51 - Un método de modulación a receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) función que comprende poner en contacto dicho PPAR con un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 y monitoreando un cambio en el fenotipo de la célula, proliferación celular, actividad de dicho PPAR, o unión de dicho PPAR con un patrón de unión natural. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque dicho PPAR se selecciona del grupo que consiste de PPARcc, PPAR5, y PPARy. 53. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para inhibir la formación de adipocitos en un mamífero. 54. - El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 3. 55. - El uso que se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 4. 56.- El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 5. 57 - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 50 para preparar un medicamento para inhibir la formación de adipocitos en un mamífero. 58. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar una enfermedad. 59. - El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde la enfermedad es una enfermedad o condición modulada por PPAR. 60. - El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde la enfermedad es un trastorno o condición metabólica. 61. - El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome ovárico policístico, climaterio, trastornos asociados con estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a daño tisular, patogénesis de enfisema, lesión de órganos asociada con isquemia, lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica. 62. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 59-61 , en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 3. 63.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 59-61 , en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 4. 64. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 59-61 , en donde el medicamento comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 5. 65. - El uso del compuesto que se describe en la reivindicación 50 para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición modulada por PPAR. 66. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 67. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 3 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 68. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 4 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 69.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 5 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 70.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se describe en la reivindicación 50 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen compuestos de la fórmula I como moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPARs), para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad; en donde Ar-? se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo heteroaromático monocíclico y una estructura de anillo heteroaromático bicíclico; Ar2 se selecciona del grupo que consiste de una estructura de anillo de arilo carbocíclico monocíclico, bicíclico y tricíclico; R-i se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, opcionalmente sustituido, un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, opcionalmente; un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; ciano; nitro; un amino; un amido; perhalogenoalquilo; y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido; y B es un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros, o -(CH2)j-C(0)OR4, en donde j es 0 o 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico y j es 1 cuando Ar2 es una estructura de anillo carbocíclico monocíclico; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo, opcionalmente sustituido; un anillo de hetroarilo de cinco miembros o seis miembros o un anillo de arilo de seis miembros, opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales son como se define en la reivindicación 1. 9B P05/1593F