JPWO2019044868A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノイル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。本明細書において、ハロゲン原子の用語には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が包含される。ハロゲン原子としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。
R6はアルキル基(該アルキル基はヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよい)、又はアルコキシ基を示す。好ましくはR6は分枝鎖又は環状C1-6アルキル基であり、該分枝鎖C1-6アルキル基はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい。R6として、好ましくはイソプロピル基又は1-メチル-1-メトキシエチル基、シクロプロピル基、t-ブチル基などを用いることができ、特に好ましくはイソプロピル基を用いることができる。
N-{[6-(ジフルオロメチル)-5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] -1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド;
N-[(6-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}ピラジン-2-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(6-エトキシ-5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(4-メチル-5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}チアゾール-2-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(6-メチル-5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{4-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-4-{トリフルオロメチル}チアゾール-2-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-4-{トリフルオロメチル}チアゾール-2-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{4-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド;
N-[(5-{6-オキソ-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド
N-[(5-{4-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]イソブチルアミド
などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.04(6H,d,J=6.8Hz),2.4-2.5(1H,m),4.36(2H,d,J=6.0Hz),7.19(1H,t,J=54.4Hz),7.76(1H,s),7.85(1H,s),8.17(1H,s),8.37(1H,t,J=5.6Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz)
MS(m/z):272(M++1)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.04(6H,d,J=6.8Hz),2.4-2.5(1H,m),4.38(2H,d,J=6.0Hz),7.42(1H,t,J=53.2Hz),8.34(1H,s),8.39(1H,t,J=5.6Hz),8.80(1H,d,J=2.0Hz)
MS(m/z):253(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.07(6H,d,J=6.8Hz),2.4-2.5(1H,m),4.52(2H,d,J=5.6Hz),8.48(1H,t,J=5.6Hz),8.65(1H,s),9.37(1H,s)
MS(m/z):204(M+)。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.78(1H,d,J=2.8Hz),8.52(1H,d,J=3.2Hz)
MS(m/z):264(M+)。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.85(1H,d,J=2.0Hz)
MS(m/z):206(M+)。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.21(6H,d,J=6.8Hz),2.46(1H,sept,J=6.8Hz),4.56(2H,d,J=6.0Hz),6.0-6.1(1H,m),8.09(1H,d,J=1.2Hz),8.79(1H,d,J=1.6Hz)
MS(m/z):271(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):6.61(1H,s),7.81(2H,d,J=8.4Hz),8.31(2H,d,J=8.4Hz),8.6-8.7(2H,m),9.42(1H,d,J=1.2Hz)
MS(m/z):351(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.3-1.4(3H,m),4.4-4.5(2H,m),7.06(1H,s),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.3-8.4(3H,m),8.43(1H,d,J=2.4Hz),12.56(1H,brs)
MS(m/z):395(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):2.87(3H,s),7.24(1H,s),7.91(2H,d,J=8.4Hz),8.35(2H,d,J=8.4Hz),12.51(1H,brs)
MS(m/z):417(M++1)。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.87(2H,q,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,d,J=2.4Hz)
MS(m/z):236(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):5.06(2H,q,J=8.8Hz),7.10(1H,s),7.85(2H,d,J=8.4Hz),8.33(2H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,d,J=3.2Hz),12.77(1H,brs)
MS(m/z):449(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):2.63(3H,s),7.13(1H,s),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz),8.32(2H,d,J=8.0Hz),8.68(1H,d,J=2.4Hz),12.95(1H,brs)
MS(m/z):365(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):8.12(1H,brs),8.31(1H,brs)
MS(m/z):274(M+-1),276(M++1)。
MS(m/z):256(M+-1),258(M++1)。
MS(m/z):212(M+),214(M++2)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.77(2H,m),0.92(2H,m),1.59(1H,tt,J=8.4Hz,4.8Hz),7.25(1H,s),7.50(2H,d,J=8.4Hz),8.12(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,s)
MS(m/z):465(M+-1),467(M++1)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.31(1H,s)7.73(2H,m),7.92(2H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,s)
MS(m/z):425(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.76(2H,m),0.91(2H,m),1.57(1H,tt,J=7.6Hz,5.6Hz),2.61(3H,s),6.98(1H,s),7.46(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,d,J=2.4Hz),8.66(1H,d,J=2.4Hz)
MS(m/z):361(M+)。
N-{[5-カルバミミドイル-6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド塩酸塩357mgのメタノール10mL溶液に、フェニルスルホニル酢酸エチル301mg、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド230mg及び炭酸カリウム365mgを加え、55℃で一夜撹拌した。冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、クロロホルムで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物66mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.05(6H,d,J=7.2Hz),2.3-2.5(1H,m),4.42(2H,d,J=5.6Hz),7.2-8.2(4H,m),8.33(2H,d,J=8.0Hz),8.40(1H,t,J=6.0Hz),8.73(1H,d,J=1.6Hz),13.13(1H,s)
MS(m/z):466(M+)。
4-シクロヘキシルメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.0-1.3(11H,m),1.6-1.9(6H,m),2.5-2.6(1H,m),3.88(2H,d,J=6.4Hz),4.60(2H,d,J=5.6Hz),6.94(1H,s),7.06(2H,d,J=8.8Hz),8.19(2H,d,J=8.8Hz),8.53(1H,t,J=5.6Hz),8.81(1H,s),9.55(1H,s),12.40(1H,s)
MS(m/z):461(M+)。
2-(5-クロロピリジン-3-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン211mgの1,4-ジオキサン25mL、水5mL溶液に、カリウム N-[(トリフルオロボレート)メチル]イソブチルアミド248 mg、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)17mg、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル28mg、炭酸ナトリウム127mgを加え、100℃で一夜撹拌した。反応後、セライトでろ過し、溶媒を留去した後、得られた残渣を水とクロロホルムで洗浄し、表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.07(6H,d,J=6.8Hz),2.46(1H,sept,J=6.8Hz),4.40(2H,d,J=6.0Hz),7.13(1H,s),7.87(2H,d,J=8.0Hz),8.3-8.5(4H,m),8.64(1H,d,J=1.6Hz),9.27(1H,s),12.95(1H,brs)
MS(m/z):416(M+)。
2-(5-クロロ-2-エトキシピリジン-3-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.03(6H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,t,J=6.8Hz),2.3-2.5(1H,m),4.29(2H,d,J=6.0Hz),4.44(2H,q,J=6.8Hz),7.03(1H,s),7.85(2H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,d,J=2.4Hz),8.24(1H,d,J=2.0Hz),8.3-8.4(3H,m),12.38(1H,brs)
MS(m/z):460(M+)。
2-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン296mgの1,4-ジオキサン15mL、水3mL溶液に、カリウム N-[(トリフルオロボレート)メチル]イソブチルアミド294mg、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)クロリド56mg、炭酸カリウム294mgを加え、100℃で3日間撹拌した。反応後、セライトでろ過し、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物30mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.08(6H,d,J=6.8Hz),2.47(1H,sept,J=6.8Hz),2.81(3H,s),4.50(2H,d,J=6.0Hz),7.15(1H,s),7.90(2H,d,J=8.0Hz),8.34(2H,d,J=8.4Hz),8.69(1H,t,J=6.0Hz),12.37(1H,brs)
MS(m/z):436(M+)。
2-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例5と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.03(6H,d,J=6.8Hz),2.42(1H,sept,J=6.8Hz),4.32(2H,d,J=5.6Hz),5.05(2H,q,J=9.2Hz),7.06(1H,s),7.85(2H,d,J=8.4Hz),8.13(1H,d,J=2.4Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz),8.32(2H,d,J=8.0Hz),8.35(1H,t,J=5.6Hz),12.62(1H,brs)
MS(m/z):514(M+)。
2-(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例5と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO,δ):1.03(6H,d,J=6.8Hz),2.42(1H,sept,J=6.8Hz),2.60(3H,s),4.32(2H,d,J=6.0Hz),7.08(1H,s),7.8-7.9(3H,m),8.2-8.4(3H,m),8.49(1H,d,J=2.0Hz),12.96(1H,brs)
MS(m/z):430(M+)。
2-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-6-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-3H-ピリミジン-4-オン489mg、カリウム N-[(トリフルオロボレート)メチル]イソブチルアミド435mg、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)クロリド 165mg、炭酸カリウム435mg、1,4-ジオキサン8mL、水1.5mLを混ぜ、100℃で一夜撹拌した。室温まで冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジエチルエーテルで懸濁してろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥して表題化合物154mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.77(2H,m),0.92(2H,m),1.07(6H,d,J=7.2Hz),1.58(1H,tt,J=8.0Hz,5.2Hz),2.45(1H,m),4.57(2H,d,J=6.0Hz),7.20(1H,brs),7.49(2H,d,J=8.4Hz),8.11(2H,d,J=6.0Hz),8.81(1H,t,J=6.0Hz)
MS(m/z):486(M+)。
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.08(6H,d,J=6.8Hz),2.47(1H,m),4.58(2H,d,J=6.0Hz),7.32(1H,brs),7.91(2H,d,J=8.0Hz),8.35(2H,d,J=8.0Hz),8.82(1H,t,J=6.0Hz)
MS(m/z):490(M+)。
2-(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-[4-(シクロプロピルエチニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン66.2mg、カリウム N-[(トリフルオロボレート)メチル]イソブチルアミド76mg、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)クロリド 29mg、炭酸カリウム76mg、1,4-ジオキサン5mL、水1mLを混ぜ、100℃で一夜撹拌した。室温まで冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁してろ取し、減圧下乾燥して表題化合物30mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.76(2H,m),0.91(2H,m),1.03(6H,d,J=6.8Hz),1.57(1H,tt,J=8.4Hz,4.8Hz),2.42(1H,m),2.58(3H,s),4.31(2H,d,J=6.0Hz),6.94(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,s),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,t,J=6.0Hz),8.48(1H,s)
MS(m/z):426(M+)。
4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド及びN-{[5-カルバミミドイル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド塩酸塩を用い、参考例24と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.05(6H,d,J=6.8Hz),2.46(1H,m),4.45(2H,d,J=6.0Hz),7.16(1H,brs),7.85(2H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,s),8.28(2H,d,J=7.2Hz),8.47(1H,t,J=6.0Hz),8.78(1H,s),13.26(1H,brs)
MS(m/z):484(M+)。
N-{[5-カルバミミドイル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド塩酸塩を用い、参考例24と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.76(2H,m),0.91(2H,m),1.04(6H,d,J=7.2Hz),1.57(1H,tt,J=8.4Hz,4.8Hz),2.45(1H,m),4.44(2H,d,J=5.6Hz),7.01(1H,brs),7.44(2H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,s),8.44(1H,t,J=6.0Hz),8.77(1H,s)
MS(m/z):480(M+)。
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド及びN-{[5-カルバミミドイル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド塩酸塩を用い、参考例24と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.04(6H,d,J=6.8Hz),2.43(1H,m),4.45(2H,d,J=5.6Hz),7.08(1H,brs),7.47(2H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,s),8.20(2H,d,J=8.4Hz),8.44(1H,t,J=6.0Hz),8.77(1H,s)
MS(m/z):500(M+)。
4-(2-ブトキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びN-{[5-カルバミミドイル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}イソブチルアミド塩酸塩を用い、参考例24と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.87(3H,t,J=7.2Hz),1.04(6H,d,J=6.8Hz),1.32(2H,qt,J=7.2Hz,7.2Hz),1.49(2H,tt,J=6.8Hz,6.8Hz),2.45(1H,m),3.45(2H,t,J=6.4Hz),3.70(2H,dd,J=4.4Hz,4.4Hz),4.15(2H,dd,J=4.4Hz,4.4Hz),4.45(2H,d,J=6.0Hz),6.91(1H,brs),7.03(2H,d,J=8.8Hz),8.02(2H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,s),8.43(1H,t,J=6.0Hz),8.76(1H,s)
MS(m/z):532(M+)。
ヒトmPGES-1 cDNAをコードするプラスミドを一過性にトランスフェクトしたCOS-1細胞からミクロソームを調製し、mPGES-1酵素として用いた。mPGES-1酵素を還元型グルタチオン(2.5 mM)及びEDTA(1 mM)を含んだリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.2)にて希釈し、DMSO又は試験化合物のDMSO溶液(DMSOの終濃度1%)を加え、4℃で15分間プレインキュベートした。次に、基質であるPGH2(Prostaglandin H2)を終濃度1μMとなるよう添加して酵素反応を開始させ、4℃で4分間インキュベートした後、塩化第二鉄(25 mM)及びクエン酸(50 mM)溶液を加えて酵素反応を停止させた。生成したPGE2(Prostaglandin E2)をProstaglandin E2 Express EIA kit (Cayman Chemical)を用いて測定した。標準的な方法を用いてIC50値を測定した。結果を以下の表2に示す。
Claims (12)
- 下記の一般式(1):
- Xがカルボニル基である請求項1に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- R6が分枝鎖C1-6アルキル基(該アルキル基はC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい)である請求項1又は2に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- R4及びR5が共に水素原子である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- R3が水素原子であるか、又はアルキル基(該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい)、及びアルコキシ基(該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選ばれる1個の置換基である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- R1が水素原子、アルキル基、又はシアノ基である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- R2が置換基を有していてもよい飽和若しくは部分飽和の単環性3〜7員環状炭化水素基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは部分飽和の単環性3〜7員複素環基(該複素環基は1ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む)、又は置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環基(該複素環基は1ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む)である請求項1ないし6のいずれか1項に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- 環Aが単環性芳香族複素環ジイル基(該複素環基は1ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む)である請求項1ないし7のいずれか1項に記載の一般式(1)で表される化合物又はその塩。
- 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の上記一般式(1)で表される化合物又はその塩を含むmPGES-1阻害剤。
- 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の上記一般式(1)で表される化合物又はその塩を含むPGE2生合成阻害剤。
- 請求項1ないし8のいずれか1項に記載の上記一般式(1)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬。
- 炎症、疼痛、リウマチ、変形性関節症、発熱、アルツハイマー病、多発性硬化症、動脈硬化、高眼圧症、虚血性網膜疾患、全身性強皮症、悪性腫瘍、又はPGE2産生抑制が有効性を示す疾患の予防及び/又は治療に用いるための請求項11に記載の医薬。
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