WO2006038606A1 - ビアリール誘導体 - Google Patents

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Akira Kugimiya
Nobuhiro Haga
Eiichi Kojima
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel biaryl derivative and a pharmaceutical composition containing the same, particularly an antibody production inhibitor, and a Z or dihydrorotate dehydrogenase inhibitor.
  • immunosuppressive agents such as azathioprine, corticoids, cyclosporin A, and tacrolimus have been developed and put into practical use, and are used for the prevention and treatment of organ- or tissue-transplant rejection and graft-versus-host reactions caused by bone marrow transplantation. However, these are not always satisfactory in terms of effects and side effects.
  • allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, and allergic conjunctivitis have been increasing worldwide in recent years and have become major problems.
  • Conventional anti-allergic agents are inhibitors of the release of chemical mediators from mast cells, receptor inhibitors of released chemical mediators, or inhibitors of allergic inflammatory reactions. Is also a symptomatic treatment and is not a treatment for fundamental allergic diseases.
  • DHODH Dihydrorotate dehydrogenase
  • Rapid cell growth requires DNA and RNA synthesis, protein glycosylation, membrane lipid biosynthesis, and new pyrimidine biosynthesis for nucleic acid chain repair DHODH-catalyzed step Is the rate-limiting step of pyrimidine biosynthesis.
  • DHODH is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, uveitis, myasthenia gravis, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, virus infection, bacterial infection, bacteria Infectious disease, parasitic infection, cancer, rejection in transplantation It is known that it is related to graft-versus-host disease, and DHODH inhibitors are useful for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases (see Non-Patent Documents 1 to 5).
  • Patent Document 1 can be used for the treatment of skin disease states related to keratinized diseases, the treatment of skin disease states having inflammation and Z or immune allergic components, etc., and the degenerative diseases of connective tissue.
  • Compounds having activity are described.
  • any of the specifically disclosed compounds have an adamantylphenol-naphthylic acid skeleton or a phenol probe benzoic acid skeleton, and the compounds of the present invention are described and suggested.
  • compounds having a structure similar to that of the compound of the present invention are described in Patent Document 2, Patent Document 3, and Non-Patent Documents 6 to 8, all of which have an antibody production inhibitory effect, a DHODH inhibitory effect, an immunosuppressive effect, or an antiallergic effect. It is not described that it has an action or the like.
  • non-patent document 9 includes a terphenyl derivative having a carboxy group
  • non-patent document 10 and patent document 4 include a quinolinecarboxylic acid derivative
  • patent document 5 includes a compound having a biphenylcarbamoyl group. None of the disclosed forces are described or suggested by the compounds of the present invention! /
  • Patent Document 6 describes a retinoid derivative having an anti-cancer action and an anti-inflammatory action, and specifically shows an activity, which is a compound characterized by an adamantyl group.
  • the compound of the present invention has been described and suggested.
  • Patent Document 1 International Publication No. 92Z19583 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 92Z06099
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2-244059
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 60-42367
  • Patent Document 5 US2003Z 0203951
  • Patent Document 6 International Publication No. 03Z011808 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Immunopharmacology 2000, 47th, p. 63 -83
  • Non-Patent Document 2 Immunopharmacology 2000, 47th, p. 27 3-289
  • Non-Patent Document 3 Cancer Research 1986, 46th, p. 5014-50 19
  • Non-patent literature 4 Biochemistry 1994, 33rd pp. 5268-5274
  • Non-patent literature 5 Biochemical Pharmacology 2000, 60th pp. 339-342)
  • Non-Patent Document 6 Heterocycles, 1999, No. 51, No. 12, pages 2915-29
  • Non-Patent Document 7 Helvetica Chimica Acta, 1975, No. 58, No. 1, pages 268-78
  • Non-Patent Document 8 Symposia of the Faraday Society, 1971, Vol. 5, pp. 54-67
  • Non-Patent Document 9 Tetrahedron Letters 2001, No. 42, p. 54 7-551
  • Non-Patent Document 10 Biochemical Pharmacology, 1990, No. 40, No. 4, pp. 709-714
  • An object of the present invention is to provide a novel biaryl derivative, a pharmaceutical composition containing the same, an antibody production inhibitor, and a DHODH inhibitor.
  • the present invention provides:
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted. With acyl, carboxy or substituents! /, May! /, Lower alkoxy carbocycles, I ⁇ to R 4 are not all hydrogen at the same time
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted.
  • R 5 can be oxo when it is amino or shiano and the dashed line is a single bond
  • R A , R B and R E are each independently hydrogen or lower alkyl
  • R E and R D are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, and R e and R D may be joined together to form a carbocycle containing adjacent carbon atoms.
  • R F is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower Alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted amidino substituent optionally amidino, An aryl having an optionally substituted substituent or a heterocyclic ring optionally having a substituent,
  • RG may have a substituent, may be lower alkyl, may have a substituent, may be aryl, or may have a substituent, and may be a heterocyclic ring;
  • R H and each independently represent hydrogen, optionally substituted lower alkyl, carboxy, or optionally substituted, and may be a lower alkoxy carbocycle;
  • p 1 or 2
  • X 3 is 0, S or NR 13 ,
  • X 4 is CR 7 or N
  • X 5 is CR 8 or N
  • X 6 is CR 9 or N
  • X 7 is CR 1C) or ⁇
  • R 7 to R 12 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbol, Acyl, acyloxy, lower alkyl sulfoxy or aryl sulfonyloxy
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy carbo Is aryl lower alkyl
  • W is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, NR 15 R 16 , OR 17 , SR 18 , COR 19 or CONR 2a R 21 ,
  • ring A is a group represented by (Al) and R 5 is lower alkyl
  • W is NR 15 R 16 , SR 18 , COR 19 or CONR 2C> R 21 ,
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, It may have a substituent, but it may be rubamoyl, it may have a substituent! /! /, Lower alkylsulfol, arylaryl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, and heterocycle which may have a substituent,
  • R 17 , R 18 , R 19 , R 2 ° and R 21 are each independently hydrogen, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkyl optionally having substituent (s), substituent A cycloalkyl which may have a substituent, a substituent, an aryl or a substituent, which may be a heterocyclic ring)
  • X 1 is CR 2 and X 2 force CR 4 is a compound according to any one of 1 to 3 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R A is hydrogen or lower alkyl
  • R 6 is hydrogen, halogen or lower alkyl
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, may have a substituent V, lower alkyl Or lower alkenyl
  • R A is hydrogen
  • ring A is a group represented by (A1)
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen or lower alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are each independently hydrogen or halogen
  • R 15 and R 16 are each 7.
  • Y is a group represented by (i)
  • ring A is a group represented by (A4), (A5), (A6) or (A7)
  • R 7 and R 8 are both hydrogen
  • R 11 and R 12 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower alkoxycarbonyl, the compound according to the above 1, 4 or 5, The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Y is a group represented by (ii)
  • ring A is a group represented by (A1) or (A3)
  • W is NR 15 R 16
  • R 15 has a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is optionally substituted lower alkyl, lower alkyl or cycloalkyl.
  • Y is a group represented by (ii)
  • ring A is a group represented by (A4), (A5) or (A7)
  • R 7 and R 8 are both hydrogen
  • R F is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, substituted with a substituent V, may have an amino substituent, may be aryl or a substituent, and may be a heterocyclic ring, and the pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts or solvates thereof.
  • R F may have a substituent, or may have a lower alkyl or a substituent! 14.
  • the compound according to the above 13 a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, which is ⁇ cycloalkyl.
  • R 15 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, lower alkyl strength ruberamoyl, lower alkylsulfonyl or heterocycle, the compound according to the above 13, a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • Y is a group represented by (iii)
  • ring A is a group represented by (A2), (A4), (A5), (A6) or (A7)
  • R F has a substituent.
  • Y is a group represented by (V)
  • ring A is a group represented by (A1) or (A4), and has a substituent, and may have a lower alkyl or a substituent.
  • Y is a group represented by (vi)
  • ring A is a group represented by (A1), (A3) or (A4)
  • RG has a substituent. 6.
  • Y is (i), (ii) or (iii), and R F is optionally substituted lower alkyl or substituted, and is optionally cycloalkyl.
  • X 1 is CR 2
  • X 2 is CR 4
  • I ⁇ ⁇ R 4 are each independently hydrogen, fluoro, methyl or methoxy (however, I ⁇ ⁇ R 4 force is also selected)
  • Ring A is a group represented by (A1), and W is substituted with lower alkylamino-containing lower alkenylamidocycloalkyl-containing cycloalkyllower alkylamino or lower alkyl.
  • Y is (i), (iv), (v), (vi), (ii) and p is 1, or (iii), and R F is a substituent.
  • X 1 is CR 2
  • ring A is a group represented by (A1)
  • W is NR 15 R 16 ,
  • Y is (i), (ii) or (iii), and R F is optionally substituted lower alkyl or substituted, and is optionally cycloalkyl.
  • X 1 is CR 2
  • X 2 is CR 4
  • I ⁇ ⁇ R 4 are each independently hydrogen, fluoro, methyl or methoxy (however, I ⁇ ⁇ R 4 force is also selected)
  • Ring A is a group represented by (A1), and W is substituted with lower alkylamino-containing lower alkenylamidocycloalkyl-containing cycloalkyllower alkylamino or lower alkyl.
  • Y is (i), (iv), (v), (vi), (ii) and p is 1, or (iii), and R F is a substituent.
  • Rinore or Siano Wherein X 1 is CR 2 , ring A is a group represented by (A1), and W is NR15R16, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An antibody production inhibitor comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a dihydrorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An immunosuppressant comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An antiallergic agent comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of 1 to 30 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present application is characterized by administering Compound (I), a method for suppressing an immune reaction, a method for suppressing antibody production, and a method for treating and preventing Z or tumors of allergic diseases and Z or tumors. Provide a method.
  • Yet another embodiment provides the use of Compound (I) for the manufacture of a medicament for the suppression and immune production of antibodies, suppression of antibody production, and treatment and Z or prevention of allergic diseases and Z or tumors.
  • the compound of the present invention exhibits a strong antibody production inhibitory action and a Z or DHODH inhibitory action.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine or chlorine is preferable.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and includes, for example, methyl, ethyl, n-pro Pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n —Nole and n-decyl are listed.
  • substituents of "having a substituent and may be lower alkyl” include halogen; hydroxy; lower alkoxy; lower alkyloxy; lower alkylthio; lower alkyloxy; lower alkyl- Carboxy; lower alkoxy carbo; mercapto; lower alkylthio; amino; lower alkyl amino; asilamino; lower alkoxycarbonylamino; amidino; hydroxyamidino; imino; force rubamoyl; lower alkyl carbamoyl; Forced rubamoyl; thiocarbamoyl; lower alkylthio-powered rubamoyl; arylylthio-powered rubamoyl; substituted with lower alkyl or lower alkoxy!
  • Cycloalkyl substituted with lower alkyl or lower alkoxy; cycloalkyl alkenyl; cyano; nitro; lower alkyl sulfoxy; aryl sulfonyloxy; norogen, hydroxy, lower alkyl, lower Alkoxy, acyl, carboxy and lower alkoxy carbonates
  • a phenyl optionally substituted with one or more selected groups; nonogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, asil, carboxy and lower alkoxy carbo -Luca Heterocycle (especially furan ring, thiophene ring, tetrahydropyran ring, dioxane ring, etc.) that may be substituted with one or more selected groups and may be condensed with a benzene ring.
  • halogen hydroxy; acyl; carboxy; amino; asilamino; low Hydroxyamidino; lower alkyl strength rubamoyl; cycloalkyl; cyano; substituted with hydroxy, may be V, phenol; substituted with lower alkyl !, may! /, In heterocycle is there. Any position may be substituted with one or more of these substituents.
  • substituent of “lower alkyl having a substituent” in R F preferably Is one or two radicals which are also selected from hydroxy, phenol, acylamino, lower alkoxycarbolamyl acyl, cyano and hydroxyamidinoca.
  • Substituent may be lower alkoxy
  • Substituent may be lower alkoxy carbonate
  • Substituent may be lower alkyl sulfo
  • the substituent of “lower alkylsulfoloxy” having the substituent is the same as the substituent of “lower alkyl having the substituent”.
  • the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10, preferably 2 to 8, and more preferably 3 to 6 carbon atoms having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, probe, isoprobe, butur, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexenore, isohexenyl, hexagenyl, heptenyl, octenyl , Nonenyl, decenyl and the like.
  • lower alkenyl part of “lower alkenyloxy”, “lower alkenylthio” and “lower alkenyloxy group” is the same as the above “lower alkenyl”.
  • “Lower alkynyl” includes linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples include ethur, propininole, butyninole, pentinore, hexininore, heptininore, octininore, nonininore and decynyl. These have one or more triple bonds at any position, and may further have a double bond.
  • lower alkyl part of “lower alkyloxy” and “lower alkylthio” is also the above “ It is the same as “lower alkyl”.
  • Asil means a linear or branched chain aliphatic acyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, 4 to 9 carbon atoms, preferably Includes cycloaliphatic asilyl and aroyl having 4 to 7 carbon atoms.
  • the substituent of “has a substituent” may be the same as the substituent of the above-mentioned “has a substituent, may be lower / lower alkyl”, and further, aroyl is a lower alkyl. May be substituted as a substituent. Unsubstituted acyl is preferred.
  • acyl portion of “acylamino” and “acyloxy” is the same as the above “acyl”.
  • Cycloalkyl is a carbocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. To do.
  • Examples of the substituent of “may have a substituent and cycloalkyl” include the lower alkyl and the same substituents as those of the above-mentioned “having a substituent and may be lower alkyl”. And one or more arbitrary positions may be substituted. Preferred are lower alkyl, halogen, hydroxy and the like.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, And cyclohexenol, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexagel and the like.
  • the substituent of “having a substituent and may be a cycloalkenyl” is the same as the substituent of the above “having a substituent and may be a cycloalkyl”.
  • Substituents of “optionally substituted amino” include: hydroxy; lower alkyl; lower alkenyl; lower alkynyl; asil; cycloalkyl; strength rubamoyl; lower alkylcarbamoyl; lower alkyl, carboxy, Acyl or lower alkoxycarbo Substituted by thiol, aryl, sulfamoyl; lower alkyl sulfamoyl, lower alkoxy carb; lower alkyl sulfonyl; and cyano and the like. Preferred are lower alkyl, acyl, strong rubamoyl, lower alkoxycarbol or lower alkylsulfol.
  • amino which may have a substituent is the same as the substituent of “amino which may have a substituent”. Preferred is unsubstituted amidino-substituted hydroxy-substituted amidino or cyano-substituted amidino.
  • the “optionally substituted rubamoyl” includes alkamoyl optionally substituted with lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, and the like.
  • the “aryl” includes, for example, phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl, indul and the like.
  • the aryl may be halogen; hydroxy; a lower alkyl which may be substituted with one or more groups each selected from the following substituent group a force Kill, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkenyl, lower alkenyloxy, lower alkenylthio, lower alkynyl, lower alkynyloxy, lower alkynylthio, cycloalkyl, cycloalkyloxy, asil, acyloxy, lower alkoxy groups , Lower alkoxycarbol, acyl, ami-substituted lower alkylsulfol, lower alkylsulfoloxy; carboxy; amidino; guazino; nitro; substituent group a force one or more groups selected and / or lower Arylsulfonyl optionally substituted with alkyl; substituent group a force one or more selected groups and Substituted with Z or lower alkyl;
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, lower alkoxy, acyl, carboxy, This is the group consisting of lower alkoxy carbo yl, cycloalkyl and phenol.
  • aryl part of “aryl reel”, “aryl reel lower alkyl”, “aryl reel rumoyl” and “aryl reel ruber moyl” is the same as the above “aryl”.
  • the substituent of “may have a substituent or arylaryl” is the same as that of the above “V having a substituent or may be aryl”.
  • Heterocycle includes a 5-membered or 6-membered heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from 0, S and N, specifically pyrrole Ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring (4 pyridyl, etc.), pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazole ring, tetrazole ring, triazine ring, isoxazole ring, oxazole ring, oxadiazole ring, isothiazole ring , Thiazole ring, thiadiazole ring, furan ring (such as 2 furyl and 3-furyl) and thiophene ring (such as 3-chenyl) and the like, tetrahydropyran ring, dihydropyridine ring (such as 1,2-dihydropyridyl) ), Dihydropyridazine rings (
  • the substituent of “having a substituent may be a heterocycle” is the same as the above-mentioned “having a substituent and may be a aryl”, and preferably a lower alkyl, a lower alkoxy or a lower alkyl. Or carboxy or the like.
  • R D together form a carbocycle containing adjacent carbon atoms means that R e and R D together with the carbon atoms to which they are attached are cyclopropane, cyclobutane , Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like are included.
  • R 5 and R 6 can have either a cis or trans relationship.
  • compound (I) is also included, and in this case, a pharmaceutically acceptable salt of each compound that can be produced is also included.
  • pharmaceutically acceptable salt include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, milk Salts of organic acids such as acid, citrate, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; alkali metal such as sodium and potassium Examples thereof include salts or salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium.
  • the compounds of the present invention include solvates (preferably hydrates) thereof.
  • Solvates include organic solvents and solvates with Z or water. When forming hydrates, you can coordinate with any number of water molecules.
  • the compounds of the present invention include all isomers thereof (ketenols isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.).
  • Alk is independently lower alkyl, Hal is halogen, and NR e R f is
  • L and Z is dihydroxyboryl, di-lower alkylboryl or di-lower alkoxyboryl, and the other is halogen or —OSO (CF) is an integer of 1 to 4) And other symbols are as defined above)
  • a compound (V) obtained by a conventional method from a known compound or a known compound is reacted with a phosphonic acid ester or triphenylphosphonium salt represented by the formula (IV) to obtain a compound ( ⁇ ).
  • the reaction may be performed according to the conditions of the reaction or Horner-Emmons reaction.
  • a suitable solvent eg, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc.
  • a base eg, sodium hydride, alkyllithium, KOt-Bu, lithium hexamethyldisilazane, etc.
  • the compound (III) and the compound ( ⁇ ) are mixed with a suitable solvent (for example, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol or methanol) and water or Palladium catalysts (e.g. Pd (PPh), PdCl (PPh).
  • a suitable solvent for example, benzene, toluene, N, N dimethylformamide, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol or methanol
  • Palladium catalysts e.g. Pd (PPh), PdCl (PPh
  • One of the substituents L and Z in the compound to be reacted with each other is a Suzuki reaction (Chemical Communication 1979, 866, Journal of Organic Synthesis, 1993, 51st, No. 11, pages 91 to 100). Any boryl group that can be applied to (p.) May be used, and dihydroxyboryl is preferred.
  • the other can be any leaving group applicable to the Suzuki reaction, such as halogen or OSO (C F) (where q is an integer from 1 to 4), etc.
  • halogen or trifluoromethanesulfonyloxy is particularly preferred.
  • bromine, iodine or OTf is particularly preferred.
  • Substituents other than L and Z may be any groups other than groups that do not adversely affect the Suzuki reaction, such as halogen and OSO (C F) (where q is an integer of 1 to 4).
  • a hydroxy protecting group usually used for example, methoxymethyl, benzyl, t-butyldimethylsilyl, methanesulfone
  • a hydroxy protecting group usually used for example, methoxymethyl, benzyl, t-butyldimethylsilyl, methanesulfone
  • -Or p-toluenesulfol, etc. followed by the above reaction, followed by the usual deprotection reaction.
  • the compound (1-2) of the present invention is obtained by amidating the obtained compound (1-1).
  • This reaction is carried out in a suitable solvent (for example, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, dioxane, etc.), a base (triethylamine, pyridine, N methylmorpholine, etc.) and About 20 ° C in the presence of a condensing agent (such as jetyl cyanide, N, N, -dicyclohexylcarbodiimide, N-dimethylaminopropyl N, ethylcarbodiimide, jetyl cyanide diphenyl phosphate azide, diisopropylcarbodiimide, etc.)
  • a suitable solvent for example, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran,
  • the compound (VIII) thus obtained is halogenated by a conventional method to obtain a compound represented by the formula (VII).
  • This reaction is carried out in a suitable solvent (for example, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, acetonitrinol, ethynole acetate, dioxane, acetone, etc.).
  • a suitable solvent for example, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, acetonitrinol, ethynole acetate, dioxane, acetone, etc.
  • a suitable solvent for example, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, jetinoreethenole, tetrahydrofuran, acetonitrinol, ethynole acetate, dioxane, acetone, etc
  • Compound (VI) can be obtained by amidating the obtained compound (VII) in the same manner as in the above-mentioned third step of the method.
  • the target compound (I 3) can be obtained.
  • a known compound or a compound (V) and a compound ( ⁇ ) obtained from a known compound by a conventional method are mixed with a base (for example, lithium diisopropylamide) in a suitable solvent (for example, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, jetyl ether, hexane, etc.).
  • a base for example, lithium diisopropylamide
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, jetyl ether, hexane, etc.
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, jetyl ether, hexane, etc.
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, jetyl ether, hexane, etc.
  • the reaction is preferably carried out at about ⁇ 80 ° C. to about 10 ° C. for 5 minutes to 24
  • Compound (XI) is obtained by oxidizing the obtained compound (XII).
  • the target compound (XI) can be obtained by oxidation by a conventional method such as Swern acid and Jones oxidation.
  • the compound (XI) can be reacted with an amino compound having the target substituent.
  • a suitable solvent toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, ethyl acetate, xylene, ethanol, methanol or water
  • pyridine a solvent that is not limited toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, ethyl acetate, xylene, ethanol, methanol or water
  • the reaction may be performed for 48 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
  • the obtained compound (X) is reacted in the same manner as in the second step of Method A to obtain the target compound (1-4) or (1-5).
  • the compound in which the broken line is a single bond is obtained by combining the compound (I) obtained by the above method with a double bond in a suitable solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.) in palladium-carbon, water. It can be obtained by hydrogenation by a conventional method using a catalyst such as palladium oxide-carbon, platinum-carbon, rhodium-carbon, ruthenium carbon and the like.
  • a suitable solvent eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • a catalyst such as palladium oxide-carbon, platinum-carbon, rhodium-carbon, ruthenium carbon and the like.
  • a compound whose broken line is a triple bond can be obtained by the following method.
  • a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method (XVI) and Cetylene is subjected to alkylation reaction by a conventional method to obtain compound (XV).
  • a suitable solvent eg, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N-methylpyrrolidone, etc.
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, piperidine, dialkyl
  • the target compound (XIV) is obtained by reacting for about 2 hours.
  • the compound (XIV) thus obtained can be subjected to a known substituent introduction reaction to obtain the desired compound (1-6).
  • trimethylsilylacetylene can be used to simplify the operation, and in order to simplify the substituent introduction reaction in the second step, acetylene substituted with a substituent that does not interfere with the first step is used.
  • acetylene substituted with a substituent that does not interfere with the first step is used.
  • the following compounds are particularly preferable.
  • I ⁇ to R 4 are R—b)
  • I ⁇ to R 4 are R—b
  • I ⁇ to R 4 are halogen, lower alkyl or lower alkoxy, and the other group is hydrogen (hereinafter, I ⁇ to R 4 are assumed to be R—d),
  • I ⁇ to R 4 A compound in which two or more groups of I ⁇ to R 4 are fluoro, black mouth, methyl or methoxy, and the other group is hydrogen (hereinafter, I ⁇ to R 4 is assumed to be R—e),
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen or lower alkyl (hereinafter, R 5 and R 6 are assumed to be Rf),
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, fluoro, or C1-C3 alkyl (hereinafter, R 5 and R 6 are R-g), A compound in which R 5 is hydrogen and R 6 is lower alkyl or fluoro (hereinafter, R 5 and R 6 force —h),
  • Y is (iii)
  • R E is hydrogen
  • R F is hydrogen, C3-C6 alkyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • Y is Y-f
  • Y is (iv)
  • R B is hydrogen
  • R e and R D are both hydrogen, one force S methyl
  • the other is hydrogen
  • R E is hydrogen
  • a compound in which R F is hydrogen, lower alkyl or cycloalkyl (hereinafter, Y is Y—g)
  • Y is (vii) and 1 ⁇ is a lower alkoxycarbole, lower alkyl or hydroxy lower alkyl (hereinafter, Y is Y—j),
  • Ring A is a group represented by A1, R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, and W is NR 15 R is 16, R 15 is lower alk kill, lower alkyl optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted by lower alk kill, even by, heterocyclic lower alkyl, substituted by lower alkyl! ⁇ Alternatively, a compound substituted with aryl or lower alkyl, or cycloalkyl or lower alkyl, wherein R 16 is hydrogen (hereinafter, ring A is A—a). )
  • Ring A is a group represented by Al, R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently hydrogen or halogen, W is NR 15 R 16 , R 15 is lower alkyl, Cycloalkyl lower alkyl, lower alkyl cycloalkyl lower alkyl, heterocyclic lower alkyl, lower alkyl heterocyclic lower alkyl, aryl lower alkyl, lower alkyl aryl lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl cycloalkyl or lower alkyl, A compound in which R 16 is hydrogen (hereinafter, ring A is A—b),
  • Ring A is a group represented by A1, R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently hydrogen or halogen, W is NR 15 R 16 , and R 15 is C3-C6 Alkyl, cycloalkyl C1-C3 alkyl, furyl C1-C3 alkyl, C1-C3 alkylfuryl C1-C3 alkyl, chael C1-C3 alkyl, C1-C3 alkyl chael C1-C3 alkyl, ferrule C A compound having 1 to C3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or C3 to C6 alkenyl, wherein R 16 is hydrogen (hereinafter, ring A is A—c),
  • ring A is a group represented by A2, X 3 is S or NH, and R 7 and R 8 are both hydrogen (hereinafter, ring A is A—d),
  • ring A is a group represented by A3, X 7 is N, and X 4 , X 5 and X 6 are CR 7 , CR 8 and CR 9 respectively (hereinafter, ring A is A—e And)
  • Ring A is a group represented by A3, X 7 is N, X 4 , X 5 and X 6 are CR 7 , CR 8 and CR 9 respectively, and R 7 , R 8 and R 9 are each independent A compound which is hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl (hereinafter, ring A is Af),
  • Ring A is a group represented by A3, X 7 is N, X 4 , X 5 and X 6 are all CH (hereinafter, ring A is A-g),
  • Ring A is a group represented by A4, and R 7 , R 8 , R 11 and R 12 are each independently hydrogen, halogen
  • R 13 is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy carbonyl (hereinafter, ring A is A-h),
  • Ring A is a group represented by A4, 1 , R 12 and R 13 are each independently hydrogen or lower alkyl (hereinafter, ring A is A—i),
  • active chronic hepatitis jujuren syndrome
  • polymyositis dermatomyositis
  • immunosuppressants can be used as a treatment for chronic renal failure induced by non-immunological mechanisms (Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510). -1519, Kidney International vol. 55 (199 9), pp. 945-955), the compound of the present invention can also be a therapeutic agent for nonimmune chronic renal failure.
  • the compound of the present invention has a DHODH inhibitory action
  • diseases associated with the action of DHODH such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lens uveitis, severe muscle Asthenia, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, viral infection, bacterial infection, bacterial infection, parasitic infection, transplant rejection, graft-versus-host disease, cancer (e.g., myeloma , Myeloma), lymphoma, leukemia, etc.).
  • diseases associated with the action of DHODH such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lens uveitis, severe muscle Asthenia, bronchial asthma, atopic dermatitis, psoriasis, viral infection, bacterial infection, bacterial infection, parasit
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as an antibody production inhibitor, DHODH inhibitor, antiallergic agent, immunosuppressive agent or anticancer agent, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and applied to a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals, or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, and inhalants can be suitably administered.
  • oral administration is preferred.
  • отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to prepare a preparation.
  • an excipient lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose is used as a binder.
  • Is methylcellulose, carboxymethylcellulose Such as carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate as a disintegrating agent, talc, magnesium stearate or Examples include macro goals.
  • a suppository base cacao butter, macrogol or methyl cell mouth can be used.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.
  • a flavoring agent, fragrance or the like may be added.
  • the dose of the compound of the present invention as an antibody production inhibitor, a DHODH inhibitor, an antiallergic agent, an immunosuppressive agent, or an anticancer agent is determined in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. Although it is desirable to set the above, it is usually 0.05 to: LOOmgZkgZ ⁇ , preferably 0.1 to LOmgZkgZ ⁇ when orally administered to an adult. In the case of parenteral administration, the force varies greatly depending on the route of administration, usually 0.005 to 10 mgZkgZ days, and preferably within the range of 0.01 to lmgZkgZ days. This should be administered once to several times a day.
  • Triethyl 2 phosphonopropionate 5 Og (21 mmol) was dissolved in 40 ml of dimethylformamide, and 0.88 g (22 mmol) of sodium hydride (60%) was stirred for 0.5 hour under ice-cooling. .
  • Human U-937 cells (human histiocytic lymphoma cell line) are disrupted by sonication in homogenizing buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail), and then at 1,200 X g for 15 Remove cell debris by centrifuging for 4 min at 4 ° C . Furthermore, ultracentrifugation was carried out twice at 120,000 xg for 60 minutes and at 41 ° C to prepare one fraction of mitochondrial / microsoma. The obtained fraction was subjected to protein quantification, adjusted to 10 mg / ml, and stored frozen at ⁇ 40 ° C. until measurement.
  • mice were immunized by intraperitoneal injection of 0.2 ml of a solution in which 2 ⁇ g of ovalbumin (OVA) and aluminum hydroxide gel (lmg) were suspended in physiological saline.
  • OVA ovalbumin
  • lmg aluminum hydroxide gel
  • the compound of the present invention was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at 0.1 ml per mouse (dose 10 or 40 mgZkg). Administration was carried out for 10 consecutive days until the day before blood collection.
  • mice serum was diluted with physiological saline to prepare a 2-fold dilution series, and this was injected into the back skin of Wistar rats that had been pre-treated with hair IJ 50 1 by one.
  • a physiological saline solution containing OVAlmg and 5 mg of Evans blue dye was intravenously injected to induce passive skin anaphylactic reaction (PCA).
  • PCA passive skin anaphylactic reaction
  • mice 2 was the PCA titer.
  • the anti-OVA IgE antibody titer of mice was 7 if the PCA reaction positive there serum is up to two 7-fold dilution.
  • Human peripheral blood was collected from a healthy adult male vein with a plastic syringe containing heparin (final concentration 1.5%), and immediately after collection, lymphocytes were collected.
  • Fetal bovine serum Fetal Bovine Serurn, HyClone Lab.
  • penicillin 100 unitsZml
  • streptomycin 100 ⁇ g / ml
  • RPMI medium Sigma
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (Nacalai Tester) to 2 mgZml, and then diluted with a medium to a final concentration of 0. OlpgZml-10 / z gZml. 4) Human lymphocytes
  • 96 well culture plates (Sumitomo Bakelite) were seeded with human lymphocytes at 2xl0 5 cells per well, compound and anti-human CD40 antibody (Pharmingen, 2 / z gZml), human recombinant interleukin-1 (IL-4) ) (PEPROTECH, 0.1 g / ml) was added and cultured at 37 ° C in the presence of 5% CO (0.2 ml Zwell). After culturing for 9 days, the amount of antibody produced in the supernatant was quantified by a specific ELISA method.
  • the commercially available kit MESACUP IgE test (Medical and Biological Laboratories) was used for IgE quantification.
  • the experiment method was in accordance with the instruction manual, the experiment was performed in duplicate, and the average value was obtained.
  • the results of Test Examples 2 and 3 are shown below.
  • the compounds of the present invention are useful as antibody production inhibitors, DHODH inhibitors, antiallergic agents, immunosuppressive agents, and Z or anticancer agents.

Abstract

式（Ｉ）： （式中、Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ２はＮまたはＣＲ４であり、Ｒ１～Ｒ６は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ等であり、破線は単結合または二重結合等であり、ＹはＣＯＯＲＡ、ＣＯＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｐＣＯＯＲＡ、ＣＯＮＲＥＲＦ、ＣＯＮＲＢ（ＣＲＣＲＤ）ｐＣＯＮＲＥＲＦ等であり、ＲＡ～ＲＦ、ＲＨおよびＲＪは各々独立して水素または低級アルキル等であり、ＲＧは低級アルキル、アリールまたはヘテロ環等であり、ｐは１または２であり、環Ａはそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルまたはインドリル等であり、Ｘ３はＯ、ＳまたはＮＲ１３であり、Ｘ４はＣＲ７またはＮであり、Ｘ５はＣＲ８またはＮであり、Ｘ６はＣＲ９またはＮであり、Ｘ７はＣＲ１０またはＮであり、Ｒ７～Ｒ１２は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等であり、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、低級アルキル等であり、Wは水素、低級アルキルまたはNＲ１５Ｒ１６等であり、Ｒ１５～Ｒ２１は各々独立して水素、低級アルキル等である） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および本化合物を含有する医薬組成物を提供する。

Description

明 細 書
ビアリール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規ビアリール誘導体およびそれを含有する医薬組成物、特に抗体産 生抑制剤、および Zまたはジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。 背景技術
[0002] 近年数多く行なわれるようになった組織、臓器等の移植手術の大きな問題点は、術 後の移植部分を排斥しょうとする拒絶反応である。それを回避することが移植手術を 成功させる上で非常に重要となって 、る。
ァザチォプリン、コルチコイド、シクロスポリン Aやタクロリムス等種々の免疫抑制剤 が開発'実用化され、臓器または組織移植に対する拒絶反応、骨髄移植によって起 こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。しかし、これらは効果や 副作用の点で必ずしも満足できるものではな 、。
一方、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎等 のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、大きな問題となっている。従 来の抗アレルギー剤は、肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、遊離した化 学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であるが、こ れらは 、ずれも対症療法であり、根本的なアレルギー性疾患の治療薬となって 、な い。
[0003] ジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ（以下、 DHODH)は、ピリミジン生合成の第 4番 目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である。急速な細胞増殖のためには 、 DNAや RNAの合成、タンパク質のグリコシレーシヨン、膜脂質の生合成、核酸鎖 の修復のための新たなピリミジン生合成が必要である力 DHODHが触媒するステツ プは、ピリミジン生合成の律速段階である。
DHODHは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性 腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウィル ス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反 応、移植片対宿主病に関連していることが知られており、 DHODH阻害剤は上記の 疾患の治療または予防に有用である (非特許文献 1〜5参照)。
[0004] 特許文献 1には、角化疾患に関連した皮膚病状態の処置、炎症及び Z又は免疫 アレルギー成分を有する皮膚病状態等の処置、結合組織の変性疾患に用いることが でき、抗腫瘍活性を有する化合物が記載されている。しかし、具体的に開示されてい る化合物はいずれもァダマンチルフエ-ルナフチル酸骨格またはフエ-ルプロべ- ル安息香酸骨格を有するものであり、本発明化合物は記載も示唆もされて 、な 、。 また、本発明化合物と類似構造を有する化合物が特許文献 2、特許文献 3および 非特許文献 6〜8に記載されているが、いずれも抗体産生抑制作用、 DHODH阻害 作用、免疫抑制作用または抗アレルギー作用等を有することは記載されていない。
DHODH阻害作用剤として、非特許文献 9にはカルボキシ基を有するテルフエ- ル誘導体、非特許文献 10および特許文献 4にはキノリンカルボン酸誘導体、特許文 献 5にはビフヱ-ルカルバモイル基を有する化合物が開示されている力 いずれにも 本発明化合物にっ 、ては記載も示唆もされて!/、な 、。
特許文献 6には、抗癌作用および抗炎症作用を有するレチノイド誘導体が記載さ れて 、るが、具体的に活性が示されて 、る化合物は 、ずれもァダマンチル基を特徴 とする化合物であり、本発明化合物につ 、て記載も示唆もされて 、な 、。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 92Z19583号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 92Z06099号パンフレット
特許文献 3：特開平 2— 244059号公報
特許文献 4：特開昭 60—42367号公報
特許文献 5 :US2003Z〇203951
特許文献 6 :国際公開第 03Z011808号パンフレット
非特許文献 1 :ィムノファーマコロジー（Immunopharmacology) 2000年、第 47卷、 p. 63 -83
非特許文献 2 :ィムノファーマコロジー（Immunopharmacology) 2000年、第 47卷、 p. 27 3-289
非特許文献 3 :キャンサー リサーチ（Cancer Research) 1986年、第 46卷、 p. 5014-50 19
非特許文献 4 :バイオケミストリー（Biochemistry) 1994年、第 33卷、 p. 5268-5274 非特許文献 5 :バイオケミカルファーマコロジー（Biochemical Pharmacology) 2000年 、第 60卷、 p. 339-342)
非特許文献 6 :ヘテロサイクルス（Heterocycles)、 1999年、第 51卷、第 12号、 2915-29 30頁
非特許文献 7 :ヘルべティカケミカァクタ（Helvetica Chimica Acta) , 1975年、第 58卷 、第 1号、 268-78頁
非特許文献 8 :シンポジァォブザファラデーソサイエティ（Symposia of the Faraday Society)、 1971年、第 5卷、 54- 67頁
非特許文献 9 :テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters) 2001年、第 42卷、 p. 54 7-551
非特許文献 10 :バイオケミカルファーマコロジー（Biochemical Pharmacology,) , 1990 年、第 40卷、第 4号、 709-714頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は新規ビアリール誘導体およびそれを含有する医薬組成物、抗体産 生抑制剤および DHODH阻害剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、
1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 X1は Nまたは CR2であり、 X2は Nまたは CR4であり、
R R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァ シル、カルボキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシカルボ-ルであり、 I^〜R4は同時に全て水素ではなぐ
[化 2]
Figure imgf000006_0001
を示し (以下、それぞれ破線が単結合である、二重結合である、および三重結合であ ると表現することもある）、
R5および R6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよ ぃァミノまたはシァノであり、破線が単結合であるとき R5はォキソであってもよぐ
Yは
[化 3]
Figure imgf000006_0002
RG S厂 N-C-¾ または
、、 II «
o o o R I
(V) (vi) ( ii) であり、
RA、 RBおよび REは各々独立して水素または低級アルキルであり、
REおよび RDは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、 R eおよび RDは一緒になつて隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよぐ
RFは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいアミジノ 、シァ入置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへテロ 環であり、
RGは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールま たは置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環であり、
RHおよび は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボ キシまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ルであり、
pは 1または 2であり、
環 Aは
[化 4]
Figure imgf000007_0001
(A5) (A6) (A7) であり、
X3は 0、 Sまたは NR13であり、
X4は CR7または Nであり、 X5は CR8または Nであり、 X6は CR9または Nであり、 X7は C R1C)または Νであり、 X4〜X7の少なくとも 1個は Nであり、かつ少なくとも 1個は N以外 であり R7〜R12は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル ケ -ル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァシル、ァシルォ キシ、低級アルキルスルホ-ルォキシまたはァリールスルホ-ルォキシであり、 R13および R14は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ルまた はァリール低級アルキルであり、
Wは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、 NR15R16、 OR17、 SR18、 COR19 または CONR2aR21であり、
環 Aが（Al)で示される基であり、かつ R5が低級アルキルであるとき、 Wは NR15R16、 SR18、 COR19またはCONR2C>R21でぁり、
R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置 換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスル ホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよいァ リール、置換基を有していてもよいへテロ環であり、
R17、 R18、 R19、 R2°および R21は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシ クロアルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、へ テロ環である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2)環 Aが
[化 5]
Figure imgf000008_0001
である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物, 3)環 Aが
Figure imgf000009_0001
である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 ^X1が CR2であり、 X2力 CR4である、上記 1〜3のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
5)
[化 7]
Figure imgf000009_0002
である、上記 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
6)式 (Γ ) :
[化 8]
Figure imgf000009_0003
(式中、 RAは水素または低級アルキルであり、 R6は水素、ハロゲンまたは低級アルキ ルであり、
Figure imgf000009_0004
R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは 低級アルコキシであり、 R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよ V、低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 [0009] 7) Yが（i)で示される基であり、環 Aが（A1)または (A3)で示される基であり、 Wは N R15R16である、上記 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
8) RAが水素であり、環 Aが (A1)で示される基であり、 R5および R6が各々独立して水 素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
Figure imgf000010_0001
R3および R4が各々独立して水素、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R7、 R8、 R9および R1Gが各々独立して水 素またはハロゲンであり、 R15および R16が各々独立して水素、置換基を有していても よい低級アルキル、低級ァルケ-ルまたはシクロアルキルである、上記 6記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
9) Yが（i)で示される基であり、環 Aが (A4)、 (A5)、 (A6)または (A7)で示される基 であり、 R7、 R8は共に水素であり、 R11および R12は各々独立して水素または低級アル キルであり、 R13および R14は各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ カルボニルである、上記 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物。
[0010] 10) Yが（ii)で示される基であり、環 Aが（A1)または (A3)で示される基であり、 Wが NR15R16であり、 R15が置換基を有していてもよい低級アルキル、低級ァルケ-ルまた はシクロアルキルである、上記 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
11)環 Aが (A1)で示される基であり、 R7、 R8、 R9および R1Gが各々独立して水素、ハ ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、上記 10記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
12) Yが（ii)で示される基であり、環 Aが（A4)、 (A5)または (A7)で示される基であ り、 R7および R8が共に水素であり、 R11および R12が各々独立して水素または低級ァ ルキルであり、 R13が水素または低級アルコキシカルボ-ルである、上記 1、 4または 5 に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0011] 13)Yが（iii)で示される基であり、環 Aが（A1)または（A3)で示される基であり、 Wが NR15R16である、上記 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。 14) RFが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい 低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シァ入置換基を有して V、てもよ 、アミ入置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ いへテロ環である、上記 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
15) RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ！/ヽシ クロアルキルである、上記 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
16) R15が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロア ルキル、低級アルキル力ルバモイル、低級アルキルスルホニルまたはへテロ環である 、上記 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
17) R15が低級アルキル、低級ァルケ-ルまたはシクロアルキルである、上記 13記載 の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
18) Yが（iii)で示される基であり、環 Aが（A2)、（A4)、 (A5)、 (A6)または (A7)で 示される基であり、 RFは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよ ぃシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいへテロ環である、上記 4または 5 に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
19)環 A力 S (A4)で示される基であり、 R7、 R8および R13が全て水素であり、 R11および R12が各々独立して水素または低級アルキルである、上記 18記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
20)環 Aが（A4)で示される基であり、 RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル または置換基を有していてもよいシクロアルキルである、上記 18記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
21) Yが（iv)で示される基であり、環 Aが（Al)、（A4)または (A7)で示される基であ る、上記 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
22)環 Aが (A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、上記 21記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
23) Yが（V)で示される基であり、環 Aが（A1)または (A4)で示される基であり、 が 置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、シクロアル キルである、上記 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
24) Yが（vi)で示される基であり、環 Aが（A1)、 (A3)または (A4)で示される基であ り、 RGが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、ァ リールである、上記 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
25)環 Aが (A1)で示される基であり、 Wは NR15R16である、上記 24記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
26) Yが（vii)で示される基であり、環 Aが（A1)で示される基である、上記 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
27) Yが（i)、（ii)または (iii)であり、 RFが置換基を有していてもよい低級アルキルま たは置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルキルであり、
[化 9]
Figure imgf000012_0001
であり、 X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 I^〜R4が各々独立して水素、フルォロ、メ チルまたはメトキシであり（ただし I^〜R4力も選択される 3個以上が水素である場合は 除く）、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが低級アルキルアミ入低級アルケニルァ ミ入シクロアルキルアミ入シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで 置換されていてもよいフリル低級アルキルである、上記 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
28)Yが（i)、（iv)、（v)、 (vi)であるか、 (ii)であり、かつ pが 1であるか、（iii)であり、 かつ RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ ヽシクロ アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、置換基を有していてもよいァ リーノレまたはシァノであり、
[化 10]
Figure imgf000013_0001
であり、 X1が CR2であり、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、上記
1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
29)Yが（i)、 （ii)または (iii)であり、 RFが置換基を有していてもよい低級アルキルま たは置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルキルであり、
[化 11]
Figure imgf000013_0002
であり、 X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 I^〜R4が各々独立して水素、フルォロ、メ チルまたはメトキシであり（ただし I^〜R4力も選択される 3個以上が水素である場合は 除く）、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが低級アルキルアミ入低級アルケニルァ ミ入シクロアルキルアミ入シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで 置換されていてもよいフリル低級アルキルである、上記 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
30)Yが（i)、 （iv)、 （v)、 (vi)であるか、 (ii)であり、かつ pが 1であるか、（iii)であり、 かつ RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ ヽシクロ アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、置換基を有していてもよいァ リーノレまたはシァノであり、
Figure imgf000014_0001
であり、 X1が CR2であり、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、上 記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0014] 31)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
32)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
33)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とするジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
34)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする免疫抑制剤。
35)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
36)上記 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする抗癌剤。
を提供するものである。
[0015] 別の態様として、本願は化合物 (I)を投与することを特徴とする、免疫反応の抑制 方法、抗体産生抑制方法、並びにアレルギー性疾患および Zまたは腫瘍の治療方 法および Zまたは予防方法を提供する。
さらに別の態様として免疫反応の抑制、抗体産生の抑制、並びにアレルギー性疾 患および Zまたは腫瘍の治療および Zまたは予防のための医薬を製造するための、 化合物 (I)の使用を提供する。
発明の効果
[0016] 本発明化合物は強い抗体産生抑制作用および Zまたは DHODH阻害作用を示し
、免疫抑制剤、抗アレルギー剤および Zまたは抗腫瘍剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する 。特にフッ素または塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭 素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n—プロ ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへ プチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノ-ルおよび n—デシル等が挙げられる。
[0018] 「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ； 低級アルコキシ；低級ァルケ-ルォキシ；低級アルケ-ルチオ；低級アルキ-ルォキ シ；低級アルキ-ルチオ；ァシル；ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボ- ル；メルカプト；低級アルキルチオ；ァミノ；低級アルキルアミノ；ァシルァミノ；低級アル コキシカルボニルァミノ；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；ィミノ；力ルバモイル；低級アルキ ルカルバモイル；ァリール力ルバモイル；チォカルバモイル；低級アルキルチオ力ルバ モイル；ァリールチオ力ルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換され て！、てもよ 、シクロアルキル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されて 、て もよ ヽシクロアルケ-ル；シァノ；ニトロ；低級アルキルスルホ-ルォキシ；ァリールスル ホ-ルォキシ；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、カルボ キシおよび低級アルコキシカルボ-ルカ 選択される 1以上の基で置換されて ヽても よいフエ-ル；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァシル、カルボ キシおよび低級アルコキシカルボ-ルカ 選択される 1以上の基で置換されて ヽても よぐベンゼン環と縮合していてもよいへテロ環 (特にフラン環、チォフェン環、テトラヒ ドロピラン環、ジォキサン環等）等が挙げられ、好ましくはハロゲン;ヒドロキシ;ァシル ；カルボキシ；ァミノ；ァシルァミノ；低級アルコキシカルボ-ルァミノ；ヒドロキシアミジノ ；低級アルキル力ルバモイル；シクロアルキル；シァノ；ヒドロキシで置換されて 、てもよ V、フエ-ル；低級アルキルで置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環である。任意の位置が 1 以上のこれらの置換基で置換されて 、てもよ 、。
RFにおける「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としては、好ましく はヒドロキシ、フエ-ル、ァシルァミノ、低級アルコキシカルボ-ルアミ入ァシル、シァ ノおよびヒドロキシアミジノカも選択される 1または 2個の基である。
[0019] 「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボ-ル」、「低級アルコキシカルボ-ルアミ ノ」、「低級アルキルスルホ二ル」、「低級アルキルスルホ二ルォキシ」、「低級アルキル チォ」、「低級アルキルァミノ」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級アルキルチオ力 ルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「ァリール低級アルキル」、「低級アル 低級アルキル」と同様である。
「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アル コキシカルボ-ル」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ル」および「置 換基を有して 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルォキシ」の置換基は上記「置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様である。
[0020] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-ル」の置換基は上記「置換基を有して ヽ てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様である。非置換低級アルケニルが好まし 、。
「低級アルケニルォキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルォキシ力 ルポニル」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
[0021] 「低級アルキニル」とは、炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは 炭素数 3〜6の直鎖状または分枝状のアルキ-ルを包含し、具体的には、ェチュル、 プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ およびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有して おり、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキ-ルォキシ」、「低級アルキ-ルチオ」の低級アルキ-ル部分も上記「 低級アルキ-ル」と同様である。
[0022] 「ァシル」とは炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは炭素数 1〜4 の直鎖または分枝の鎖状脂肪族ァシル、炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7の環 状脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含し、好ましくはァ セチノレである。
「置換基を有して 、てもよ 、ァシル」の置換基は上記「置換基を有して 、てもよ！/、低 級アルキル」の置換基と同様であり、さらにァロイルは低級アルキルを置換基として有 して 、てもよ 、。好ましくは非置換のァシルである。
「ァシルァミノ」および「ァシルォキシ」のァシル部分は上記「ァシル」と同様である。
[0023] 「シクロアルキル」とは炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6の炭素環であり、例えば シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよ びシクロォクチル等を包含する。
「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基としては、低級アルキルおよ び上記「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」の置換基と同様のものが挙げられ 、 1以上の任意の位置が置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲンま たはヒドロキシ等である。
「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シク 口ペンテニル、シクロへキセニノレ、シクロへプチニル、シクロォクチニルおよびシクロ へキサジェ-ル等が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルケ-ル」の置換基としては、上記「置換基を有 して 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基と同様である。
[0024] 「置換基を有していてもよいァミノ」の置換基としては、ヒドロキシ;低級アルキル;低 級アルケニル；低級アルキニル；ァシル；シクロアルキル；力ルバモイル；低級アルキ ルカルバモイル；低級アルキル、カルボキシ、ァシルまたは低級アルコキシカルボ- ルで置換されて 、てもよ ヽァリール;スルファモイル；低級アルキルスルファモイル、 低級アルコキシカルボ-ル；低級アルキルスルホニル；およびシァノ等が挙げられる。 好ましくは低級アルキル、ァシル、力ルバモイル、低級アルコキシカルボ-ルまたは 低級アルキルスルホ-ルである。
「置換基を有して 、てもよ 、アミジノ」の置換基は、上記「置換基を有して 、てもよ ヽ ァミノ」の置換基と同様である。好ましくは無置換アミジ入ヒドロキシ置換アミジノまた はシァノ置換アミジノである。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケ-ル、 低級アルキ-ル、シクロアルキル、ァリール等で置換されていてもよい力ルバモイル 等を包含する。
「ァリール」とは、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリルおよびインデュル等 を包含し、特にフエ-ルが好ましい。
「置換基を有して 、てもよ ヽァリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；それ ぞれ後述の置換基群 a力 選択される 1以上の基で置換されていてもよい低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルォキシ 、低級アルケニルチオ、低級アルキニル、低級アルキニルォキシ、低級アルキニルチ ォ、シクロアルキル、シクロアルキルォキシ、ァシル、ァシルォキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、低級アルケ-ルォキシカルボ-ル、ァシル、アミ入低級アルキルスルホ- ル、低級アルキルスルホ-ルォキシ；カルボキシ；アミジノ；グァ -ジノ；ニトロ；置換基 群 a力 選択される 1以上の基および/または低級アルキルで置換されていてもよい ァリールスルホニル;置換基群 a力 選択される 1以上の基および Zまたは低級アル キルで置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルォキシ；置換基群 aから選択される 1 以上の基および/または低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァリール；置換基群 α力 選択される 1以上の基および Zまたは低級アルキルで置換されていてもよいへ テロ環；または低級アルキレンジォキシ等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれら の置換基で置換されて 、てもよ 、。好ましくは無置換フエ-ルまたはァミノフエ-ルで ある。
ここで置換基群 αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァシル、カルボキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、シクロアルキルおよびフエ-ルからなる群である。
「ァリールスルホ-ル」、 「ァリールスルホ-ルォキシ」、 「ァリール低級アルキル」、 「 ァリール力ルバモイル」および「ァリールチオ力ルバモイル」のァリール部分も上記「ァ リール」と同様である。
「置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」の置換基も上記「置換基を有して V、てもよ ヽァリール」のものと同様である。
[0026] 「ヘテロ環」とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有 する 5員または 6員のへテロ環を包含し、具体的にはピロール環、イミダゾール環、ピ ラゾール環、ピリジン環（4 ピリジル等）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリ ァゾール環、テトラゾール環、トリアジン環、イソキサゾール環、ォキサゾール環、ォキ サジァゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、フラン環（2 フリルおよび 3—フリル等）およびチォフェン環（3—チェニル等)等の芳香族へテ 口環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピリジン環（1, 2—ジヒドロピリジル等）、ジヒドロピリ ダジン環（2, 3 ジヒドロピリダジ -ル等）、ジヒドロピラジン環（1, 2 ジヒドロピラジュ ル等）、ジォキサン環、ォキサチオラン環、チアン環、ピロリジン環、ピロリン環、イミダ ゾリジン環、イミダゾリン環、ビラゾリジン環、ピラゾリン環、ピぺリジン環、ピぺラジン環 およびモルホリン環等の脂環式へテロ環等が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有して 、てもよ ぃァリール」と同様であり、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルま たはカルボキシ等である。
[0027] 「 および RDは一緒になつて隣接する炭素原子を含む炭素環を形成」するとは、 Re と RDが、それら結合している炭素原子と一緒になつて、シクロプロパン、シクロブタン、 シクロペンタン、シクロへキサンまたはシクロヘプタン等を形成する場合を包含する。 式 (I)中、破線が二重結合を示す場合には、 R5および R6はシスおよびトランスのど ちらの関係をもとり得る。
[0028] 本明細書中にぉ 、て「化合物 (I)」と!、う場合には、生成可能な、各々の化合物の 製薬上許容される塩も包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸 、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩;ギ酸、酢酸、酒石酸、乳 酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリ メチルアンモ-ゥム、トリェチルアンモ -ゥム等の有機塩基の塩;ナトリウム、カリウム等 のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を 挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物 (好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては 有機溶媒および Zまたは水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、 任意の数の水分子と配位して 、てもよ 、。
本発明化合物はその全ての異性体 (ケトーェノール異性体、ジァステレオ異性体、 光学異性体、回転異性体等)を包含する。
以下に化合物 (I)の製造方法を説明する。
A法
[化 13]
Figure imgf000020_0001
(式中、 Alkは各々独立して低級アルキルであり、 Halはハロゲンであり、 NReRfは [化 14]
Figure imgf000020_0002
であり、 Lおよび Zは一方がジヒドロキシボリル、ジ低級アルキルボリルまたはジ低級ァ ルコキシボリルであり、他方はハロゲンまたは— OSO (C F ) は1〜4の整数) であり、その他の記号は前記と同義である）
(第 1工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た化合物 (V)と式 (IV)で示される ホスホン酸エステルまたはトリフエ-ルホスホ-ゥム塩を反応させ、化合物（ΠΙ)を得る 本反応は通常のゥイツティッヒ反応またはホーナー ·エモンズ反応の条件に従って 反応させればよい。例えば、適当な溶媒 (例えば N, N ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、塩基 (例えば水素化ナトリウム、 アルキルリチウム、 KOt— Bu、リチウムへキサメチルジシラザン等）存在下で約 80 °C〜約 100°C、好ましくは約 20°C〜約 30°Cで約 5分〜約 24時間、好ましくは約 0 . 5時間〜約 2時間反応させることにより、 目的化合物 (ΠΙ)が得られる。
(第 2工程）
得られた化合物 (III)を化合物 (II)と反応させ、化合物 (I i)を得る。
本反応は通常の鈴木反応の条件に従って反応させればよい。例えば、化合物 (III )およびィ匕合物（Π)を適当な溶媒 (例えばベンゼン、トルエン、 N, N ジメチルホル ムアミド、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エタノールまたはメタノール 等）と水との混合系または無水系でパラジウム触媒 (例えば Pd(PPh ) 、PdCl (PPh
3 4 2
) 、PdCl (OAc) または PdCl (CH CN) 等、好ましくは Pd (PPh ) )の存在下、
3 2 2 2 2 3 2 3 4
塩基性条件（塩基としては例えば K ΡΟ、 NaHCO、 NaOEt、 Na CO、 K CO、
3 4 3 2 3 2 3
Ba (OH) 、 Cs CO、 CsF、 NaOHまたは Ag CO等）で室温〜加熱下、好ましくは
2 2 3 2 3
約 0°C〜約 180°Cで約 5分〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 18時間反応さ せて本発明化合物 (I i、 RA=低級アルキル)を得る。
互いに反応させる化合物における置換基 Lおよび Zの一方は、鈴木反応（Chemic al Communication 1979, 866、有機合成ィ匕学協会誌、 1993年、第 51卷、第 1 1号、第 91頁〜第 100頁）に適用可能なボリル基であればいずれでもよぐ好ましく はジヒドロキシボリルである。また、他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればい ずれでもよぐ例えばハロゲンまたは OSO (C F ) (ここで qは 1〜4の整数）等
2 q 2q+l
を用いることができる。特にハロゲンまたはトリフルォロメタンスルホニルォキシ等が好 ましぐ最も好ましくは臭素、ヨウ素または OTfである。
Lおよび Z以外の置換基は、鈴木反応に悪影響を与えない基、例えばハロゲンおよ び OSO (C F ) (ここで qは 1〜4の整数）以外の基であればいずれでもよい。
2 q 2q+ l
Lおよび Z以外の置換基がハロゲンであっても、置換基 Lの置換基 Zとの反応性が それらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。
また、 Lおよび Z以外の置換基力ヒドロキシであっても上記反応は可能である力 そ の場合には好ましくは通常用いられるヒドロキシ保護基 (例えばメトキシメチル、ベン ジル、 tーブチルジメチルシリル、メタンスルホ-ルまたは p—トルエンスルホ-ル等） で保護した後、上記反応に付し、その後で通常の脱保護反応を行う。
こうして得られた本発明化合物 (1—1、 RA=低級アルキル)を常法により加水分解 すれば本発明化合物 (I 1、 RA=水素）が得られる。
(第 3工程）
得られた化合物 (1—1)をアミド化することにより、本発明化合物 (1— 2)が得られる。 本反応は、適当な溶媒 (例えばジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸ェチル、 ジォキサン等）中、塩基（トリエチルァミン、ピリジン、 N メチルモルホリン等）および 縮合剤（ジェチルリン酸シアニド、 N, N，—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N ジメ チルァミノプロピル N， 一ェチルカルボジイミド、ジェチルリン酸シアニドジフエ-ル リン酸アジド、ジイソプロピルカルボジイミド等）存在下、約 20°C〜約 100°C、好まし くは約— 5°C〜約 30°Cで約 1分〜 24時間、好ましくは約 0. 5時間〜 2時間反応させ ればよい。
B法
[化 15]
Figure imgf000023_0001
(式中、各記号は前記と同義である）
(第 1工程）
公知化合物または公知化合物から常法によへXヽり 2得た化合物 (V)とホスホン酸エステル (IX)を、上記 A法第 1工程と同様に反応させることにより、式 (VIII)で示される化合 物を得ることができる。
(第 2工程)
こうして得られたィ匕合物 (VIII)を常法によりハロゲンィ匕して式 (VII)で示される化合 物を得る。
本反応は、適当な溶媒 (例えば N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ァセトニトリノレ、酢酸ェチノレ、 ジォキサン、アセトン等）中、通常使用されるハロゲン化剤（例えばハロゲンィ匕チォ- ル (塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ-ル等）、ハロゲン化スルフリル (塩化スルフリル等）、ハ ロゲン化ホスホリル (塩ィ匕ホスホリル、臭化ホスホリル等）、ハロゲン化リン（五塩化リン 、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン等）、ホスゲン、ォキサリルノヽライド (塩ィ匕ォキサ リル等）、トリフ -ルホスフィン Z四塩ィ匕炭素、トリフ -ルホスフィン Z四臭化炭素 等、トリフエ-ルホスフィン Zハロゲン化スルフリル、ハロゲン（臭素、塩素、ヨウ素）等） を用い、化合物（VIII)を約 20°C〜約 100°C、好ましくは約 5°C〜約 30°Cで約 1 分〜 24時間、好ましくは約 0. 5時間〜 2時間反応させればよい。必要に応じてハロ ゲンィ匕テトラプチルアンモ -ゥム等の相間移動触媒を用いてもょ 、。
(第 3工程) 得られたィ匕合物 (VII)を、上述の Α法第 3工程と同様にアミド化することにより、化合 物 (VI)を得ることができる。
(第 4工程）
得られた化合物 (VI)を、上述の A法第 2工程と同様に鈴木反応に付せば目的とす る化合物 (I 3)を得ることができる。
C法
[化 16]
Figure imgf000024_0001
(式中、各記号は前記と同義）
(第 1工程）
公知化合物または公知化合物から常法により得た化合物 (V)と化合物 (ΧΙΠ)を、 適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテ ル、へキサン等）中、塩基 (例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチル シリルアミド、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラヒドロメチルピペリド、ブチルリチウム、 t—ブト キシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等)存在下で約— 80°C〜室温下、好 ましくは約— 80°C〜約 10°Cで 5分〜 24時間、好ましくは 0. 5時間〜 2時間反応させ 、化合物 (XII)を得る。
(第 2工程）
得られた化合物 (XII)を酸化することにより化合物 (XI)を得る。例えば Swern酸ィ匕 、 Jones酸化等の常法により酸化すれば目的とする化合物 (XI)が得られる。
(第 3工程） 得られた化合物 (XI)の置換基を公知の方法により置換基 Yに変換する。
例えば、目的とする置換基 Υが（ii)、 (iii)または (iv)等で示される基である場合に は、化合物 (XI)を、目的とする置換基を有するァミノ化合物と反応させればよ!、。反 応は適当な溶媒（トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、酢酸ェチル、キシレ ン、エタノール、メタノールまたは水）中または無溶媒下で、塩基 (ピリジン、トリェチル ァミン、ジメチルァミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素ナトリウム等）の存在下で約 40°C〜約 150°C、好ましくは約 100〜約 150°Cで 5分〜 48時間、好ましくは 6時間〜 24時間反応させればよい。
(第 4工程）
得られた化合物 (X)を上記 A法第 2工程と同様に反応させ、目的化合物 (1—4)ま たは (1— 5)を得る。
[0033] D法
破線が単結合である化合物は、上記方法により得られる破線が二重結合である化合 物（I)を、適当な溶媒 (例えばメタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン 等）中、パラジウム—炭素、水酸化パラジウム—炭素、白金—炭素、ロジウム—炭素、 ルテニウム 炭素等の触媒を用い、常法により水素添加することにより得ることができ る。
[0034] E法
破線が三重結合である化合物は、下記方法により得ることができる。
[化 17]
Figure imgf000025_0001
(式中、各記号は前記と同義）
まず、公知の化合物または公知化合物から常法により誘導される化合物 (XVI)とァ セチレンを常法によりアルキルィ匕反応付し、化合物 (XV)を得る。例えば、適当な溶 媒（例えば N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ト ルェン、ジォキサン、 N—メチルピロリドン等）中、塩基 (例えばトリェチルァミン、ピリジ ン、 N—メチルモルホリン、ピぺリジン、ジアルキルァミン、モノアルキルアミン等）存在 下で約 80°C〜約 100°C、好ましくは約 20°C〜約 30°Cで約 5分〜約 24時間、好 ましくは約 0. 5時間〜約 2時間反応させることにより、 目的化合物 (XIV)が得られる。 こうして得られたィ匕合物 (XIV)を、公知の置換基導入反応に付し、 目的とする化合 物 (1— 6)を得ることができる。
アセチレンは操作が簡便となるようにトリメチルシリルアセチレンを用いてもよぐまた 第 2工程における置換基導入反応を簡便にするために、第 1工程の障害とならない 置換基で置換されたアセチレンを用いてもょ 、。
本発明化合物中、特に以下の化合物が好ましい。
DX1が CR2であり、 X2力 SCR4である化合物、
2) I^〜R4が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであ る（ただし、 I^〜R4の全てが同時に水素ではない)化合物 (以下、！^〜1^カ¾—&でぁ るとする)、
〜 が各々独立して水素、フルォロ、クロ口、メチルまたはメトキシである（ただし、 I^〜R4の全てが同時に水素ではない）化合物 (以下、 I^〜R4が R— bであるとする)、 I^〜R4が各々独立してハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである化合物（ 以下、！^〜！^が！^ーじでぁるとする)、
I^〜R4の 2以上の基がハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、その他 の基が水素である化合物 (以下、 I^〜R4が R— dであるとする)、
I^〜R4の 2以上の基がフルォロ、クロ口、メチルまたはメトキシであり、その他の基が 水素である化合物 (以下、 I^〜R4が R—eであるとする)、
3) R5および R6が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルである化合物 (以 下、 R5および R6が R— fであるとする)、
R5および R6が各々独立して水素、フルォロまたは C1〜C3アルキルである化合物 (以 下、 R5および R6が R— gであるとする)、 R5が水素であり、 R6が低級アルキルまたはフルォロである化合物 (以下、 R5および R6 力 — hであるとする)、
[0036] 4) Yが（i)であり、 RAが水素である化合物 (以下、 Yが Y— aであるとする)、
Yが（ii)であり、 RA、 RB、 Reおよび RDが全て水素である化合物 (以下、 Yが Y— bであ るとする)、
Yが（ii)であり、 RAおよび RBが共に水素であり、 RGおよび RDの一方が C1〜C3アル キルであり、他方が水素である化合物 (以下、 Yが Y— cであるとする)、
[0037] Yが（iii)であり、 REが水素であり、 RFが水素、低級アルキル、シクロアルキル、シァノ またはフエニルである化合物 (以下、 Yが Y—dであるとする)、
Yが（iii)であり、 REが水素であり、 RFが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルで ある化合物 (以下、 Yが Y— eであるとする)、
Yが（iii)であり、 REが水素であり、 RFが水素、 C3〜C6アルキルまたはシクロプロピル 、シクロペンチルまたはシクロへキシルである化合物 (以下、 Yが Y—fであるとする)、 [0038] Yが（iv)であり、 RBが水素であり、 Reおよび RDが共に水素である力、一方力 Sメチルで あり、他方が水素であり、 REが水素であり、 RFが水素、低級アルキルまたはシクロアル キルである化合物 (以下、 Yが Y— gであるとする)、
Yが（V)であり、 REが水素であり、 RFが水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであ る化合物 (以下、 Yが Y— hであるとする)、
Yが（vi)であり、 RBが水素であり、 RGが水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ ヱ-ルである化合物 (以下、 Yが Y— iであるとする)、
Yが（vii)であり、 1^が低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルまたはヒドロキシ低 級アルキルである化合物 (以下、 Yが Y— jであるとする)、
[0039] 5)環 Aが A1で示される基であり、 R7、 R8、 R9および R1Gが各々独立して水素、ハロゲ ン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 Wが NR15R16であり、 R15が低級アル キル、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、低級アル キルで置換されて 、てもよ 、ヘテロ環低級アルキル、低級アルキルで置換されて!ヽ てもよ 、ァリール低級アルキル、低級アルキルで置換されて 、てもよ 、シクロアルキ ルまたは低級ァルケ-ルであり、 R16が水素である化合物 (以下、環 Aが A— aであると する)、
環 Aが Alで示される基であり、 R7、 R8、 R9および R1C)が各々独立して水素またはハロ ゲンであり、 Wが NR15R16であり、 R15が低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル 、低級アルキルシクロアルキル低級アルキル、ヘテロ環低級アルキル、低級アルキル ヘテロ環低級アルキル、ァリール低級アルキル、低級アルキルァリール低級アルキル 、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級ァルケ-ルであり、 R16が 水素である化合物 (以下、環 Aが A— bであるとする)、
環 Aが A1で示される基であり、 R7、 R8、 R9および R1C)が各々独立して水素またはハロ ゲンであり、 Wが NR15R16であり、 R15が C3〜C6アルキル、シクロアルキル C1〜C3 アルキル、フリル C1〜C3アルキル、 C1〜C3アルキルフリル C1〜C3アルキル、チ ェ-ル C1〜C3アルキル、 C1〜C3アルキルチェ-ル C1〜C3アルキル、フエ-ル C 1〜C3アルキル、シクロペンチル、シクロへキシルまたは C3〜C6アルケ-ルであり、 R16が水素である化合物 (以下、環 Aが A— cであるとする)、
環 Aが A2で示される基であり、 X3が Sまたは NHであり、 R7および R8が共に水素であ る化合物 (以下、環 Aが A— dであるとする)、
環 Aが A3で示される基であり、 X7が Nであり、 X4、 X5および X6がそれぞれ CR7、 CR8 および CR9である化合物 (以下、環 Aが A— eであるとする)、
環 Aが A3で示される基であり、 X7が Nであり、 X4、 X5および X6がそれぞれ CR7、 CR8 および CR9であり、 R7、 R8および R9が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは 低級アルキルである化合物 (以下、環 Aが A— fであるとする)、
環 Aが A3で示される基であり、 X7が Nであり、 X4、 X5および X6が全て CHである化合 物 (以下、環 Aが A— gであるとする)、
環 Aが A4で示される基であり、 R7、 R8、 R11および R12が各々独立して水素、ハロゲン
、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R13が水素、低級アルキルまたは低級アルコ キシカルボ-ルである化合物 (以下、環 Aが A—hであるとする)、
環 Aが A4で示される基であり、
Figure imgf000028_0001
1、 R12および R13が各々独立して水素また は低級アルキルである化合物 (以下、環 Aが A—iであるとする)、
環 Aが A4で示される基であり、 R7、 R8、 R11 R12および R13が全て水素である化合物 ( I— V'P—人' J— 'B V'P—人' J— Η'Β )' (！— V'P—入' J— 'B )'Cl— V'P—入' J— 'B )'(l— V'P—入
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9ZC8T0/S00Zdf/X3d 9S 9098C0/900Z OAV 汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シユーダレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節 性多発性動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎 (ループス腎炎、 IgA腎症、膜性腎症等） 、アレルギー性脳炎、アトピー性アレルギー疾患 (例えば気管支喘息、アレルギ—性 鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蓴麻疹、食物アレルギ 一等）、乾癬、オーメン症候群、春季カタルおよび高好酸球症候群等)等の予防また は治療に有用であると考えられる。さらに、免疫抑制剤が、非免疫学的機序が引き金 となって誘発された慢性腎不全の治療薬として用いることができると考えられており（ Kidney International vol.54 (1998), pp. 1510-1519、 Kidney International vol.55 (199 9), pp. 945-955)、本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。
また、本発明化合物は DHODH阻害作用を有しているため、 DHODHの作用に 関連する疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、 炎症性腸疾患、水晶体ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎 、乾癬、ウィルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、移植にお ける拒絶反応、移植片対宿主病、癌 (骨髄腫 (例えば多発性骨髄腫)、リンパ腫、白 血病等)等の予防または治療に有用であると考えられる。
本発明化合物を抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制 剤または抗癌剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与す ることができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、 液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投 与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、 経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することがで きる。特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑 沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることが できる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ルもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
[0047] 本発明化合物の抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤、抗アレルギー剤、免疫抑制 剤または抗癌剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経 路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜： LOOmgZkgZ曰であり、好ましくは 0. 1〜： LOmgZkgZ曰の範囲内である。非 経口投与の場合には投与経路により大きく異なる力 通常 0. 005〜10mgZkgZ日 であり、好ましくは 0. 01〜lmgZkgZ日の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に 分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
実施例
[0048] 化合物 73および化合物 76の合成
[化 18]
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73 76 (式中、 Etはェチルである）
(第 1工程)化合物 (b)の合成
1, 4 ジブ口モー 2, 5 ジメチルベンゼン（a) 5. 28g (20mmol)を 100mlの THF に溶解した。反応液を— 78°Cに冷却後、ブチルリチウム（1. 6M) 14ml (22mmol) を滴下した。 78°Cで 0. 5時間反応後、ジメチルホルムアミド 7. 8ml (100mmol)を 加えた。室温まで昇温後、 2規定塩酸 50mlを加え反応を停止させた後、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 8： 1)で精製することにより化合物 (b ) (3. 9g ;収率 92%)を得た。
(第 2工程)ィ匕合物 (c)の合成
トリェチル 2 フォスフオノプロピオネート 5. Og (21mmol)を 40mlのジメチルホル ムアミドに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（60%) 0. 88g (22mmol)をカ卩ぇ 0. 5時 間攪拌した。反応混合物に、化合物 (b) 4. 26g (20mmol)を加え、氷冷下で 1時間 反応させた。反応液を氷水に注ぎ結晶を析出させた。得られた結晶を、濾過 ·水洗後 、乾燥し、化合物 ） (5. 8g ;収率 97%)を得た。
(第 3工程)化合物 (d)の合成
化合物（c) 3. 2g (10. 8mmol)を 20mlのメタノールに溶解し、 12mlの 2規定水酸 化ナトリウムを加え、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷冷後、 24ml2規定塩酸をカロ え、結晶を析出させた。得られた結晶を、濾過'水洗後、乾燥し、化合物 (d) (2. 86g ；収率 98%)を得た。
(第 4工程)ィ匕合物 (73)の合成
化合物（d) l. 0g (3. 7mmol)を 12mlのジメチルホルムアミドに溶解し、 6mlの水を 加えた。さらに炭酸カリウム 1. 54g (l l. lmmol)とインドール 5 ボロン酸 840mg (5 . 2mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（ 0) 210mg (0. 18mmol)を加えた。この反応懸濁液をアルゴン雰囲気下、 4時間加 熱還流した。冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を順次、水、飽和食 塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン —酢酸ェチル 1 : 1)で精製することにより本発明化合物（73) (1. 06g ;収率 93%)を 得た。
(第 5工程)ィ匕合物 (76)の合成
ィ匕合物（73) 150mg (0. 49mmol)を 5mlのジメチノレホノレムアミドに溶解し、 0. 084 mlのイソプロピルアミン（0. 98mmol)、0. 27mlのトリェチルァミン（1. 96mmol)を 加えた。さらにシアノリン酸ジェチル 0. 11ml (0. 73mmol)をカロえ、 1時間攪拌した。 反応液に、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を順次、水、飽和食塩水で洗 浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェ チル 2： 1)で精製することにより本発明化合物（76) ( 117mg；収率 68%)を得た。
[0049] その他の化合物 (I)についても同様に合成する。以下に構造式を示す。表中、例え ば化合物 3において
[化 19]
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を示す。その他の化合物も同様である。
[0050] [表 1]
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s星0 〔〕^〔」010152
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9S震 ivuzfcld 9098S/ O900ZAV
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§ε10 〔s01c
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[sm~] oio]
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ZC8T0/S00J<ir/X3d Ζ6 909簡 900Ζ OAV O
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[09挲] [6010]
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9ZC8l0/S00Zdf/X3d 66 9098C0/900Z OAV 〔 SS
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〔〕0111
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9ZC8T0/S00Zdf/13d 301- 9098C0/900Z OAV
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9ZC8T0/S00idf/X3d εοΐ· 909簡 900Ζ OAV [S9挲] [ llO]
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9ZC8T0/S00Zdf/X3d 0V 9098C0/900Z OW
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tsSoll
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〔〕 S〕011869
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ts SSoll7
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9ZC8T0/S00ldT/X3d 0 9098C0/900Z ΟΛ 震 9S iifcvuld 909/ O8S90SAV
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〔^〕〔u012374
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〔〕
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9ZC8T0/S00idf/X3d 9 909蘭 900Z OAV
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9 8薦 OOZdf/丄： W III 9098£0/900Z O/W 〔^〕〔¾01287
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[08挲] [62 TO]
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if8T0/S00Zdf/X3d 031- 9098f 0/900Z OAV 〔^〕〔〕82
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〔〕0132
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[εειο]
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9ZC8T0/S00Zdf/X3d 1731- 9098εθ/900∑: OAV
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Z£8l0/S00Zdf/I3d LZV 9098£0/900I ΟΛΛ 〔¾ ss013∞
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[16挲] [OHO]
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〔〕 S〕〔3
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微〔〕〔〕014394
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[ ΐο]
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ZC8T0/£00Zdf/X3d ζει. 9098C0/900Z: OAV
[66挲] [8W0]
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100]
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試験例 1 ジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害試験方法
ヒト U- 937細胞 (human histiocytic lymphoma cell line)を hom ogenizing buffer (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, containing 2 mM EDTA and protease inhibitor cocktail)中に て超音波で破砕した後、 1,200 X gで 15分間、 4一 Cで遠心して cell debrisを除去した 。さらに 120,000 x gで 60分間、 4一 Cで超遠心を 2回行い、 mitochondrial / microsoma 1画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、 10 mg/mlに調製し測定 時まで- 40°C庫で冷凍保存した。反応液（50 mM Tris- HC1, pH 7.4, containing 0.1 % Triton X— 100, 1 mM KCN, 100 μ M coenzyme Q 10, 200 μ M DCIP) 150 μ 1にィ匕 合物の希釈列 10 μ 1および mitochondrial / microsomal画分 0.2 mgを添カ卩して、 37°C で 30分間プレインキュペートした。次に基質である 5 mM DHO溶液 20 1 (終濃度 500 Μ)を添カ卩して 37°Cで 120分間インキュベートした後、測定波長 620 nmにおける吸 光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率 を求め、 50 %阻害を示す濃度 (IC50値)を算出して、化合物の阻害活性を評価した。 結果を下記表に示す。
[0151] [表 101]
Figure imgf000143_0003
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
[0152] 試験例 2 抗卵白アルブミン (OVA)に対する IgE抗体産生抑制効果
1)動物
日本チヤ一ルス ·リバ一 (神奈 J 11)より購入した BALBZcマウス (雌、 8〜 10週令）お よび日本エスエルシー（静岡）より購入した Wistar系ラット (雌、 8〜10週令）を使用し 2)免疫方法
BALBZcマウスに卵白アルブミン（OVA) 2 μ gと水酸化アルミニウムゲル（lmg) を生理食塩水に懸濁させた溶液 0. 2mlを腹腔内に注射して免疫した。その 10日後 心臓より採血し、血清を分離し、 IgE抗体価を測定した。
3)化合物
本発明化合物は 0. 5%メチルセルロースに懸濁し，マウス一匹当たり 0. 1ml経口 投与した (用量 10または 40mgZkg)。投与は免疫した日力も採血の前日まで連続 1 0日間行った。
4)抗 OVA IgE抗体価 (PCA力価）の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて 2倍希釈系列を作成し、これをあらかじめ毛 メ IJりした Wistar系ラットの背部皮内に 50 1ずつ注射した。 24時間後に OVAlmgと エバンスブルー色素 5mgを含む生理食塩水溶液 0. 5mlを静脈内に注射して受動 皮膚アナフィラキシー反応 (PCA)を惹起した。その 30分後に、色素斑が直径 5mm 以上の PCA反応陽性を示す血清の最大希釈倍率を判定し、その希釈倍率の Log
2 を PCA力価とした。例えばある血清が 27倍希釈まで PCA反応陽性となればそのマウ スの抗 OVA IgE抗体価は 7とした。
試験例 3 ヒトリンパ球を用いた抗体産生に対する抑制効果
1.実験方法
1)ヒト末梢血
ヒト末梢血液は成人男性健常人の静脈よりへパリン (終濃度 1. 5%)の入ったプラス チック製シリンジにて採取し、採取後速やかにリンパ球の採取に供した。
2)培地
RPMI培地（Sigma)に 56°Cで 30分間非働化した牛胎児血清（Fetal Bovine Ser urn 、HyClone Lab. ) 10%、ペニシリン（100 unitsZml)およびストレプトマイ シン（100 μ g/ml) (Invitrogen)を添カ卩して使用した。
3)化合物
本発明化合物はジメチルスルホキサイド (ナカライテスタ）に 2mgZmlとなるように溶 解し、その後培地で希釈して最終濃度 0. OlpgZml— 10 /z gZmlとした。 4)ヒトリンパ球
ヒト末梢血を等量の PBS- 10mM EDTAと混合後, FicoU- Paque Plus (Pharmacia Biotec h) 3mlの入ったチューブに 10mlを重層し、 300xg、室温、 30分間遠心分離を行い、 リンパ球層を得た。集めた細胞浮遊液を滅菌した Hanks'バランス塩溶液 (Invitrogen )で遠心洗浄を行った後、ナイロンメッシュを通した後、さらに培地で遠心洗浄したも のをヒトリンパ球として実験に用いた。
5) B細胞刺激による IgE抗体産生の誘導
96ゥエル培養プレート（住友ベークライト）に 1ゥエルあたりヒトリンパ球を 2xl05cells になるように播種し、化合物および抗ヒト CD40抗体（Pharmingen, 2 /z gZml)、ヒト リコンビナントインターロイキン一 4 (IL— 4) (PEPROTECH, 0. 1 g/ml)を添カロし て 37°C、 5%CO存在下で培養した（0. 2mlZwell)。 9日間培養後、上清中に産 生される抗体量を特異的な ELISA法により定量した。
6) IgE抗体の定量
IgEの定量は市販のキット MESACUP IgEテスト（医学生物学研究所)を使用した 。実験の方法は取り扱い説明書に従い、実験は duplicateで行い、平均値を求めた。 試験例 2および 3の結果を以下に示す。
[0154] [表 102]
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0001
[0155] 製剤例 1 本発明化合物 1 l5mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶'性セノレロース 19mg
ポリビュルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な 大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とし た。
産業上の利用可能性
上記試験例より明らかな通り、本発明化合物は抗体産生抑制剤、 DHODH阻害剤 、抗アレルギー剤、免疫抑制剤および Zまたは抗癌剤として有用である。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000147_0001
(式中、 X1は Nまたは CR2であり、 X2は Nまたは CR4であり、
R\ R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいァ シル、カルボキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシカルボ-ルであり、 I^〜R4は同時に全て水素ではなぐ
[化 2]
Figure imgf000147_0002
を示し、
R5および R6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよ ぃァミノまたはシァノであり、破線が単結合であるとき R5はォキソであってもよぐ
Yは
[化 3]
Figure imgf000148_0001
(i) (ϋ) (iii) (iv)
Figure imgf000148_0002
(vi) (vii) であり、
RA、 RBおよび REは各々独立して水素または低級アルキルであり、
RGおよび RDは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、 R eおよび RDは一緒になつて隣接する炭素原子を含む炭素環を形成してもよぐ
RFは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級 アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルケ-ル、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいアミジノ
、シァ入置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへテロ 環であり、
RGは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールま たは置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環であり、
RHおよび は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボ キシまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ルであり、
pは 1または 2であり、
環 Aは
[化 4]
Figure imgf000149_0001
(A5) (A6) (A7) であり、
X3は 0、 Sまたは NR13であり、
X4は CR7または Nであり、 X5は CR8または Nであり、 X6は CR9または Nであり、 X7は C R1C)または Nであり、 X4〜X7の少なくとも 1個は Nであり、かつ少なくとも 1個は N以外 であり R7〜R12は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル ケ -ル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァシル、ァシルォ キシ、低級アルキルスルホ-ルォキシまたはァリールスルホ-ルォキシであり、 R13および R14は各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ルまた はァリール低級アルキルであり、
Wは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、 NR15R16、 OR17、 SR18、 COR19 または CONR2aR21であり、
環 Aが（Al)で示される基であり、かつ R5が低級アルキルであるとき、 Wは NR15R16、 SR18、 COR19またはCONR2C>R21でぁり、
R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置 換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキルスル ホ -ル、置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル、置換基を有していてもよいァ リール、置換基を有していてもよいへテロ環であり、
R17、 R18、 R19、 R2°および R21は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級 アルキル、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル、置換基を有していてもよいシ クロアルキル、置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ 、へ テロ環である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] 環 Aが
[化 5]
Figure imgf000150_0001
である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 環 Aが
[化 6]
Figure imgf000150_0002
である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X1が CR2であり、 X2が CR4である、請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 7]
Figure imgf000150_0003
である、請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
Figure imgf000151_0001
(式中、 RAは水素または低級アルキルであり、 R6は水素、ハロゲンまたは低級アルキ ルであり、
Figure imgf000151_0002
R2、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは 低級アルコキシであり、 R15および R16は各々独立して水素、置換基を有していてもよ V、低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7] Yが（i)で示される基であり、環 Aが (A1)または (A3)で示される基であり、 Wは NR15 R16である、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[8] RAが水素であり、環 Aが (A1)で示される基であり、 R5および R6が各々独立して水素 、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
Figure imgf000151_0003
R3および R4が各々独立して水素、低 級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R7、 R8、 R9および R1Gが各々独立して水素 またはハロゲンであり、 R15および R16が各々独立して水素、置換基を有していてもよ い低級アルキル、低級アルケニルまたはシクロアルキルである、請求項 7記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] Yが（i)で示される基であり、環 Aが (A4)、 (A5)、 (A6)または (A7)で示される基で あり、 R7、 R8は共に水素であり、 R11および R12は各々独立して水素または低級アルキ ルであり、 R13および R14は各々独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ力 ルポニルである、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
[10] Yが（ii)で示される基であり、環 Aが（A1)または (A3)で示される基であり、 Wが NR1 ¾16であり、 R15が置換基を有していてもよい低級アルキル、低級ァルケ-ルまたはシ クロアルキルである、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
[11] 環 Aが (A1)で示される基であり、
Figure imgf000152_0001
R9および R1Gが各々独立して水素、ハロゲ ン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項 10記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12] Yが（ii)で示される基であり、環 Aが（A4)、 (A5)または (A7)で示される基であり、 R
7および R8が共に水素であり、 R11および R12が各々独立して水素または低級アルキ ルであり、 R13が水素または低級アルコキシカルボ-ルである、請求項 1、 4または 5に 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] Yが（iii)で示される基であり、環 Aが（A1)または（A3)で示される基であり、 Wが NR1
¾16である、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[14] RFが水素、置換基を有して!/、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、低級 アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、シァ入置換基を有していて もよ 、アミ入置換基を有して 、てもよ 、ァリールまたは置換基を有して 、てもよ！/、へ テロ環である、請求項 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[15] RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ ヽシクロ アルキルである、請求項 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[16] R15が水素、置換基を有して!/、てもよ！/、低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキ ル、低級アルキル力ルバモイル、低級アルキルスルホニルまたはへテロ環である、請 求項 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17] R15が低級アルキル、低級ァルケ-ルまたはシクロアルキルである、請求項 13記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18] Yが（iii)で示される基であり、環 Aが（A2)、（A4)、 (A5)、 (A6)または (A7)で示さ れる基であり、 RFは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していても よい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいシ クロアルキルまたは置換基を有していてもよいへテロ環である、請求項 1、 4または 5 に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[19] 環 Aが (A4)で示される基であり、 R7、 R8および R13が全て水素であり、 R11および R12 が各々独立して水素または低級アルキルである、請求項 18記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[20] 環 Aが (A4)で示される基であり、 RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまた は置換基を有していてもよいシクロアルキルである、請求項 18記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[21] Yが（iv)で示される基であり、環 Aが (Al)、（A4)または (A7)で示される基である、 請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
[22] 環 Aが (A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、請求項 21記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[23] Yが (V)で示される基であり、環 Aが (A1)または (A4)で示される基であり、 RFが置換 基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル である、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
[24] Yが（vi)で示される基であり、環 Aが (A1)、 (A3)または (A4)で示される基であり、 R Gが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリー ルである、請求項 1、 4または 5に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[25] 環 Aが (A1)で示される基であり、 Wは NR15R16である、請求項 24記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[26] Yが（vii)で示される基であり、環 Aが（A1)で示される基である、請求項 1、 4または 5 に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[27] Yが（i)、 (ii)または (iii)であり、 RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは 置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルキルであり、 [化 9]
Figure imgf000154_0001
であり、 X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 〜 が各々独立して水素、フルォロ、メ チルまたはメトキシであり（ただし I^〜R4力も選択される 3個以上が水素である場合は 除く）、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが低級アルキルアミ入低級アルケニルァ ミ入シクロアルキルアミ入シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで 置換されていてもよいフリル低級アルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Yが（i)、（iv)、（v)、 (vi)であるか、 (ii)であり、かつ pが 1であるか、（iii)であり、かつ RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、シクロアル キル、置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、置換基を有していてもよいァリー ルまたはシァノであり、
[化 10]
Figure imgf000154_0002
であり、 X1が CR2であり、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、請求 項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Yが（i)、 (ii)または（iii)であり、 RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルまたは 置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルキルであり、
[化 11]
Figure imgf000155_0001
であり、 X1が CR2であり、 X2が CR4であり、 〜 が各々独立して水素、フルォロ、メ チルまたはメトキシであり（ただし I^〜R4力も選択される 3個以上が水素である場合は 除く）、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが低級アルキルアミ入低級アルケニルァ ミ入シクロアルキルアミ入シクロアルキル低級アルキルアミノまたは低級アルキルで 置換されていてもよいフリル低級アルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Yが（i)、（iv)、（v)、 (vi)であるか、 (ii)であり、かつ pが 1であるか、（iii)であり、かつ RFが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して 、てもよ 、シクロアル キル、置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、置換基を有していてもよいァリー ルまたはシァノであり、
[化 12]
Figure imgf000155_0002
であり、 X1が CR2であり、環 Aが（A1)で示される基であり、 Wが NR15R16である、請 求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[31] 請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
[32] 請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とする抗体産生抑制剤。
[33] 請求項 1〜30のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有することを特徴とするジヒドロォロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
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