FR2779724A1 - Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Dérivés du pyrrole de formule générale (I) dans laquelle R1 est carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle, R2 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle, R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy, Het est pyridyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkylthio ou alkyloxy, et R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy,les radicaux alkyle (1 à 4C) et alcényle (2 à 4C) étant droits ou ramifiés, le cas échéant sous des formes stéréoisomères ou leurs mélanges et/ ou leurs sels lorsqu'ils existent. Ces dérivés sont particulièrement intéressants dans le traitement et la prévention des affections dans lesquelles interviennent des virus de la famille des herpès et/ ou dans lesquelles interviennent les cytokines dont le TNFalpha . (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
DERIVES DU PYRROLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du pyrrole de formule générale: R5 Rl
R4 R2
t NR3 utiles dans le traitement et la prévention des affections dans lesquelles interviennent des virus de la famille des herpès, et/ou dans lesquelles interviennent les cytokynes
dont le TNFa (Tumour Necrosis Factor alpha).
Les virus de la famille des herpès sont à l'origine de nombreuses affections dont certaines peuvent être très graves. Elle comprend notamment les virus herpès du groupe a,:, et Y dont les virus Herpès simplex 1 et 2, le varicella-zoster, le cytomégalovirus (CMV), les virus herpétiques du type 6 et 7 (HHV-6 et HHV-7), le virus d'Epstein-Barr et le virus herpétique de type 8 (HHV-8). Les formes cliniques dues à une infection par l'Herpès simplex peuvent varier de formes bénignes comme l'herpès labial aux formes plus sérieuses comme l'herpès génital. L'Herpès simplex peut
même être responsable d'encéphalites mettant la vie du patient en danger. Le varicella-
zoster est le virus responsable de la varicelle et du zona, il peut également être à l'origine d'affections plus graves parmi lesquelles des encéphalites. Les infections à cytomégalovirus sont en général asymptomatiques chez les sujets sains, mais peuvent être la cause de morbidité [rétinites (pouvant conduire à la cécité), pneumopathies...] et de mortalité chez des sujets immunodéprimés (malades atteints du SIDA ou de toute autre immunodéficience, par exemple après transplantation d'organes ou après chimiothérapie anticancéreuse). Le cytomégalovirus est également responsable de manifestations cliniques sévères pour le foetus ou le nouveau-né dans le cas d'une primo-infection pendant la grossesse ou lors de la transfusion de sang séropositif à un nouveau-né séronégatif. Les herpès virus HHV-6 et -7 sont responsables de roséoles et peuvent être réactivés chez les malades immunodéprimés. Le virus HHV- 8 est
impliqué dans le sarcome de Kaposi.
Les traitements existants jusqu'à présent sont susceptibles d'entraîner de sérieux effets secondaires. De plus pour certains de ces virus, les traitements ne sont la plupart du temps utilisables que par voie intraveineuse. Les cytokines (dont le TNFa) sont susceptibles d'activer différents virus et/ou rétrovirus, par exemple le cytomégalovirus ou le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), et sont également capables d'activer des gènes cellulaires, notamment ceux impliqués dans les processus inflammatoires comme les gènes des chémokines,
des cytokines, et des molécules d'adhésion.
Dans les demandes européennes EP 118 321, EP 147 317 et EP 124 384, et dans la demande française 2 539 417 ont été décrits des dérivés du pyrrole ayant une activité antithrombotique ou servant d'intermédiaires pour la préparation de dérivés antithrombotiques. Dans la demande française 2 735 476 ont été décrits des dérivés du
pyrrole ayant un activité inhibitrice des effets du TNFa.
Dans la formule générale (I): - R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle, - R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy, - Het est un radical pyridyle, pyridyle-Noxyde ou thiazolyle, - R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkylthio ou allkyloxy, et - R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy, les radicaux alkyles étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les
radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome
ou l'iode.
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (I) s'effectue par préparation d'un intermédiaire nitrile de formule générale: CN R2 dû (IV) R3 dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyloxy, par action d'un dérivé acrylique de formule générale: Hal
R2-CH=C (II)
CN dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et Hal est un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore) sur un acide de formule générale: COOH (III) YN CO--(Het- - R3 !0 dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, suivie des étapes de mise en place le cas échéant du radical R2, d'aromatisation, et de mise en place des radicaux R4 et/ou R5, et/ou le cas échéant de la transformation du nitrile en amide, en acide, en ester, ou en radical acyle, ou bien le cas échéant de la transformation du radical ester en acide ou en radical acyle, par toutes méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de
la molécule.
A titre d'exemple, les méthodes connues peuvent être notamment des méthodes décrites dans les demandes de brevets citées ci-avant, ou les méthodes décrites dans les
exemples qui suivent, ou analogues à ces méthodes.
La réaction du produit de formule générale (II) avec racide de formule générale (III) s'effectue généralement au moyen du sel de l'acide (sel de sodium par exemple), dans
l'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 130 C.
Lorsque l'on veut obtenir le dérivé pour lequel R2 représente cyano, le produit obtenu est soumis au traitement par le chlorure de sulfonyle isocyanate à une température
comprise entre 0 et 85 C dans un solvant organique tel que l'acétonitrile.
Lorsqu'on veut obtenir le dérivé pour lequel R2 représente trihalogénométhyle ou alcényle, le dérivé de formule générale (IV) obtenu est préalablement traité selon la méthode décrite dans la demande française 2 735 476, ou par toute méthode analogue
à celle-ci.
Lorsque l'on veut obtenir un dérivé pour lequel R2 est un atome d'halogène, le produit
de formule générale (IV) est soumis en premier lieu à un traitement par le N-
halogénosuccinimide, suivie d'une réduction du produit obtenu, par exemple par
hydogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium sur charbon.
On opère avantageusement avec 1, 3 ou 5 équivalents de Nhalogénosuccinimide (selon les substituants R4 et R5 qu'on souhaite par la suite), dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par
exemple) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Notamment lorsque l'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 et R5 sont simultanément hydrogène, on met en place le cas échéant le substituant
R2 à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV) selon les méthodes décrites ci-
dessus ou par toute autre méthode analogue, puis on effectue l'aromatisation par un traitement à l'oxyde de Sélénium SeO2, au DDQ, ou au chloranil par exemple. On opère avantageusement par action de l'oxyde de sélénium dans un solvant, par exemple
le dioxane ou le xylène, à la température de reflux du mélange.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, et R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R2 est halogène, on effectue l'halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un N-halogénosuccinimide, suivie de la réduction du produit obtenu, par exemple par hydrogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium sur charbon, pour obtenir un dérivé de formule générale (V) P2 (v) N HetR3 dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'halogène. On effectue ensuite la bromation du dérivé de formule générale (V), puis une déhydrohalogénation pour obtenir un dérivé pour lequel R5 est un radical hydroxy,
éventuellement suivie de la transformation du dérivé hydroxy en alkyloxy.
L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du
mélange réactionnel.
La bromation est avantageusement effectuée par addition de brome à une température
comprise entre 15 C et 30 C.
La déhydrohalogénation peut être effectuée par un bromure alcalin, par exemple le
bromure de lithium, dans le diméthylformamide à température de reflux du mélange.
La transformation du groupement hydroxy en alkyloxy est avantageusement effectuée par action d'un composé halogénoalkyle en présence d'un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium. De préférence, l'atome d'halogène est choisi parmi riode, le
brome, ou le chlore.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 est différent de l'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, et R2 est un atome d'halogène, on effectue une halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un N-halogénosuccinimide, suivie de la réduction du produit obtenu par exemple par hydrogénation catalytique en milieu acide, en présence de palladium, pour obtenir un dérivé de formule générale (VIII): Hal CN Hal. R2 (VIII) N Ht R3 pour laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 et Hal sont des atomes d'halogène, puis on effectue le cas échéant un traitement par un alcoolate ou un
thiolate, et enfin l'aromatisation.
L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Le traitement par un alcoolate ou par un thiolate (par exemple le méthylate de sodium ou le thiométhylate de sodium) s'effectue dans le toluène à la température de reflux du
mélange réactionnel.
L'aromatisation est avantageusement obtenue par addition d'une base au mélange
réactionnel, par exemple de l'hydroxyde de potassium.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 est différent de l'hydrogène, R5 est un atome d'hydrogène, et R2 est différent d'un atome d'halogène, on met en place au préalable le substituant R2 selon les méthodes décrites ci-dessus ou par toute méthode analogue, puis on effectue l'halogénation du dérivé obtenu par un N-halogénosuccinimide, pour obtenir un intermédiaire de formule générale (VI): CN Hal R2 (VI) N He - R3 pour lequel Het, R3 et Hal sont définis comme précédemment, et R2 est différent de halogène, puis le cas échéant on traite par un thiolate ou un alcoolate, et enfin on
effectue l'aromatisation.
L'halogénation s'effectue par 2 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Le traitement par un alcoolate ou par un thiolate (par exemple le méthylate de sodium ou le thiométhylate de sodium) s'effectue dans le toluène à la température de reflux du
mélange réactionnel.
L'aromatisation est avantageusement obtenue par addition d'une base au mélange
réactionnel, par exemple de l'hydroxyde de potassium.
Notamment, lorsqu'on veut obtenir un dérivé de formule générale (I) pour laquelle R4 et R5 sont différents de l'hydrogène, on effectue une halogénation de l'intermédiaire de formule générale (IV) par un Nhalogénosuccinimide pour obtenir le dérivé de formule générale: Hal
O CN
Hal (VII) Hal IN HeR3 pour lequel Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 et Hal sont des atomes
d'halogène, suivie d'un traitement en milieu basique.
L'halogénation s'effectue par 5 équivalents de N-halogénosuccinimide. On opère avantageusement dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Dans le cas o l'on souhaite que le substituant R2 ne soit pas un atome d'halogène, on effectue préalablement la mise en place du substituant R2 selon les méthodes décrites précédemment, suivie de l'halogénation de l'intermédiaire obtenue par un N-
halogénosuccinimide. L'halogénation s'effectue dans ce cas avec 4 équivalents de N-
halogénosuccinimide, de préférence dans un solvant chloré (dichlorométhane ou dichloroéthane par exemple) ou dans un nitrile (acétonitrile par exemple) à la
température de reflux du mélange réactionnel.
Le traitement en milieu basique est analogue aux méthodes décrites dans la littérature: Synth.Comm., 1995, 25, 2337, ou bien JACS, 1957, 79, 1205. Notamment, on opère en présence d'un alcoolate (par exemple le tert-butanolate de potassium ou le
méthoxylate de sodium) à la température de reflux du mélange.
L'hydrolyse du nitrile en position -1 en amide s'effectue selon les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique comme par exemple le tert-butanol à une température comprise entre 30 C et 85 C, ou en milieu
acide concentré à une température comprise entre 20 C et 100 C.
L'hydrolyse de l'ester ou du nitrile en acide s'effectue selon les méthodes connues, notamment en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition par exemple en présence de potasse dans l'éthylèneglycol, à une température comprise entre 100 C et
la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation de la fonction acide en un radical alkyloxycarbonyle s'effectue par les méthodes habituelles d'estérification qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par application ou par adaptation des méthodes décrites dans Tetrahedron, 33, 683 (1977), Tetrahedron Letters, 4475 (1978) ou Bull. Soc. Chim. Japan, 4, 2380
(1967).
La transformation en radical acyle s'effectue à partir du dérivé pour lequel R1 est carboxy, en préparant l'halogénure d'acide puis par action d'un dérivé malonique (par exemple le malonate de méthyle), suivie de la décarboxylation du dérivé obtenu. On opère dans les conditions décrites ou par analogie avec les conditions décrites dans Tetrahedron, 14, 321 (1961); Org. Synth., 3, 169; J. Org. Chem., 0, 2622 (1987)
Synthesis, 284 (1982).
L'oxydation du radical pyridyle en pyridyle-N-oxyde s'effectue par toute méthode d'oxydation qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on opère au moyen d'un peracide comme l'acide m.chloroperbenzoïque, en milieu alcoolique (éthanol par
exemple), à une température comprise entre 15 et 30 C.
Lorsqu'on traite le dérivé de formule (IV) par 5 équivalents de Nhalogénosuccinimide puis qu'on effectue une hydrogénation catalytique, on obtient un mélange des produits de formules (V) et (VIII), qui sont ensuite séparés par les méthodes connues,
notamment par chromatographie.
Il est entendu que la présente invention concerne également les stéréoisomères des
produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent, ainsi que leurs mélanges.
Les produits selon l'invention qui portent un radical amino ou alkylamino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par les méthodes connues. Il est entendu
que ces sels entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates,...), ou avec des dérivés de substitution de ces
composés.
L'action des dérivés de formule générale (I) sur les virus de la famille des herpès a été
mise en évidence dans les techniques décrites par NEYTS et coll., Virology, 179, 41-
(1990); Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 10, 10261033 (1991) ou dans la technique décrite par Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1,
143-151 (1992), Reymen et al., Antiviral Res., 28, 343-357 (1995).
La technique employée consiste dans la mesure de l'effet cytopathogène du virus et de sa protection par utilisation des produits de formule générale (I). L'activité antivirale est appréciée par la mesure de la CI50 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de
l'effet cytopathogène induit par le virus).
L'activité des produits selon l'invention sur cytomégalovirus a été étudiée sur les souches Davis et AD-169. Sur la souche Davis, les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des CI50 comprises entre 0,005 ptg/ml et 15.tg/ml, et sur la souche AD-169, les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des CI50 comprises
entre 0,01 et 15!.g/ml.
Par ailleurs, aucun produit ne manifeste d'effet cytotoxique à la dose de 15 tg/ml.
L'activité inhibitrice vis-à-vis du TNFa des dérivés selon l'invention a été mise en évidence de la manière suivante: Les effets des dérivés selon l'invention sur la réactivation du virus VIH par le TNFa (10 Unités/ml) ou le Phorbol Myristate Acétate (PMA à 10-7 M) ont été étudiés dans des cellules U1 issues de la lignée promonocytaire U937 [Folks et al., Science, 238
800 (1987)].
Etude expérimentale de l'activité inhibitrice vis-à-vis du TNFa: Le produit à étudier est mis en solution dans le diméthylformamide (DMF) ou dans le diméthylsulfoxyde (DMSO). Les solutions mères sont conservées à une température de 4 C, et diluées dans du milieu de culture le jour de l'expérience de façon à ce que la
concentretion en solvant soit constante (0,1 %).
Les cellules U1 sont prétraitées 5 heures avant la stimulation par des concentrations de produits allant de 0,001 F.M à 10 pM. Trois jours après l'induction, le surnageant viral est collecté et l'activité transcriptase inverse reflètant la production virale est évaluée
(test SPA).
La mesure de l'activité de la reverse transcriptase est faite par les techniques connues,
en double exemplaire [Strebel et al., Nature, 328, 728 (1987)].
Certains contrôles ne reçoivent pas l'activateur. D'autres contrôles ne reçoivent pas le
produit à étudier. D'autres ne reçoivent ni le produit, ni l'activateur.
Résultats: La diminution de la production virale par les dérivés selon l'invention est significative et dose-dépendante dans le cas de cellules Ul traitées par le TNFa ou par le PMA. Le jour 3, on observe une diminution d'au moins 50 % de la production de la reverse transcriptase pour les cellules Ul traitées par 10 Unités/ml de TNFa et additionnées
d'une concentration de 10pM des produits.
Par ailleurs, aucune cytotoxicité des produits testés n'est observée sur la viabilité des
cellules à la concentration de 1 [xM.
Dans cette méthode, les composés selon l'invention se sont montrés actifs à des
concentrations comprises entre 0,01 pM et 10!aM.
Les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés du pyrrole de formule
générale (I) sont particulièrement intéressantes du fait qu'elles trouvent des appli-
cations dans de nombreuses maladies d'origine virale, notamment les rétinites, les pneumopathies, les encéphalites, les infections digestives et les encéphalites à CMV, le sarcome de kaposi, l'herpès labial, l'herpès génital, l'encéphalite herpétique, la varicelle, la roséole, les zonas, les hépatites (à cytomégalovirus), les infections ophtalmiques ou dans la prophylaxie de l'infection ou de la réactivation virale. Elles peuvent également
être très intéressantes dans le traitement et la prévention de maladies cardio-
vasculaires, particulièrement dans la resténose pouvant suivre une angioplastie.
De même, les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés du pyrrole de formule générale (I) sont également particulièrement intéressantes du fait qu'elles trouvent des applications dans toutes les pathologies impliquant les cytokines dont le TNFa. A titre d'exemple, on peut citer: les maladies ostéo-articulaires d'origine inflammatoires, l'asthme, le diabète, la cachexie (secondaire à une infection ou à une tumeur), les maladies du système digestif telles que la maladie de Crohn et la rectocolite ulcéro-hémoragique, les désordres du système nerveux central et/ou périphérique, les maladies immunologiques dont la maladie du greffon contre l'hôte et le rejet d'allogreffe, les lésions dues à une perfusion et/ou une ischémie, et les maladies virales ou infectieuses dont les pathologies liées au VIH et à la tuberculose. Elles sont également intéressantes pour leurs applications dans les pathologies liées à l'IL-8 réactivé par le TNFa, telles que le psoriasis les maladies inflammatoires du tube digestif, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, les lésions induites par une perfusion, la thrombose, les glomérulonéphrites, et les pathologies ostéo-articulaires
inflammatoires.
Elles sont aussi utilisables dans les pathologies faisant intervenir les molécules d'adhésion, par exemple les maladies du système cardiovasculaire (notamment l'arthérosclérose ou la thrombose), les lésions liées à l'ischémie-reperfusion, les désordres neurologiques, les pathologies inflammatoires digestives, pulmonaires, ou
articulaires, les maladies immunologiques dont le rejet de greffe.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent l'invention.
Exemple 1 Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante: A 0,5 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5, 6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile en solution dans 50 cm3 de xylène on ajoute 1,5 g d'oxyde de sélénium. Le mélange réactionnel est porté au reflux du xylène pendant 24 heures, puis est filtré sur célite et évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le produit obtenu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient 0,78 g d'un solide orange qui est
recristallisé dans 20 cm3 d'isopropanol. On obtient 0,165 g de 2-chloro3-pyridin-3-yl-
indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide beige fondant à 184 C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine- 1 - carbonitrile est préparé selon la méthode suivante:
A une suspension de 7,41 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydroindolizine-1-
carbonitrile dans 750 cm3 d'éthanol et 120 cm3 d'acide acétique on ajoute 2,23 cm3 d'acide chlorhydrique (1 N). On obtient une solution limpide jaune. Après avoir purgé à l'argon, on ajoute 2,62 g de palladium sur charbon à 10% puis on fait passer un courant d'hydrogène pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite et le gâteau est lavé par 200 cm3 d'un mélange éthanol/acide acétique (2/1). Le filtrat est
évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C.
L'huile jaune obtenue est reprise par 200 cm3 d'eau et le pH est amené à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et le précipité est lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau. On obtient 5,6 g d'un solide blanc qui est chromatographié sur une colonne de 5,7 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,02-0,045). On élue avec du dichlorométhane, sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées à sec sous pression
réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 4, 13 g de 2-
chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un
solide blanc-jaune fondant à 151 C.
Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante: A 10 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile en solution dans 1000 cm3 d'acétonitrile on ajoute 18,55 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 1 heure. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. L'huile jaune obtenue est reprise par 200 cm3 d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et on lave par 2 fois 30 cm3 d'eau. On obtient 13 g d'un solide jaune qui est chromatographié sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 1500 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (98/2), sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous une pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 7,41 g de 2,7-dichloro-3pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide jaune
pâle fondant à 216 C.
Le 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile est décrit dans la demande de brevet EP 124 384. Exemple 2 Le 2-chloro3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante: Un mélange de 1,69 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1carbonitrile et de 1,3 g
d'hydroxyde de potassium dans 100 cm3 de tert-butanol est chauffé au reflux du tert-
i0 butanol pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le solide brun obtenu est repris par 100 cm3 d'eau puis filtré et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. On obtient 1,6 g d'un solide orange qui est recristallisé dans 130 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 0,869 g de 2chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide sous forme d'un solide blanc
fondant à 234 C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile est préparé comme décrit à
l'exemple 1.
Exemple 3 Le 3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante: Un mélange de 0,95 g de 3-pyridin-3-ylindolizine-1-carbonitrile et de 0,86 g
d'hydroxyde de potassium dans 20 cm3 de tert-butanol est chauffé au reflux du tert-
butanol pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le solide orange obtenu est repris par 100 cm3 d'eau puis filtré et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. On obtient 0,9 g d'un solide orange qui est recristallisé dans 23 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,36 g de 3pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle
fondant à 160 C.
Le 3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante:
Une suspension de 1,42 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine1-
carbonitrile en solution dans 50 cm3 de xylène est chauffé à 80 C, puis on ajoute 4,93 g d'oxyde de sélénium. On obtient une solution limpide. Le mélange réactionnel est porté au reflux du xylène pendant 4 heures, puis est filtré sur Célite, et évaporé à sec
sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 60 C. Le solide orange- brun obtenu est repris par 50 cm3 puis lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. On
obtient ainsi 0,95 g de 3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide brun orangé
(Rf = 0,73; éluant: 90/10 dichlorométhane/méthanol).
Le 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile est décrit dans la
demande de brevet EP 124 384.
ExemDple 4 Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante: Une solution brune de 0,477 g de 2,7dichloro-3-pyridin-3-1-indolizine-1-carbonitrile dans 29 cm3 d'acide sulfurique à 60% est porté au reflux du solvant pendant 2 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel est additionné à 60 g de glace, on traite au noir 3S, on filtre sur verre fritté colmaté au noir 3S, puis on lave par 2 fois 3 cm3 d'eau. On amène le pH du filtrat à 8-9 par addition d'ammoniaque (28%). On obtient ainsi une suspension jaune à laquelle on ajoute 60 cm3 d'eau. On filtre et on lave par 2 fois 5
cm3 d'eau. On obtient une poudre crème qui est recristallisée dans 16 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 0,19 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1carboxamide sous
forme d'une poudre crème fondant à 228 C.
Le 2,7-dichloro-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carbonitrile est préparé selon la méthode suivante:
1,5 g de sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6dihydro-indolizine-
1-carbonitrile en solution dans 30 cm3 d'un mélange d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol (0,8 M) est chauffé au reflux du solvant pendant 3 heures. On obtient une suspension brune à laquelle on ajoute 75 cm3 d'eau. On filtre et le gâteau est lavé par 2 fois 15 cm3 d'eau. On obtient une poudre beige qui est recristallisée dans 40 cm3
d'éthanol. On obtient ainsi 0,185 g de 2,7-dichloro-3-pyridin-3-ylindolizine-1-
carbonitrile sous forme d'une poudre beige fondant à 248 C.
Le sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydroindolizine-1-
carbonitrile est préparé selon la méthode suivante: A une suspension de 21,4 g d'un mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-
pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1-carbonitrile à environ 80% molaire et du 2,7,8-
trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine- 1 -carbonitrile à environ 20% molaire dans 2100 cm3 d'éthanol et 640 cm3 d'acide acétique, on ajoute 5,3 cm3 d'acide chlorhydrique (10 N). On obtient une solution brune. On ajoute 6,3 g de palladium sur charbon à 10%. Après avoir purgé à l'argon, on fait passer un courant d'hydrogène pendant 1 heure et 20 minutes. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, et le gâteau est lavé par 2 fois 100 cm3 d'un mélange éthanol/acide acétique (2/1). Le filtrat brun obtenu est évaporé à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à une température voisine de C. On obtient une cire brune qui est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (90/10), en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 3, 5 g de sel de dichlorhydrate de 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3-yl-5,6dihydro-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'une
poudre beige fondant à 240 C.
Le mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydroindolizine-
1-carbonitrile à environ 80% molaire et du 2,7,8-trichloro-3-pyridin-3yl-5,6-dihydro-
indolizine-1-carbonitrile à environ 20% molaire est préparé selon la méthode suivante: A 19 g de 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine1-carbonitrile en solution dans 1540 cm3 d'acétonitrile on ajoute 56, 9 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 4 heures et 30 minutes. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de C. Le solide orangé obtenu est repris par 150 cm3 d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre (33 g). On filtre et on lave par 2 fois 25 cm3 d'eau. On obtient 26,66 g d'une poudre brique. On reprend cette poudre par 100 cm3 d'eau, on filtre, et on lave par 2 fois 25 cm3 d'eau. On obtient
ainsi 21,4 g d'un mélange contenant du 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3yl-5,6-
dihydro-indolizine-1-carbonitrile à environ 80% molaire et du 2,7,8trichloro-3-
pyridin-3-yl-5,6-dihydro-indolizine-1-carbonitrile à environ 20% molaire sous forme
d'une poudre brune fondant à 180 C.
Le 3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile est décrit dans la
demande de brevet EP 124 384.
Exemple 5 Le sel de méthanesulfonate du 2-méthyl-3-pyridin-3-ylindolizine-1-
carboxylate de méthyle est préparé selon la méthode suivante: 0,16 g de 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxylate de méthyle en solution dans 1 cm3 d'éthanol est refroidit à 0 C, et on ajoute 0,3 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique dans l'éthanol (4,1 N), puis 1 cm3 d'éthanol. La température du mélange réactionnel est maintenue à 0 C pendant 3 heures. On filtre et on obtient ainsi
0,0395 g de sel de méthanesulfonate du 2-méthyl-3-pyridin-3-ylindolizine-1-
carboxylate de méthyle sous forme d'un solide jaune fondant à 11 l C.
Le 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxylate de méthyle est préparé selon la méthode suivante: A 1 g de 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-5,6, 7,8-tétrahydro-indolizine-1-carboxylate de méthyle en solution dans 100 cm3 de xylène, on ajoute 2,87 g d'oxyde de sélénium. Le mélange réactionnel est porté à 100 C pendant 27 heures, puis il est filtré sur Célite, et évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le produit obtenu est repris par 100 cm3 d'eau, et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées par 2 fois 100 cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une temperature voisine de 60 C. On obtient 0,34 g d'une laque orange qui est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 90 g de silice (0,02-0,045). On élue avec du dichlorométhane en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0,1 g d'une huile jaune que
l'on reprend par 5 cm3 d'oxyde diisopropyl. On obtient ainsi 0,1 g de 2méthyl-3-
pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,47, éluant: 80/20 dichlorométhane/acétate d'éthyle). Le 2-méthyl-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carboxylate méthyle est préparé selon la méthode suivante: A une suspension crème de 1 1 g de N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate de sodium dans 80 cm3 de 1,2-dichloroéthane on ajoute 6,9 cm3 de triéthylamine on obtient une
suspension crème maintenue sous agitation à température ambiante pendant 1 heure.
A une solution limpide de 9 g de paratoluène sulfochlorure dans 80 cm3 de 1,2-
dichloroéthane on ajoute 20,4 cm3 de méthyl-2-bromo-2-butènoate de méthyle en
solution dans 90 cm3 de 1,2-dichloroéthane. On obtient une solution jaune limpide.
Cette solution est additionnée goutte à goutte sur la suspension crème obtenue ci-
dessus. Le mélange réactionnel est refroidit à 0 C, puis on ajoute 36 cm3 de triéthylamine, et on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 12 heures, puis on chauffe à 55 C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 250 cm3 d'eau et séché sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient 31,06 g d'une huile noire qui est chromatographiée sur une colonne de 7,5 cm de diamètre contenant 1950 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20), sous une pression de 150 kPa en recueillant des fractions de 70 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température voisine de 40 C. On obtient ainsi 1,08 g de 2-méthyl-3pyridine-3-yl-
,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carboxylate de méthyle sous forme d'un solide brun
fondant à 68 C (colle).
Le sel de sodium de l'acide N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylique est préparé selon la méthode suivante: A une solution de 44,48 g de Nnicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 420 cm3 d'acétonitrile et 42 cm3 de méthanol, on ajoute 18,6 cm3 d'hydroxyde de sodium (10 N). Le mélange réactionnel est filtré, et on lave le gâteau par 2 fois 50 cm3 de
diéthyle éther. On obtient ainsi 35 g de sel de sodium de l'acide Nnicotinoyl-
pipéridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à une température
supérieure à 260 C.
Le N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle est préparé comme décrit dans la
demande de brevet EP 124 384.
Exemple 6
Le 2-chloro-8-hydroxy-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante:
Un mélange de 2 g de 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6-dihydroindolizine-
1-carboxamide et de 2,36 g de bromure de lithium dans 20 cm3 de diméthylformamide est chauffé à 130 C pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. L'huile orange obtenue est reprise par 100 cm3 d'eau et on amène le pH à 9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait par 100 cm3 de dichlorométhane. On obtient une émulsion qu'on filtre. Le gâteau brun est repris par 6 fois 100 cm3 d'un mélange de dichlorométhane/méthanol (50/50). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. Le produit obtenu est dissous dans 200 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50/50), puis fixé sur 7 g de silice (0,02-0,04), et
chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 600 g de silice (0,02-
0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol (95/5) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0,51 g d'un solide cristallisé crème qui est recristallisé dans 120 cm3 de butanol-1. On obtient ainsi 0,377 g de 2-chloro-8-hydroxy-3-pyridin-3-yl-indolizine-1-carboxamide sous forme
d'une poudre blanche fondant à une température supérieure à 260 C.
Le 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6-dihydro-indolizine-1carboxamide est préparé selon la méthode suivante:
Sur un mélange de 10 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-8-oxo-5,6,7-trihydroindolizine-1-
carboxamide dans 800 cm3 d'acide acétique, on additionne en 2 heures 1, 77 cm3 de brome en solution dans 160 cm3 d'acide acétique. Le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante pendant 82 heures. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55 C. Le résidu brun obtenu est repris par 250 cm3 d'eau et on amène le pH à 1 par addition de 25 cm3 d'acide chlorhydrique (4 N). On filtre, et on amène le pH du filtrat à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate
de sodium. On obtient ainsi 11,2 g de 7-bromo-2-chloro-3-pyridin-3-yl-8oxo-5,6-
dihydro-indolizine-1-carboxamide sous forme d'une poudre ocre fondant à 259 C (décomposition). Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxoindolizine-1-carboxamide est préparé selon la méthode suivante: 12,1 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-1- carbonitrile dans 82 cm3 d'acide sulfurique à 60% est chauffé à 97 C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 450 g d'un mélange glace/eau et on amène le pH à 9-10 par addition d'ammoniaque (28%). Le précipité est filtré puis repris par 700 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On
obtient ainsi 10 g de 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxoindolizine-1-
carboxamide sous forme d'un produit cristallisé ocre fondant à 245 C.
Le 2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-1- carbonitrile est préparé selon la méthode suivante:
Sur un mélange de 16 g de 2,7,7-trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8tétrahydro-
indolizine-1-carbonitrile, de 1500 cm3 d'éthanol, de 500 cm3 d'acide acétique, et de 4 cm3 d'acide chlorhydrique (12 N), on ajoute 4,99 g de palladium sur charbon (10%) en suspension dans 100 cm3 d'éthanol. On fait passer un courant d'hydrogène pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite puis évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le solide marron clair obtenu est repris par 150 cm3 d'eau et le pH est amené à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate
de sodium, puis filtré et lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau. On obtient ainsi 12,1 g de 2-
chloro-3-pirydin-3-yl-5,6,7-trihydro-8-oxo-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'une poudre beige foncé fondant à 264 C. Le 2,7,7trichloro-8-oxo-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-lcarbonitrile est
préparé comme décrit à l'exemple 4.
Exemple 7 Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine-1- carboxamide est
préparé commne décrit à l'exemple 2 mais à partir de 0,8 g de 2-chloro-3(5-
bromopyridin-3-yl)-indolizine-1-carbonitrile et de 1,6 g d'hydroxyde de potassium
dans 60 cm3 de tert-butanol. On obtient ainsi 0,07 g de 2-chloro-3-(5bromopyridin-3-
yl)-indolizine-1-carboxamide sous forme d'un solide crème fondant à plus de 260 C (Rf=0,53; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant
dichlorométhane/méthanol 95/5).
Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-indolizine-1-carbonitrile est préparé comme
décrit à l'exemple 1 mais à partir de 1,46 g de 2-chloro-(3-pyridin-3yl)-5,6,7,8-
tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile en solution dans 65 cm3 de xylène on ajoute 3,36 g
d'oxyde de sélénium. On obtient ainsi 1,15 g de 2-chloro-3-(5bromopyridin-3-yl)-
indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide marron fondant à 196 C.
Le 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1carbonitrile est préparé selon la méthode suivante: A 3,32 g de 3-(5bromopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile en solution dans 170 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,7 g de Nchlorosuccinimide. Le mélange est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 5 heures. On évapore à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de C. L'huile jaune obtenue est reprise par 50 cm3 d'eau et on amène le pH à 8-9 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. On filtre et on lave par 2 fois 10 cm3 d'eau. On obtient 3,6 g d'un solide jaune qui est chromatographié sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 100 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5), sous une pression de 150 kPa, en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous une pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 1,8 g d'un solide blanc qui est lavé par 5 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi
1,46 g de 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine1-carbo-
* nitrile sous forme d'un solide blanc fondant à 162 C.
Le 3-(5-bromopyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine- 1 - carbonitrile est préparé
comme décrit à l'exemple 5 mais à partir de 15,89 g de N-(5bromonicotinoyl)-
pipéridine-2-carboxylate de sodium, de 9,93 g de paratoluène et 4,56g de
chloroacrylonitrile. On obtient ainsi 9,51 g de 3-(5-bromopyridine-3-yl)5,6,7,8-
tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide beige fondant à 148 C.
Le sel de sodium de l'acide N-(5-bromonicotinoyl)-pipéridine-2carboxylique est
préparé comme décrit à l'exemple 5 mais à partir de 23,15 g de N-(5-
bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 20,3 cm3 d'hydroxyde de
sodium à 10 N. On obtient ainsi 15,89 g de sel de sodium de l'acide N-(5-
bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc fondant à C. Le N-(5-bromo-nicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle est préparé selon la méthode suivante: A une suspension de 17,3 g de pipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 700 cm3 de
dichlorométhane on ajoute 24,9 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide et 7,7 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole puis on ajoute 20,2 g d'acide 5-bromonicotinique. On additionne 21,2 cm3 de triéthylamine. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est filtrée sur une colonne de 7 cm de diamètre contenant 343 g de silice (0,04-0,02). On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi 823,15 g de N-(2-bromonicotinoyl)-pipéridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune (Rf=0,61; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant
acétate d'éthyle).
Exemple 8 Le 2-méthyl-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-1-carboxamide est préparé
selon la même méthode que celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 2,7 g de 2-
méthyl-(3-pyridin-3-yl)-indolizine-1-carbonitrile et de 2,29 g d'hydroxyde de
potassium dans 200 cm3 de tert-butanol. On obtient ainsi 1,4 g de 2méthyl-(3-pyridin-
3-yl)-indolizine-1-carboxamide sous forme d'un solide crème fondant à 180 C.
Le 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)-indolizine-1-carbonitrile est préparé selon la même
méthode que celle décrite à l'exemple 3, mais à partir de 7,9 g de 2méthyl-(3-pyridin-
3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile en solution dans 350 cm3 de xylène et
,86 g d'oxyde de sélénium. On obtient ainsi 2,9 g de 2-méthyl-(3-pyridin3-yl)-
indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide orange fondant à 140 C.
Le 2-méthyl-(3-pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1- carbonitrile est préparé selon la méthode suivante: A une suspension crème de 23,4 g de N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylate de sodium dans 100 cm3 de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 16,4 cm3 de triéthylamine on obtient une suspension blanche maintenue sous agitation à température ambiante pendant 2
heures.
A une solution de 20 g de paratoluène sulfochlorure dans 120 cm3 de 1,2-
dichloroéthane, on ajoute 9,6 cm3 de chloro-2-méthylacrylonitrile. On obtient une solution orange. Cette solution est additionnée goutte à goutte sur la suspension crème obtenue ci-dessus.Puis on ajoute 16,4 cm3 de triéthylamine, et on porte la température au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 12 heures, puis on lave le mélange par 3 fois 500 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 500 cm3 de 1,2- dichloroéthane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient 21 g d'une huile noire qui est chromatographiée sur une colonne de 9 cm de diamètre contenant 550 g de silice (0,02-0,045). On élue avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50), sous une pression de 150 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température voisine de 40 C. On obtient ainsi 10,41 g de 2-méthyl-(3pyridin-3-yl)-
,6,7,8-tétrahydro-indolizine-1-carbonitrile sous forme d'un solide orange fondant à
117 C.
Le sel de sodium de l'acide N-nicotinoyl-pipéridine-2-carboxylique est préparé comme
décrit dans la demande de brevet EP 1240384.
Le 2-chlorocrotonitrile est préparé selon J.C POMMELET, C.NYNS, F.F
LAHOUSSE, R.MERENYL et H.G VIEHE, Angew. Chem. Int. Ed. 21, 585 (1981).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles interviennent un/des virus de la famille des herpès et/ou dans lesquelles intervient les cytokines dont le TNFa, contenant un dérivé du pyrrole de formule générale (I), éventuellement sous forme de sel, à l'état pur, ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou
adjuvants compatibles et pharmrnaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables de réduire la
progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.
Elles sont également susceptibles d'empêcher ou de ralentir, chez des sujets immunodéprimés, l'évolution des sujets infectés par un virus de la famille des herpès
vers un stade aggravé de la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont également capables d'inhiber la réplication des rétrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. En particulier, dans le cas des infections par le VIH, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif. Par "préventif", on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets
présentant une immunodéficience et/ou infectés par rétrovirus.
Bien entendu, dans le cas de traitement chez des immunodéprimés, la constitution de
ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif de ces sujets.
Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique ou rectale.
Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être
dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le
stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants,
par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes,
des pommades, ou des lotions.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de
cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet o10 à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 2000 mg par jour. Il a de plus été montré que les dérivés du pyrrole de formule générale (I) agissent en synergie lorsqu'ils sont associés à d'autres agents anti- viraux actifs sur les virus de la famille des herpès ou lorsqu'ils sont associés à certains agents anti-HIV. La présente invention concerne également les associations constituées d'un dérivé du pyrrole de formule générale (I), et d'un principe actif connu pour son activité sur les virus de la famille des herpès ou bien connu pour son activité anti- rétrovirus, éventuellement en
présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les agents connus pour leur activité sur les virus de la famille des herpès qui peuvent être associés sont choisis parmi des agents compatibles et chimiquement inertes vis à vis du dérivé du pyrrole selon l'invention. A titre non limitatif, ces agents sont choisis
par exemple parmi le cidofovir, le ganciclovir, le foscarnet, le GS930, le 1263W94....
Les agents anti-HIV pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et chimiquement inertes vis-à-vis des dérivés selon l'invention. A titre non-limitatif, ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase [zidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), lamivudine (3TC), TIBO, néviparine, PMEA... ], parmi les inhibiteurs de la protéase [par exemple le saquinovir, le ABT-538,
le MK-639...], ou parmi des inhibiteurs des protéines tat et rev.
Les compositions pharmaceutiques comprenant de telles associations entrent
également dans le cadre de la présente invention.
L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention.
Exemple
- 2-chloro-3-(pyridin-3-yl)-indolizine-1-carboxamide......... 25 mg Stéarate de magnésium: 1%............................................. 2 mg - A CD ISO L: 1 o.................................................
............. 2 m g - Silice colloidale: 0,5%......................DTD: ................................ i mg - Lactose........................ DTD: .................................................... 170 mg..DTD:
Claims (5)
1. Dérivés du pyrrole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: R5 Ri
R4 R2
N Het-R3 pour laquelle: - R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle, ou acyle, - R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical cyano, alkyle, alkyloxy, alcényle ou trihalogénométhyle, R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou hydroxy, - Het est un radical pyridyle, pyridyle-N- oxyde ou thiazolyle, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkylthio ou alkyloxy, et - R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical hydroxy ou alkyloxy, les radicaux alkyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone, le cas échéant sous leurs formes stéréoisomères ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels
lorsqu'ils existent.
2. Dérivés du pyrrole selon la revendication lcaractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la liste suivante: 2-chloro-3- (pyridin-3-yl)indolizine- 1-carbonitrile, 2-chloro-3- (pyridin-3-yl)-indolizine-1carboxamide, 3-(pyridin-3-yl)-indolizine-1-carboxamide, 2,7-chloro-3(pyridin-3-yl)-indolizine-1-carboxamide, 2-méthyl-3- (pyridin-3-yl)indolizine- 1-carboxylate de méthyle, 2-chloro-8-hydroxy-3- (pyridin-3yl)-indolizine- 1-carboxamide, 2-chloro-3-(5-bromopyridin-3-yl)indolizine-1-carboxamide,
2-méthyl-3- (pyridin-3-yl)-indolizine- 1-carboxamide.
3. Procédé de préparation de dérivés du pyrrole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un intermédiaire nitrile de formule générale: ON (IV) N Ht R3 dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyloxy, par action d'un dérivé acrylique de formule générale: Hal
R2-CH=C (II)
CN dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et Hal est un atome d'halogène, sur un acide de formule générale: COOH
/N COOH (III)
CO 4( t)-R3 dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, puis réalise les étapes de mise en place le cas échéant du radical R2, d'aromatisation, et de mise en place des radicaux R4 et/ou R5, et/ou le cas échéant de transformation du nitrile en amide, en acide, en ester ou en radical acyle, ou bien le cas échéant de transformation du radical ester en acide ou en radical acyle, par toutes méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, puis le cas échéant sépare éventuellement le produit obtenu en ses formes
stéréoisomères et/ou transforme le produit obtenu en un sel.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un produit selon la revendication 1 à l'état pur, éventuellement en association avec un ou plusieurs agents anti-viraux actifs sur les virus de la famille des herpès ou bien en association avec un ou plusieurs agents connus pour leur activité anti-rétrovirus, et/ou éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants
compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
5. Associations synergisantes caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé du pyrrole selon la revendication 1 et au moins un autre agent anti-viral actif sur
les virus de la famille des herpès ou bien au moins un autre agent antirétrovirus.
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