WO1998025612A1 - Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole - Google Patents

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WO1998025612A1
WO1998025612A1 PCT/FR1997/002247 FR9702247W WO9825612A1 WO 1998025612 A1 WO1998025612 A1 WO 1998025612A1 FR 9702247 W FR9702247 W FR 9702247W WO 9825612 A1 WO9825612 A1 WO 9825612A1
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carboxamide
virus
treatment
intervenes
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PCT/FR1997/002247
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Anne Bousseau
Christine Roy
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of pyrrole derivatives in the treatment and prevention of conditions in which viruses of the herpes family are involved.
  • the herpes family is the source of many conditions, some of which can be very serious. It includes in particular the herpes viruses of the group ⁇ , ⁇ and ⁇ including the Herpes simplex viruses 1 and 2, varicella-zoster, cytomegalovirus (CMV), herpes viruses of type 6 and 7 (HHV-6 and HHV-7) , Epstem-Barr virus and herpesvirus type 8 (IIHV-8).
  • CMV cytomegalovirus
  • HHV-6 and HHV-7 herpes viruses of type 6 and 7
  • Epstem-Barr virus Epstem-Barr virus
  • Herpesvirus type 8 IIHV-8.
  • the clinical form due to herpes simplex infection can range from mild forms like cold sores to more serious forms like genital herpes and may even be responsible for life-threatening encephalitis.
  • Varicella zoster is the virus responsible for chickenpox and shingles, it can also cause more serious conditions including encephalitis.
  • Cytomegalovirus infections are generally asymptomatic in healthy subjects, but can become the cause of morbidity [reluctance (which can lead to blindness), pneumonia ...] and mortality in immunocompromised subjects (patients with AIDS or any other immunodeficiency, for example after organ transplantation or after cancer chemotherapy). Cytomegalovirus is also responsible for severe clinical manifestations for the fetus or the newborn in the event of a primary infection during pregnancy or during transfusion of blood to an HIV-negative newborn or to an immunocompromised child. Herpes viruses HHV-6 and 7 are responsible for roseola and can be reactivated in immunocompromised people. The HHV-8 virus is involved in Kaposi's sarcoma.
  • pyrrole derivatives useful according to the present invention correspond to the general formula:
  • Het represents a cycle condensed with pyrrole as it forms a pyrrolothiazole, tetrahydro-5, 6, 7, 8-mdol ⁇ zme, dihydropyrrolothiazme or dihydropyrrolizme cycle,
  • - R- is a carboxamide, cyano, carboxy, acyl or imidazolylcarbonyl radical
  • R2 is a halogen atom, or a cyano, alkyl, alkyloxy, alkenyl, halogenomethyl radical,
  • R3 is a hydrogen or halogen atom, or an alkyl or hydroxy radical
  • alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms and the alkenyl radicals being straight or branched and containing 2 to 4 carbon atoms.
  • R 2 and or R 3 represent halogen, we mean fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the present invention relates to the application of pyrrole derivatives of general formula (I) to the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prophylaxis of conditions in which a virus of the herpes family intervenes.
  • the action of the derivatives of general formula (I) on viruses of the herpes family has been demonstrated in the techniques described by NEYTS et al., Virology, J_7_9, 41-50 (1990); Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., _1_0, 1026-1033 (1991); or in the technique described by Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., J _, 143-151 (1992), Reymen et al., Antiviral Res., 2_8, 343 (1995).
  • the technique used consists in measuring the cytopathogenic effect of the virus and its protection by using products of general formula (I).
  • the antiviral activity is assessed by measuring the IC 50 (concentration necessary to inhibit 50% of the cytopathic effect induced by the virus).
  • Herpes simplex was studied on the strain of Herpes simplex HSV-1 (strain KOS) and HSV-2 (strain Lyons) on HEL cells.
  • the activity on human herpes 6 (HHV-6) was studied on the strain GS (group A) on T lymphoblastoid cells and on HSB-2 cells:
  • pyrrole derivatives of general formula (I) for the preparation of medicaments intended for the treatment or the prophylaxis of the affections caused by a virus of the family of the herpes is particularly interesting because of its application in many diseases of viral origin, in particular retimtes, pneumonitis, encephalitis, digestive tract infections and CMV encephalitis, kaposi sarcoma, cold sores, genital herpes, herpes encephalitis, chickenpox, roseola, zonas, hepatitis (cytomegalovirus), ophthalmic infections or in the prophylaxis of infection or viral reactivation. It can also be very interesting in the treatment and prevention of cardiovascular diseases, particularly in restenosis which can follow an ang oplasty.
  • R2 is defined as above except for representing a halogen atom or an alkenyl radical
  • is a cyano radical
  • Hal is a halogen atom, preferably a chlorine atom, on an acid of general formula:
  • Het, Het 'and R3 are defined as above, then hydrolyzes the product obtained in ide or in acid, or transforms into an imidazole radical, according to known methods which do not alter the rest of the molecule, and the case optionally performs the halogenation of the product obtained, if it is desired to obtain a pyrrole derivative of general formula (I) in which R2 is a halogen atom and / or if necessary performs the oxidation of the pyridyl radical.
  • R2 is a halogen atom and / or if necessary performs the oxidation of the pyridyl radical.
  • the reaction of the product of general formula (11) with the acid of general formula (III) is generally carried out in acetic anhydride at a temperature between 80 and 130 ° C.
  • Amide hydrolysis is carried out according to known methods, in particular by heating in an alkaline medium in an organic solvent such as, for example, t.butanol at a temperature between 30 and 85 ° C., or in concentrated acid medium at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the acid hydrolysis is carried out according to known methods, in particular in a basic medium in an alcohol with high boiling point, for example in the presence of potassium hydroxide in ethylene glycol, at a temperature between 100 ° C. and the reflux temperature. of the reaction mixture.
  • the transformation of the acid function into an imidazole radical is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 and 40 ° C.
  • the subsequent halogenation reaction can be carried out by reaction of the corresponding N-halosuccinimide, followed by reduction of the dihalogenated derivative obtained.
  • the pyridyl radical is oxidized by any oxidation method which does not alter the rest of the molecule.
  • the procedure is carried out by means of a peracid such as m.chloroperbenzoic acid, in an alcoholic medium (ethanol for example).
  • - R- ] is a carboxamide, cyano or carboxy radical
  • - R2 is a halogen atom, or a cyano, alkyl or alkyloxy radical
  • R3 is a hydrogen or halogen atom, or an alkyl radical
  • - Het ' is a pyridyl radical, the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms and the halogen atoms which can be chosen from fluorine, chlorine or bromine, for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or the prophylaxis of the affections in which intervenes a virus of the family of the herpes.
  • R- j is a carboxamide or carboxy radical
  • R 2 is a chlorine atom, or a cyano, methyl or methoxy radical
  • R3 is a hydrogen or halogen atom chosen from fluorine or bromine, or an alkyl radical
  • - Het ' is a pyridyl radical, for the preparation of a medicament intended for the treatment and / or prophylaxis of conditions in which a virus of the herpes family intervenes.
  • Example 1 illustrates the preparation of useful products according to the invention.
  • the t.butanol is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa). 300 cm 3 of ethyl acetate and 300 cm 3 of water are added to the reaction mixture. An insoluble material is filtered and washed with 2 times 20 cm 3 of ethyl ether.
  • 2-cyano-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 -carboxamide is prepared according to the method described in Example 1 from 2.12 g of 2-cyano -3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - carbonitrile and 1.69 g of an aqueous solution of potassium hydroxide. 0.72 g of 2-cyano-3- (pyridm-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 -carboxamide are thus obtained in the form of a white solid, melting at 244 ° C.
  • 2-cyano-3- (pyridm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zine-1 -carbo- nitrile is prepared from 19.3 g of a mixture of approximately 35 mol% of 3- ( ⁇ yr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro ⁇ ndol zme-1 -carbo- nitrile and 65 mol% of 3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydromdol ⁇ - zme-2-carbon ⁇ tr ⁇ le and 36.6 g of sulfonyl isocyanate chloride.
  • the mixture is brought to reflux for 1 hour and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is hydrolyzed with 150 cm 3 of water and brought to pH-8-9 with sodium hydrogen carbonate.
  • 100 cm 3 of dichloromethane are added and the mixture is stirred for 8 hours and then filtered.
  • the aqueous phase is extracted with 3 times 300 cm 3 of dichloromethane then the organic phases are washed with twice 150 cm 3 of water.
  • the organic phases are then dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the solid obtained is chromatographed on a column 5.6 cm in diameter containing 200 g of silica (0.02-0.04).
  • reaction mixture is washed with 3 times 200 cm 3 of water, the organic phase is then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the solid obtained is recrystallized from 30 cm 3 of isopropanol. 19.38 g of 3- (2-methylpyr ⁇ d ⁇ n-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 -carbonit ⁇ le are thus obtained in the form of a white solid, melting at 154 ° C.
  • 3- (2-methylpyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 -carboxamide is prepared according to the method described in Example 1 from 23.3 g of 3- (2-methylpyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 - carbon trile and 33 g of potassium hydroxide. 21.85 g of 3- (2-methylpyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro ⁇ ndol ⁇ zme-1 - carboxamide are thus obtained in the form of a white solid, melting at 244 ° C.
  • the sodium salt of N- (2-methylnicotinoyl) -piperidine-2-carboxylic acid is prepared as follows:
  • the operation is carried out from 56.24 g of ethyl N- (2-methyln ⁇ cotmoyl) -piperidine-2-carboxylate and 8 g of sodium hydroxide.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) and the residue obtained is taken up in 300 cm 3 of isopropyl ether.
  • a white precipitate is filtered and redissolved in 250 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 100 cm 3 of dichloromethane and then it is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 100 cm 3 of isopropyl ether and left stirring for 8 hours.
  • the insoluble material is filtered, thus obtaining 39.66 g of sodium salt of N- (2-methyln ⁇ cotmoyl) -piperidme-2-carboxyl ⁇ que acid in the form of a white solid melting at 150 ° C.
  • Ethyl N- (2-methyln ⁇ cotinoyl) -piperidine-2-carboxylate is prepared according to the following method:
  • the white precipitate obtained is filtered through a No. 4 fritted glass and washed with twice 20 cm 3 of water. 2.19 g of a white solid are obtained, which is recrystallized from 20 cm 3 of isopropanol. 1.91 g of 2-chloro-3- (2-chloropyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7, 8-tetrahydromdol ⁇ z ⁇ ne-1 - carboxamide are thus obtained in the form of a white solid, melting at 179 ° C.
  • the 6-chloro-5- (pyr ⁇ dm-3-yl) -2, 3-d ⁇ hydropyrrol ⁇ zme-7-carboxam ⁇ de is prepared as described in Example 1 from 0.45 g of 5- (pyr ⁇ dm-3-yl) -2, S-dihydropyrrolizme- ⁇ -carboxamide and 0.29 g of N-chlorosuccinimide. 0.27 g of expected product is thus obtained in the form of a cream powder which melts at 215 ° C.
  • 5- (pyr ⁇ dm-3-yl) -2, 3-d ⁇ hydropyrrol ⁇ zme-7-carboxam ⁇ de can be prepared as follows: A suspension of 2.5 g of 5- (pyridin-3-yl) -2, 3-dehydropyrrolizine-7- carbonitrile and 3.4 g of potassium hydroxide pellets in 25 cm 3 of tert-butanol is heated to reflux during 2 hours. The mixture is then cooled to approximately 25 ° C and diluted with 50 cm 3 of water, a slow crystallization is then observed. After 15 hours the crystals are filtered, washed with water and air dried. 1.14 g of 5- (pyridin-3-yl) -2, 3-dihydropyrrolizine-7-carboxamide are thus obtained in the form of a white solid which melts at 210 ° C.
  • N- (2-chloron ⁇ cotmoyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-1, 3-th ⁇ azme-4-carboxylic acid is prepared by the method described in European patent application EP 118321, but starting from 16 g of N- (2-chloronicotinoyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-1, 3-th ⁇ azme-4-ethylcarboxylate. 12.7 g of N- (2-chloron ⁇ cotmoyl) acid are thus obtained - 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-1, 3-th ⁇ azme-4-carboxyl ⁇ que in the form of white powder melting at 200 ° C.
  • Ethyl N- (2-chloron ⁇ cotmoyl) -2H-3, 4,5, 6-tetrahydro-1, 3-th ⁇ azme-4-carboxylate is prepared by the method described in European patent application EP 118321, but at from 16.5 g of hydrochloride 2H-3, 4, 5, 6-tetrahydro-1, 3-th ⁇ azme-4-ethyl carboxylate and 18.8 g of 2-chloron ⁇ cot ⁇ n ⁇ que acid. 8.2 g of N- (2-fluoronicotmoyl) -2H-3, 4, 5, 6-tetrahydro-1, 3-th ⁇ azme-4-carboxylate are thus obtained in the form of light yellow oil used as such in the next reaction.
  • the sodium salt of N- (2-fluoronicotmoyl) -pipendme- 2-carboxyl ⁇ que acid can be prepared as described in Example 3 from 11.48 g of N- (2-fluoronicotmoyl) -p ⁇ dozensr ⁇ dme-2 - ethyl carboxylate and 4.1 cm3 of a sodium hydroxide solution of density 1.33. 9 g of sodium salt of N- (2-fluoronicotmoyl) -p ⁇ dozensr ⁇ dme-2-carboxyl ⁇ que acid are thus obtained in the form of a white powder melting at a temperature above 260 ° C.
  • Ethyl N- (2-fluoronicotmoyl ! -P ⁇ proceedingsr ⁇ d ⁇ ne-2-carboxylate can be prepared as follows:
  • the mixture is stirred for 1 hour at 5 ° C and then 12 hours at room temperature.
  • An insoluble material is filtered through sintered glass No. 3, the cake is washed with 3 times 25 cm 3 of chloroform.
  • the filtrate and the washing phases are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the residue is taken up in 250 cm3 of ethyl acetate and washed 3 times with 200 cm3 of water.
  • the organic extracts are combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the pH of the solution is brought to pH 9 with 30% by mass sodium hydroxide.
  • the aqueous phase is extracted with 3 times 500 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. 12.8 g of product are thus obtained which is chromatographed on a column 5 cm in diameter containing 800 g of silica (0.04-0.063). Eluted with ethyl acetate under a total pressure of 1.5 bar and collecting fractions of 100 cm3. Fractions from 67 to 90 are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • 0.24 g of a product is thus obtained which is taken up in 35 cm3 of dichloromethane and vegetable charcoal.
  • the solution is filtered through No. 4 frit glass and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • 0.21 g of 6-cyano-5- (pyr ⁇ dm-3-yl) -1 H, 3H-pyrrolo [1, 2- c] th ⁇ azole-7-carboxamide is thus obtained in the form of a beige powder melting at 217 ° C.
  • 5- (pyr ⁇ din-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo [1, 2-c] th ⁇ azole-6-carbonitrile is obtained from the 85/15 mixture of 5- (pyr ⁇ dm-3-yl) -1H, 3H- pyrrolo [1, 2-c] th ⁇ azole-7-carbon ⁇ trile and de 5- (pyridm-3-yl) -1 H, 3H- pyrrolo [1, 2-c] th ⁇ azole-6-carbon ⁇ trile whose preparation is described in European patent application EP 147317.
  • a mixture of 28.47 g of 5- (pyr ⁇ din-3-yl) -1 H, 3H-pyrrolo [1, 2-c] th ⁇ azole-7-carbonitr ⁇ le et 6-carbon ⁇ tr ⁇ le is chromatography on a column 5 cm in diameter containing 800 g of silica (0.04-0.063). Eluted with ethyl acetate under a total pressure of 1.5 bar and collecting fractions of 100 cm3. The fractions from 70 to 90 are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C.
  • 2-methyl-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - methyl carboxylate is prepared as described in Example 9 from 2.56 g of sodium salt N-mcotmoyl-piperidme-2-carboxyl ⁇ que acid, 7.16 g of 2-bromo-2-methyl-butenoate and 2.1 g of paratoluene sulfonyl chloride. 7.1 g of an orange oil are obtained which is chromatographed on a column 3 cm in diameter containing 400 g of silica (0.02-0.045). Eluted at atmospheric pressure with ethyl acetate, collecting 20 cm 3 fractions.
  • Ethyl N-mcotmoyl-p ⁇ $9r ⁇ dme-2-carboxylate is prepared by the method described in European patent application 118321.
  • 2-chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ - zme-1 -carboxamide is prepared as in Example 9 from 1.8 g of 2 -chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7, 8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - carbomtrile and 30 cm3 of 60% sulfuric acid.
  • the 2-chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ - zme-1 -carbomtrile is prepared according to the hydrogenation method described in Example 1 from 3 g of a mixture of products containing approximately 60 mol% of 2-chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tétrahydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile, 20% of 2, 7-d ⁇ chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6-d ⁇ hydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile and 10% of 2-chloro-3- (2-f luoropyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6 -d ⁇ hydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile and 0.6 g of palladium on carbon at 10%
  • the sodium salt of N- (2-fluoronicotmoyl) -piperidme- 2-carboxyl ⁇ que acid can be prepared as described in Example 9.
  • 2-chloro-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme- 1 -carboxylic acid is prepared as in Example 11 from 0.9 g of 2-chloro- 3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7, 8-tetrahydromdol ⁇ zme-1-methyl carboxylate and 0.47 cm3 of a 10N sodium hydroxide solution.
  • 2-Chloro-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - methyl carboxylate is prepared according to the hydrogenation method described in Example 3 from 1.4 g of 2, 7-d ⁇ chloro-3- (pyr ⁇ dm-3- yl) -5, 6-d ⁇ hydromdol ⁇ zme-methyl carboxylate and 0.28 g of palladium on carbon at 10%.
  • 0.9 g of 2-chloro-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7, 8-tetrahydro-mdol ⁇ zme-1-methylcarboxylate is thus obtained in the form of a beige powder melting at 111 ° C.
  • the 2, 7-d ⁇ chloro-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6-d ⁇ hydromdol ⁇ zme-1 - methyl carboxylate is prepared by the chlorination method described in Example 3 from 1 g of 3- ( py ⁇ dm-3-yJ) -5, 6, 7, 8- methyl tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carboxylate and 1.56 g of
  • Methyl 3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carboxylate can be prepared as follows:
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • a residue is thus obtained which is taken up in 25 cm3 of ethyl acetate and filtered.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • This residue is again taken up in 25 cm3 of ethyl acetate and filtered, then the filtrate concentrated to dryness.
  • the residue is crystallized from 15 cm 3 of ethyl ether. The solid is filtered and air dried.
  • N-mcotmoyl-p ⁇ $9r ⁇ dme-2-carboxyl ⁇ que acid is prepared as described in European patent application 1 1 8321.
  • 2-methoxy-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - carboxamide is prepared as described in Example 1 from 1.4 g of 2-methoxy-3 - (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile and 1.6 g of potassium hydroxide. This gives 1.1 of 2-methoxy-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carboxamide in the form of yellowish crystals melting at 186 ° C.
  • 2-methoxy-3- (pyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ zme-1 - carbomtrile is prepared as described in Example 9 from 8.0 g of N-mcotmoyl acid -p ⁇ cherr ⁇ dme-2-carboxyl ⁇ que, 31.6 g of 2-bromo-3-methoxy-acrylonitrile and 7.3 g of paratoluene sulfonyl chloride.
  • Methyl 2-methyl-3- (2-fluoropyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdo- l z ⁇ ne-1 -carboxylate is prepared as in Example 3 from 5 g of salt sodium acid N- (2-fluoromcotmoyl- p ⁇ regardsr ⁇ dme-2-carboxyl ⁇ que and 12.9 g of 2-bromo-2-methyl-butenoate.
  • 2-chloro-3- (5-bromopy ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ - zme-1 -carboxamide is prepared according to the method described in Example 1 from 0.4 g of 2-chloro-3- (5-bromopyndm-3-yl) -5, 6, 7, 8- tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile and 0.24 g of potassium hydroxide.
  • 2-chloro-3- (5-bromopyr ⁇ dm-3-yl) -5,6,7,8-tetrahydromdol ⁇ - zme-1 -carbomtrile is prepared according to the method described in Example 1 from 3.02 g of 3- (5-bromopyr ⁇ dm-3-yl) -5, 6, 7, 8- tetrahydromdol ⁇ zme-1 -carbomtrile and 1.5 g of N-chlorosuccinimide. 3.2 g of a solid residue are thus obtained. This residue is chromatographed on a column 6 cm in diameter containing 250 g of silica (0.04-0.0063).
  • the sodium salt of N- (5-bromomcotmoyl) -p ⁇ schreibr ⁇ dme-2- carboxylic acid is prepared according to the method described in Example 3 from 31 g of N- (5-bromomcotmoyl) -p ⁇ dozensr ⁇ dme-2- ethyl carboxylate and 11 g of sodium hydroxide. 28.71 g of sodium salt of N- (5-bromomcotmoyl) -p ⁇ proceedingsr ⁇ dme-2-carboxyl ⁇ que acid are thus obtained in the form of a white solid melting at 190 ° C.
  • the present invention relates to obtaining a pharmaceutical composition intended for the treatment of conditions in which a virus (s) of the herpes family are involved, containing a pyrrole derivative of general formula (I), optionally in the form of a salt, 'pure state or in the form of association with one or more diluents or adjuvants compatible and pharmaceutically acceptable.
  • a virus (s) of the herpes family containing a pyrrole derivative of general formula (I), optionally in the form of a salt, 'pure state or in the form of association with one or more diluents or adjuvants compatible and pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention are capable of reducing the progression to the disease or of reducing its severity in infected subjects.
  • compositions are also capable of preventing or slowing down, in immunocompromised subjects, the progression of subjects infected with a virus of the herpes family towards an aggravated stage of the disease.
  • the constitution of these compositions will be adapted to the particular case of the digestive tract of these subjects.
  • compositions can be used orally, parenterally, topically or rectally.
  • the sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules can be used.
  • the active product according to the invention (optionally combined with another pharmaceutically compatible product) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration use may be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, d Q s syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, or lotions.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on the age, weight and factors specific to the product and the subject to be treated. Generally in adults the doses are between 25 and 2000 mg per day.
  • the present invention also relates to combinations consisting of a pyrrole derivative of general formula (I), and of an active principle known for its activity on viruses of the herpes family, optionally in the presence of pharmaceutically acceptable excipients.
  • agents known for their activity on viruses of the herpes family which may be associated are chosen from compatible agents which are chemically inert with respect to the pyrrole derivative of general formula (I). Without limitation, these agents are chosen, for example, from cidofovir, ganciclovir, foscarnet, GS930, 1263W94

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Abstract

Application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) dans laquelle Het représente un cycle condensé avec la pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5,6,7,8-indolizine, dihydropyrrolothiazine ou dihydropyrrolizine, R1 est un radical carboxamide, cyano, carboxy, acyle ou imidazolylcarbonyle, R2 est un atome d'halogène, ou un radical cyano, alcoyle, alcoyloxy, alcényle, trihalogénométhyle, R3 est H ou halogène, ou un radical alcoyle ou hydroxy, et Het' est un radical pyridyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle, les radicaux alcoyle, droits ou ramifiés, contenant 1 à 4C et les radicaux alcényle, droits ou ramifiés, contenant 2 à 4C, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.

Description

NOUVELLE APPLICATION THERAPEUTIQUE DES DERIVES DU PYRROLE
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des dérivés du pyrrole dans le traitement et la prévention des affections dans lesquelles interviennent des virus de la famille des herpès .
La famille des herpès est à l'origine de nombreuses affections dont certaines peuvent être très graves. Elle comprend notamment les virus herpès du groupe α, β et γ dont les virus Herpès simplex 1 et 2, le varicella-zoster, le cytomegalovirus (CMV) , les virus herpétiques du type 6 et 7 (HHV-6 et HHV-7) , le virus d'Epstem-Barr et le virus herpétique de type 8 (IIHV-8) . La forme clinique due à une infection par l'herpès simplex peut varier de formes bénignes comme l'herpès labial aux formes plus sérieuses comme l'herpès génital et peut même être responsable d'encéphalites mettant la vie du patient en danger. Le varicella zoster est le virus responsable de la varicelle et du zona, il peut également être à l'origine d'affections plus graves parmi lesquelles des encéphalites. Les infections à cytomegalovirus sont en général asymptomatiques chez les sujets sains, mais peuvent devenir la cause de morbidité [rétimtes (pouvant conduire à la cécité), pneumopathies ....] et de mortalité chez des sujets îmmunodéprimés (malades atteints du SIDA ou de toute autre immunodéfîcience, par exemple après transplantation d'organes ou après chimiothérapie anticancéreuse) . Le cytomegalovirus est également responsable de manifestations cliniques sévères pour le foetus ou le nouveau-né dans le cas d'une primo-infection pendant la grossesse ou lors de transfusion de sang à un nouveau-né séronégatif ou a un îmmunodéprimé . Les herpès virus HHV-6 et 7 sont responsables de roséoles et peuvent être réactivés chez les sujets immunodéprimés . Le virus HHV-8 est impliqué dans le sarcome de Kaposi.
Jusqu'à présent les traitements existants sont susceptibles d'entraîner de sérieux effets secondaires. De plus pour certains de ces virus les traitements sont la plupart du temps utilisables seulement par voie intraveineuse. Dans les demandes européennes EP 118 321, EP 147 317 et EP 124 384 et dans la demande française 2 539 417 ont été décrits des dérivés du pyrrole ayant une activité antithrombotique ou servant d'intermédiaires pour la préparation de dérivés antithro botiques .
Plus particulièrement, les dérivés du pyrrole utiles selon la présente invention répondent à la formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
- Het représente un cycle condensé avec le pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5, 6, 7 , 8-mdolιzme, dihydro- pyrrolothiazme ou dihydropyrrolizme,
- R-] est un radical carboxamide, cyano, carboxy, acyle ou imidazolylcarbonyle
- R2 est un atome d'halogène, ou un radical cyano, alcoyle, alcoyloxy, alcényle, tnhalogénométhyle,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle ou hydroxy, et
- Het' est un radical py idyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle,
les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone.
Lorsque R2 et ou R3 représentent halogène, on entend fluor, chlore, brome, ou iode.
La présente invention concerne l'application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) à la préparation d'un médicament destiné au traitement et /ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès. L'action des dérivés de formule générale (I) sur les virus de la famille des herpès a été mise en évidence dans les techniques décrites par NEYTS et coll., Virology, J_7_9, 41-50 (1990) ; Andrei et al., Eur. J. Clin. Microbiol . Infect. Dis., _1_0, 1026-1033 (1991) ; ou dans la technique décrite par Andrei et coll., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., J _, 143-151 (1992), Reymen et coll., Antiviral Res., 2_8, 343 (1995).
La technique employée consiste dans la mesure de l'effet cytopathogène du virus et de sa protection par utilisation des produits de formule générale (I). L'activité antivirale est appréciée par la mesure de la CI50 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'effet cytopathogène induit par le virus).
A titre d'exemple, les résultats obtenus dans cette technique pour les produits répondant à la formule générale (I) , sont donnés ci- après :
L'activité sur cytomegalovirus a été étudiée sur les souches Davis et AD-169 :
Figure imgf000005_0001
Tableau I
Figure imgf000006_0001
Tableau I (suite)
L'activité sur Herpès simplex a été étudiée sur la souche d'Herpès simplex HSV-1 (souche KOS) et HSV-2 (souche Lyons) sur des cellules HEL. L'activité sur herpès humain 6 (HHV-6) a été étudiée sur la souche GS (groupe A) sur des cellules lymphoblastoïdes T et sur des cellules HSB-2 :
Figure imgf000006_0002
Tableau II
Par ailleurs, aucun produit ne manifeste d'effet toxique m vitro à des concentrations inférieures à 20 μg/ml.
L'utilisation des dérivés du pyrrole de formule générale (I) pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie des affections provoquées par un virus de la famille des herpès est particulièrement intéressante du fait de son application dans de nombreuses maladies d'origine virale, notamment les rétimtes, les pneumopathies , les encéphalites, les infections digest ves et les encéphalites à CMV, le sarcome de kaposi, l'herpès labial, l'herpès génital, l'encéphalite herpétique, la varicelle, la roséole, les zonas, les hépatites (à cytomegalovirus), les infections ophtalmiques ou dans la prophylaxie de l'infection ou de la réactivation virale. Elle peut également être très intéressante dans le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires, particulièrement dans la resténose pouvant suivre une ang oplastie.
La préparation des produits de formule générale (I) s'effectue selon les méthodes décrites dans les demandes de brevets citées ci-dessus notamment selon les méthodes décrites dans la demande européenne EP 147 317 ou selon les exemples qui suivent, ou par analogie avec ces méthodes.
On fait agir un dérivé acrylique de formule générale :
Hal / R -CH≈C (II)
Δ \
dans laquelle R2 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'halogène ou un radical alcényle, R'-| est un radical cyano et Hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, sur un acide de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Het, Het' et R3 sont définis comme précédemment, puis hydrolyse le produit obtenu en a ide ou en acide, ou transforme en un radical îmidazolé, selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, et le cas échéant effectue l'halogénation du produit obtenu, si l'on veut obtenir un dérivé du pyrrole de formule générale (I) dans lequel R2 est un atome d'halogène et/ou effectue le cas échéant l'oxydation du radical pyridyle.
La réaction du produit de formule générale ^11) avec l'acide de formule générale (III) s'effectue généralement dans l'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 130°C. L'hydrolyse en amide s'effectue selon les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu alcalin dans un solvant organique comme par exemple le t.butanol à une température comprise entre 30 et 85°C, ou en milieu acide concentré à une température comprise entre 20 et 100°C.
L'hydrolyse en acide s'effectue selon les méthodes connues, notamment en milieu basique dans un alcool à haut point d'ébullition par exemple en présence de potasse dans 1 'éthylèneglycol, à une température comprise entre 100°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation de la fonction acide en un radical îmidazolé s'effectue dans un solvant comme le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 40°C.
La réaction subséquente d'halogénation peut être mise en oeuvre par réaction du N-halogénosuccinimide correspondant, suivie de la réduction du dérivé dihalogéné obtenu.
L'oxydation du radical pyridyle s'effectue par toute méthode d'oxydation qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment on opère au moyen d'un peracide comme l'acide m.chloroperbenzoïque, en milieu alcoolique (éthanol par exemple) .
D'un intérêt particulier, l'application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) pour lesquels
- Het est défini comme précédemment,
- R-] est un radical carboxamide, cyano ou carboxy, - R2 est un atome d'halogène, ou un radical cyano, alcoyle ou alcoyloxy,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, et
- Het' est un radical pyridyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène pouvant être choisis parmi le fluor, le chlore ou le brome, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et /ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
Parmi ces produits, l'application des dérivés du pyrrole de formule générale (I) pour lesquels :
- Het est défini comme précédemment,
- R-j est un radical carboxamide ou carboxy,
- R2 est un atome de chlore, ou un radical cyano, méthyle ou méthoxy,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi parmi le fluor ou le brome, ou un radical alcoyle, et
- Het' est un radical pyridyle, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
Et parmi ces produits, l'application des produits suivants :
- 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydroιndolιzme-1 -carboxamide
- 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide
- 6-cyano-5- (pyrιdm-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-7- carboxamide
- 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 - carboxamide
- 2-chloro-3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 - carboxamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et /ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès .
Les exemples suivants illustrent la préparation de produits utiles selon l'invention. Exemple 1
Un mélange de 11 g de 3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6, 7, 8-tétrahydromdolιzιne- 1 -carbonitrile, préparé comme décrit dans la demande de brevet européen EP 124383, et de 6,6 g de N-chlorosuccinimide dans 220 cm3 de 1 , 2-dιchloroéthane est agité à une température voisine de 20°C, pendant environ 5 jours. On ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse extraite par 50 cm3 de 1 , 2-dιchloroéthane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium pu s concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) , à une température voisine de 40°C, pour donner un résidu solide (11,95 g). Ce résidu est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 50/50 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,5 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile, 15 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 -carbo- nitrile et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6- dιhydromdolιzme-1 -carbonitrile, sous forme d'une poudre blanche fondant à 145°C.
Une suspension de 3,45 g d'un mélange contenant environ 80 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbo- nitrile, 15 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydro- mdolιzme-1 -carbonitr le et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3- yl) -5, 6-dιhydromdolιzιne-1 -carbonitrile, préparé à partir de 3,75 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 70 cm3 de t.butanol est chauffée à 100°C pendant 18 heures. Le t.butanol est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) . 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 300 cm3 d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. Un insoluble est filtré et lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 2,4 g d'un mélange contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxamide, 10 % molaire de 3- (pyridm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolizine-1 -carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyridin-3-yl) -5 , 6-dιhydromdolizine-1 -carboxamide, sous forme d'une poudre blanche fondant à 235°C.
Une quantité de 2,3 g d'un mélange, contenant environ 85 % molaire de 2-chloro-3- (pyridm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 -carboxamide, 10 % molaire de 3- (pyridin-3-yl) 5, 6, 7, 8-tétrahydroindolizιne-1 - carboxamide et 5 % molaire de 2-chloro-3- (pyridin-3-yl) -5, 6- dihydroindolizine-1 -carboxamide, sont hydrogénés sous pression (1 atmosphère) , à une température proche de 20 °C, dans 70 cm3 d'éthanol absolu, en présence de 0,23 g de palladium sur charbon à 10 %, pendant trois heures. On obtient ainsi, après trois battages successifs du résidu final, au reflux de 20 cm3 d ' acétonitrile, 1,4 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydro ndolιzme-1 -carboxamide, sous forme d'une poudre beige fondant à 240°C.
Exemple 2
Le 2-cyano-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 à partir de 2,12 g de 2-cyano-3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydromdolιzme-1 - carbonitrile et 1 , 69 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 0,72 g de 2-cyano-3- (pyridm-3-yl) - 5, 6, 7 , 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 244 °C.
Le 2-cyano-3- (pyridm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzine-1 -carbo- nitrile est préparé à partir de 19,3 g d'un mélange d'environ 35 % molaire de 3- (ρyrιdm-3-yl) -5 , 6, 7, 8-tétrahydroιndol zme-1 -carbo- nitrile et 65 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydromdolι- zme-2-carbonιtrιle et de 36,6 g de chlorure de sulfonyl isocyanate. Le mélange est porté au reflux pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est hydrolyse par 150 cm3 d'eau et amené à pH- 8-9 par de 1 'hydrogénocarbonate de sodium. 100 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés et le mélange est maintenu sous agitation pendant 8 heures puis filtré. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 300 cm3 de dichlorométhane puis les phases organiques sont lavées par 2 fois 150 cm3 d'eau. Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . Le solide obtenu est chromatographié sur une colonne de 5,6 cm de diamètre contenant 200 g de silice (0,02-0,04). On élue avec de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 70 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 °C pour donner 4,3 g d'un solide jaune qui est recristallisé dans 15 cm3 d' acétonitrile . On obtient ainsi 2,8 g de 2-cyano-3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydromdolιzιne-1 - carbonitrile sous forme d'un solide blanc fondant à 178°C.
La préparation du mélange d'environ 35 % molaire de 3- (pyπdm-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile et 65 % molaire de 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-2-carbonιtrιle est décrit dans la demande de brevet européen 124384.
Exemple 3
Le 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 -carboni- trile est préparé à partir de 39,66 g de sel de sodium de l'acide N- (2-méthylmcotιnoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque et 14,1 g de 2- chloroacrylomtrile . L'addition provoque une montée de la température de 20°C à 28°C, et le mélange est maintenu sous agitation pendant une heure à température ambiante. 45 cm3 de triéthylamme sont ajoutés ensuite goutte à goutte et la température augmente jusqu'à 35°C. La solution est maintenue sous agitation pendant 8 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau, la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. Le solide obtenu est recristallisé dans 30 cm3 d ' isopropanol . On obtient ainsi 19,38 g de 3- (2-méthylpyrιdιn-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitπle sous forme d'un solide blanc fondant à 154°C.
Le 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 à partir de 23,3 g de 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5 , 6, 7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 - carbon trile et 33 g d' hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 21,85 g de 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5, 6 , 7 , 8-tétrahydroιndolιzme-1 - carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 244 °C.
Un mélange de 21,85 g 3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydroιndolιzme-1 -carboxamide et 34,24 g de N-chlorosuccimmide dans 1,5 litre d' acétonitrile est agité au reflux de 1 ' acétonitrile pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , On ajoute 200 cm3 d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est filtré sur verre fritte n°4, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau et séché. Le solide obtenu est chromatographié sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1,7 kg de silice (0,02-0,04). On élue avec un mélange 95/5 en volume de dichlorométhane et de éthanol sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 °C pour donner 5,6 g d'un solide brun qui est recristallisé dans 250 cm3 d'acétonitrile . On obtient ainsi 5,42 g de 2 , 7-dιchloro-3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5 , 6-dιhydromdolι- zme-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 223°C.
A une solution de 3 g de 2 , 7-dιchloro-3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5, 6- dιhydromdolιzme-1 -carboxamide dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 25 cm3 d'acide acétique. On additionne ensuite 500 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 10 cm3 d'éthanol. Le mélange est purgé par de l'argon et on laisse barboter de l'hydrogène pendant 1 heure 30. Le mélange est ensuite purgé à l'argon pendant 2 heures puis filtré sur verre fritte n°4. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 300 cm d'eau (pH-4) puis le mélange est alcalmisé par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium (pH~8) . Le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte n°4 et lavé avec 2 fois 20 cm3 d'eau. On obtient 2,69 g d'un solide blanc qui est filtr sur une colonne de 3,6 cm de diamètre contenant 45 g de silice (0,02-0,04). On élue par un mélange de dichlorométhane/méthanol 90/10 en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions de 7 à 16 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient 2,37 g d'un solide jaune pâle qui est recristallisé dans 40 cm3 d ' isopropanol . On obtient ainsi 0,945 g de 2-chloro-3- (2-méthylpyrιdm-3-yl) -5, 6 , 7, 8- tétrahydro-indolizine-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 195°C.
Le sel de sodium de l'acide N- (2-méthylnicotinoyl) -pipéridine-2- carboxylique est préparé de la façon suivante :
On opère à partir de 56,24 g de N- (2-méthylnιcotmoyl) -pipéridine-2- carboxylate d'éthyle et 8 g de soude. Le mélange réctionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) et le résidu obtenu est repris dans 300 cm3 d'oxyde d' isopropyle. Un précipité blanc est filtré et redissout dans 250 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane puis elle est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 cm3 d'oxyde d' isopropyle et laissé sous agitation pendant 8 heures. L'insoluble est filtré, on obtient ainsi 39,66 g de sel de sodium de l'acide N- (2-méthylnιcotmoyl) -pipéridme-2-carboxylιque sous forme d'un solide blanc fondant à 150°C.
Le N- (2-méthylnιcotinoyl) -pipérιdine-2-carboxylate d'éthyle est préparé selon la méthode suivante :
A une suspension de 82,4 g de pipérιdine-2-carboxylate d'éthyle dans 500 cm3 de dichlorométhane on ajoute 150,8 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl) -3-éthylcarbodιimιde et 60,3 g d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole. La solution reste laiteuse et 45 g d'acide 2- methylnicotmique sont ajoutés. La solution devient limpide et on additionne 161 cm3 de triéthylamme. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute une nuit. On hydrolyse le mélange avec 1 litre d'eau et la phase organique est lavée par 2 fois 1 litre d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite ,2,7 kPa) . L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 900 g de silice (0,04-0,02). On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 70 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 81,86 g de N- (2-méthylenιcotmoyl) - pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (Rf=0,21 ; chro atographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).
Exemple 4
Le 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboni- trile est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3 mais a partir de 10 g de sel de sodium de l'acide N- (2-chloronιcotmoyl) - pιpérιdme-2-carboxylιque et 5,94 g de 2-chloroacrylonιtrιle . On obtient ainsi 6,6 g de 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carbonitrile sous forme de poudre blanche fondant à 164°C.
Le 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carboxa- mide est préparé à partir de 10,3 g de 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -
5 , 6 , 7 , 8-tétrahydroιndolιzme-1 -carbonitrile et 200 cm3 d'acide chlorhydπque (d=1,19).Le mélange est porté à 90°C pendant 7 heures.
Après refroidissement le mélange est neutralisé pH-7 avec une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium. Un précipité est fitré et lavé par 2 fois 200 cm3 d'eau. Il est ensuite chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 500 g de silice (0,04-0,02). On élue par un mélange 97/3 en volume de dichlorométhane et methanol sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 70 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) . On obtient ainsi 9,36 g de 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7 , 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 198°C.
Un mélange de 4,1 g de 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5, 6 , 7, 8-tétrahydro- mdolιzιne-1 -carboxamide et 6,3 g de N-chlorosuccinimide dans 1 litre d' acétonitrile est agité au reflux de 1 ' acétonitrile pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) , On ajoute 200 cm3 d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est filtré sur verre fritte n°4, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau et séché. Le solide obtenu est chromatographié sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1,7 kg de silice (0,02-0,04). On élue avec un mélange 95/5 en volume de dichlorométhane et de methanol sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C pour donner 1,4 g d'un solide qui est recristallisé dans 80 cm3 d'acétomtrile. On obtient ainsi 0,84 g de 2 , 7-d chloro-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5 , 6-dιhydroιndolιzme-1 -carbo- xamide sous forme d'un solide blanc fondant à 262 °C.
A une solution de 2,8 g de 2 , 7-dιchloro-3- (2-chloropyrιdιn-3-yl) -5 , 6- dιhydromdolιzme-1 -carboxamide dans 300 cm3 d'éthanol, on additionne ensuite 500 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 10 cm3 d'éthanol. Le mélange est purgé par de l'argon et on laisse barboter de l'hydrogène pendant 6 heures. Le mélange est ensuite purgé à l'argon pendant 2 heures puis filtré sur verre fritte n°4. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu est repris par 300 cm3 d'eau (pH-2) puis le mélange est alcalmisé par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium (pH~8) . Le précipité blanc obtenu est filtré sur verre fritte n°4 et lavé avec 2 fois 20 cm3 d'eau. On obtient 2,19 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans 20 cm3 d' isopropanol . On obtient ainsi 1,91 g de 2-chloro-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzιne-1 - carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 179°C.
Exemple 5
Le 6-chloro-5- (pyrιdm-3-yl) -2 , 3-dιhydropyrrolιzme-7-carboxamιde est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,45 g de 5- (pyrιdm-3-yl) -2 , S-dihydropyrrolizme-^-carboxamide et 0,29 g de N- chlorosuccinimide. On obtient ainsi 0,27 g de produit attendu sous forme de poudre crème qui fond à 215°C.
Le 5- (pyrιdm-3-yl) -2 , 3-dιhydropyrrolιzme-7-carboxamιde peut être préparé de la façon suivante : Une suspension de 2,5 g de 5- (pyridin-3-yl) -2 , 3-dιhydropyrrolizine-7- carbonitrile et de 3,4 g d' hydroxyde de potassium en pastilles dans 25 cm3 de tertio butanol est chauffée à reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi à environ 25°C et dilué avec 50 cm3 d'eau, on observe alors une lente cristallisation. Après 15 heures les cristaux sont filtrés, lavés avec de l'eau et séchés à l'air. On obtient ainsi 1,14 g de 5- (pyridin-3-yl) -2 , 3-dihydropyrrolizine-7- carboxamide sous forme d'un solide blanc qui fond à 210°C.
Le 5- (pyrιdm-3-yl) -2 , 3-dιhydropyrrolizme-7-carbonιtrιle est préparé par la méthode décrite à l'exemple 1, à partir de 5,0 g de N- nicotinoylproline et 2,19 g de 2-chloroacrylonιtrιle. On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu sous forme d'un solide beige fondant vers 136°C.
Exemple 6
Le 7-méthyl-6- (2-chloropyrιdm-3-yl) -1 , 2-dιhydro-4H-pyrrolo [ 1 , 2-c] - 1 , 3-thiazine-8-carboxamide est préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 3,2 g de 7-méthyl-6- (2-chloropyrιdin-3-yl) -4H-1 , 2- dihydro-pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3-thιazme-8-carbonitrile. On obtient ainsi 0,7 g de 7-méthyl-6- (2-chloropyridin-3-yl) -4H-1 , 2-dihydro-pyrrolo [ 1 , 2-c] -1 , 3-thιazme-8-carboxamide sous forme de poudre beige clair fondant à 215°C.
Le 7-méthyl-6- (2-chloropyridm-3-yl) -4H-1 , 2-dihydro-pyrrolo [ 1 , 2-c] - 1 , 3-thiazme-8-carbonιtrιle est préparé comme décrit dans l'exemple 3 à partir de 14,3 g d'acide N- (2-chloronιcotmoyl) -3 , 4 , 5 , 6-tétrahydro- 2H-1 , 3-thιazme-4-carboxylιque et de 10 g de 2-chlorocrotononitrιle . On obtient ainsi 3,8 g de 7-méthyl-6- (2-chloropyridin-3-yl) -4H-1 , 2- dihydro-pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3-thιazme-8-carbonιtrile sous forme de poudre crème fondant à 168°C.
L ' acide N- (2-chloronιcotmoyl) -3,4,5, 6-tétrahydro-2H-1 , 3-thιazme-4- carboxylique est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16 g de N-(2- chloronicotinoyl) -3,4,5, 6-tétrahydro-2H-1 , 3-thιazme-4-éthylcar- boxylate. On obtient ainsi 12,7 g d'acide N- (2-chloronιcotmoyl) - 3, 4 , 5, 6-tétrahydro-2H-1 , 3-thιazme-4-carboxylιque sous forme de poudre blanche fondant à 200°C.
Le N- (2-chloronιcotmoyl) -2H-3 , 4,5, 6-tétrahydro-1 , 3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 118321, mais à partir de 16,5 g de chlorhydrate de 2H-3, 4 , 5 , 6-tétrahydro-1 , 3-thιazme-4-carboxylate d'éthyle et 18,8 g d'acide 2-chloronιcotιnιque. On obtient ainsi 8,2 g de N- (2-fluoronicotmoyl) -2H-3 , 4 , 5 , 6-tétrahydro-1 , 3-thιazme-4- carboxylate d'éthyle sous forme d'huile jaune claire utilisé tel quel dans la réaction suivante.
Le chlorhydrate de 2H-3 , 4 , 5 , 6-tétrahydro-1 , 3-thιazme-4-carboxylate d'éthyle est décrit dans la demande de brevet européen EP 118321.
Exemples 7 et 8
Les 7-méthyl-6- (pyrιdm-3-yl) -4H-1 , 2-dιhydro-pyrrolo [1 , 2-c] -1 , 3-thιa- zme-8-carboxamιde et 6-méthyl-5- (pyrιdm-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-7-carboxamιde sont respectivement des produits connus dont la préparation a été antérieurement décrite.
Exemple 9
Une suspension de 2,77g de 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) - 5 , 6, 7 , 8-tétrahydromdolιzιne-1 -carbonitrile dans 13 cm3 d'une solution d'acide sulfurique à 60 % est portée à une température de
80 °C. La solution de couleur marron foncée devient homogène. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 8 heures puis versé dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 2 fois 100 cm3 d'eau. Les phases organiques sont ensuite réunies puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 °C. Le résidu est un solide beige qui est recristallisé dans 40 cm3 d'acétomtrile. On obtient ainsi
1,7 g de 2-méthyl-3- (2-fluororopyrιdm-3-yl) -5,6, 7, 8-tétrahydro- mdolιzme-1 -carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 197°C. Le 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carbomtrile est préparé selon la méthode suivante :
une suspension de 4,13 g de sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronicotmoyl ) -pιpérιdme-2-carboxylιque dans 25 cm3 de 1 , 2-dιchloro- éthane et 5,1 cm3 de triéthylamme est agitée pendant 30 minutes à température ambiante sous atmosphère d'argon. Une solution, préparée également sous atmosphère d'argon, de 3,1 g de chlorure de paratoluene sulfonyle et 1 , 47 g de 2-chlorocrotonon trιle dans 25 cm3 de 1 , 2-dιchloroéthane et 2,55 cm3 de triéthylamme est agitée pendant 15 minutes à température ambiante. A cette solution est ajoutée la suspension préparée précédement , l'addition s'effectue sous atmosphère d'argon pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante pendant 8 heures puis versé dans 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 2 fois 30 cm3 d'eau. Les phases organiques sont ensuite réunies puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 3,35 g de 2-méthyl-3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8- tétrahydroιndolιzme-1 -carbomtrile sous forme d'huile orange qui cristallise. (Rf=0,47 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).
Le sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronicotmoyl) -pipéndme- 2-carboxylιque peut être préparé comme décrit dans l'exemple 3 à partir de 11,48 g de N- (2-fluoronicotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle et de 4,1 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium de densité 1,33. On obtient ainsi 9 g de sel de sodium de l'acide N- (2- fluoronicotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque sous forme de poudre blanche fondant à une température supérieure à 260°C.
Le N- (2-fluoronicotmoyl ! -pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 21,15 g d'acide 2-fluoronicotmique dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 23 cm3 de triéthylamme. Le mélange est refroidi par un bain de glace et d'acétone à -8°C. On verse goutte à goutte, pendant 15 minutes, 20,48 g de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la température à -5°C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -5°C puis on laisse remonter la température jusqu'à 5°C. Une solution de 23,58 g de pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte pendant 15 minutes. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C puis 12 heures à température ambiante. Un insoluble est filtré sur verre fritte n°3, le gâteau est lavé par 3 fois 25 cm3 de chloroforme. Le filtrat et les phases de lavage sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm3 d'eau. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 35 g d'un mélange de produits que l'on chromatographie sur une colonne de 8,5 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,04-0,063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions de 4 à 16 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 12,8 g de N- (2- fluoronicotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. (Rf=0,42 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).
Exemple 1 Q
A une suspension de 22,7 g de 5- (pyrιdm-3-yl) -1 H, 3H- pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-6-carbonιtrιle dans 1500 cm3 d ' acétonitrile, refroidie par un bain de glace et d'acétone à -10°C et sous atmosphère d'argon, est ajouté une solution de 42,4 g de chlorure de sulfonyl isocyanate dans 150 cm3 d' acétonitrile . L'addition s'effectue pendant 40 minutes et la température est maintenue à 5°C. Le mélange devient homogène et l'agitation est maintenue pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite hydrolyse dans un erlenmeyer de 3 litres contenant de la glace pilée. Le pH de la solution est amené à pH 9 avec de l' hydroxyde de sodium à 30 % en masse. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 12,8 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions de 67 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 0,24 g d'un produit qui est repris par 35 cm3 de dichlorométhane et du charbon végétal. La solution est filtrée sur verre fritte n°4 puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,21 g de 6-cyano-5- (pyrιdm-3-yl) -1 H, 3H-pyrrolo [1 , 2- c] thιazole-7-carboxamide sous forme d'une poudre beige fondant à 217°C.
Le 5- (pyrιdin-3-yl) -1H, 3H-pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-6-carbonitrile est obtenu à partir du mélange 85/15 de 5- (pyrιdm-3-yl) -1H, 3H- pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-7-carbonιtrile et de 5- (pyridm-3-yl) -1 H, 3H- pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-6-carbonιtrιle dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen EP 147317. Un mélange de 28,47 g de 5- (pyrιdin-3-yl) -1 H, 3H-pyrrolo [ 1 , 2-c] thιazole-7-carbonitrιle et 6-carbonιtrιle est chromatographie sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 800 g de silice (0,04-0,063). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions de 70 à 90 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 2,65 g de 5- (pyrιdm-3- yl) -1H, 3H-pyrrolo [ 1 , 2-c] thιazole-6-carbonιtnle (Rf=0,38 ; chromatographie sur couche mmce de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle), 19,5 g d'un mélange 93/7 de 7-carbonιtrιle et de 6-carbonιtrιle . Exemple-, 1 1
A une solution de 1,2 g de 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8- tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle dans 20 cm3 d'éthanol est ajouté 1,46 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 20 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu huileux est repris par 100 cm3 d'eau et lavé par 4 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est filtrée puis refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH-3-4. Le solide est filtré sur verre fritte n°4 et lavé par 4 fois 30 cm3 d'eau. Le solide obtenu est recristallisé dans 95 cm3 d'un mélange éthanol/eau 60/40. On obtient ainsi 0,71 g d'acide 2-méthyl- 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydro-mdolιzme-1 -carboxylique sous forme d'une poudre blanche fondant à 23θ°C.
Le 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7 , 8-tétrahydromdolιzme-1 - carboxylate de méthyle est préparé comme décrit à l'exemple 9 à partir de 2,56 g de sel de sodium de l'acide N-mcotmoyl-pipéridme- 2-carboxylιque, 7,16 g de 2-bromo-2-méthyl-buténoate et 2,1 g de chlorure de paratoluene sulfonyle. On obtient 7,1 g d'une huile orange qui est chromatographiée sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 400 g de silice (0,02-0,045). On élue à pression atmosphérique par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions de 15 à 36 sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient ainsi 1,2 g de 2-méthyl-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7 , 8-tétrahydro- ιndolιzιne-1 -carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,25 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2).
Le sel de sodium de l'acide N-mcotmoyl-pιpérιdme-2- carboxylique est préparé comme à l'exemple 3 à partir de 89 g de N-nιcotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle et 33,9 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium de densité 1,33. On obtient ainsi 16,2 g de sel de sodium de l'acide N-nιcotmoyl-pιpérιdιne-2- carboxylique sous forme d'une poudre crème (Rf=0,49 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque 12/6/1) .
Le N-mcotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle est préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet européen 118321.
Exemple 12
Le 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carboxamide est préparé comme à l'exemple 9 à partir de 1,8 g de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carbomtrile et 30 cm3 d'acide sulfurique à 60 %. On obtient ainsi 1,3 g de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6 , 7 , 8-tétrahydromdo- lιzme-1 -carboxamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 191 °C.
Le 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carbomtrile est préparé selon la méthode d'hydrogénation décrite à l'exemple 1 à partir de 3 g d'un mélange de produits contenant environ 60 % molaire de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) - 5, 6 , 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile, 20 % de 2 , 7-dιchloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 -carbomtrile et 10 % de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5 , 6-dιhydromdolιzme-1 -carbomtrile et 0,6 g de palladium sur charbon à 10 %. On obtient ainsi 1,86 g de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7 , 8-tétrahydromdo- lιzme-1 -carbomtrile sous forme d'une poudre blanche fondant à 134°C.
Le mélange de produits à 60 % molaire de 2-chloro-3- (2- f luoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile, 20 % de 2 , 7-dιchloro-3- (2-f luoropyπdm-3-yl) -5 , 6-dιhydromdolιzme-1 - carbomtrile et 10 % de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5 , 6- dιhydromdolιzme-1 -carbomtrile est préparé selon la méthode de chloration décrite à l'exemple 1 à partir de 3 g de 3- (2- f luoropyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 1 , 8-tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile et 2,48 g de N-chlorosuccimmide. On obtient ainsi 3 g d'un mélange à 60 % molaire de 2-chloro-3- (2-f luoropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétra- hydromdolιzme-1 -carbomtrile, 20 % de 2 , 7-dιchloro-3- (2-f luoro- pyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 -carbomtrile et 10 % de 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 - carbomtrile.
Le 3- (2-fluoropyπdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carbomtrile est préparé comme décrit dans l'exemple 9 à partir de 10 , 5 g de sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronicotmoyl) -pipéridine- 2-carboxylιque, 3,7 g de 2-chloroacrylonιtrιle et 8,03 g de chlorure de paratoluene sulfonyle . On obtient ainsi 7,4 g de 3- (2- fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile sous forme d'une poudre de couleur crème fondant vers 145°C.
Le sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronicotmoyl) -pipéridme- 2-carboxylιque peut être préparé comme décrit dans l'exemple 9.
Exemple 13
L ' acide 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme- 1 -carboxylique est préparé comme à l'exemple 11 à partir de 0,9 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle et 0,47 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 10N. On obtient ainsi 0,72 g d'acide 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carboxylique sous forme d'une poudre blanche (Rf=0,43 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1).
Le 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carboxylate de méthyle est préparé selon la méthode d'hydrogénation décrite à l'exemple 3 à partir de 1,4 g de 2 , 7-dιchloro-3- (pyrιdm-3- yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-carboxylate de méthyle et 0,28 g de palladium sur charbon à 10 %. On obtient ainsi 0,9 g de 2-chloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydro-mdolιzme-1 -carboxylate de méthyle sous forme de poudre beige fondant à 111 °C.
Le 2 , 7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5 , 6-dιhydromdolιzme-1 - carboxylate de méthyle est préparé par la méthode de chloration décrite à l'exemple 3 à partir de 1 g de 3- (pyπdm-3-yJ ) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle et 1,56 g de
N-chlorosuccimmide . On obtient ainsi 0,7 g de 2 , 7-dιchloro-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6-dιhydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,33 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2).
Le 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 3,01 g de chlorure de paratoluene sulfonyle dans 17 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,33 g de propionate de méthyle. On ajoute lentement sous agitation une solution de sel de triéthylamme de l'acide N-n cotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque dans 17 cm3 de dichlorométhane, préparé à partir de 3,38 g d'acide N-mcotmoyl-pιpérιdιne-2-carboxylιque et 2 cm3 de triéthylamme. On ajoute ensuite lentement 2,3 cm3 de triéthylamme. Le mélange est maintenu à 25°C sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi un résidu qui est repris dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Ce résidu est à nouveau repris dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et filtré, puis le filtrat concentré à sec. Le résidu est cristallisé dans 15 cm3 d'éther éthylique. Le solide est filtré et séché à l'air. On obtient ainsi 1,1 g de 3- (pyndιn-3- yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle sous forme d'un solide crème fondant à 122°C, contenant environ 5 % de 3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-2-carboxylate de méthyle.
L ' acide N-mcotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque est préparé comme décrit dans la demande de brevet européen 1 1 8321 .
Exemple 14
Le 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carboxamide est préparé comme décrit à l'exemple 1 à partir de 1,4 g de 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile et de 1,6 g d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 1,1 de 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxamide sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 186°C.
Le 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme-1 - carbomtrile est préparé comme décrit à l'exemple 9 à partir de 8,0 g d'acide N-mcotmoyl-pιpérιdme-2-carboxylιque, 31,6 g de 2-bromo-3- méthoxy-acrylonitrile et 7,3 g de chlorure de paratoluene sulfonyle. On obtient ainsi 1,4 g de 2-méthoxy-3- (pyrιdm-3-yl) -5, 6, 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile sous forme d'un solide cristallin blanchâtre fondant à 159°C.
Le 2-bromo-3-méthoxy-acrylomtrιle est décrit dans le brevet japonais 116650.
Exemple 15
L ' acide 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdo- lιzme-1 -carboxylique est préparé selon la méthode suivante :
A une solution de 2,2 g de 2-méthyl-3- (2-fluoropyπdm-3-yl) - 5, 6, 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle dans 50 cm3 d'éthanol est ajouté 2,5 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 50 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite (2,7 kPa) . Le résidu huileux est repris par 200 cm3 d'eau et lavé par 4 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est filtrée puis refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH-3-4. La phase aqueuse est ensuite extraite avec 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane et les extraits organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) .On obtient ainsi 1,38 g d'acide 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carboxylique sous forme d'une poudre beige fondant à 222 °C.
Le 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdo- l zιne-1 -carboxylate de méthyle est préparé comme à l'exemple 3 à partir de 5 g de sel de sodium de l'acide N- (2-fluoromcotmoyl- pιpérιdme-2-carboxylιque et 12,9 g de 2-bromo-2-méthyle-buténoate. On obtient ainsi 11,63 g de 2-méthyl-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) - 5 , 6, 7, 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,82 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle).
Le sel de sodium de l'acide N- (2-fluoronιcotmoyl-pιpérιdme-2- carboxylique est préparé comme décrit à l'exemple 9.
Exemple 16
Le 2-chloro-3- (5-bromopyπdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carboxamide est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 à partir de 0,4 g de 2-chloro-3- (5-bromopyndm-3-yl) -5 , 6 , 7 , 8- tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile et 0,24 g d'hydroxyde de potassium. On obtient ainsi 0,4 g de 2-chloro-3- (5-bromopyrιdm-3- yl) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydromdolιzme-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 234 °C.
Le 2-chloro-3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carbomtrile est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 à partir de 3,02 g de 3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5 , 6, 7, 8- tétrahydromdolιzme-1 -carbomtrile et 1,5 g de N-chlorosuccinimide. On obtient ainsi 3,2 g d'un résidu solide. Ce résidu est chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice (0,04-0,0063). On élue avec un mélange 50/50 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle sous une pression totale de 1 , 5 bar et en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions homogènes sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,4 g de 2-chloro-3- (5- bromopyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétrahydromdolιzme- 1 -carbomtrile sous forme d'un solide blanc fondant à 163°C.
Le 3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5,6,7, 8-tétranydromdolιzme-1 - carbomtrile est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3 à partir de 13,5 g de sel de sodium de l'acide N- (5-bromonιcotmoyl) - pιpérιdme-2-carboxylιque et 3,9 g de 2-chloroacrylonιtrιle. On obtient ainsi 7,1 g de 3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5, 6 , 7 , 8-tétra- hydromdolιzme-1 -carbomtrile sous forme d'un solide blanc fondant à 151°C.
Le sel de sodium de l'acide N- (5-bromomcotmoyl) -pιpérιdme-2- carboxylique est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3 à partir de 31 g de N- (5-bromomcotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle et 11 g de soude. On obtient ainsi 28,71 g de sel de sodium de l'acide N- (5-bromomcotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylιque sous forme d'un solide blanc fondant à 190°C.
Le N- (5-bromomcotmoyl) -pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 3 à partir de 17,3 g de pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle et 20,2 g d'acide 5-bromo- mcotmique. On obtient ainsi 31,2 g de N- (5-bromomcotmoyl) - pιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile orange (Rf=0,71 ; chromatographie sur couche mmce de gel de silice ; éluant acétate d'éthyle).
La présente invention concerne l'obtention d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dans lesquelles interviennent un/des virus de la famille des herpès, contenant un dérivé du pyrrole de formule générale (I) , éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.
Elles sont également susceptibles d'empêcher ou de ralentir, chez des sujets îmmunodéprimés, l'évolution des sujets infectés par un virus de la famille des herpès vers un stade aggravé de la maladie. Bien entendu, dans le cas de traitement chez αes îmmunodéprimés , la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif de ces sujets.
Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique ou rectale. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol , un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifîants , dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, dQs sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthylèneglycols .
D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 2000 mg par jour.
Il a de plus été montré que les dérivés du pyrrole de formule générale (I) manifestent un effet de synergie lorsqu'ils sont associés à d'autres agents anti-viraux actifs sur les virus de la famille des herpès. La présente invention concerne également les associations constituées d'un dérivé du pyrrole de formule générale (I), et d'un principe actif connu pour son activité sur les virus de la famille des herpès, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les agents connus pour leur activité sur les virus de la famille des herpès qui peuvent être associés sont choisis parmi des agents compatibles et inertes chimiquement vis à vis du dérivé du pyrrole de formule générale (I) . A titre non limitatif ces agents sont choisis par exemple parmi le cidofovir, le ganciclovir, le foscarnet, le GS930, le 1263W94
L'exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention.
Exemple
- 2-chloro-3- (pyπdm-3-yl ) -5 , 6 , 7 , 8-tétrahydro- mdolιzme- 1 -carboxamide 25 mg
- Stéarate de magnésium : 1 % 2 mg
- ACDISOL : 1 % 2 mg
- Silice colloïdale : 0,5% " mg
- Lactose 1 "O mg

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application d'un dérivé du pyrrole de formule générale
Figure imgf000031_0001
dans laquelle
- Het représente un cycle condensé avec le pyrrole tel qu'il forme un cycle pyrrolothiazole, tétrahydro-5, 6, 7 , 8-mdolιzme, dihydro- pyrrolothiazme ou di ydropyrrolizme,
- R-| est un radical carboxamide, cyano, carboxy, acyle ou îmidazolylcarbonyle ,
- R2 est un atome d'halogène, ou un radical cyano, alcoyle, alcoyloxy, alcényle, tnhalogénométhyle,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle ou hydroxy, et
- Het' est un radical pyridyle, pyridyle N-oxyde ou thiazolyle
les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcényle étant droits ou ramifiés et contenant 2 à 4 atomes de carbone, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
2 - Application selon la revendication 1, d'un dérivé du pyrrole de formule générale :
(I)
Figure imgf000031_0002
dans laquelle
- Het est défini comme dans la revendication 1 ,
- R-j est un radical carboxamide, cyano ou carboxy,
- R2 est un atome d'halogène, ou un radical cyano, alcoyle ou alcoyloxy,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, et
- Het' est un radical pyridyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène pouvant être choisis parmi le fluor, le chlore ou le brome, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
3 - Application selon la revendication 1, d'un dérivé du pyrrole de formule générale :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle
- Het est défini comme précédemment,
- R-| est un radical carboxamide ou carboxy, - R2 est un atome de chlore, ou un radical cyano, méthyle ou méthoxy,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène choisi parmi le fluor ou le brome, ou un radical alcoyle, et
- Het' est un radical pyridyle, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
4 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise le 2-chloro-3- (pyridm-3-yl) -5 , 6, 7 , 8-tétrahydromdoli- zme-1 -carboxamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
5 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise le 3- (2-chloropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydromdolι- zme-1 -carboxamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès .
6 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise le 6-cyano-5- (pyrιdm-3-yl) -1 H, 3H-pyrrolo [1 , 2-c] thιazole-7-carboxamιde pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et /ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès .
7 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise le 2-chloro-3- (2-fluoropyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydro- mdolιzme-1 -carboxamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
8 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise le 2-chloro-3- (5-bromopyrιdm-3-yl) -5, 6, 7, 8-tétrahydro- mdolιzme-1 -carboxamide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prophylaxie des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès.
8 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement préventif et/ou curatif des affections dans lesquelles intervient un virus de la famille des herpès, caractérisé en ce que l'on mélange un produit tel que défini dans la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables .
9 - Application selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'on utilise une association d'un dérivé du pyrrole défini comme dans la revendication 1 avec un principe actif connu pour son activité sur les virus de la famille des herpès, éventuellement en combinaison avec des excipients inertes et pharmaceutiquement acceptables.
10- Associations d'un dérivé du pyrrole défini comme dans la revendication 1 , avec un principe actif connu pour son activité sur les virus de la famille des herpès, éventuellement en combinaison avec des excipients inertes et pharmaceutiquement acceptables.
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