CH644365A5 - Octahydro-pyrazolo(3,4-g)quinoleines. - Google Patents
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Description
644365 2
REVENDICATION 1. Composés de formules:
/K ni • •
H°-| | rR o^yv
I I
R R
dans lesquelles R est un groupement alkyle en C1-C3, allyle en Ci ou C: ou phényl-(alkyleen Ci ou C2) éventuellement ou benzyle, et R1 est COOZ' où Z' est un groupement alkyle substitué.
L'invention a pour objet des composés nouveaux de for mule
20 groupement alkyle en Ci ou C: ou un groupement phénylal-kyle où le radical phényle peut être substitué, le groupement alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. A est ou bien un atome d'oxygène (formule XIII), ou bien une paire H, OH (formule XII).
25 Dans la formule ci-dessus, l'expression «alkyle en Ci ou (XII, XIII) C:» comprend les groupements méthyle et éthyle, et l'expression «alkyle en Ci à O» comprend en outre les groupements n-propyle et isopropyle.
On peut préparer les composés de cette invention selon un 30 mode opératoire illustré de façon générale dans le Schéma de Réaction I. Ce mode opératoire est représenté avec seulement dans laquelle R est un groupement alkyle en Ci à Cî, allyle ou un seul stéréoisomère (en se référant à la stéréochimie de la benzyle, R1 représente un substituant -COOZ' où Z' est un tête de pont), l'isomère 4aß, 8aa.
Schéma de Réaction I
0
II •
/ \
T T • •
\ /
1
o-co-z
RNH2
CH2=C-COOZ
I
CHïHal r
Y Y Y0002' • • • •
V
X
I
R
:'<r
HCl
H
HO-j/ Xj/ Xj— COOZ' / EtOH
x-4y
XII R
¥
<r
OH-
\
Pyridine • HCl CrOj
0=*
/
H
/*\-/ \
1 ! r s
COOZ'
v4Y
H
XIII
I
R
.0
H
\ / \-/ \ î î T
é m «
\4v
I
XI R
— C002
3
644 365
Dans le Schéma de Réaction précédent, Z-CO est un groupement protecteur acyle dans lequel Z est un groupement alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C3, alcynyle en C:-C.% cycloalkyle en O-Co, phényle ou phényle substitué dont le substituant peut être un radical méthyle, méthoxy, chloro ou un radical similaire en une position quelconque du noyau phényle. Par exemple, Z-CO peut être un groupement acé-tyle, propionyle, butyryle, propiolyle, acrylyle, benzoyle, p-toluyle, o-chlorobenzoyle, m-méthoxybenzoyle, etc.
Z' fait partie d'un groupement facilement hydrolysable Z'O-CO, et est, par exemple, un groupement alkyle en Ci-C:, phényl-alkyle en Ci-C:, le groupement phényle étant éventuellement substitué, par exemple un groupement benzyle, phénéthyle, p-méthoxybenzyle, méthyle ou éthyle.
Selon le Schéma de Réaction I, on fait réagir une 4-acy-loxycyclohexanone avec un a-halométhylacrylate, é titre d'exemple l'ester éthylique, et une amine RNH: dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C3, allyle ou benzyle. Le produit de cette réaction est un mélange de dl-3-éthoxycar-bonyl-6-acyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine 1 -substituée et de dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyl-oxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine 1-substituée représentées par la formule (X) dans laquelle la ligne pointillée indique les deux positions possibles des doubles liaisons. On prépare les chlorhydrates de ces isomères et on réduit le mélange résultant avec le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyloxydécahydro-5 quinoléine 1-substituée (XI). L'hydrolyse de ce diester pour obtenir un acide 6-hydroxy-3-carboxylique puis une réestéri-fication du groupement acide carboxylique par l'éthanol ou un ature alcool approprié en présence d'acide donnent, comme nouvel intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycarbo-I0 nyl-6-hydroxy-décarhydroquinoléine 1-substituée de formule (XII). L'oxydation du groupement hydroxy par le réactif de Sarett (chlorhydrate de pyridine et anhydride chromique) donne le nouveau composé 6-oxo intermédiaire correspondant de formule (XIII).
15 Les composés de formule XII et XIII sont des substances nouvelles. Ils sont utiles par exemple comme produits de départ de nombreuses synthèses organiques dont les particularités peuvent être trouvées par l'homme du métier.
2u Une application spéciale des composés selon l'invention est la préparation des composés actifs comme médicaments, selon une proposition non publiée de la titulaire. II s'agit de composés tautomères de formules la et Ib et leurs sels:
H
\
1 /°\ /8\ /
3
CH-«
\3/
la
I
R
/ \
/\ / \ /
aa\ /
Ib
1
R
dans lesquelles R est alkyle en Ci à O ou allyle, et R1 est de l'hydrogène ou un substituant -CHnOCH.vCHiSCH:, -CH:CN, -CH:SO:CHj ou -CH:CONH:.
On citera, par exemple, les composés suivants:
trans-dI-5-méthyI-7-méthoxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-
hydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,
maléate de trans-g-5-allyl-7-méthyImercap-
tométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-
noléine,
trans-dl-5-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H-pyra-zolo-[3,4-g]quinoléine,
tartrate de trans-dl-5-n-propyl-7-méthylsulfonylmé-
thyl-4,4a,-5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]quino-
Iéine,
trans-d-5-méthyI-7-cyanométhyI-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-
hydro-lH-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,
sulfate de trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-
pyrazolo[3,4-g]quinoléine,
sulfate de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyra-
zolo-[3,4-g]quinoléine,
fumarate de trans-dl-5-n-propyl-7-carboami-
dométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-
zolo[3,4-g]quinoléine,
trans-dl-5-isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine,
trans-dl-7-méthylmercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,
maléate de trans-dl-5-n-propyl-7-méthoxy-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-
noléine,
4otrans-dI-5-éthyl-7-cyanométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,
trans-dl-5-éthyl-7-cyanométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine, et
45 Pour les composés indiqués ci-dessus, il est entendu que chaque nom désigne également l'autre tautomère car un mélange en équilibre des deux tautomères est toujours présent. Le tautomère 2H prédomine apparemment dans plusieurs des mélanges tautomères. En outre, l'orientation des 50 substituants n'est pas donnée, pas plus que la configuration des hydrogènes en 4a et 8a, mais il est entendu que les hydrogènes sont en position trans l'un par rapport à l'autre, et que le substituant 7 est «trans» par rapport à l'hydrogène 8a; c'est-à-dire que, quand l'hydrogène 8a est alpha, le substi-55 tuant en 7 est bèta et quand l'hydrogène en 8a est bèta, le substituant en position 7 est orienté dans la configuration alpha.
Cette synthèse des composés la et Ib peut se dérouler de façon suivante:
60 Le traitement du composé XIII (6-oxo) par un acétal de diméthylformamide, de préférence l'acétaldiméthylique du diméthylformamide, entraîne la réaction sur le carbone C-7 (adjacent au groupement cétonique) en donnant, comme nouveau intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-65 oxo-7-(diméthylaminométhylène) décahydroquinoléine 1 -substituée. La réaction de ce dérivé avec l'hydrazine hydratée donne un mélange comprenant la trans-dl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyra-
644365
4
zolo[3,4-g]quinoléine 5-substituée et son tautomère 2H. Ce composé peut être isolé ou purifié sous forme de la base libre ou sous forme du dichlorhydrate, préparé selon les modes opératoires classiques.
Le substituant 7-éthoxycarbonyle est ensuite transformé, 5 selon les technique connues de l'homme du métier, en l'un des substituants définis pour R' dans les formules la et Ib.
La préparation des composés selon l'invention est illustrée par l'exemple suivant:
10
Exemple
A. On refroidit un mélange de 10 ml de n-propyl-amine et de 400 ml de toluène dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g d'a-(bromomé-thyl)acrylate d'éthyle dans 50 ml de toluène. On agite le )S mélange résultant en refroidissant pendant environ 25 minutes. Puis, on ajoute goutte à goutte une solution de 11 g de 4-benzoyloxycyclohexanone dans 75 ml de toluène. On chauffe ce nouveau mélange sous azote à la température de reflux pendant environ 23 heures. On équipe le réfrigérant à 2o reflux d'un extracteur Soxhlet contenant un tamis moléculaire 5 A pour enlever l'eau. Puis, on refroidit le mélange réac-tionnel et on filtre le mélange refroidi. L'évaporation du filtrat fournit un résidu comprenant un mélange de 1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octa- 2s hydroquinoléine et de 1 -n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine.
On dissout ce résidu dans un mélange solvant éther-chloro-forme et on sature la solution résultante avec du gaz chlorhy-drique tout en maintenant la température dans l'intervalle 30 0-5°C. On décante le solvant des chlorhydrates cristallins ainsi formés. On dissout les sels dans 100 ml de méthanol. On ajoute 300 ml de THF et on refroidit la solution résultante dans un bain de glace et d'eau. On ajoute, par portions, 15 g de cyanoborohydrure de sodium au mélange réactionnel 35 agité et refroidi. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une heute un quart supplémentaire, après quoi on le dilue avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits 40 d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche.
L'évaporation du solvant fournit la trans-dl-l-n-propyl-3-éthoxy-carbonyl-6-benzoyloxydécahydroquinoléine.
On dissout ce composé dans un mélange de 400 ml de méthanol et de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On agite ce mélange à la température ambiante sous azote pendant 64 heures, après quoi on chasse les constituants volatils par évap'oration sous vide. On met le résidu résultant en suspension dans 800 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhy-drique aqueux 12 N. On chauffe le mélange d'estérifïcation à la température de reflux et on chasse environ 300 ml de solvant par distillation. On ajoute 300 ml d'éthanol supplémentaires et on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 26 heures dans un appareil équipé d'un piège Soxhlet contenant un tamis moléculaire 3 A. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec du bicarbonate de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloro-formiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit 10,3 g d'un résidu comprenant la trans-dl-l-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléine (XII) formée dans l'hydrolyse précédente, après Chromatographie sur 150 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol.
B. On prépare une solution à partir de 8,8 g de trans-dl-1 -n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléine (XII) et de 400 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 4,1 g d'acétate de sodium. Puis on ajoute 10,8 g de chlorhydrate de pyridine/anhydride chromique et on agite le mélange résultant pendant environ 22 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le concentré résultant dans le chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (1-2%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-1 -n-propyl-3-éthoxy-carbonyl-6-oxodécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente et on chasse le solvant des extraits réunis, ce qui donne 3,48 g du composé 6-oxo (XIII) comme résidu.
B
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