CH644607A5 - Octahydro-pyrazolo(3,4-g)quinoleines. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne des octahydropyrazolo-[3,4-g]-quinoIéi-nes de formules générales:
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N
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HN^
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\/\/ I
Id le dans lesquelles:
R est H ou un groupement CN, alkyle en Q-C3 ou benzyle;
R1 est H ou un groupement —COOH, —COO—alkyle (en Q ou C2) ou CH2X où X est Cl, Br, I, OH, 0S02- (alkyle en Q-C3), 0S02—tolyle ou 0S02—phényle; à condition que, quand R est un groupement alkyle en Q-C3, R1 n'est pas de l'hydrogène,
et leurs sels.
Tous les sels de ces composés qui sont utiles comme intermédiaires de synthèse sont également utiles dans les modes opératoires de purification ou de synthèse.
Dans les formules précédentes, l'expression alkyle en C, ou C2 comprend les groupements méthyle et éthyle, et l'expression alkyle en C1-C3 comprend en outre les groupements n-propyle et isopro-pyle. L'expression tolyle comprend les groupements p-, m- et o-tolyle.
Les sels, en particulier les sels d'addition d'acide pharmaceuti-quement acceptables, de formules le et Id, comprennent les sels provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide nitri que, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que des sels dérivés d'acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, les acides phénylalca-noïques, les acides hydroxyalcanoïques et alcanedioïques, les acides aromatiques et les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ainsi les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate,
monohydrogénophosphate, dihydrogénophosphate, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propinate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succinate, subérate, séba-5 çate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, tétéphtalate, benzène-sulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzènesulfonate, xylènesulfo-nate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbutyrate, citrate, 10 lactate, ß-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, méthanesul-fonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate, naphtalène-2-sulfonate, etc.
Les composés de formule le ci-dessus sont appelés de façon systématique des 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo-[3,4-g]-15 quinoléines et ceux de formule Id des 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines. Ces deux formules représentent une paire tautomère et les tautomères représentés par les formules sont en équilibre dynamique. En outre, les composés de formules le et Id ci-dessus, quand R1 est H, possèdent deux centres d'asymétrie, les 20 carbones de la jonction cyclique en 8a et 4a. Les composés peuvent ainsi exister sous forme de deux racémiques, habituellement appelés le racémique trans-dl et le racémique cis-dl, On pense, cependant, selon ce que montre le spectre RMN du 13C, que le processus de réduction par le cyanoborohydrure qui introduit des atomes d'hydro-25 gène aux têtes de pont de la quinoléine, ce qui constitue une étape du mode opératoire de synthèse utilisé pour préparer les composés de formules le et Id, donne une décahydroquinoléine condensée trans. Bien que les arguments permettant de conclure à la configuration trans en se fondant sur les données spectrales de RMN du 13C 30 soient convaincants, des recherches cristallographiques par rayons X ont également été effectuées sur une énaminocétone bien cristallisée de la série des décahydroquinoléines (VIII, R=CH3). Cette analyse par rayons X indique clairement que la jonction du cycle dans la partie quinoléine est trans. D'autres opérations sur la molécule de 35 décahydroquinoléine pour y condenser un noyau pyrazole ne modifient pas la configuration des hydrogènes en tête de pont. Ainsi, seul le racémique trans est préparé par les modes opératoires de synthèse que l'on décrira ci-après et les composés de formules le et Id sont de préférence représentés comme les stéréo-isomères trans-dl. Les deux 40 stéréo-isomères trans du tautomère 2H penvent être représentées comme suit:
<
N=
CH=
IIa
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\
et hn:
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\
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'CH=».
VE\/
H 1 IIb R
Les composés IIa et IIb représentent une paire racémique. On peut représenter une paire racémique similaire pour le tautomère 1H.
. H . _ tl _
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CH-«i,
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Ile et IIb représentent également une paire racémique.
Le dédoublement de ces racémiques en leurs antipodes optiques peut s'effectuer par des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art, et les isomères trans-d et trans-1 séparés font partie du 65 domaine de l'invention.
En outre, quand R1 est autre que H, un troisième centre asymétrique est introduit en C-7. Cependant, on pense, à l'heure actuelle, que la configuration du groupement en C-7 est principalement en ß
3
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par rapport à un hydrogène 8a en a, comme dans la formule lia. Dans l'inverse optique de formule IIb, R1 est en a par rapport à l'hydrogène en 8a qui est en ß. Ainsi, les trans-dl-octahydropyrazo-lo-[3,4-g]-quinoléines 7-substituées de formules le et Id sont obtenues essentiellement sous la forme d'un seul racémique ou paire de diastéréo-isomères.
Il est entendu que chaque nom désigne également l'autre tautomère, car un mélange en équilibre des deux tautomères est toujours présent. Le tautomère 2H prédomine apparemment dans plusieurs des mélanges tautomères. En outre, l'orientation des substituants n'est pas donnée, pas plus que la configuration des hydrogènes en 4a et 8a, mais il est entendu que les hydrogènes sont en position trans l'un par rapport à l'autre, et que le substituant 7 est trans par rapport à l'hydrogène 8a, c'est-à-dire que, quand l'hydrogène 8a est a, le substituant en 7 est ß et, quand l'hydrogène 8a est ß, le substituant en position 7 est orienté dans la configuration a.
On prépare les composés de formules le et Id dans lesquelles R1 est H, selon le mode opératoire suivant résumé dans le schéma de réaction I. Dans le schéma de réaction, seul un des stéréo-isomères de la paire racémique, l'isomère 4aß, 8aa, a été représenté pour des raisons de commodité, mais il faut se souvenir que chaque décahydroquinoléine et chaque octahydropyrazolo-[3,4-g]-quinoléine existent sous la forme d'un racémique.
0 II
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Schéma de réaction I
J T pyrro1 idine \ acryIamide \ \ / Catalyseur acide/
I
o-co-z
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z-co-o-j :j j v V \)
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VIII
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CH=*
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IX
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4
Dans le schéma de réaction précédent, Z—CO est un groupement protecteur acyle dans lequel Z est un groupement alkyle en Cj-C3, alcényle en C2-C3, alcynyle en C2-C3, cycloalkyle en C5-C6,
phényle ou phényle substitué dont le substituant peut être un radical méthyle, méthoxy, chloro ou un radical similaire en une position quelconque du noyau phényle. Par exemple, Z—CO peut être un groupement acétyle, propionyle, butyryle, propiolyle, acrylyle, ben-zoyle, p-toluyle, o-chlorobenzoyle, m-méthoxybenzoyle, etc.
Z" est défini ci-dessous dans la discussion du schéma de réaction II. Selon le schéma de réaction I, on fait réagir une 4-acyloxycyclo-hexanone préparée par le mode opératoire de E.R.H. Jones et F. Sondheimer, «J. Chem. Soc.», 615 (1949) pour la préparation de la 4-benzoyloxycyclohexanone, avec la Pyrrolidine en présence d'un catalyseur acide pour former la pyrrolidine-énamine. Cette énamine réagit ensuite avec Facrylamide pour former un mélange de dl-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléinone et de dl-1-acyloxy-3,4,5,6,7-hexahydro-2(lH)-quinoléinone représentées par la formule III, les lignes pointillées indiquant les positions possibles de la double liaison.
Puis, on alkyle l'azote acide (acide, car il est en a d'un groupement carbonyle) avec un halogénure d'alkyle RX, où R est tel que défini précédemment et X est un atome d'halogène, comme Cl, Br ou I, en présence d'hydrure de sodium pour former un mélange de dl-l-(alkyle en Ci-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléinone et son isomère A8 IV. La réduction de cet amide avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un autre agent réducteur organométallique approprié fournit un mélange de dl-l-(alkyl en Cj-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de son isomère A8. Dans ce mélange réac-tionnel, on trouve des conditions qui servent également à effectuer l'hydrogénolyse du groupement acyloxy en groupement hydroxy sur le carbone C-6. Cette dl-l-(alkyl en C^Q) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxyoctahydroquinoléine est ensuite transformée en sel d'ammonium par traitement par l'acide chlorhydrique, puis le sel d'ammonium est réduit par le cyanoborohydrure de sodium pour former la 35 trans-dl-l-(alkyl en Cj-Q) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxydécahy-droquinoléine VI. Puis, le composé IV est oxydé en utilisant, de préférence, l'anhydride chromique dans l'acide acétique pour former le composé 6-oxo correspondant de formule VII. Ce composé 6-oxo de formule VII réagit avec l'acétal diméthylique du diméthylformamide 40 en donnant un dérivé 7-dimêthylaminométhylène-6-oxo de formule
25
30
VIII. La réaction de ce dérivé avec l'hydrazine hydratée fournit un mélange tautomère d'un dérivé tricyclique, essentiellement la trans-dl-5-(alkyl en Cj-Q, allyl ou benzyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine IX, et de son tautomère 1H IXa en plus faible quantité.
On peut également préparer les composés de formules le et Id dans lesquelles R est un groupement alkyle en Q-Cj, c'est-à-dire les agents potentialisateurs de la dopamine, à partir de composés dans lesquels R est un groupement benzyle. Dans ce mode opératoire, on enlève le groupement benzyle par coupure réductrice ou par traitement par le bromure de cyanogène pour former enfin un composé de formule IX ou IXa dans laquelle R est H, en passant par un intermédiaire quand on utilise le bromure de cyanogène, intermédiaire dans lequel R est CN. Ce composé débenzylé peut ensuite être alkylé par un halogénure d'alkyle inférieur, ou bien il peut subir une alky-lation réductrice en utilisant de l'acétaldéhyde, de l'acroléine ou du propionaldéhyde, dans chaque cas en présence d'un hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium, pour former le dérivé N-alkylique désiré. Les conditions habituelles d'élimination d'un groupement N-benzyle sont l'hydrogène avec un catalyseur palladium sur charbon ou la réaction avec le bromure de cyanogène suivie d'une coupure réductrice (zinc et acide acétique) du composé N-cyané.
Dans le schéma de réaction précédent, on voit d'après l'examen de la dl-trans-6-cétodécahydroquinolêine 1-substituée de formule VII que la réaction avec l'acétal diméthylique du diméthylformamide pourrait avoir lieu soit en C-5, soit en C-7, car ces deux atomes de carbone sont en a du groupement cétonique et sont donc disponibles pour la réaction. La même analyse cristallographique par rayons X de l'énamine VIII que celle décrite précédemment indique que la réaction a lieu en C-7 et non en C-5. Donc, les composés tricycliques finals de formules IX et IXa sont les pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines linéaires et non les composés tricycliques angulaires (qui seraient appelés 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo-[2,3-i]-quinoléines.
On prépare les composés de cette invention dans lesquels R1 est autre que H selon un mode opératoire légèrement différent, illustré de façon générale dans le schéma de réaction II. Comme dans le schéma de réaction I, le mode opératoire est représenté avec seulement un seul stéréo-isomère (en se référant à la stéréochimie de la tête de pont), l'isomère 4aß, 8aa.
Schéma de réaction II
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Dans les formules du schéma II, Z et Z" ont les mêmes significations que dans le schéma de réaction I, Hai est le chlore ou le brome et Z' fait partie d'un groupement facilement hydrolysable Z'O—CO, et est, par exemple, un groupement alkyle en Ci-C2, phényl(alkyle 20 en C1-C2), le groupement phényle étant éventuellement substitué, par exemple un groupement benzyle, phénéthyle, p-méthoxybenzyle, méthyle ou éthyle.
Selon le schéma de réaction II, on fait réagir une 4-acyloxycyclo-hexanone avec un a-halométhylacrylate, à titre d'exemple l'ester 25 éthylique, et une amine RNH2 dans laquelle R est un groupement alkyle en C[-C3, allyle ou benzyle. Le produit de cette réaction est un mélange de dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyloxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahy-droquinoléine 1-substituée et de dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyloxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine 1-substituée représentées par la 30 formule X dans laquelle la ligne pointillée indique les deux positions possibles des doubles liaisons. On prépare les chlorhydrates de ces isomères et on réduit le mélange résultant avec le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyloxydéca-hydroquinoléine 1-substituée XI. L'hydrolyse de ce diester pour 35 obtenir un acide 6-hydroxy-3-carboxylique puis une réestérification du groupement acide carboxylique par l'êthanol ou un autre alcool approprié en présence d'acide donnent, comme nouvel intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléine 1-substituée de formule XII. L'oxydation du groupement hydroxy 40 par le réactif de Sarett (chlorhydrate de Pyridine et anhydride chro-mique) donne le nouveau composé 6-oxo intermédiaire correspondant de formule XIII. Le traitement de ce dérivé 6-oxo par un acétal de diméthylformamide, de préférence l'acétal diméthylique du dimé-thylformamide, entraîne la réaction sur le carbone C-7 (adjacent au 45 groupement cétonique) en donnant, comme nouvel intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-oxo-7-(diméthylaminométhylène)déca-hydroquinoléine 1-substituée de formule XIV. La réaction de ce dérivé, comme dans le schéma de réaction précédent I, avec l'hydra-zine hydratée donne un mélange comprenant la trans-dl-7-éthoxy- 50 carbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo-[3.4-g]-quinoléine 5-substituée et son tautomère 2H (représentées par la formule XV sous la forme d'un seul stéréo-isomère). Le composé peut être isolé ou purifié sous la forme de la base libre ou sous la forme du dichlor-hydrate, préparé selon les modes opératoires classiques. 55
Les acétals des diméthylformamides utilisés pour produire le composé VIII dans le schéma de réaction I et le composé XIV dans le schéma de réaction II ont la formule générale (CH3)2N—CH— (OZ")2 où Z" est un groupement alkyle en Q-Cg, cycloalkyle en Cs-Cô, alcényle en C3-C4, alcynyle en C3-C4, etc. On préfère utiliser 60 l'un des acétals des diméthylformamides disponibles dans le commerce, c'est-à-dire les acétals diméthylique, diéthylique, diisopropy-lique, dibutylique, dicyclohexylique, dipropylique ou dinéopentyli-que.
Dans la formule XV ci-dessus, R est un groupement alkyle en 65 CrC3, allyle ou benzyle. L'octahydropyrazolo-[3,4-g]-quinoléine de formule XV représente un seul tautomère, le tautomère 2H, et seulement un diastéréo-isomère. L'antipode optique du composé de
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formule XV est également préparé et fait partie du domaine de cette invention. On pense, en se fondant sur l'analogie avec les D-ergoli-nes, que le diastéréo-isomère XV est l'isomère ayant l'activité poten-tialisatrice de la dopamine. Le racémique trans-dl, qui contient le composé XV et son inverse optique, est évidemment utile comme potentialisateur de la dopamine, même si la majeure partie de l'activité désirée se trouve dans l'un de ses composants stéréo-isomères.
On peut préparer de deux façons différentes les composés de formule XV ci-dessus dans lesquels R est un groupement éthyle ou n-propyle. D'abord, l'amine RNH2 utilisée pour préparer le composé X peut être l'éthylamine ou la n-propylamine, ce qui introduit ainsi le groupement directement. Ou bien on peut transformer un composé de formule XV dans laquelle R est un groupement méthyle ou benzyle en un composé dans lequel R est H en enlevant le groupement méthyle ou benzyle par réaction avec le bromure de cyanogène. Le dérivé 5-cyano (R est CN) intermédiaire peut être coupé par réduction (zinc + acide acétique) pour former un composé dans lequel R est H. En outre, le groupement benzyle peut être éliminé par l'hydrogénation sur palladium sur charbon pour donner les intermédiaires dans lesquels R est H. L'alkylation de l'amine secondaire peut être effectuée par réaction avec un halogénure d'alkyle, RC1, RBr ou RI. Ou bien le groupement amine secondaire peut réagir avec un aldéhyde, comme l'acétaldéhyde, l'acro-léine ou le propionaldéhyde, dans des conditions réductrices avec un hydrure métallique (par exemple NaBH3CN) en donnant un dérivé N-éthylique ou N-n-propylique.
Exemple 1
Préparation de la trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H) -pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine
On prépare un mélange réactionnel à partir de 65 g de 4-benzoyl-oxycyclohexanone, de 38 ml de Pyrrolidine, de quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 1000 ml de benzène. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant 1 h dans un appareil équipé d'un piège à eau Dean-Stark. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. Le résidu, comprenant la pyrrolidine-énamine de la 4-benzoyloxycyclohexanone formée dans la réaction précédente, est dissous sans autre purification dans
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6
1000 ml de dioxanne. On ajoute 64 g d'acrylamide. On chauffe ce nouveau mélange réactionnel sous azote à la température de reflux pendant 2 d, après quoi on le refroidit et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on lave d'abord avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout dans du chloroforme le résidu résultant, comprenant un mélange de 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydroquinoléine formé dans la réaction précédente, et on Chromatographie la solution chlorofor-mique sur Florisil. On utilise comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes d'éthanol (0 à 2%). On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince (CCM) montre qu'elles contiennent la 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-quinoléine et son isomère A8<8a), et on en chasse le solvant par évaporation sous vide. On cristallise le résidu résultant en le triturant avec de l'hexane, ce qui donne un mélange cristallin de 6-benzoyl-oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-quinoléine-2-one et du dérivé 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant. Le mélange fond dans l'intervalle 130-150°C après recristallisation dans un mélange solvant éther/hexane.
Analyse:
Calculé: C 70,83 H 6,32 N5,16%
Trouvé: C 71,05 H 6,19 N5,33%
La RMN du produit séparé ci-dessus indique que le mélange contient environ 60% de la 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-quinoléine-2-one et 40% de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné.
On dissout, dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofuranne (THF) et de 300 ml de diméthylformamide, un mélange de 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de son isomère A8<8a) obtenu à partir de 65 g de 4-benzoyloxycyclohexanone comme précédemment, sans autre purification. On ajoute 14 g d'hydrure de sodium, en formant ainsi le sel de sodium de la quinoléine. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 20 min sous atmosphère d'azote, après quoi on ajoute lentement en 10 min 55 g de bromure de benzyle dans 75 ml de THF. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h supplémentaire dans l'intervalle de 32 à 45° C, puis on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un mélange de l-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de l-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydroquinoléine; 106 g.
On dissout 106 g du mélange précédent dans 11 de THF et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute, par portions, 40 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ 4 h. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. On ajoute 10% d'hydroxyde de sodium aqueux pour décomposer tous les composés organométalli-ques présents dans le mélange. A ce moment, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux résultant plusieurs fois avec du chloroforme. On sépare les excès chloroformi-ques et on les réunit. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse, saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu comprenant un mélange de
1-benzyl-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de 1-ben-zyl-6-hydroxy-l ,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine. (Le groupement
2-oxo et le groupement 6-benzoyloxy ont tous deux réagi avec l'hydrure d'aluminium et de lithium en donnant une octahydroqui-noléine ayant un groupement alcool libre en C-6.) On dissout dans de l'éther le mélange de composés ainsi obtenus, on refroidit la solution éthérée et on fait passer dans la solution du gaz chlorhydrique anhydre, en formant ainsi les chlorhydrates des isomères de quino-léines. Les chlorhydrates de quinoléines sont insolubles et on les sépare par décantation de l'éther. On dissout les sels résiduels dans 100 ml de méthanol et 400 ml de THF. On refroidit la solution et on y ajoute par portions 30 g de cyanoborohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant l'A h, après quoi on le verse dans un mélange d'acide chlorhydrique aqueux IN et de glace. On extrait la solution acide avec de l'éther et on rejette l'extrait éthéré. Puis on alcalinise la solution acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec un mélange solvant chloforme/isopropa-nol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la trans-dl-l-benzyl-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente; 53,6 g. Le rendement total des 6 étapes est de 73% par rapport à la 4-benzoyloxycyclohexanone de départ.
On dissout 53 g de trans-dl-l-benzyl-6-hydroxydécahydroquinoléine dans 1,5 1 de dichlorure de méthylène et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 50 g de bromure de sodium et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 h. On lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN et de l'eau, puis on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu contenant la trans-dl-l-cyano-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 300 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le composé cyano désiré et on chasse le solvant des fractions réunies par évaporation sous vide. La trans-dl-l-cyano-6-hydroxydécahydroquinoléine ainsi préparée pèse 22,5 g.
On dissout 22,5 g de trans-dl-l-cyano-8-hydroxydécahydroqui-noléine dans 1200 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 33 g de chlorhydrate de pyridine/anhydride chromique (réactif de Sarett). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant environ 6 h, puis on le filtre. On concentre le filtrat sous vide et on Chromatographie le concentré sur 300 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 1% de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-l-cyano-6-oxodécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente et on évapore les fractions réunies à siccité sous vide. La recristallisation du résidu résultant dans un mélange solvant éther/ chloroforme donne la trans-dl-l-cyano-6-oxodécahydroqui-noléine fondant à température à 86-88° C; 18,9 g.
Analyse :
Calculé: C 67,39 H 7,92 N 15,72%
Trouvé: C 67,15 H 7,75 N 15,46%
On dissout 17,6 g de trans-dl-l-cyano-6-oxodécahydroquinoléine dans 200 ml de benzène auxquels on a ajouté 100 g d'acétal diéthyli-que de diméthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ 20 h, puis on le refroidit. L'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu comprenant la trans-dl-1 -cyano-6-oxo-7-diméthylaminométhylènedéca-hydroquinoléine formée dans la réaction précédente. On purifie le composé par Chromatographie sur 300 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol. On obtient 10,2 g de trans-dl-l-cyano-6-oxo-7-diméthylaminométhylènedécahydroquinoléine fondant à 159-163° C. On cristallise le composé dans le toluène en obtenant des cristaux fondant à 162-164° C.
Analyse:
Calculé: C 66,92 H 8,21 N 18,01%
Trouvé: C 67,14 H 8,16 N 18,04%
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644 607
On dissout 10,2 g de trans-dl-1 -cyano-6-oxo-7-dimêthylamino-méthylènedécahydroquinoléine dans 400 ml de méthanol. On ajoute 2,8 g d'hydrazine à 85% et on agite le mélange réactionnel obtenu pendant environ 1 d sous azote. Puis on en chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent l'octahydropy-razoloquinoléine désirée et on en évapore le solvant à siccité; 6,3 g. La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H, fondant à 193-195° C.
Analyse:
Calculé: C 65,32 H 6,98 N 27,70%
Trouvé: C 65,48 H 6,80 N 27,64%
Exemple 2
Préparation de la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyrazolo-[ 3,4-g]-quinoléine
On prépare un mélange réactionnel à partir de 860 mg de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine de l'exemple 1, de 5 g de poudre de zinc, de 10 ml d'eau et de 50 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à la température de reflux sous azote pendant 18 'A h, après quoi on le filtre et on verse le filtrat sur de la glace. Puis on alcalinise le mélange ainsi résultant avec de l'hydroxyde d'ammonium 14N et on extrait la couche aqueuse alcaline résultante plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec un solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo-[3,4-g]-quinoléine et le tautomère 1H, formés dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans l'éthanol et on y ajoute 0,70 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. Le mélange des chlorhydrates de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et du tautomère 1H, formés précédemment, fond à 284-287° C; 780 mg.
Analyse:
Calculé: C 48,01 H 6,85 N 16,80%
Trouvé: C 48,07 H 7,05 H 16,83%
Exemple 3
Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyI-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine
On refroidit un mélange de 10 ml de n-propylamine et de 400 ml de toluène dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g d'a-(bromométhyl)acrylate d'éthyle dans 50 ml de toluène. On agite le mélange résultant en refroidissant pendant environ 25 min. Puis, on ajoute goutte à goutte une solution de 11 g de 4-benzoyloxycyclohexanone dans 75 ml de toluène. On chauffe ce nouveau mélange sous azote à la température de reflux pendant environ 23 h. On équipe le réfrigérant à reflux d'un extracteur Soxhlet contenant un tamis 5A pour enlever l'eau. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on filtre le mélange refroidi. L'évaporation du filtrat fournit un résidu comprenant un mélange de l-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-benzoyloxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydroquinoléine et de l-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-benzoyloxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine. On dissout le résidu dans un mélange solvant éther/chloroforme et on sature la solution résultante avec du gaz chlorhydrique tout en maintenant la température dans l'intervalle de 0-5° C. On décante le solvant des chlorhydrates cristallins ainsi formés. On dissout les sels dans 100 ml de méthanol. On ajoute 300 ml de THF et on refroidit la solution résultante dans un bain de glace et d'eau. On ajoute, par portions, 15 g de cyanoborohydrure de sodium au mélange réactionnel agité et refroidi. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 1 V* h supplémentaire, après quoi on le dilue avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la trans-dl-1-n-propyl-3-éthoxycarbony 1-
6-benzoyloxydécahydroquinoléine. On dissout le composé dans un mélange de 400 ml de méthanol et de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On agite ce mélange à la température ambiante sous azote pendant 64 h, après quoi on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On met le résidu résultant en suspension dans 800 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On chauffe le mélange d'estérification à la température de reflux et on chasse environ 300 ml de solvant par distillation. On ajoute 300 ml d'éthanol supplémentaires et on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 26 h dans un appareil équipé d'un piège Soxhlet contenant un tamis 3A. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec du bicarbonate de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit 10,3 g d'un résidu comprenant la trans-dl-l-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydéca-hydroquinoléine formée dans l'hydrolyse précédente, après Chromatographie sur 150 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol.
On prépare une solution à partir de 8,8 g de trans-dl-1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléine et de 400 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 4,1 g d'acétate de sodium. Puis on ajoute 10,8 g de chlorhydrate de pyridine/anhydride chromique et on agite le mélange résultant pendant environ 22 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le concentré résultant dans le chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (1-2%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-1 -n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-oxodécahy-droquinoléine formée dans la réaction précédente et on chasse le solvant des extraits réunis, ce qui donne 3,48 g du composé 6-oxo comme résidu. On dissout le composé 6-oxo dans 100 ml de toluène contenant 25 ml ajoutés d'acétal diméthylique de diméthylformamide. On chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 44 h, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 4 d supplémentaires. On chasse les constituants volatils par évaporation sous vide et on purifie le résidu, comprenant la trans-dl-1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-oxo-
7-(diméthylaminométhylène)décahydroquinoléine formée dans la réaction précédente, en chromatographiant une solution chloroformique du composé sur Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le dérivé à groupement 7-diméthylaminométhylène désiré et on en évapore le solvant sous vide.
On prépare une solution à partir de 2,24 g de trans-dl-l-n-pro-pyl-3-êthoxycarbonyl-6-oxo-7-(dimêthylaminométhylène)dêca-hydroquinoléine et de 150 ml d'éthanol. On ajoute 0,45 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 17 h. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On dissout dans du chloroforme les résidus contenant un mélange de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de trans-dl-5-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et on Chromatographie la solution résultante sur 35 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2% de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la pyrazoloquinoléine désirée et on en
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évapore le solvant sous vide. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane fournit la trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoIéine et son tautomère 1H fondant à 125-127° C.
Analyse:
Calculé: C 65,95 H 8,65 N 14,42%
Trouvé: C 65,75 H 8,42 N 14,16%
Exemple 4
Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine
On met en suspension dans 200 ml de THF un mélange de dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et du dichlorhydrate du tautomère 1H (3,7 mmol) (préparé dans l'exemple 3). On y ajoute par portions 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant environ 16 h, puis on le refroidit. On y ajoute successivement de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium pour la réaction avec tout excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et pour décomposer les composés organométalliques présents. Puis on dilue avec de l'eau le mélange réactionnel ainsi traité et on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On sépare les couches organiques et on les réunit. On lave les couches réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H. On dissout le résidu dans de l'éthanol auquel on ajoute 0,2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. L'évaporation des constituants volatils fournit un résidu comprenant les dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H et lH-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines. On dissout le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone et l'on obtient des cristaux fondant à 270-275°C avec décomposition; 350 mg.
On répète la réaction précédente avec 1,55 g de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[2,4-g]-quinoléine dans le THF que l'on réduit par un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium. On cristallise le produit de la réaction, la trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH et 2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine, dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, ce qui donne une substance cristalline fondant à 167-169° C.
Analyse:
Calculé: C 67,43 H 9,30 N 16,85%
Trouvé: C 67,21 H 9,13 N 16,62%
Exemple 5
Autre préparation de la l-n-propyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahy-dro-2(lH)-quinolêine et de la l-n-propyl-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2( lH)-quinolëine
On prépare un mélange réactionnel contenant 4,4 g de 4-benzoyloxycyclohexanone [préparée par le mode opératoire de E.R.H. Jones et F. Sondheimer, «J. Chem. Soc.», 615 (1949)], 2,5 ml de n-propyl-amine et 100 ml de toluène. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant environ 2 h sous atmosphère d'azote en utilisant un piège à eau Dean-Stark. Puis on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 10 h supplémentaires en présence d'un tamis moléculaire pour enlever l'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation sous vide. On ajoute au résidu 4 ml d'acrylate de méthyle et 100 ml de dioxanne et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant une nuit sous azote. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. La Chromatographie d'une solution éthérée du résidu résultant sur 200 g de Florisil, en utilisant de l'éther comme éluant, fournit un mélange de 1-n-propyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoIéine et 1-n-propyl-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(lH)-quinoléine; 2,15 g.
Exemple 6
Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH ( et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine
On prépare un mélange réactionnel à partir de 6,3 g d'un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazo-lo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H (préparé par le mode opératoire de l'exemple 1), de 30 g de poudre de zinc, de 375 ml d'acide acétique et de 75 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant 16 h, après quoi on filtre et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le mélange aqueux résultant par addition d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques, on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comportant la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et son tautomère 1H formés dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans 500 ml de méthanol auxquels on ajoute 1,9 g de cyanoborohydrure de sodium. Puis on ajoute 20 ml de propionaldéhyde et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 28 h. Puis on verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther et on rejette les extraits éthérés. Puis on alcalinise la couche aqueuse par addition d'un excès d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline résultante plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/ isopropanol. On réunit les extraits organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H et 2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine formée dans la réaction précédente. Spectre de masse: M+ = 219.
On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone à l'ébullition et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N goutte à goutte. On refroidit le mélange et on sépare par filtration les dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH et 2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine ainsi formés; 4,6 g; p.f. = 250-257° C.
Analyse:
Calculé: C 53,43 H 7,93 N 14,38 Cl 24,26%
Trouvé: C 53,15 H 7,91 N 14,47 Cl 24,33%
Exemple 7
Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, on fait réagir 1,2 g d'un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H, avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique pour former un mélange de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H que l'on isole sous la forme d'un résidu. On dissout ce résidu dans 50 ml de THF et on ajoute 1,7 g de carbonate de potassium. Puis on ajoute 0,6 ml d'iodure de n-propyle et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 4 h sous azote. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux résultant plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un résidu comprenant la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et son tautomère 1H, que l'on purifie par Chromatographie sur 30 g
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9
644 607
de Florisil eil utilisant comme éluant le chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H et lH-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et on évapore les extraits réunis à siccité, ce qui donne 0,28 g de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et de son tautomère 1H. On dissout le résidu dans de l'éthanol auquel on ajoute 0,16 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N, en formant ainsi les dichlorhydrates de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine et du tautomère 1H. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dilue le concentré avec de l'éther. Un mélange de dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH et 2H-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine cristallise et on le sépare par filtration; p.f. = 276-278° C.
Exemple 8
Préparation de la trans-d.l-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH ( et 2H)-pyrazolo-[3,4-g] quinoléine
On dissout dans 400 ml de tétrahydrofuranne (THF) 46,5 g du mélange d'isomères contenant environ 60% de 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-quinoléine-2-one et 40% de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné. On ajoute 80 ml d'iodure de méthyle et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 9,6 g d'hydrure de sodium (sous la forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale) par portions. Après avoir ajouté toute la suspension d'hydrure de sodium, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 4 h. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait soigneusement le mélange aqueux avec du chloroforme. On réunit les extraits chloro-formiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. On sèche le chloroforme par évaporation à siccité sous vide, ce qui laisse comme résidu une huile orange pesant 47,3 g. La cristallisation du résidu, dans un mélange solvant éther/hexane, fournit des cristaux de l-méthyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléine et de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant.
Analyse:
Calculé: C 71,56 H 6,71 N4,91%
Trouvé: C 71,33 H 6,90 N4,67%
On dissout une solution de 47,3 g d'un mélange de l-méthyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléine et de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant obtenu précédemment dans 800 ml de THF et on refroidit la solution à environ 0° C. On y ajoute 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium par portions et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 4 h sous azote. On refroidit le mélange réactionnel et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. Puis on ajoute 10% d'hydroxyde de sodium et on dilue le mélange avec de l'eau pour décomposer tous les composés organométalliques présents. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. L'évaporation du solvant fournit comme résidu un mélange des énamines, la l-mêthyl-6-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et la l-méthyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine, formées dans la réaction précédente. (La réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium sert à enlever le groupement benzoyle en C-6 sous la forme d'un alcool benzylique, en laissant un groupement hydroxy libre en cette position.) On dissout le résidu précédent, sans autre purification, dans environ 300 ml d'éther et on sature la solution éthérée avec du gaz chlorhydrique, en formant ainsi le chlorhydrate du mélange d'éna-mines. On enlève l'éther par décantation et on dissout le résidu dans un mélange de 200 ml de THF et de 50 ml de méthanol. On refroidit cette solution dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 12 g de cyanoborohydrure de sodium en refroidissant et en agitant. Après avoir ajouté tout le cyanoborohydrure, on agite le mélange réactionnel pendant 60 min supplémentaires, puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la solution aqueuse acide avec du chloroforme et on rejette l'extrait chloroformique. Puis on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde d'amonium aqueux 14N. La trans-dl- l-méthyl-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente, qui est insoluble dans le milieu alcalin, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme/isopropanol.
On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit 15 g de trans-dl-l-méthyl-6-hydroxydécahydroquinoléine.
On dissout 15 g de trans-dl-l-méthyl-6-hydroxydécahydroquino-Iéine dans 250 ml d'acide sulfurique aqueux 6N. On refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute une solution de 9 g d'anhydride chromique dans 60 ml d'acide sulfurique aqueux 6N en ajoutant, goutte à goutte, en 10 min. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 60 min supplémentaires à la température ambiante. On décompose l'excès d'agent ) oxydant en ajoutant de l'isopropanol au mélange réactionnel. Puis on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on alcalinise la solution aqueuse acide avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. La trans-dl-l-méthyl-6-oxydécahydroquinoléine ainsi formée, qui est insoluble dans la couche alcaline, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant sous vide fournit la trans-dl-l-méthyl-6-oxodécahydroquinoléine bouillant dans l'intervalle de 105 à 166° C, à 6 Torr; 7,7 g (45%).
On prépare un mélange réactionnel à partir de 7,7 g de trans-dl-l-méthyl-6-oxodécahydroquinoléine, 36 g d'acétal diméthylique de diméthylformamide et 250 ml de benzène. On chasse le benzène par distillation à la pression atmosphérique sous azote jusqu'à ce qu'il reste à peu près la moitié du volume initial (1 V* h). Puis on ajoute suffisamment de benzène pour ramener le volume au volume initial et on répète le processus (4 fois). On chasse finalement tout le benzène par évaporation sous vide et on dissout le résidu résultant dans 100 mg d'acétal diméthylique de diméthylformamide. On chauffe cette solution à la température de reflux sous azote pendant 20 h. Puis on évapore le mélange réactionnel sous vide, et on Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du dichlorure de méthylène contenant des quantités croissantes (1-5%) de méthanol. On réunit les fractions contenant des substances similaires, comme indiqué par une CCM. La troisième substance à être éluée est un solide jaune (3 g). On chauffe le solide avec 100 ml d'éther et on filtre la solution résultante. La concentration du filtrat à environ 50 ml donne 5,90 mg de cristaux de trans-dl-l-méthyl-6-oxo-7-diméthylamino-méthylènedécahydroquinoléine fondant à 107-109° C.
Analyse:
Calculé: C 70,23 H 9,97 N 12,60%
Trouvé: C 70,17 H 0,74 N 12,87%
On prépare une solution en dissolvant 175 mg de trans-dl-1-méthyl-6-oxo-7-diméthylaminométhylènedécahydroquinoléine dans 10 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant 4'A d. On chasse les constituants volatils par évaporation. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 25 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-15%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une substance se déplaçant près de l'origine et différente de la substance de départ et on chasse le solvant des fractions réunies par évaporation.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 607
10
La trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H-(et 2H)-pyra-zolo-[3,4-g]-quino!éine, sous forme de base libre, donne un ion moléculaire (M+) à 191 par spectroscopie de masse.
On dissout le résidu résultant dans de l'éthanol et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique IN. On évapore la solution acide à siccité. La cristallisation du résidu dans l'éthanol fournit un mélange tautomère contenant les dichlorhydrates de trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(et 2 H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléine, fondant à 268-270" C avec décomposition; 140 mg.
Analyse:
Calculé: C 50,01 H 7,25 N 15,90 Cl 26,84%
Trouvé: C 49,82 H 7,08 N 15,66 Cl 26,80%
5 Les composés de formules le et Id et leurs sels sont des produits de départ utiles en chimie organique. En particulier, on peut les utiliser pour synthétiser des trans-dl-octahydropyrazolo-[3,4-g]-quinoléi-nes tautomères actives comme médicaments qui font l'objet d'un brevet du même jour de la titulaire.
r
Claims (5)
- 644 607
- 2. Trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH(et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinolêines tautomères à titre de composés selon la revendication 1.2REVENDICATIONS 1. Composés tautomères de formulesR1 • •s \ s \ S1 / w \H CH-i ii 11 7* «n i i• il / ■=• • •v iR/_ \le v yIRId dans lesquelles:R est H, CN ou un groupement alkyle en Q-C3 ou benzyle;R1 est H, — COOH, — COO—(alkyle en Q ou C2) ou CH2X où X est Cl, Br, I, OH, 0S02—(alkyle en Q-C3), 0S02—tolyle ou 0S02—phényle; à condition que, quand R est un groupement alkyle en C1-C3, R1 est autre qu'un atome d'hydrogène,et leurs sels.
- 3. Trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH(et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines tautomères à titre de composés selon la revendication 1.
- 4. Trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(et 2H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines tautomères à titre de composés selon la revendication 1.
- 5. Trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(et2 H)-pyrazolo-[3,4-g]-quinoléines tautomères à titre de composé selon la revendication 1.
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| US4626591A (en) * | 1983-08-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxy-1,2,3,4,4a,5,8,8a octa-hydroquinolines |
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| US4528290A (en) * | 1984-01-30 | 1985-07-09 | Eli Lilly And Company | Stimulating dopamine D-1 receptors |
| IL72729A (en) * | 1983-09-26 | 1988-02-29 | Lilly Co Eli | Trans(+_)octahydropyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| IL73001A0 (en) * | 1983-09-26 | 1984-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines |
| US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4587351A (en) * | 1984-04-18 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of ketones with calcium hypochlorite |
| US4689415A (en) * | 1984-04-18 | 1987-08-25 | Eli Lilly And Company | Trans octahydroquinoline intermediate |
| US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
| US4600777A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 1-alkyl-7-oxodecahydroquinolines, and cis(±) and tran(±)isomers so prepared |
| IE58695B1 (en) * | 1984-08-02 | 1993-11-03 | Lilly Co Eli | Octahydro-oxazolo [4,5-g] quinolines |
| DK349385A (da) * | 1984-08-03 | 1986-02-04 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af tricycliske quinolin-derivater og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| US4537964A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing permissibly-substituted 1H(and 2H)pyrazolo[3,4-g]quinolines; pyrimido[4,5,g]quinolines; thiazolo[4,5,g]quinolines and intermediates therefore |
| US4537965A (en) * | 1984-08-03 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates |
| US4587336A (en) * | 1984-08-15 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated intermediate pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| US4552956A (en) * | 1984-08-15 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Partially hydrogenated pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines |
| FR2578254B1 (fr) * | 1985-03-01 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyrazolobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et des intermediaires |
| US4595754A (en) * | 1985-03-04 | 1986-06-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| US4927828A (en) * | 1985-03-08 | 1990-05-22 | The Trustees Of Princeton University | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives |
| US4622398A (en) * | 1985-06-24 | 1986-11-11 | Eli Lilly And Company | Dialkylaminotetrahydroquinazoline |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US4977160A (en) * | 1986-06-16 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US5134143A (en) * | 1986-06-16 | 1992-07-28 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| US4939259A (en) * | 1989-07-24 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
| US5057515A (en) * | 1989-07-24 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Method for agonizing a dopamine receptor |
| US4977149A (en) * | 1989-07-24 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use |
| US5006525A (en) * | 1989-07-24 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Dopamine agonists method |
| ATE121389T1 (de) * | 1990-09-28 | 1995-05-15 | Pfizer | Ringverknüpfte analoge von stickstoffenthaltenden nichtaromatischen heterocyclen. |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| US20030212085A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-11-13 | Mccall Robert B. | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| MY148644A (en) * | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084165A (en) * | 1959-05-21 | 1963-04-02 | Bayer Ag | Quinone derivatives and processes for producing the same |
| US3600393A (en) * | 1969-03-03 | 1971-08-17 | Aldrich Chem Co Inc | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines |
| US3859291A (en) * | 1973-10-01 | 1975-01-07 | Morton Norwich Products Inc | 9-(p-anisidino)-7-methyl-(1h)-pyrazolo(3,4-f)quinoline |
| US4028381A (en) * | 1975-05-05 | 1977-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
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