Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych oktahydropirazolo [3,4-g]chinolinoogólnych wzorach la i Ib, wktórych Roznacza grupe alkilowao 1—3atomach Wegla lub grupe allilowa oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soliaddycyjnych zkwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe allilowa albo grupe CN, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupe CN, otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z cynkiem i kwasem octowym, po czym otrzymany zwiazek, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym lub allilowym badz reakcji redukcyjnego alkilowania przy uzyciu odpo¬ wiedniego aldehydu i wodorku metalu, otrzymujac zwiazki o wzorach la i Ib, w których R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe allilowa i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, poddajac reakcji wolna zasade z odpowiednim kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Zwiazki o wzorze 3 sa nowe.Zwiazki o wzorach la i Ib oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa przydatne glówniejako srodki o dzia¬ laniu agonistycznym wzgledem dopaminy.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa iizopropylowa.Do dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych z kwa¬ sami zwiazków o wzorach la i Ib naleza sole z kwasami nieorganicznymi,takimijakkwas chlorowodorowy,azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, 2 azotawy, fosforawy i tym podobne, jak równiez sole z nie¬ toksycznymi kwasami organicznymi, takimi jak mono i dwukarboksylowe kwasy alifatyczne, fenylopodstawionc kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarbc- s ksylowe i hydroksyalkanodwukarboksylowe, kwasy aroma¬ tyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Do takich dopuszczalnych w farmacji soli naleza zatem siar¬ czany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodoro- siarczyny, azotany, fosforany, jednowodorofosforany, dwu- 10 wodorofosforany, metafosforany* pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propioniany, kapryniany, kaprylany,. akrylany, mrówczany, izomaslany, kaproniany, heptanfany, propiolany, szczawiany, maloniany, burszty- niany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, 15 migdalany, sole kwasu etyno-l,4-dwukarboksylowego, bu- tyno-l,6-dwukarboksylowego benzoesany, chlorobenzoesa- ny, metylobenzoesany, dwunitrobenzoesany, hydroksyben- zoesany, metoksybenzcesany, ftalany, tereftalany, benzeno- sulfoniany, toluenosulfoniany, chlorobenzenosulfoniany, fe- 20 nylomaslany, cytryniany, mleczany, /Mrydroksymaslany, hydroksyoctany, jablczany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany, naftaleno-2-sul- foniany i tym podobne sole.Systematyczna nazwa zwiazków o wzorze la brzmi: 4,4a, 25 5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pirazolo [3,4-g] chinoliny, zas zwiazków o wzorze Ib — 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H- -pirazolo [3,4-g] chinoliny. Obie te struktury odpowiadaja parze zwiazków tautomerycznych, i zwiazki te pozostaja ze soba w stanie równowagi dynamicznej. to W zwiazkach o wzorach la i Ib wystepuja dwa centra 122153122 153 3 chiralnosci na weglach wspólnych dla obu pierscieni, to znaczy w polozeniach 8a i 4a. Tak wiec zwiazki te wystepuja w dwu postaciach racemicznych okreslanych zazwyczaj jako trans-DL-racemat oraz cis-DL-racemat. Panuje jednakze przekonanie, zgodnie z wiarygodnymi wynikami analizy metoda magnetycznego rezonansu jadrowego 13C NMR, ze w procesie redukcji z zastosowaniem cyjanoboro- wodorku, w wyniku którego wprowadza sie atomy wodoru w polozeniu przyatomach mostkowych pierscieni chinoliny, stosowanym w postepowaniu prowadzacym do wytworzenia zwiazków o wzorach la i Ib, otrzymuje sie dekahydro- chinoline o konfiguracji trans. Poniewaz argumentacja na rzecz konfiguracji trans oparta na wynikach analizy widma ;' iT^pnetyCznegpfTezpnansu jadrowego 13C NMR, nie jest I jednoznaczna w sposób oczywisty, przeprowadzono rów¬ niez badania krystalograficzne metoda analizy rentgenow- ; skiej, przy czym do tych badan wzieto drobnokrystaliczny » enaminoketon z..serii zwiazków pochodnych dekahydro- * cnirióllhy'"^wiazek o wzorze 3, gdzie R oznacza CH3).Analiza rentgenowskajasno wykazuje, ze polaczenie piers¬ cieni w reszcie chinolinowej ma konfiguracje trans. Dalsze operacje, prowadzace do skondensowania z pierscieniem chinoliny pierscienia pirazolowego nie zmieniaja konfi¬ guracji atomów wodoru wystepujacych przy mostkowych atomach wegla w pierscieniu chinoliny. Tak wiec sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wylacznie trans racemat a zwiazki o wzorach la i Ib korzystnie stanowia trans-DL- -stereoizomery. Dwa trans stereoizomery tautomeru 2H przedstawiaja wzory 2a i 2b reprezentujace pare zwiazków racemicznych.Podobna pare zwiazków racemicznych tautomeru 1H przedstawiaja wzory strukturalne 2c i 2d. Rozdzial takich racematów na antypody optyczne przeprowadzic mozna znanymi sposobami a odrebne izomery trans-D i trans-L objete sa równiez zakresem wynalazku.Przykladami zwiazków o wzorach la i Ib sa: trans-DL-5-etylo-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH-pi- razolo [3, 4-g] chinolina, siarczan trans-DL-5-metylo-4,4a,- 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny, siarczan trans-DL-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH-pi- razolo [3,4-g]chinoliny, trans-DL-5-izopropylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinolina i trans- -DL-5-allilo-4, 4a, 5, 6, 7, 8,8a, 9-oktahydro-2H-pirazolo- [3,4-g] chinolina.Pod kazda sposród wymienionych wyzej nazw zwiazków nalezy rozumiec równiez drugi tautomer, poniewaz zawsze wystepuje równowagowa mieszanina dwóch tautomerów.W przypadku niektórych mieszanin tautomerycznych tautomer 2H stanowi przewazajaca zdecydowanie postac.Ponadto wymieniajac powyzsze zwiazki nie podano orien¬ tacji poszczególnych podstawników ani nie podano kon¬ figuracji atomów wodoru przy weglach w polozeniu 4a i 8a lecz rozumie sie, ze wodory w tych pozycjach maja konfiguracje trans w stosunku do siebie nawzajem.Zwiazki o wzorach la i Ib wytwarza sie zgodnie z po¬ stepowaniem przedstawionym na schemacie. Na schemacie tym, dla wygody, narysowano jedynie jeden stereoizomer pary racemicznej, izomer o konfiguracji fi w polozeniu 4a oraz konfiguracji a w polozeniu 8a, lecz nalezy pamietac, ze kazda pochodna dekahydrochinoliny oraz oktahydropi- razolo [3,4-g]chinoliny istnieje w postaci mieszaniny race¬ micznej.Na schemacie symbol Z-CO oznacza acylowa grupe ochronna, gdzie Z oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—3 atoniach wegla, grupe 4 alkinylowa o 2—3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, przy czymjako podstawnik moze wystepo¬ wac grupa metylowa, metoksylowa, atom chloru i tym 5 podobne w dowolnym polozeniu pierscienia fenylowego.Grupe Z-COstanowic moze, przykladowo, grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, propiolilowa, akrylilowa, ben- zoilowa, p-tolilowa, o-chlorobenzoilowa, m-metoksyben- zoilowa i tym podobne. 10 Acetale dwumetyloformamidu stosowane przy wytwarza¬ niu zwiazku o wzorze 3 maja budowe okreslona ogólnym wzorem (CH3)2N-CH- (OZ")2, gdzie Z" oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla, 15 grupe alkinylowa o 3—4 atomach wegla i tym podobne.Korzystnie stosuje sie jeden z dostepnych w handlu acetali dwumetyloformamidu, to znaczy dwumetylowy, dwu- etylowy, dwuizopropylowy, dwubutylowy, dwucykloheksy- lowy, dwupropylowy lub dwuneopentylowy acetal. 20 Zgodnie ze schematem, 4-acyloksycykloheksanon o wzo¬ rze 4, otrzymany sposobem podanym przez E. R. H. Jonesa oraz F.Sondheimera w J. Chem. Soc, 615 (1949) opraco¬ wanym dla otrzymywania 4-benzoiloksycykloheksanonu, poddaje sie reakcji z pirolidyna w obecnosci katalizatora 25 kwasowego, otrzymujac pirolidynowa enamine. Enamine poddaje sie z kolei reakcji z akrylamidem, w wyniku której otrzymuje sie mieszanine DL-6-acyloksy-3, 4, 5, 6, 7,8^he- ksahydro-2(lH)chinolinonui DL-6-acylcksy-3, 4, 4a, 5, 6, 7-heksahydro-2(lH)chinoiinonu okreslonego wzorem 5, so przy czym przerywane linie wskazuja alternatywne polo¬ zenia wiazania podwójnego.Nastepnie uzyskany zwiazek poddaje sie reakcji alkilo¬ wania kwasowego atomu azotu (charakter kwasowy tego azotu wynika stad, ze wystepuje on w polozeniu a w stosun- 35 ku do grupy karbonylowej) przy uzyciu halogenku alkilo¬ wego o wzorze RX, gdzie R ma podane wyzej znaczenie, zas X oznacza atom chlorowca, taki jakatom chloru, bromu lub jodu, w obecnosci wodorku sodowego, otrzymujac mieszanine DL-l-alkiIo(luballilo lub benzylo)-6-acyloksy- 40 -3, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-2(lH)chinolinonu, w którym grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegla, oraz jego A8 izomeru (wzór 6). W wyniku redukcji tego amidu przy- uzyciu wodorku litowo-glinowego lub innego, odpowied¬ niego metalo-organicznego srodka redukujacego, otrzy- 45 muje sie mieszanine DL-l-alkiIo(lub allilo lub benzylo)-6- -hydroksy-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahydrochinoliny, w której grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegla oraz jej J8 izo¬ meru (wzór 7). W tej mieszaninie reakcyjnej wystepuja warunki, w których zachodzi równiez hydrogenoliza grupy 50 acyloksylowej, w wyniku czego w otrzymanym zwiazku wystepuje wolna grupa hydroksylowa, w polozeniu 6.Otrzymana DL-l-alkilo(lub allilo lub benzylo)-6-hy- droksy-oktahydrochinolT*e przeksztalca sie w sól arooniowa na drodze reakcji z kwasem chlorowodorowym i uzyskana 55 sól amoniowa redukuje sie nastepnie za pomoca cyjano- borowodorku sodowego, do trans-DL-1-alkilo (lub allilo lub benzylo)-6-hydroksy-dekahydrochinoliny (wzór 8), w której podstawnik alkilowy ma 1—3 atomy wegla. Na¬ stepnie trans-DL-1-alkiloflub allilo lub benzylo)-6-hy- 60 droksy-dekahydrochinoline (wzór 8) utlenia sie przy uzyciu, korzystnie trójtlenku chromu w srodowisku kwasu octo¬ wego, z wytworzeniem odpowiedniego 6-keto-zwiazku (wzór 9).Uzyskany 6-keto-zwiazek poddaje sie reakcji z dwume- 05 tylowym acetalem dwumetyloformamidu, otrzymujac odpo-122 153 wicdaia 7-dwumetyloaminometyleno- 6 -keto-pochodna (wzór 3). Na drodze reakcji takotrzymanej pochodnej z wo- dzianem hydrazyny otrzymuje sie tautomeryczna miesza¬ nine trÓjcyklicznej pochodnej, w przewazajacej mierze — trans-DL-5-(alkilo-Ct-C3, allilo- lub benzylo)-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H-pirazo o [3, 4-g] chinoliny (wzór 2a) oraz odpowiedniego tautomeru 1H (wzór 2c) w mniej¬ szej ilosci.Zwiazki o wzorach la i Ib, w których R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe allilowa, przeja¬ wiajace wlasnosci agonistyczne wzgledem dopaminy, wytwarza sie równiez 2* zwiazków, w których symbol R oznacza grupe benzylowa, na drodze usuniecia grupy benzylowej poprzez redukcyjne odszczepienie lub w wyniku dzialania bromocyjanem, z wytworzeniem, ewentualnie, zwiazku o wzorze 2a lub 2c, gdzie R oznacza atom wodoru, przy czym reakcja przebiega przez stadium posrednie wytworzenia zwiazku, w którym R oznacza grupe CN, w przypadku stosowania bromocyjanu do usuniecia grupy benzylowej. Zwiazek otrzymany w wyniku odszczepienia grupy benzylowej, poddaje sie ewentualnie alkilowaniu przy uzyciu halogenku nizszego alkilu, lub alternatywnie na drodze redukcyjnego alkilowania przy uzyciu acetalal- wodorku metalu takiegojak cyjanoborowodorku sodowego, otrzymujac pozadana pochodna N-atkilowa lub allikowa.Zazwyczaj grupe N-benzylowa usuwa sie dzialajac wodo¬ rem w obecnosci katalizatora palladowego na weglu lub w wyniku reakcji z bromocyjanem a nastepnie redukcyjnego rozszczepienia (cynk w kwasie octowym) zwiazku N-cyja- nowego.Z analizy budowy DL-trans-l-(podstawionej)-6-keto- dekahydrochinoliny (wzór 9) wynika, ze w opisanym po¬ stepowaniu reakcja z dwumetyloacetalem dwumetylofor- mamidu nastapic moze w polozeniu 5 lub w polozeniu 7, poniewaz wymienione atomy wegla znajduja sie w poloze¬ niu a w stosunku do grupy ketonowej, a wiec sa dostepne dla reagenta. Wyniki omówionej wyzej rentgenowskiej analizy krystalograficznej uzyskanej enaminy (wzór 8) jasno wykazuje, ze reakcja zachodzi raczej w polozeniu 7 niz w polozeniu 5. W nastepstwie czego, koncowe zwiazki trójpierscieniowe o wzorach 2a i 2c sa raczej liniowymi pirazolo [3,4-g] chinolinami niz przegietymi trójpierscie- niowymi zwiazkami, których nazwa musialaby brzmiec 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH-pirazolo [2,3-g] chino¬ liny.Dowód uzytecznosci zwiazków o wzorach la i Ib sta¬ nowi stwierdzony wplyw tych zwiazków na sklonnosc szczu¬ rów do obracania sie wywolana dzialaniem 6-hydroksydo- paminy w postepowaniu testowym opracowanym dla wy¬ krywania zwiazków przydatnych w leczeniu parkinsonizmu.W tescie tym wykorzystano szczury, którym uszkodzono istote czarna nadprazkowia, przygotowane do badan 10 15 20 25 35 40 45 50 wedlug metody Ungerstadt'a i Arbuthontt*a, Brain Res., 24, 485 (1970). Zwiazek o dzialaniu agonistycznym wzgle¬ dem do dopaminy powoduje, ze szczury obracaja sie kontr¬ akteralnie w stosunku do strony obrazenia. Po okresie utajnienia, który zmienia sie w zaleznosci od rodzaju zwiaz¬ ku, zlicza sie ilosc obrotów w okresie 15 minut.Wyniki uzyskane z testowania reprezentatywnych zwiaz¬ ków p wzorach la i Ib zgodnie z próba sklonnosci szczurów do obracania sie podano w tablicy 1. Badane zwiazki roz¬ puszczono w wodzie i wodny roztwór wstrzykiwano szczu¬ rom dootrzewnowo w dawce 1 mg/kg oraz 100 mg/kg masy ciala. W ponizszej tablicy w kolumnie 1 podano nazwe badanego zwiazku, w kolumnie 2 — procent badanych zwierzat przejawiajacych sklonnosc do obracania sie, a w kolumnie 3 — srednia ilosc obrotów obserwowanych w ciagu pierwszych 15 minut po zakonczeniu okresu utaj¬ nienia.Zwiazki o ogólnych wzorach la i Ib sa równiez przy¬ datne jako inhibitory prolaktyny i jako takie moga byc stosowane do leczenia niewlasciwej laktacji, takiej jak po¬ porodowe wydzielanie mleka lub mlekotok. Dowód przy¬ datnosci tych zwiazków w leczeniu przypadków, w których pozadane jest obnizenie poziomu prolaktyny, stanowi wplyw inhibitujacy badanych zwiazków na prolaktyne, wykazany w nizej omówionej próbie.Dojrzale samce szczurów szczepu Sprague-Dawley, o wadze okolo 200 g zamknieto w klimatyzowanym po¬ mieszczeniu z regulowanym oswietleniem (swiatlo od 6 rano do 8 po poludniu) oraz karmiono pozywka labora¬ toryjna i pojono woda w dowolnej ilosci. Kazdemu szczuro¬ wi wstrzyknieto dozylnie 2,0 mg rezepiny w postaci wodnej zawiesiny na 18 godzin przed podaniem badanego zwiazku.Podanie rezerpiny mialo na celu utrzymywanie podwyz¬ szonego równomiernie u wszystkich zwierzat poziomu prolaktyny. Badane zwiazki rozpuszczono w 10% roztworze etanolu i wstrzykiwano dootrzewnowo w dawkach 50 mg/ /kg, 0,5 mg/kg oraz 5 mg/kg. Kazdy z badanych zwiazków, w kazdej dawce podany byl 10 szczurom a grupa kontrolna 10 szczurów otrzymala równowazna ilosc 10% roztworu etanolu. Po uplywie 1 godziny od podania badanych leków wszystkie szczury usmiercono przez odciecie glowy i po¬ brano 150 ul próbki surowicy w celu ustalenia poziomu prolaktyny.Róznica pomiedzy poziomem prolaktyny u szczurów, którym podano badane zwiazki i u szczurów z grupy kon¬ trolnej, podzielona przez poziom prolaktyny u zwierzat kontrolnych wskazuje procent zahamowania wydzielania prolaktyny, który przypisuje sie dzialaniu zwiazków o wzo¬ rach la i Ib. Ustalone procenty zahamowania podano w tablicy 2. W tablicy tej w kolumnie 1 podano nazwe badanego zwiazku, w kolumnie 2, 3, 4 — procenty zaha¬ mowania wydzielania prolaktyny przy dawkach badanego zwiazku równych 50 mg/kg, 0,5 mg/kg i 5 mg/kg.Tablica 1 I Nazwa zwiazku ' Dwuchlorowodorek trans-DL-5-propylo-4,4a,5,6,7,8,8,a9- -oktahydro-lH oraz 2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny, Dwuchlorowodorek trans-DL-5-allilo-4,4a,5,6,7,8,8a?9- -oktahydro-lH oraz 2H-pirazolo [3,4-g]-chinoliny % szczurów przejawia¬ jacych sklonnosci do obracania 1 mg/kg 100 100 100 mg/kg 75 0 Srednia liczba obrotów najednego szczura 1 mg/kg 80 165 100 mg/kg | 66 0122 153 Tablica 2 Nazwa zwiazku Dwuchlorowodorek trans-DL-5-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH oraz 2H-pirazolo [3,4-g]-chinoliny Dwuchlorowodorek trans-DL-5-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH oraz 2H-pirazolo- [3,4-g] chinoliny Procent zahamowania prolaktyny przy podanej dawce | 50 mg/kg 61 0,5 mg/kg 42 5 rag/kg f 91 84 W celu zastosowania zwiazków o wzorach la i Ib do zahamowania wydzielaniaprolaktyny lub leczenia syndromu Parkinsona lub tez spowodowania innego dzialania farma¬ kologicznego, zwiazki o wzorze la i Ib lub ich dopusz¬ czalne pod wzgledem farmaceutycznym sole podaje sie 15 cierpiacym na chorobe Parkinsona lub osobnikom wyma¬ gajacym obnizenia poziomu prolaktyny, w ilosci skutecznej dla leczenia parkinsonizmu lub wywolania pozadanego obnizenia poziomu prolaktyny. Korzystnie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie. 20 Przy podawaniu pozajelitowym, korzystne jest wstrzy¬ kiwanie podskórne przy uzyeiu odpowiedniego preparatu farmaceutycznego. Inne sposoby podawania tych srodków droga pozajelitowa, jak podawanie dootrzewnowe, do- » miesniowe lub dozylne, sa równiez skuteczne.W szczególnosci przy podawaniu dozylnym lub domies¬ niowym stosuje Sie rozpuszczalna w wodzie, dopuszczalna pod wzgledemfarmaceutycznym sól.Do podauttmiu doustnego nadaja sie zwiazki wytwarzane 30 sposobem wedlug wynalazku zarówno w postaci wolnej zasady jak iw postaci soli i moga byc one zmieszane ze standardowymi zarobkami farmaceutycznymi i zamkniete w zelatynowych kapsulkach lub sprasowane w tabletki.Dawka doustna wynosi od okolo 0,01—10 mg/kg wagi 35 ssaka, a dawka pozajelitowa od okolo 0,0025 do 2,5 mg/kg masy ciala.Dootrzewnowe dawki dwuchlorowodorku trans-DL-5- -propylo-4,4a, 5, 6,7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH oraz 2H-pira- zolo [3,4-g] 'Chinoliny rzedu 10—100 mg/kg nie powoduja 40 przypadków smierci, lecz dawki rzedu 300 mg/kg masy ciala dzialaja smiertelnie, przy czym wskaznik LDm wy¬ nosi 100—300 mg/kg.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.P r z y k l a d I. Wytwarzanie trans-DL-5-propylo-4, 4a, 45 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(oraz 2H)-pirazclo [3,4-g] chinoliny.Przygotowano mieszanine reakcyjna o skladzie 6,3 g mieszaniny trans-DL-5-cyjano-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-okta- hydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny oraz jej tautomeru 1H, 50 30 g plynu cynkowego, 375 ml kwasu octowego i 75 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod' chlodnica zwrotna,, w atmosferze azotu przez 16 godzin, a nastepnie przesaczono i uzyskany przesacz wylano na lód. Tak otrzymana wodna mieszanine zalkalizowano do- 55 dajac 14N roztworu wodnego wodorotlenku amonowego, po czym alkaliczny roztwór kilkakrotnie ekstrahowano mieszanina chloroformu i izopropanolu. Organiczne eks¬ trakty polaczono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalni- M ków otrzymano pozostalosc trans-DL-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoline oraz jej tautomer 1H wytworzone w omówionej wyzej reakcji. Pozostalosc te rozpuszczono w 500 ml metanolu z dodatkiem 1,9 g cyjano- borowodorku sodowego. Nastepnie do roztworu dodano ** 20 ml aldehydu propionowego i calosc mieszano w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze otoczenia przez 28 godzin.Mieszanine reakcyjna wylano do IN wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Roztwór wodny ekstrahowano eterem, przy czym ekstrakty eterowe zostaly odrzucone.Poekstrakcyjna faze wodna zalkalizowano dodajac nadmiar 14N wodnego roztworu wodorotlenku amonowego i uzys¬ kany roztwór alkaliczny kilkakrotnie ekstrahowano mie¬ szanina chloroformu i izopropanolu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono. Po odparowaniu rozpusz¬ czalników otrzymano pozostalosc zawierajaca trans-DL-5- -propylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(oraz 2H)- -pirazolo [3,4-g] chinoline wytworzona w omówionej wyzej reakcji. Widmo masowe M+ = 219. Uzyskana pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wrzacego acetonu, po czym wkrop- lono 5 ml 12N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowe¬ go. Mieszanineochlodzono i utworzony dwuchlorowodorek trans-DL-5-propylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH- (oraz 2H)-pirazolo [3, 4-g]chinoliny oddzielono przez od¬ saczenie. Wydajnosc = 4,6 g, temperatura topnienia 250r-^7°C.Analiza: obliczono: C-53,43%, H-7,93%, N-14,38%, Cl-24,26% znaleziono: C-53,15%, H-7,91%, N-14,47%, Cl-24,33%.PrzykladII. Wytwarzanie trans-DL-5-propylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(oraz 2H)-pirazolo [3,4-g] chinoliny.Postepujac analogicznie jak opisano w przykladzie I, 1,2 g mieszaniny trans-DL-5-cyjano-4, 4a, 5, 6, 7,8, 8a, 9- ^oktahydro-2H-pirazclo [3,4-g] chinoliny oraz jej tautomeru 1H, poddano reakcji z pylem cynkowym i kwasem octowym otrzymujac mieszanine trans-DL-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9- -oktahydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny orazjej tautomeru 1H, która uzyskano w postaci pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszczono w 50 ml dwumetyloformamidu (DMF) z dodatkiem 1,7 g weglanu potasowego. Nastepnie dodano 0,6 mljodku propylowego i uzyskana mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu przez okolo 4 godziny. Mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i tak przygotowany wodny roztwór kilkakrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty eterowe polaczono, nastepnie przemyto woda i kolejno nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, po czym wysuszono. W wyniku odparowania octanu etylu otrzymano pozostalosc zawierajaca mieszanine trans-DL-5-propylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H- -pirazolo [3,4-g] chinoliny oraz jej tautomeru 1H, która oczyszczono chromatograficznie przy uzyciu 30 g preparatu florisil, stosujac jako eluent chloroform o zwiekszajacej sie zawartosci (od 2 do 10%) metanolu. Frakcje, w których metodachromatografiicienkowarstwowej stwierdzono obec¬ nosc trans-DL-5-propylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro- -2H-(oraz lHpirazolo [3,4-g] chinoliny, polaczono i od¬ parowano do sucha uzyskujac 0,28 g mieszaniny trans-DL-122 153 9 ~5-propylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H-pirazolo- [3,4-g] chinoliny oraz jej tautomeru 1H. Pozostalosc te rozpuszczono w etanolu, a nastepnie dodano 0,16 ml 12N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymujac w tensposób dwuchlorowodorki trans-DL-5-propylo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny orazjej tautomeru 1H. Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia a skoncentrowana mase rozcienczono eterem.%Z roztworu wykrystalizowala sie mieszanina dwuchlorowo- dorku trans-DL-5-propylo-4,4a, 5,6,7, 8,8a, 9-oktahydro- -lH(oraz 2H)-pirazolo [3,4-g] chinoliny, która oddzielono przez odsaczenie. Temperaturatopnienia 276—8°C.Przyklad III. Wytwarzanie trans-DL-5-metylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(oraz 2H)-pirazolo [3,4-g] - chinoliny. 46,5 g mieszaniny izomerów, zawierajacej okolo 60% 6-benzoiloksy-3, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-lH-chinolinonu-2 iokolo 40% izomeru tego zwiazku, wktórym szesc wodorów wystepuje przy weglach 3, 4, 4a, 5, 6, 7, rozpuszczono w 400 ml tetrahydrofuranu (TnF). Dootrzymanej mieszaniny ochlodzonej w kapieli wody z lodem dodano 8b ml jodku metylu. Nastepnie porcjami dodano 9,6 g wodorku sodu w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym. Po Zakon¬ czeniu dodawania zawiesiny wodorku sodowego usunfetó kapiel chlodzaca i mieszanine reakcyjna mieszano w tem¬ peraturze pokojowej, w atmosferze azotu przez okolo 4 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i wodny roztwór gruntownie wyekstrahowano chlorofor¬ mem. Chloroformowe ekstrakty polaczono, przemyto na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono, a nastepnie odparowano do sucha pod próznia, w wyniku czego otrzymano pomaranczowa substancje oleista o masie 47,3 g.W wyniku krystalizacji tej pozostalosci z mieszaniny eteru i heksanu otrzymano krysztaly l-metylo-6-benzoilok- sy-3, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-2H (oraz 1H) chinolinonu i odpowiedniego 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-izomeru.Analiza: obliczono: C-71,56%, H-6,71%, N^4,91% znaleziono: C-71,33%, H-6,90%, N-4,67%.Przygotowano roztwór 47,3 g mieszaniny l-metylo-6- -benzoiloksy-3, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-2H (oraz 1H) chi¬ nolinonu i odpowiedniego 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-izomeru, w postaci uzyskanej powyzej, w 800 ml tetrahydrofuranu i uzyskany roztwór oziebiono do temperatury okolo 0°C.Do roztworu tego dodano porcjami 20 g wodorku litowc- -glinowego a uzyskana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferzeazotu przez 4 godziny.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i nadmiar wodorku litowo-glinowego rozlozono dodajac octanu etylu. Nastepnie dodano 10% roztworu wodorotlenku sodowego i calosc rozcienczono woda w celu rozlozenia zwiazków metalo¬ organicznych, ewentualnie obecnych w mieszaninie. Roz¬ twór wodny ekstrahowano mieszanina chloroformu i izo- propanolu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i wy¬ suszono, a nastepnie odparowano rozpuszczalniki otrzy¬ mujac pozostalosc stanowiaca mieszanine enamin 1-metylo- -6-hydroksy-l, 2,3, 4,5,6, 7,8-oktahydrochinoliny i 1-me- tylo-6-hydroksy-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 4a-oktahydrochinoliny otrzymanych w powyzszej reakcji. (Redukcja wodorkiem litowo-glinowym sluzyla równiez usunieciu grupy benzoilo- wej z polozenia 6 w postaci reszty alkoholu benzylowego z wprowadzeniem wolnej grupy hydroksylowej w tej po- 10 zycji). Uzyskana pozostalosc, bez dalszego oczyszczania, rozpuszczono w okolo 300 ml eteru i uzyskany roztwór eterowy nasycono gazowym chlorowodorem w celu wy¬ tworzenia chlorowodorkowych soli enamin zawartych i w mieszaninie. Eter usunieto przez dekantacje a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 200 ml tetrahydrofuranu i 50 ml metanolu. Roztwór ten ochlodzono w kapieli wody z lodem. Podczas chlodzenia i mieszania roztworu dodano 12 g cyjanoborowodorku sodowego. Po zakonczeniu do¬ lo swiadczenia dodawano cyjanoborowodorku sodowego mie¬ szanine reakcyjna mieszano przez dalsze 60 minut, a na¬ stepnie wylano na lód zmieszany z IN wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Kwasny roztwór wodny ekstra¬ howano chloroformem i ekstrakty chloroformowe odrzuco- 15 no. Wodny roztwór nastepnie zalkalizowano dodajac 14N wodny roztwór wodorotlenku amonowego. Trans-DL-1- -metylo-6-hydroksy-dekahydrochinolina wytworzona w po¬ wyzszej reakcji, ulega oddzieleniu, jako nierozpuszczalna w srodowisku alkalicznym, po czym byla kilkakrotnie 20 ekstrahowana mieszanina chloroformu i izopropanolu.Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodu i wysuszono.W wyniku odparowania rozpuszczalników otrzymano 15 g trans-DLrl-metylo-ó-hydroksydekahydrochinoliny. 15 15 g trans-DL-l-metylo-6-hydroksy-dekahydrochinoliny rozpuszczono w 250 ml. 6N wodnego roztworu kwasu siarkowego. Roztwór oziebiono w kapieli wodnej z lodem.Nastepnie w trakcie mieszania wkroplono w przeciagu 10 minut roztwór 9 g trójtlenku chromu w 60 ml 6N wod- so nego roztworu kwasu siarkowego. Kapiel chlodzaca usu¬ nieto, a mieszanine reakcyjna mieszano przez dalsze 60 minut w temperaturze otoczenia. Nadmiar srodka utleniaja¬ cego rozlozono dodajac do mieszaniny reakcyjnej izopro¬ panolu. Zkolei mieszanine reakcyjna wylano nalód ikwasny 85 roztwór wodny zalkalizowano dodajac 14N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku amonowego. Wytworzona tym sposo¬ bem trans-DL-l-metylo-6-keto-dekahydrochinolina, nie¬ rozpuszczalna w alkalicznym roztworze wodnym ulega oddzieleniu i ekstrahowana byla kilkakrotnie mieszanina 40 chloroformu i izopropanolu. Ekstrakty polaczono i prze¬ myto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono.Usuwajac rozpuszczalniki przez odparowanie pod próznia otrzymano trans-DL-l-metylo-6-keto-dekahydrpchinoline 45 wrzaca w zakresie 105—116°C pod cisnieniem 799,92 Pa.Wydajnosc 7,7 g (45%).Przygotowano mieszanine reakcyjna z 7,7 g trans-DL-1- -metylo-6-keto-dekahydrochinoliny, 36 g dwumetylowego acetalu dwumetyloformamidu oraz 250 ml benzenu. Benzen 50 usuwano na drodze destylacji pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w atmosferze azotu i do czasu zmniejszenia objetosci roztworu o polowe (okolo 1,25 godziny). Nastepnie dodano benzen w ilosci dostatecznej dla osiagniecia wyjsciowej objetosci roztworu i powtórzono postepowanie (cztero- 55 krotnie). Ostatecznie usunieto z mieszaniny calkowita ilosc benzenu na drodze odparowania pod próznia otrzy¬ mujac pozostalosc, która z kolei rozpuszczono w 100 g dwumetylowego acetalu dwumetyloformamidu. Uzyskany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, eo w atmosferze azotu przez 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano do sucha pod próznia, a pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i oczyszczono chromato¬ graficznie na 150 g preparatu florisil, stosujac jako eluent chlorek metylenu o wzrastajacej zawartosci (od 1 do 5%) es metanolu. Frakcje, w których metoda chromatografii122 153 li cienkowarstwowej, stwierdzono obecnosc podobnych sub¬ stancji polaczono. Trzecia substancja do wyeluowania byla zóltasubstancjastala (wilosci 3 g). Tocialostale ogrzewano ze 100 ml eteru,a uzyskany roztwór przesaczono.W wyniku zatezenia przesaczu do objetosci okolo 50 ml uzyskano 590 mg krysztalów trans-DL-l-metylo-6-keto-7- -dwumetyloaminometyleno-dekahydrochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 107—109°C.Analiza: obliczono: C-70,23%, H-9,97%, N-12,60% znaleziono: C-70,17%, H-9,74%, N-12,87%.Przygotowano roztwór 175 mg trans-DL-l-metylo-6-ke- to-7-dwumetyloaminometyleno-dekahydrochinoliny w 10 ml metanolu. Dodano 0,05 ml wodzianu hydrazyny i uzys¬ kana mieszanine w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu mieszano przez 4,5 dnia. Skladniki lotne mieszaniny usunieto przez odparowanie. Chloroformowy roztwór uzyskanej pozostalosci poddano chromatografii 25 g pre¬ paratu florisil, stosujacjako eluent chloroform o wzrastaja¬ cej (od 2 do 15 %) zawartosci metanolu. Frakcje, wktórych chromatografia cienkowarstwowa wykazala obecnosc sub¬ stancji przemieszczajacych sie w poblizu zwiazków ory¬ ginalnych i róznych od materialów wyjsciowych, polaczono i z polaczonych frakcji usunieto rozpuszczalniki na drodze odparowania.Trans-DL-5*metylo-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH- (oraz 2H)-pirazolo[3,4-g] chinolina w postaci wolnej za¬ sady wykazala w widmie masowym czasteczke (M+) przy 191.Uzyskana pozostalosc rozpuszczono w etanolu i dodano 2 ml IN roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwasny roztwór odparowano do sucha.W wyniku krystalizacji pozostalosci z etanolu otrzymano mieszanine tautomeryczna zawierajaca dwuchlorowodorki trans-DL-5-metyIo-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH- (oraz 2H)-pirazoIo [3,4-g] chinoliny o temperaturze topnie¬ nia 268—70 °C (rozklad). Wydajnosc 140 mg.Analiza: obliczono: C-50,01%, H-7,25%, N-15,90%, Cl-26,84% znaleziono: C-49,82%, H-7,08%, N-15,66%, Cl-26,80%.Przyklad IV. Wytwarzanie trans-DL-5-allilo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(oraz 2H)-pirazolo [3,4-g]- chinoliny. 65 g 4-benzoiloksyheksanonu, 38 ml pirolidyny oraz kilka krysztalów jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go rozpuszczono w 1000 ml cykloheksanu. Uzyskana mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu stosujac nasadke Deena-Starka przez okolo pól godziny. Nastepnie mieszanine ochlodzono i od¬ pedzono z niej rozpuszczalniki na drodze odparowania pod próznia. Pozostalosc zawierajaca pirolidynowa enamine 4-benzoiloksycykloheksanomrzmieszano z 53 g akrylamidu w 1000 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu przez okolo 1 dzien, a nastepnie ochlodzono i odpedzono z niej skladniki lotne na drodze odparowania. Pozostalosc roz¬ cienczono woda i roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne oddzielono, przemyto woda i nasycono wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym wysuszono.W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymano mieszanine6-benzoiloksy-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-chi- nolinonu-2 orazodpowiedniego 3,4,4a, 5,6,7-heksahydro- -zwiazku.Powyzsza mieszanine rozpuszczono w rozpuszczalniku 12 stanowiacym polaczenie 250 ml tetrahydrofuranu i 250 ml dwumetyloformamidu. Domieszaniny dodano 12 g wodorku sodu w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym, przy czym mieszanina byla w trakcie dodawania mieszana dla s zapewnienia calkowitego przeksztalcenia zwiazku wyjscio¬ wego w sól sodowa chinolinonu-2. Do otrzymanej miesza¬ niny dodano nastepnie 30 g bromku allilu w postaci roz¬ tworu w 75 ml tetrahydrofuranu i calosc mieszano przez 24 godziny. Temperatura mieszaniny reakcyjnej gwaltownie* io wzrosla wobec czego zastosowano zewnetrzna kapiel chlo¬ dzaca. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono woda i wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty oddzielono, polaczono, przemyto woda i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono. 15 Odparowujac rozpuszczalnik otrzymano mieszanine 1- -allilo-6-benzoiloksy-3, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-lH-chino- linonu-2 i odpowiedniej 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-heksahydro-po- chodnej.Przygotowana w taki sposób N-allilowa pochodna roz- 20 puszczono w 750 ml tetrahydrofuranu i roztwór ochlodzono w kapieli wody z lodem. Nastepnie porcjami dodano 20 g wodorku litowo-glinowego. Po zakonczeniu dodawania otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, przez okolo 3 godziny. Mie- *5 szanine reakcyjna ochlodzono nastepnie w mieszaninie wody zlodem, po czymrozlozono nadmiar wodorkulitowo- -glinowego dodajac octanu etylu. Dodano równiez 10% roztworu wodorotlenku sodowego w celu rozlozenia zwiaz¬ ków metaloorganicznych zawartych ewentualnie w miesza- 30 ninie organicznej, po czym mieszanine rozcienczono woda.Wodny roztwór kilkakrotnie ekstrahowano chloroformem i uzyskane ekstrakty chloroformowe polaczono. Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego,a nastepnieodparowanousuwajac rozpuszczalniki 39 i uzyskujac pozostalosc zawierajaca mieszanine l-allilo-6- -hydroksy-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oktahydrochinoliny oraz jej 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7,-oktahydroizomeru. Pozostalosc roz¬ puszczono w 750 ml eteru i roztwór eterowy nasycono bezwodnym gazowym chlorowodorem. Chlorowodorkowe 40 sole mieszaniny oktahydrochinolin jako zwiazki nieroz¬ puszczalne w eterze wytracily sie w postaci osadu a eter oddzielono przez dekantacjev Otrzymane chlorowodorki rozpuszczono w mieszaninie 100 ml metanolu i 300 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ochlodzono w kapieli lodowo- 49 -wodnej. Podczas chlodzenia dodano porcjami 20 g cyjano- borowodorku sodu. Po zakonczeniu dodawania kapiel chlodzaca usunieto. Mieszanine reakcyjna mieszano w tem¬ peraturze otoczenia przez okolo 1 godzine, a nastepnie rozcienczono nasyconym wodnym roztworem kwasnego 60 weglanu sodu. Alkaliczny roztwór ekstrahowano kilkakrot¬ nie chloroformem. Ekstrakty chloroformowe polaczono, przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono, po czym odparowano z nich rozpuszczalnik otrzymujac okolo 12,8 g trans-DL-l-allilo-6-hydroksylo- 55 dekahydrochinoliny.Otrzymana trans-DL-l-allilo-6-hydroksydekahydrochino- line rozpuszczono w 500 ml dwuchlorku metylenu, do którego dodano 8,2 g octanu sodu. Nastepnie dodano 21,6 g mieszaniny chlorowodorku pirydyny i trójtlenku chromu. 69 Mieszanine reakcyjna mieszano przez 7,5 godziny w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze otoczenia, po czym przesa¬ czono. Przesacz zatezono pod próznia. Przesacz poddano chromatografii na 150 g preparatu florisil stosujac jako eluent chloroform o wzrastajacej (od 1 do 5%) zawartosci 65 metanolu, uzyskujac 3,2 g trans-DL-l-alltfo-6-keto-deka-122 153 13 hydro-chinoliny wytworzonej w powyzszej reakcji. Otrzy¬ many zwiazek z grupa ketonowa w polozeniu 6 rozpusz¬ czono w toluenie i do otrzymanego roztworu dodano 25 ml dwumetylowego acetalu dwumetyloformamidu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, w atmosferze azotu przez 24 godziny, po czym miesza¬ nine ochlodzono i usunieto z niej rozpuszczalniki przez odparowanie. Uzyskana pozostalosc poddano chromatografii 150 g preparatu florisil, stosujac jako eluent chloroform o wzrastajacej (od 2 do 20%) zawartosci metanolu. Frakcje, w których metoda chromotografii cienkowarstwowej stwier¬ dzono obecnosc pozadanej trans-DL-l-allilo-6-keto-7-dwu- metyloaminometylenodekahydrochinoliny, polaczono a po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 1,3 g pozada¬ nego produktu. Uzyskany material rozpuszczono w 75 ml metanolu i dodano 0,5 ml wodzianu hydrazyny. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez okolo 20 godzin, a nastepnie usunieto z niej lotne skladniki przez odparowanie pod próznia. Chloroformowy roztwór uzys¬ kanej pozostalosci poddano chromatografii na 35g prepara¬ tu florisil, stosujac jako eluent chloroform o zwiekszajacej sie (od 2 do 4%) zawartosci metanolu. Frakcje, w których metoda chromatografii cienkowarstwowejstwierdzonoobec¬ nosc zadanej trans-DL-5-allilo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahy- dro-2H-pirazolo [3,4-g] chinoliny oraz jej odmiany tauto- merycznej 1H, polaczono po czym odparowano pod próznia w celu usuniecie rozpuszczalników. W widmie masowym pozostalosci wystepuje czasteczka przy 217. Pozostalosc o masie 0,55 g rozpuszczono w 75 ml acetonu i roztwór acetonowy ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Do tego roztworu wkroplono 0,5 ml 12N wodnego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanine pozostawiono do ochlodzenia. Wytworzony w ten sposób dwuchlorowo- dorektrans-DL-5-allilo-4,4a, 5,6, 7,8,8a, 9-2H(oraz 1H)- -pirazolo [3,4-g]-chinoliny mial temperature topnienia 215°C (z rozkladem), ciezar 495 mg.Analiza: obliczono: C-53,80%, H-7,29%, N-1,48%, Cl-24,43% znaleziono: C-53,52%, H-7,13%, N-1,65%, Cl-24,43%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oktanydropirazolo- [3,4 -g] chinolin o ogólnych wzorach la i Ib,wktóryeh Roznacz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupeallilowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 14 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania tautomerów trans-DL-5-metylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(i 2H)-pirazolo [3,4-g] chino¬ liny, trans-DL-metylo-6-keto-7-dwumetyloaminometyIeno- -dekahydrochinoline poddaje sie reakcji z wodzianem hy¬ drazyny. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania tautomerów trans-DL-5-allilo-4,4a,5, 6, 7, 8,8a, 9-oktahydro-lH(i 2H)-pirazolo [3,4-g] chinoliny, trans-DL-l-allilo-6-keto-7-dwumetyloaminometyIeno - de- kahydrochinoline poddaje sie reakcji z wodzianem hydra- 15 zyny. 4. Sposób wytwarzania nowych oktahydropirazolo- [3,4- -g] chinolin o ogólnych wzorach la i Ib, w których R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe allilowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli 20 addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe CN, pod¬ daje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek poddaje sie dzialaniu cynku i kwasu octo¬ wego, po czym ptrzymany zwiazek, w którym R oznacza 25 atom wodoru, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym lub allilowym badz reakcji redukcyjnego alkilowania przy uzyciu odpowiedniego aldehydu i wodorku metalu i ewen¬ tualnieotrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przy- 30 padku wytwarzania tautomerów trans-DL-5-propylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH (i 2H)-pirazolo [3,4-g]-chi¬ noliny, trans-DL-l-cyjano-6-keto-7-dwumetyloaminomety- leno-dekahydrochinoline poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie 35 reakcji z cynkiem i kwasem octowym, usuwajac grupe cyjanowa z polozenia 5, po czym otrzymany zwiazek pod¬ daje sie reakcji z aldehydem propionowym i cyjanoboro- wodorkiem sodowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przy- 40 padku wytwarzania tautomerów trans-DL-5-propylo-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-lH(i 2H)-pirazolo [3,4-g]-chi¬ noliny, trans-DL-l-cyjano-6-keto-7-dwumetyloaminomety- leno-dekahydrochinoline poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie 45 reakcji z cynkiem i kwasem octowym, usuwajac grupe cyjanowa z polozenia 5, po czym otrzymany zwiazek pod¬ daje sie reakcji z jodkiem propylowym.122 153 Q pirolidijna akrijlamid Bfc- ^ katalizator kwasowa o-co-z H0OQ vUAIH4 Wzór 7 R HCI NaCNBH3 HOxb CrO- H H o w HR Wzór 9 NtHXP |(CH3)zNCH(0Z')2 Wz6r2o H^ NhfcNHgHO O^JiL kl ' H (CHiNCH^W Wzór2a K Schemat PL PL