KR830000326B1

KR830000326B1 - 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법

Info

Publication number: KR830000326B1
Application number: KR1019820004086A
Authority: KR
Inventors: 칼 코온 펠드 에드먼드; 제임스 바크 니콜라스
Original assignee: 아더 알. 웨일; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1979-06-29
Filing date: 1982-09-09
Publication date: 1983-03-04

Abstract

내용 없음.

Description

옥타하이드로 피라졸로[3.4-g] 퀴놀린의 제조방법

본 발명은 주로 도파민 효능제로 유효한 일반식(Ⅰ_a및Ⅰ_b)의 옥타하이드로 피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 약학적으로 허용되는 그의 신부가염의 제조방법에 관한 것이다.

(상기식에서 R은 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알릴이다). 상기식에서 탄소수 1내지 3의 알킬은 메틸 및 에틸외에 n-프로필 및 이소프로필도 포함된다.

일반식(Ⅰ_a및Ⅰ_b)의 약학적 무독한 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산등과 같은 무기산 및 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐치환알카노산, 하이드록시알카노산 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 무독성 유기산에서 유도된다.

이러한 약학적으로 무독한 염에는 설페이트, 프로설페이트, 비설페이트, 설피트, 비설피트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노-에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말론에이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸-벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부터레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시-부티레이트, 글리콜레이트,말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트,나트탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트등이 있다.

상기식(Ⅰ_a)에 따른 화합물은 계통적으로 4, 4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H-파라졸로 [3,4-g]퀴놀린으로, 일반식(Ⅰ_b)에 따른 화합물은 4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g]퀴놀린으로 명명된다. 이러한 두개의구조는 호변이성체쌍을 나타내며 일반식으로 나타낸 호변이성체는 역학적평형상태에 있다. 상기 일반식(Ⅰ_a및Ⅰ_b)의 화합물은 환연접부인 8a 및 4a탄소원자상에 두개의 키랄중심을 가진다. 따라서 이런 화합물은 두개의 라세메이트로 존재할 수 있는데, 일반적으로 트랜스-dl라세메이트 및 시스-dl라세메이트로 불리워진다.

그러나¹³C NMR스펙트럼 분석결과 일반식 (Ⅰ_a및Ⅰ_b)화합물을 제조하는데 사용되는 합성공정중의 하나인, 퀴놀린 브리지-헤드(bridge-head)에 수소를 도입하는 시아노보로 하이드라이드 환원과정에 의해 트랜스-융합된 데카하이드로퀴놀린이 생성되는 것이 밝혀졌다.¹³C NMR스펙트럼분석에 근거한 트랜스배위에 대한 이견이 있으므로, 후술되는 데카하이드로-퀴놀린계 (Ⅶ, R=CH₃)의 결정성 엔아미노케톤에 대해 X-선 결정학적 연구를 하였다. 이 X-분석으로 퀴놀린 부위의 환연결은 트랜스로 이루어짐이 명백하게 밝혀졌다. 특히 데카하이드로퀴놀린 분자에 피라졸환을 축합시켜도, 브리지-헤드 수소의 배위는 변화되지 않는다. 따라서 후술하는 합성공정에서는 트랜스 라세메이트만이 제조되며 일반식(Ⅰ_a및Ⅰ_b)의 화합물은 트랜스-dl 입체이성체로서 나타내는 것이 바람직하다. 2H호변이성체인 두개의 트랜스입체이성체의구조는 다음과 같은 (Ⅱ_a및 Ⅱ_b)의 라세미쌍으로 존재한다.

이와 유사한 라세미체쌍은 1H 호변이성체로 나타낼 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ_a및 Ⅱ_b)이성체 역시 라세미쌍을 나타낸다.

이러한 라세메이트를 통상의 방법에 따라 광학 대장체로 분리할 수 있으며 각 트랜스-ℓ 및 트랜스-d 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.

다음 화합물의 일바식(Ⅰ_a및 Ⅰ_b)화합물의 예이다.

트랜스-dl-5-에틸-4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-1H-피라졸로 [3,

4-g] 퀴놀린,

트랜스-dl-5-에틸-4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 설페이트,

트랜스-dl-4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-1H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 설페이트,

트랜스-dl-5-이소프로필-4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3, 4-g] 퀴놀린,

트랜스-dl-5-알릴-4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린.

상기 화합물에서, 두 가지 호변이성체는 항상 평형혼합물로 존재하기때문에, 각 명칭에는 다른 호변이성체 또한 포함된다는 것을 기억해야 한다.

몇가지의 호변이성체 혼합물중에서 2H호변이성체가 주를 이루고 있다. 4a 및 8a의 수소는 서로 트랜스관계이다.

일반식(Ⅰ_a및Ⅰ_b)의 화합물은 다음 반응도식 Ⅰ에 따라 제조된다. 이 반응도식에는 편의상 라세미체쌍중 한 입체이성체, 즉 4aβ,8aα이성체만을 나타냈으나, 각 데카하이드로퀴놀린 및 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린은 라세메이트로 존재한다는 것을 이해해야 한다.

상기 반응도식에서 R은 H,CN, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알릴을 나타내며, 1내지 3의 알킬, 탄소수 2내지 3의 알케닐, 탄소수 2내지 3의 알키닐, 탄소수 5내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 페닐환상의 어느 위치에서나 치환되는 그룹은 메틸, 메톡시, 클로로등임)인 아실보호 그룹이다. 예를들면, Z-CO는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 프로피올릴, 아크릴릴, 벤조일, P-톨루일, O-클로로벤조일, m-메톡시벤조일 등이다.

Z″는 탄소수 1내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 3내지 4의 알케닐, 탄소수 3내지 4의 알키닐이다. 4-벤조일옥시사이클로 헥사논의 제조방법(참조, E.R.H. Jones and F. Sondheimer, J. chem. Soc., 615(1949)에 따라 제조된 4-아실옥시 사이클로헥사논을 반응도식 Ⅰ에 따라 산촉매존재하에 피롤리딘과 반응시켜 피롤리딘 엔아민을 수득한다.

이 엔아민을 다시 아크릴아미드와 반응시켜 dl-6-아실옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H) 퀴놀리논 및 dl-6-아실옥시-3,4,4a, 5,6,7-헥사하이드로-2(1H) 퀴놀리논의 혼합물(Ⅲ)을 수득한다. 여기에서 점선은 이중결합의 가능한 두가지 위치를나타낸 것이다. 다음으로 산성(카보닐그룹에 대해 알카배위이기 때문에)질소를 알킬할라이드 RX(R은 전술한 바와 같고 X는 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐임)로 나트륨 하이드라이드 존재하에 알킬화하여, dl-1-탄소수 1내지 3의 알킬(또는 알릴 또는 벤질)-6-아실옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)- 퀴놀린 및 이의 Δ8 이성체의 혼합물(Ⅳ)을 얻는다. 이 아미드를 수소화리튬알미늄 또는 다른 적합한 유기금속환원제를 환원시켜서 dl-1-탄소수 1내지 3의 알킬(또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시-1,2,4,5,6,7, 8-옥타하이드로 퀴놀린 및 이의 Δ8이성체를 얻는다.

이 반응혼합물에 적용한 조건하에서는, 또한 C-6의 아실옥시그룹이 하이드로실그룹으로 가수소분해된다. dl-1-탄소수 1내지 3의 알킬 (또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시옥타하이드로 퀴놀린을 염산으로 처리하여 암모늄염으로 전환시킨 후 암모늄염을 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 트랜스-dl-1-탄소수 1내지 3의 알킬(또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시 데카하이드로 퀴놀린(Ⅵ)을 얻은 다음, 이 화합물(Ⅵ)을 바람직하게는 아세트산중 삼산화크롬을 사용하여 산화시켜서 상응하는 6-옥소화합물(Ⅶ)을 얻는다. 이 화합물(Ⅶ)을 디메틸포름아미드 디메틸아세틸과 반응시켜서 7-디메틸아미노메틸렌-6-옥소-유도체(Ⅷ)을 수득한다. 이유도체를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 트리사이클릭유도체의 호변이성 혼합물, 즉 주로 트랜스-dl-5-(탄소수 1내지 3의 알킬, 알릴 또는 벤질)-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g) 퀴놀린(Ⅸ)으로 이루어지며 이의 1H호변이성체

소량을 함유한 혼합물이 얻어진다.

R이 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알릴인 일반식(Ⅰ_a및 Ⅰ_b)화합물인 도파민 효능제는, R이 벤질인 화합물로부터도 제조할 수 있다. 이 방법에서는 벤질그룹을 환원적으로 떼어내거나 시아노겐 브로마이드 처리에 의해 제거하여 최종적으로 R이 H인(Ⅸ) 또는 (Ⅸ_a)화합물을 수득하는데, 시아노겐 브로마이드를 사용할 경우는 R이 CN 인 중간화합물을 거쳐서 화합물을 얻게된다. 이 탈벤질화 화합물을 저급알킬할라이드로 알킬화하거나,이와달리 아세트알데하이드, 아크로레인 또는 프로피온알데하이드 및 나트륨 시아노 브로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드를 사용하여 환원적으로 알킬화하여 목적한 N-알킬 또는 알릴 유도체를 수득할 수 있다. N-벤질그룹을 제거하는 통상적은 방법은, 탄소상의 팔라듐촉매 존재하에 수소화하거나, 시아노겐 브로마이드와 반응시킨다음 N-시아노화합물을 환원적(아연과 아세트산 사용)으로 분해하는 것이다.

상기 반응도식에서, dl-트랜스-1-(치환)-6-케토데카하이드로 퀴놀린(Ⅶ)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 반응은 C-5 또는 C-7에서 일어날 수 있음을 추측할 수 있는데, 이것은 두개의 탄소가 케톤그룹에 대해 알파위치에 있어서 반응에 이용될 수 있기 때문이다. 상술한 바와 동일한 방법에 의한 엔아민(Ⅷ)의 X-선 결정학적 분석결과, C-5에서보다는 C-7에서 반응이 일어남이 명백하게 밝혀졌다.

따라서, 최종적인 트리사이클릭 화합물은(Ⅸ) 및 (Ⅸ_a)화합물은 각형(angular)트리사이클릭 화합물(이는4,4a,5,6,7,8a, 9-옥타하이드로-1H-피라졸로 [2,3-i] 퀴놀린으로 명명될 것이다). 이라기보다는 선형 피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린이다.

반응도식(Ⅰ)에서 화합물(Ⅷ)을 제조하는데 유효한 디메틸포름아미드의 아세탈은 일반식(CH₃)₂N-CH-(OZ″)₂로 나타내는데, Z″는 탄소수 1내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 3내지 4의 알케닐, 탄소수 3내지 4의 알키닐등이다. 디메틸, 디에틸, 디이소프로필, 디부틸, 디사이클로헥실, 디프로필 또는 디네오펜틸아세탈과 같은 시판용 디메틸 포름아미드의 아세탈을 사용하는 것이 좋다.

반응도식(Ⅰ)에 기술된 중간화합물은 다음 일반식을 가지며 본 발명의 일부이고 따로 출원되었다.

(상기식에서 R은 탄소수 1내지 3의 알킬, 알릴 또는 벤질이다).

본 발명을 다음 실시예로 더 설명한다.

[실시예 A]

트랜스-dl-5-시아노-4,4a 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제법.

4-벤조일옥시사이클로 헥사논 65g, 피롤리딘 38ml, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 결정소량 및 벤젠 1000ml를 딘-스타크(Dean-stark)수트랩을 갖춘 장치내에서 질소대기하에 한시간동안 환류 온도로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 휘발성 성분을 진공하에 증발시켜 제거한다. 반응에서 형성된 4-벤조일옥시 사이클로헥사논의 피롤리딘 엔아민을 함유한 잔사를 더 정제하지 않고 디옥산 1000ml에 용해시킨다. 아크릴아미드 64g을 가한 후 질소대기하에 2일간 환류온도로 가열한 다음 냉각하여 휘발성 성분을 진공하에 증발시켜 제거한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 에틸아세테이트층을 분리한 후 물 및 포화수성 염화 나트륨으로 차례로 세척해준다. 에틸아세테이트층을 탈수하고 휘발성 성분은 진공하에 증발시켜 제거한다.

반응에서 형성된 2-옥소-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴놀린 및 2-옥소-6-벤조일옥시-3,4,4a, 5,6,7,-헥사하이드로 퀴놀린의 혼합물을 함유한 잔사를 클로로포름에 용해시키고 클로로포름용액을 플로리상에서 크로마토그라피한다. 에탄올의 함량을 증가시킨(0에서 2%까지) 클로로포름을 용출제로 사용한다.

획분을 박층크로토 그라피하여 2-옥소-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴놀린 및 이의 Δ8(8a) 이성체가 함유됨을 확인한 획분을 합하여 용매를 진공하여 제거한다. 생성된 잔사를 헥산으로 처리하여, 6-베조일옥시-3,4,5,6,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 상응하는 3,4,4a, 5,6,7-헥사하이드로 유도체의 결정성 혼합물을 생성한다. 에테르-헥산 용매혼합물로서 재결정시킨 혼합물의 융점은 130내지 150℃이다.

분석치

계산치 : C 70.83, H 6.32, N 5.16

실측치 : C 71.05, H 6.19, N 5.33

상기에서 분리한 생성물을 NMR분석한 결과, 혼합물은 60%의 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 40%의 3,4,4a, 5,6,7-헥사하이드로 이성체로 이루어짐이 확인된다.

상술한 바와 같이 4-벤조일옥시 사이클로헥사논 65g에서 수득된 2-옥소-6-벤조일옥옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴놀린 및 이의 Δ8(8a)이성체의 혼합물을 더 정제하지 않고 테트라하이드로푸람(THF)300ml 및 디메틸포름 아미드 300ml의 혼합물에 용해시킨 다음 나트륨 하이드라이드 14g을 가하면 퀴놀린의 나트륨염이 형성된다. 이 혼합물을 질소대기하에 약 20분간 주변온도에서 교반해주고, THF 75ml에 벤질 브로마이드 55g을 가한 용액을 10분간에 걸쳐 서서히 가한다. 반응혼합물을 32내지 45℃에서 한시간 더 교반하고 물로 희석한다. 수용성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 추출물을 분리한 후 물 및 포화수성 염화나트륨으로 차례로 세척한 다음 탈수한다.

에틸 아세테이트를 증발시켜 1-벤질-2-옥소-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 퀴놀린 및 1-벤질-2-옥소-6-벤조일옥시-3,4,4a, 5,6,7-헥사하이드로 퀴놀린 혼합물 106g을 수득한다.

상기 혼합물 106g을 THF 1ℓ에 용해시키고 용액을 빙-수욕에서 냉각시킨다. 수소화리튬알미늄 40g을 소량씩 여기에 가한후 반응혼합물을 질소대기하에 약 4시간동안 환류온도로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트를 가하여 과량의 수소화 리튬알미늄을 파괴시킨다. 10%의 수성 수산화나트륨을 가하면 혼합물중에 존재하는 유기금속 화합물이 분해된다.

이 과정에서 반응혼합물을 물로 희석한다. 생성된 수용성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출하고 클로로포름 추출물을 분리하여 합한다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다. 클로로포름을 증발시키면 1-벤질-6-하이드록시-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린 및 1-벤질-6-하이드록시-1,2,3,4,4a, 5,6,7-옥타하이드로 퀴놀린의 혼합물을 함유한 잔사가 생성된다.

(2-옥소그룹 및 6-벤조일옥시 그룹은 수소화리튬알미늄과 반응하여 그 결과 C-6에 유리알콜이 있는 옥타하이드로 퀴놀린이 생성됨). 수득한 혼합물을 에테르에 용해시키고, 이 에테르성 용액을 냉각시킨 후 무수 염화수소기체를 용액중에 통과시키면 퀴놀린 이성체의 하이드로클로 라이드염이 형성된다. 퀴놀린 하이드로클로라이드는 불용성이므로 에테르를 경사시켜 분리한다. 잔사상 염을 메탄올 100ml 및 THF 400ml에 용해 시킨다음 용액을 냉각하고 나트륨 시아노보로 하이드라이드 30g을 소량씩 여기에 가한다. 다 가한후, 냉각조를 치우고 반응 혼합물을 1.25시간동안 주변온도에서 교반한 후 1N-염산 및 얼음의 혼합물에 붓는다.

이 산성용액을 에테르로 추출하고 에테르추출물을 버린다. 산성용액을 10% 수성수산화나트륨으로 염기성으로 한 후 알카리성 혼합물을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한 다음 탈수시킨다.

용매를 증발켜서 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-1-벤질-6-하이드록시-데카하이드로 퀴놀린 53.6g을 수득한다. 6단계에서 얻어진 총수득량은 회수된 4-벤조일옥시 사이클로 헥사논 출발물질에 대해 73%이다.

트랜스-dl-1-벤질-6-하이드록시 데카하이드로 퀴놀린 53g을 메틸렌디클로라이드 1.5ℓ에 용해시키고 용액을 빙-수욕에서 냉각시킨다. 시아노겐 브로마이드 50g을 가하여 생성된 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N염산 및 물로 연속하여 세척하고 탈수시킨다. 용매를 증발시켜 상기 반응에서 형성된 트랜스 dl-1-시아노-6-하이드록시데카하이드로 퀴놀린이 함유된 잔사를 수득한다. 이 잔사를 클로로포름에 용해시키고 클로로포름용액을, 메탄올의 함량을 증가시킨(0에서 2%까지)클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실 300g 컬럼상에서 크로마토그라피 한다.

획분을 TLC하여 목적한 시아노화합물이 함유된 획분을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 제거하여 트랜스-dl-1-시아노-하이드록시데카하이드로 퀴놀린 22.5g을 수득한다.

트랜스-dl-1-시아노-8-하이드록시데카 하이드로 퀴놀린 22.5g을 메틸렌 디클로라이드 1200ml에 용해 시킨다음 피리딘 하이드로클로라이드 삼산화크롬(사래트시약) 33g을 가한다. 반응혼합물을 6시간동안 질소대기하게 실온에서 교반해주고 여과한다. 여액은 질공하에 농축 시키고 농축물을 1% 메탄올을 함유한 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실 300g의 컬럼상에서 크로마토그라피 한다. 획분을 TLC한 결과 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-1-시아노-6-옥소데카하이드로퀴놀린이 함유된 획분을 합하고 진공하게 증발 건조시킨다. 얻어진 잔사를 에테르 클로로포름 용매 혼합물로부터 재결정하여 트랜스-dl-1-시아노-6-옥소데카하이드로 퀴놀린 18.9g을 소득한다. 융점 86내지 88℃

분석치

계산치 : C 67.39, H 7.92, N 15.72

실측치 : C 67.15, H 7.75, N 15.46

트랜스-dl-1-시아노-6-옥소데카하이드로 퀴놀린 17.6g을 벤젠 200ml에 용해한후 디메틸포름 아미드의 디메틸아세탈 100g을 가한다. 반응혼합물을 약 20시간동안 질소대기하에 환류온도로 가열하고 냉각한다. 진공하에 용매를 증발시켜 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-1-시아노-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로 퀴놀린이 함유된 잔사를 얻는다.

화합물을 메탄올의 함량을 증가시킨(0에서 2%까지) 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로리실 300g의 칼럼상에서 크로마토 그라피하여 정제하면 트랜스-dl-1-시아노-6-옥소-7-디메틸아미노-메틸렌데카하이드로 퀴놀린 10.2g이 수득된다. 융점 159내지 163℃. 이화합물을 톨루엔으로 결정화시켜서 융점이 162내지 164℃인 결정성 화합물을 수득한다.

분석치

계산치 : C 66.92, H 8.21, N 18.01

실측치 : C 67.14, H 8.16, N 18.04

트랜스-dl-1-시아노-6-옥소-7-디메틸-아미노메틸렌-데카하이드로 퀴놀린 10.2g을 메탄올 400ml에 용해시키고 85% 하이드라진 2.8g을 가한 후 반응혼합물을 질소대기하에 약 1일간 교반해준 다음 휘발성 성분을 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 클로로포름용액을 메탄올의 함량을 증가시킨(2에서 5%까지) 클로로포름을 용출제로서 사용하여 플로리실 150g의 컬럼상에서 크로마토 그라피한다. 획분을 TLC하여 목적한 옥타하이드로 피라졸로퀴놀린이 함유된 획분을 합하여 용매를 증발시켜 건조한다.

수득량 6.3g잔사를 에탄올로부터 재결정하여 트랜스-dl-5-시아노-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-옥타하이드로-2H-피라졸로[3,4 -g]퀴놀린 및 이의 1H호변이성체의 혼합물을 수득한다. 융점 193내지 195℃

분석치

계산치 : C 65.32, H 6.98, N 27.70

실측치 : C 65.48, H 6.80, N 27.64

[실시예 B]

트랜스-dl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H 및 2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제법.

트랜스-dl-5-시아노-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H 및 2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린(실시예 A의 생성물)860mg, 아연말 5g, 물 10ml 및 아세트산 50ml의 혼합물을 질소대기하에 18.5시간동안 환류온도로 가열시킨 후 여과하여 여액을 얼음에 붓는다. 생성된 수용성 혼합물을 14N수산화암모늄을 가하여 염기성으로 만든 후 알카리 수용성층을 클로로포름-이소프로판을 용매혼합물로 수회 추출한다.

유기추출물을 합하고 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음 탈수시킨다. 용매를 증발시키면 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로[3,4-g] 퀴놀린 및 1H 호변이성체를 함유한 잔사가 얻어진다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 여기에 12N염산 0.70ml로 가하여 트랜스-dl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H 및 -피라졸로[3,4-g]퀴놀린 및 1H 호변이성체 디하이드로 클로라이드의 혼합물 780mg을 수득한다. 융점 284내지 287℃.

분석치

계산치 : C 48.01, H 6.85, N 16.80

실측치 : C 48.07, H 7.05, N 16.83

[실시예 1]

트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제법.

트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 이외 1H-호변이성체(실시예 A의 방법에 따라 제조)의 혼합물 6.3g, 아연말 30g, 아세트산 375ml 및 물 75ml의 혼합물을 질소대기하에 16시간동안 환류온도로 가열한 다음 여과하여 여액을 얼음에 붓는다.생성된수성 혼합물에 14N 수성 수산화암모늄을 가하여 염기성으로하고 알카리성층을 클로로포름-이소프로판올 용매혼합물로 수회 추출한다.유기 추출물을 합하고 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한 후 탈수시킨다.

용매를 증발시켜 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 이의 1H 호변이성체가 함유된 잔사를 얻는다. 잔사를 메탄올 500ml에 용해시키고 나트륨 시아노보로 하이드라이드 1.9g을 가한다음 프로피온알데하이드 20ml을 가하여 얻어진 혼합물을 질소대기하에 주변온도에서 28시간동안 교반해준다.반응 혼합물을 1N염산에붓고 수용성층을 에테르로 추출한 후 에테르추출물을 버린다.수용성층에 14N수산화암모늄 과량을 가하여 염기성을 만들고 알카리성층을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하고합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한 후 탈수시킨다.용매를 증발시켜서 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H 및 2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 디-하이드로클로라이드를 여과하여 분리한다. 수득량 4.6g, 융점 250내지 257℃.

분석치

계산치 : C 53.43, H 7.93, N 14.38 Cl 24.26

실측치 : C 53.51, H 7.91, N 14.47 Cl 24.33

[실시예 2]

실시예 1의 방법에 따라 트랜스-dl-5--시아노-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 1H-호변 이성체의 혼합물 1.2g을 아연말 및 아세트산과 반응시켜 트랜스-dl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 이의 1H 호변 이성체의 혼합물을 형성시키고, 잔사로서 분리한다.

이 잔사를 DMF 50ml에 용해하고 탄산칼륨 1.7g을 가한후 n-프로필 요다이드 0.6ml을 가하여 얻어진 혼합물을 질소대기하여 약 4시간동안 주변온도에서 교반해준다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출한다.

에틸아세테이트 추출물을 합하고 합한 추출물을 물 및 포화수성 염화나트륨으로 연속하여 세척한 후 탈수시킨다. 에틸아세테이트를 증발시켜서 트랜스-dl-5-n-프로필 -4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 이의 1H 호변이성체가 함유된 잔사를 얻는다.

용출제로서 메탄올의 함량을 증가시킨(2에서 10%까지) 클로로포름을 사용하여 플로리실 30g의 컬럼상에서크로마토그라피하여 정제한다.획분을 TLC하여 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H 및 1H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린이 함유된 획분을 합하고 합한 추출물을 증발, 건조시켜 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 1H 호변이성체 0.28g을 수득한다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 12N염산 0.16ml을 가하여 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-2H-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 및 1H 호변이성체의 디하이드로클로라이드를 형성시킨다. 반응혼합물을 진공하에 농축시키고 농축물에 에테르로 희석한다.

트랜스-dl-5-n-포르필-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H 및 2H-피라졸로[3,4-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드의 혼합물을 결정화하여 여과하여 분리시킨다. 융점 276내지 278℃

함유한 잔사를 아세톤-메탄올 혼합용매로 결정화한다.

분석치

계산치 : C 51.13, H 7.72, N 11.93, Cl 20.12, S 9.10

실측치 : C 50.89, H 7.57, N 12.15, Cl 20.18, S 9.31

[실시예 3]

트랜스-dl-5-메틸-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린의 제법.

약 60%의 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 40%의 3,4,4a, 5,6,7-헥사하이드로 이성체를 함유한 이성체의 혼합물 46.5g을 THF 400ml에 용해시키고, 메틸 요다이드 80ml를 가한다음 생성된 혼합물을 빙-수욕에서 냉각시킨다. 나트륨 하이드라이드(광물유중의 50%현탁액) 9.6g을 소량씩 가한 후 냉각조를 제거하고 반응혼합물을 질소대기하에 주변온도에서 약 4시간동안 교반해준다. 반응혼합물을 물로 희석해주고 수용성 혼합물을 클로로포름으로 완전 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 탈수시킨다. 클로로포름을 진공하에 증발건고시켜 제거하여, 오렌지색 오일 잔사 47.3g을 얻는다. 에테르-헥산용매 혼합물로 잔사를 결정화하여 1-메틸-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8 -헥사하이드로-2(1H)-퀴놀리논 및 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로 이성체를 결정으로 수득된다.

분석치

계산치 : C 71.56, H 6.71, N 4.91

실측치 : C 71.33, H 6.90, N 4.67

상기에서 수득한 1-메틸=6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀리논 및 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로 이성체의 혼합물 47.3g을 THF 800 ml에 용해하고 약 0℃로 냉각한 후 수소화리튬 알미튬 20g을 소량씩 가한다. 반응혼합물을 질소대기하에 4시간동안 환류시킨 다음 냉각하고 에틸아세테이트를 가하여 과량의 수소화 리튬 알미늄을 분해시킨다. 10% 수산화나트륨을 가한 후 혼합물을 물로 희석하여 남아있는 유기금속을 분해시킨다. 수용성 혼합물을 클로로포름 이소프로판을 용매혼합물로 수회 추출한다. 유기추출물을 합하고 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한 후 탈수시킨다.

용매를 증발시켜 상기반응에서 형성된 엔아민-1-메틸-6-하이드록시-1,2,3,4, 5,6,7,8-옥타하이드로 퀴놀린 및 1-메틸-6-하이드록시-1,2,3,4,4a-6-7-8-옥타하이드로 퀴놀린의 혼합물을 잔사로서 수득한다(수소화 리튬알미튬의 환원작용에 의해, C-6에 벤질알콜 잔기로 존재하는 벤조일 그룹이 제거되어, 이 위치에 유리하이드록실이 생성된다).

상기 잔사를 더 정제하지 않고 에테르 약 300ml에 용해시켜서 이 에테르성 용액을 염화수소 기체로 포화시켜 엔아민 혼합물의 하이드로 클로라이드염을 형성시킨다. 에테르를 경사하여 버리고 잔사를 THF 200ml 및 메탄올 50ml의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 빙수욕에서 냉각하고, 나트륨 시아노보로 하-이드라이드 12g를 냉각하고 교반하면서 가한 다음 반응혼합물을 60분간 더 교반해준 후 얼음 및 1N 염산혼합물을 붓는다. 이 산성용액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 추출물을 버린 후 14N 수산화암모늄수용액을 가하여 염기성으로 만든다. 알카리성 매질에 녹지않는, 상기 반응에서 형성된 트랜스-dl-메틸-6-하이드록시 데카하이드로퀴놀린을 분리하고,클로로포름-이소프로판을 용매혼합물로 수회 추출한다. 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척해준 후 탈수시킨다. 용매를 증발시켜서 트랜스-dl-1-메틸-6-하이드록시 데카하이드로 퀴놀린 15g을 수득한다.

트랜스-dl-1-메틸-6-하이드록시 데카하이드로-퀴놀린 15g을 6N 황산수용액 250ml에 용해한 후, 이 용액에 빙수욕에서 냉각시킨다. 6N 황산수용액 60ml에 크롬 트리옥사이드 9g을 녹인 용액을 교반하면서 10분간에 걸쳐 적가한 후 냉각조를 제거하고 반응혼합물을 주변온도에서 60분간 더 교반해 준다. 반응혼합물에 이소프로판올을 가하여 과량의 산화제를 분해시킨다.

반응혼합물을 얼음에붓고 산성수용액을 14N 수성수산화 암모늄으로 염기성으로 만든다. 알카리성층에서 용해되지 않는 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드로-퀴놀린을 분리하고, 클로로포름 및 이소프로판을 혼합물로 수회 추출하다. 추출물을 합하고 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한 후 탈수시킨다.진공하에 용맬르 증발시켜서 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드로-퀴놀린을 수득한다.

비점 : 105 내지 116℃/6토르 수득량 : 7.7g(45%)

트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드로 퀴놀린 7.7g, 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈 36g, 벤젠 250ml의 반응혼합물을 질소존재하에 대기압에서 최초용적의 약 1/2/이 남을 때까지 증류시켜서(1.25시간)벤젠을 제거한다. 원래 용적이 되도록 벤젠을 충분히 가하고 상기 공정을 반복한다(4회).최종적으로 진공하에 벤젠을 모두 증발시켜 남을 잔사를 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 100g에 용해한다. 이 용액을 질소대기하에 20시간동안 환류온도를 가열한다. 반응혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사의 클로로포름 용액을 메탄올의 함량을 증가시킨(1에서 5%까지) 메틸렌 디클로라이드를 용출제로서 사용하여 플로리실 150g의 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 획분을 TLC 하여 유사한 물질이 함유된 획분을 합한다. 용출된 세번째 물질은 황색고체이다(중량 3g).

고체물질을 에테르 100ml와 함께 가열하고 생성된 용액을 여과한다. 여액을 약 50ml가 될때까지 농축시켜 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소-7-디메틸아민-메틸렌데카하이드로퀴놀린 590mg을 결정으로 수득한다. 융점 107 내지 109℃.

분석치

계산치 : C 70.23, H 9.97, N 12.60

실측치 : C 70.17, H 9.74, N 12.87

트랜스-dl-1-메틸-6-옥소-7-디메틸아미노 메틸렌데카하이드로퀴놀린 175 mg을 메탄올 10ml에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트 0.05ml를 가한 후 얻어진 혼합물을 질소대기하에 실온에서 4.5일간 교반해준다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다.잔사의 클로로포름용액을, 용액제로서 메탄올의 함량을 증가시킨(2에서 15%까지) 클로로포름을 사용하여 플로리실 25g의 컬럼상에서 크로마토그라피한다.

획분을 TLC하여,원점가까이 이동하며 출발물질이 아닌 물질이 함유된 획분을 합하고 용매를 증발시켜 제거한다. 트랜스-d-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로 -1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 유기염기는 질량 분광 분석결과 191에서 분자이온(M+)피크가 나타났다.

얻어진 잔사를 에탄올에 용해시키고 1N 염산 2ml를 가한다. 이 산성용액을 증발, 건조시킨다. 에탄올로 잔사를 결정화하여 트랜스-dl-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드가 함유된 호변이성질체의 혼합물 140mg을 수득한다. 융점 268 내지 270℃(분해).

분석치

계산치 : C 50.01, H 7.25, N 15.90, Cl 26.84

실측치 : C 49.82, H 7.08, N 15.66, Cl 26.80

[실시예 4]

트랜스-dl-5-알릴-4,4a,5,6,7,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4 -g] 퀴놀린의 제법.

실시예 A의 방법에 따라, 4-벤조일옥시사이클로 헥사논 65g, 피롤리딘 38ml 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 결정수개를 사이클로헥산 1000ml에 용해시킨다.얻어진 혼합물을 딘-스타크 수트랩을 사용하여 약 1/2시간동안 질소대기하에 환류온도로 가열시킨다. 혼합물을 냉각하고 용매를 진공하여 증발시켜 제거한다. 4-벤조일옥시사이클로 헥사논의 피롤리딘 엔아민을 함유한 잔사를, 디옥산 1000ml 중의 아크릴아미드 53g과 혼합한다. 반응혼합물을 질소대기하에 약 1일간 환류온도로 가열한 다음 냉각하고 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔사를 물로 희석하고 수용성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.

에틸 아세테이트 추출물을 분리하고 물 및 포화수성 염화나트륨으로 차례로 세척한 후 탈수시킨다. 용매를 증발시켜 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로 화합물의 혼합물을 수득한다.

상기 혼합물을 테트라하이드로푸란 250ml 및 디메틸포름아미드 250ml에 용해하고 광유중의 50% 현탁액으로서 나트륨 하이드라이드 12g을 가한다음 혼합물을 교반하여 퀴놀린-2-온의 나트륨염의 생성을 완결짓는다. THF 75ml에 알릴브로마이드 30g을 녹인 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 24시간 동안 교반해준다. 반응혼합물의 온도가 급격히 상승하므로 외부에서 냉각시켜 준다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 물로 희석하고 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트추출물을 분리하여 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 차례로 세척한 후 탈수시킨다.용매를 증발시켜 1-알릴-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥산하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 상응하는 3,4, 4a,5,6,7-헥산하이드로 화합물의 혼합물을 수득한다.

제조된 N-알릴유도체를 THF 750ml에 용해한 후 빙-수욕에서 냉각시킨다. 수소화리듐 알미늄 20g을 소량씩 가한다음 얻어진 혼합물을 질소대기하에 약 3시간동안 환류온도로 가열한다. 반응혼합물을 빙-수욕에서 냉각하고 과량의 수소화 리튬알미늄을 에틸 아세테이트를 가하여 분해시킨다.

10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 남아있는 유기금속 화합물을 분해시킨 후, 처리한 혼합들을 물로 희석한다. 수용성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출하고 클로로포름 추출물을 합한다. 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다.용매를 증발시켜서 1-알릴-6-하이드록시-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로 퀴놀린 및 이외 1,2,3,4, 4a,5,6,7-옥타하이드로 이성체의 혼합물이 함유된 잔사를 수득한다. 잔사를 에테르 750ml에 용해시키고 에테르성 용액을 무수 염화수소기체로 포화시킨다.

에테르에 녹지 않는 옥타하이드로퀴놀린 혼합물의 하이드로 클로라이드염이 침전되는데, 에테르를 경사하여 분리시킨다. 하이드로클로라이드를 메탄올 100ml 및 THF 300ml의 혼합물에 용해한 다음 이 용액을 빙수욕에서 냉각시킨다. 반응혼합물을 냉각시키면서 여기에 나트륨 시아노-보로하이드라이드 20g을 소량씩 가한다음 냉각조를 제거한다.반응혼합물을 약 1시간동안 주변 온도에서 교반해주고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한다. 알카리성층으로 클로로포름으로 수회 추출하고 클로로포름 추출물을 합한 후 합한 추출물을 포화염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다. 용매를 증발시켜 트랜스-dl-1-알릴-6-하이드록시-데카하이드로퀴놀린 12.8g을 수득한다.

이와 같이 제조된 트랜스-dl-1-알릴-6-하이드록시-데카하이드로 퀴놀린을 메틸렌 디클로라이드 500ml에 용해하고 나트륨 아세테이트 8.2g을 가한 다음 피리딘 하이드로클로라이드/삼산화크롬 21.6g을 가한다. 반응혼합물을 주변온도에서 질소대기하에 7.5시간 동안 교반해준 후 여과한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 여액을 용출제로서 메탄올의 함량을 증가시킨(1에서 5%까지) 클로로포름을 사용하여 플로리실 150g의 컬럼성에서 크로마토그라피하여 트랜스-dl-1-알릴-6-옥소데카하이드로퀴놀린 3.2g을 수득한다.

6-옥소 화합물을 톨루엔에 용해시키고 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 25ml를 가한다. 반응혼합물을 질소 대기하에 24시간 동안 환류온도로 가열한 후 냉각시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔사를, 용출제로서 메탄올의 함량을 증가시킨(2에서 20%까지) 클로로포름을 사용하여 플로리실 150g의 칼럼상에서 크로마토그라피한다.

TLC하여 상기 반응에서 형성된, 목적한 트랜스-dl-1-알릴-6-옥소-7-디메틸아미노 메틸렌데카하이드로퀴놀린이 함유된 획분을 합하고 용매를 증발시켜서 목적한 생성물 1.3g을 수득한다.이 물질을 메탄올 75ml에용해한 후 하이드라진 하이드레이트 0.5ml를 가한다. 반응혼합물을 약 20시간동안 실온에서 교반해 주고 휘발성성분을 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사의 클로로포름 용액을, 용출제로서 메탄올의 함량을 증가시킨(2에서 4%까지) 클로로포름을 사용하여 플로리실 35g의 칼럼상에서 크로마토그라피한다.

획분을 TLC하여 목적한 트랜스-dl-5-알릴-4,4a,5,9,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피라졸로[3,4-g] 퀴놀린 및 이의 1H 호변이성체가 함유된 획분을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 질량분광 분석한 결과 217에서 분자이온 피크가 나타났다.잔사 0.085g을 아세톤 75ml에 용해하고 아세톤 용액을 환류온도로 가열한다.여기에 12N 염산 0.5ml를 적가하고 반응혼합물을 방치하여 냉각시킨다. 제조된 트랜스-dl-5-알릴-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H(및 1H)-피라졸로[3,4-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드의 융점은 약 215℃이다(분해).

분석치

계산치 : C 53.80, H 7.27, N 1.48 Cl 24.43

실측치 : C 53.52, H 7.13, N 1.65 Cl 24.17

일반식(Ⅰa 및 Ⅰb) 화합물의 유용성을 입중키 위해, 파킨슨씨병 치료에 유효한 화합물을 밝혀내기 위한 시험을 본 화합물에 대해 수행한 결과, 6-하이드록시도파민-병변쥐의 선회성에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다.이 시험에서 Ungerstedt 및 Arbut hnott 법(Brain Res, 24,485(1970))에 따라 처리한 신성상체 흑색-병변 (nigroneo striatal-lesioned)쥐를 사용하였다.

도파민 효능성을 가진 화합물은 쥐로 하여금 병변부위와 교차적으로 선회하도록 유발시킨다. 잠복기(화합물마다 다르다)가 지난 후, 15분에 걸친 선회 횟수를 측정한다.

일반식(Ⅰa 및 Ⅰb)의 대표적인 화합물로 쥐의 선회행동을 시험한 결과를 하기표 1에 나타내었다.

시험화합물의 수용액을 쥐의 체중 kg당 1mg 및 100mcg의 투여량으로 복강주사한다.표에서 1란은 화합물 명칭이고, 2란은 선회행동을 나타낸 쥐의 퍼센트이고, 3란은 잠복기간 후 첫 15분내에 관찰된 선회횟수를 평균한 수이다.

[표 1]

일반식(Ⅰa 및 Ⅰb) 화합물은 또한 프로락틴 억제제로 유용하며 분만 후 수유 및 유루증(galactorrhea)같은 부적합한 유즙분비 치료에 그 자체로써 이용할 수 있다.프로락틴 농도를 감소시키는 것이 바람직한 상황의 치료에 일반식(Ⅰa 및 Ⅰb)의 본 화합물의 유용하다는 것은,다음 과정에 따라 시험한 결과 프로락틴을 억제한다는 것으로 확인할 수 있다.

약 200g 나가는 스프래그-돌리종 숫쥐를, 빛을 조절한(오전 6시부터 오후 8시까지 불을 켠다) 환기 조절실에 넣고, 실험용 사료를 공급하고 물을 자유로 먹게한다.각각의 쥐에 시험약물을 투여하기 18시간전에 레세르핀 2.0mg의 수성현탁액을 복강내 투여한다.레세르핀을 투여하는 목적은 프로락틴 농도를 균일하게 상승시키는데 있다. 시험 화합물을 10% 에탄올에 용해하여 50mcg/kg 및 0.5 및 5mg/km의 용량으로 복강주사한다.각 화합물을 10마리씩의 그룹에 각 용량으로 투여하고, 비처리 대조군에서동량의 10% 에탄올을 투여한다. 처리한지 1시간 후, 쥐를 모두 단두 치사시키고 150㎕씩의 혈청을 분취하여 프로락틴에 대해 시험한다.

[표 2]

프로락틴분비의 억제 또는 파킨슨씨병의 치료 또는 다른 약리작용을 위해 일반식(Ⅰa 및 Ⅰb) 화합물을 사용함에 있어서, 상기 일반식(Ⅰa)또는 및 (Ⅰb)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산부가염을 파킨슨씨병을 앓고 있거나 프로락틴 농도를 감소시켜야하는 환자에게 파킨슨병을 치료하거나 프로락틴 농도를 감소시킬 수 있는 유효한 양을 투여한다. 경구투여가 바람직하나, 비경구투여시에는 적합한 약학적 제형을 사용하여 피하주사하는 것이 바람직하다. 복강, 근육 또는 정맥주사와 같은 비경구 투여도 마찬가지로 효과가 있다. 특히 정맥내 또는 근육내 투여에 있어서는 약학적으로 무독한 수용성염을 사용한다.

경구투여의 경우에는, 화합물을 유리염기 또는 이의 염형태로 표준 약학적 부형제와 혼합하고 젤라틴캡슐에 충진하거나 정제형태로 타정한다. 경구투여량은 포유동물 체중 kg당 0.01 내지 10mg이고 비경구 투여량은 체중 kg당 0.0025 내지 2.5mg이다.

트랜스-dl-5-n-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로 [3,4-g ]퀴놀린 디하이드로클로라이드를 체중 kg당 10 내지 100mg을 복강내 투여할 경우는 사망하지 않지만 체중 kg당 300mg을 투여하면 치명적이 된다. 즉 LD₅₀은 체중 kg당 100 내지 300mg이다.

Claims

R이 수소인 일반식(Ⅰa ) 또는 (Ⅰb)의 화합물을 알킬 또는 알릴 할라이드와 반응시키거나 적절한 알데히드 및 금속 하이드라이드에 의해 환원적으로 알킬화시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅰa 및Ⅰb)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알릴이다.