HU179973B - Szabadalmi leírás - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinok — ahol

R² 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az Ic általános képletű vegyületet — ahol R² a fenti és , R¹ 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent — bázissal reagáltatjuk.

Az I általános képletben a gyűrű-illeszkedés (a 4a, 8a kötés) transz-típusú, és a vegyületeket racém pár alakjában kapjuk meg. A racemátot alkotó két sztereoizomer az la és lb szerkezettel ábrázolható.

Az Ic általános képletű vegyület új közbenső termék.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a XXI általános képletű vegyületet — ahol R² jelentése a fenti — kálium-glicináttal, majd egy anhidriddel reagáltatjuk, végül hidrolízist végzünk.

A fenti képletekben „1—3 szénatomszámú alkilcsoport'’ alatt metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk.

A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható sók például szervetlen savakból, mint hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, salétromossavból, foszforossavból és hasonlókból, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alifás karbonsavakból, alifás hidroxi179973

-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származnak. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, nietafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidtoxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát. toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és mások.

Az I általános képletű vegyületek körébe tartozó közbenső termékek használható sókat képeznek számos 20 savval, nemcsak nem mérgező savakkal, és e sókat főleg preparatív és tisztítási célokra alkalmazzuk.

Jellemző I általános képletű vegyületek például a következők :

transz-dl-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okíahidro-2H25 -pirrolo[3,4-g]kinolin-hidroklorid, transz-dl-5-izopropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin, transz-dl-5-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin.

Az I általános képletű vegyületeket az I. reakcióvázlat

-1179973 szerint állítjuk elő. Az I. reakcióvázlatban kényelmi okokból csak egy sztereoizomert tüntetünk fel, de gondolnunk kell rá, hogy minden oktahidropirrolo[3,4-g]kinolin racemátként van jelen.

Az I. reakcióvázlatban Z—CO acilvédőcsoportot jelent, melyben Z 1—3 szénatomszámú alkil-, 2—3 szénatomszámú alkenil-, 2—3 szénatomszámú alkinil-, 5—6 szénatomszámú cikloalkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituáló csoport metil-, metoxicsoport, kióratom vagy hasonló lehet, a fenilgyűrű bármely helyzetében. Z—CO csoportként például az acetil-, benzoil-, ρ-toluil-, o-klór-benzoil- vagy m-metoxi-benzoil-csoport jön tekintetbe.

Az I. reakcióvázlatban a VIII általános képletű vegyület előállítására használható dimetil-formamid-acetálok (CH₃)₂N—CH—(OZ)₂ általános képletűek, ahol Z 1—8 szénatomszámú alkil-, 5—6 szénatomszámú cikloalkil-, 3—4 szénatomszámú alkenil-, 3—4 szénatomszámú alkinilcsoportot jelent. Előnyben részesítjük a dimetil-formamid kereskedelmileg kapható acetáljainak használatát, azaz a dimetil-, dietil-, diízopropil-, dibutil-, diciklohexil-, dipropil- vagy dineopentil-acetált.

Az I. reakcióvázlat szerint 4-acil-oxi-ciklohexanont (II) [előállítva E. R. H. Jones és F. Sondheimer, J. Chem. Soc. 615 (1949) szerint] pirrolidinnel reagáltatva sav-katalizátor jelenlétében 4-aciloxi-ciklohexanon pirrolidin-enamint kapunk. Az enamint akril-amiddal reagáltatva dl-6-acil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-on és d!-6-acil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-2(lH)-kinolin-on (III) keverékét kapjuk, ahol a pontozott vonal a kettőskötés alternatív helyeit jelzi.

Ezután a savas nitrogénatomot (savas, mert a karbonilcsoporthoz képest alfa-helyzetű) R²X általános képletű alkil-halogeniddel — ahol R² jelentése a fenti és X halogén-, mint klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — alkilezzük NaH jelenlétében és így dl-l-(l—3 szénatomszámú)alkil-6-acil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolinból és e vegyület A⁸-izomerjéből álló keveréket (IV) kapunk. A (IV) vegyületet LiAlH,-del vagy más alkalmas fémorganikus redukálószerrel redukálva dl-1-(1—3szénatomszámú)alkil-6-hidroxi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolinból és ennek A⁸-izomerjéből álló keveréket kapunk. E reakciókeverékben olyan körülményekről gondoskodunk, amelyek között a C—6 helyzetű acil-oxi-csoport hidroxilcsoporttá hidrogenolizálódik. A dl-(1—3 szénatomszámú)alkil-6-hidroxÍ-oktahidrokinoh'n keveréket ezután sósavas kezeléssel anamin-hidrokloriddá alakítjuk át és ezt a sót azután NaCNBH₃-del transz-dl-l-(l—-3 szénatomszámú)alkil-6-hidroxi-dekahidrokinolinná (VI) redukáljuk. Ezután a transz-dl-í-(l—3 szénatomszámú alkil-6-hidroxi-dekahidrokinolint (VI) előnyösen ecetsavban CrO₃-dal oxidálva a megfelelő 6-oxovegyülethez (VII) jutunk. Zavyalof és munkatársai módszerét [Chemical Abstracts 80, 59 815z (1974), Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Kkim. 2572—7 (1973)] alkalmazva a 6-oxovegyületet (VII) dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk és így 7-dimetil-amino-metilén-6-oxo-származékot (Vili) kapunk. E származékot kálium-glicináttal reagáltatva és a képződött közbenső terméket écetsavanhidriddel reagáltatva triciklusos származékot, transz-dI-2-acetil-5-(l—3 szénatomszámú alkil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo-[3,4-g]kino!int (IX) állítunk elő. Az N—2 helyzetű acetilcsoportot bázissal eltávolítva dopamin-agonista (X) vegyületet kapunk, ha R² 1—3 szénatomszámú alkil-csoportot jelent.

A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák:

Kiindulási anyagok

1. példa transz-dl-2-Acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítása g 4-benzoil-oxi-ciklohexanonhoz 30 ml pirrolidint, néhány p-toluolszulfonsav-monohidrát kristályt cs 1000 ml benzolt adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában, Dean-Stark vízleválasztóval ellátott készülékben 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és az oldószert és egyéb illékony anyagokat vákuumban lepároljuk. A képződött 4-benzoil-oxi-ciklohexanon-pírrolídin-enamint tartalmazó maradékot további tisztítás nélkül 1000 ml dioxánban oldjuk. Az oldathoz 42,6 g akril-amidot adunk. A keveréket nitrogénatmoszférában 21 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék vékonyrétegkromatogramja (TLC) egy nagyobb foltot mutat. A reakciókeveréket lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. A 6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kinolin-2-ont és az izomer 6-benzoil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-lH-kinolin-2-ont tartalmazó maradék kloroformos oldatát 350 g Florisilen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű etanolt (0—2%) tartalmazó kloroformmal eluálva. A TLC szerint 6-benzoii-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kino!in-2-ont és ennek izomerjét tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. 6-Benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kinolin-2-onból és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidroszármazékból álló kristályos keveréket kapunk. Éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva a keverék 130—150 °C között olvad meg.

Elemi analízis:

számított: C 70,83%; H 6,32%; N 5,16%;

talált: C 71,05%; H 6,19%; N 5,33.

Az izolált termék NMR-spektruma azt mutatja, hogy a keverék körülbelül 60% 6-benzil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kinolin-2-ont és 40% 3,4,4a,5,6,7-hexahidroizomert tartalmaz.

A fenti izomerkeverék 46,5 g-ját 400 ml tetrahidrofuránban (THF) oldjuk. 80 ml metil-jodidot adunk hozzá és a keveréket jég/víz fürdőben lehűtjük. Részletekben 9,6 g nátrium-hidridet (ásványolajjal készült 50%-os szuszpenzió alakjában) adunk hozzá. A szuszpenzió hozzáadása után a hűtést megszüntetjük és a reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 4 óráig keverjük. Utána a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a vizes keveréket kloroformmal alaposan extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepárolva 47,3 g narancssárga olaj marad vissza. Éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva l-metil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-ont és megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomert kapunk kristályos keverék formájában.

-2179973

Elemi analízis:

számított: C 71,56%; H 6,71%; N 4,91%;

talált: C 71,33%; H 6,90%; N 4,67.

A fenti eljárást alkalmazva 6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(í H)-kinolin-onból és 6-benzoil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-2(lH)-kinolin-onból álló 59 g keveréket n-propil-jodiddal reagáltatva nátrium-hidrid jelenlétében l-n-propil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(IH)-kinolin-onból és megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomerből álló keveréket kapunk. A vegyületeket Florisilen kromatografálva tisztítjuk, eluensként éter/kloroform oldószerelegyet használunk, A fenti eljárást követve l-benzil-6-benzoil-oxi-hexahidro-2(lH)-kinolin-onokat kapunk, metil-jodid helyett benzil-bromidot alkalmazva.

A fentebb előállított l-metil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-on és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomer 47,3 g keverékét 800 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Részletekben 20 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá és a keveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét etil-acetát hozzáadásával elbontjuk. 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk a keverékhez és vízzel hígítjuk az esetleg jelenlevő fémorganikus vegyületek elbontása céljából. A vizes keveréket többször kloroform/izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, az egyesített kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva l-metil-6-hidroxi-l ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolinból és l-metil-6-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrokinolinból álló enamin-keveréket kapunk. (A lítium-alumínium-hidrides redukció a C—6 benzoilcsoportnak benzil-alkohol-részként való eltávolítására szolgál; a gyűrű e helyzetében szabad hidroxilcsoport marad viszsza.) A maradékot további tisztítás nélkül körülbelül 300 ml éterben oldjuk és az éteres oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítve az enamin-keverék hidrokloridsóját állítjuk elő. Az étert dekantálással eltávolítjuk és a maradékot 200 ml THF és 50 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. Hűtés és keverés közben 12 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, majd a reakciókeveréket további 60 percig keverjük és jég/ln vizes sósavoldat keverékébe öntjük. A savas vizes oldatot kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatot elöntjük. Az oldatot 14n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött transz-dl-l-metil-6-hidroxi-dekahidrokinolin — oldhatatlan lévén a lúgos közegben — elválik és kloroform/izopropanol eleggyel többször extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 15 g transz-dl-1 -metil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kapunk.

A fenti reakciósorozatot követve, l-n-propil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-on és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomer keverékét először lítium-alumínium-hidriddel redukálva A^4a- és A⁸-l-n-propil-6-hidroxi-oktahidrokinolinkeverékét kapjuk, melyet éteres sósavoldattal kezelve enamin-hidrokloriddá alakítunk át. E közbenső enamin-hidrokloridot nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálva transz-dl-1-n-propil-6-hidroxi-dekahidrokinolinhoz jutunk (56 g kiindulási anyagból 30 g termék keletkezik). Ugyancsak a fenti eljárással l-benzil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(l H)-kiijolin-on és 1 -benzil-6-benzoil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidr.o-2(lH)-kjnolin-on keverékét lítium-alumínium-hidriddel redukálva a megfelelől-benzil-6-hidroxi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolin és l-benzil-6-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrokinolin keverékéhez jutunk, melyet éteres sósavoldattal kezelve az enamin-sót állítjuk elő. Az enamin-sót nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálva l-benzil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kapunk (65 g kiindulási anyagból 49,6 g végtermék keletkezik).

g transz-dl-l-metil-6-hidroxi-dekahidrokinolint 250 ml 6n vizes kénsavoldatban oldunk. Az oldatot jég/víz fürdőben lehűtjük. Keverés közben cseppenként, 10 perc alatt 60 ml 6n vizes kénsavoldatban oldott 9 g króm-trioxidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket további 60 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oxidálószer feleslegét izopropanoi hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket jégre öntjük és a savas vizes oldatot 14n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött transz-dl-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolin — oldhatatlan lévén a lúgos fázisban — elválik és kloroform/izopropanol eleggyel többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva transz-dl-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolint kapunk; forrásponttartománya 105—116 °C/6 torr; a kitermelés 7,7 g (45%).

A fenti eljárás szerint 29,5 g transz-dl-l-n-propil-6-hidroxi-dekahidrokinolint 300 ml jégecetben oldunk és hozzáadunk 8 ml 18n vizes kénsavoldatot. 26,7 g króm-trioxidot 23 ml 18 mólos kénsavoldatban oldunk és az oldatból 26,7 g-ot cseppenként a fenti reakciókeverékhez adunk. A képződött transz-dl-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint a fentiek szerint izoláljuk; a kitermelés 21,4 g. Ugyancsak a fenti eljárással 49,6 g transz -dl-l-benzil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kénsavoldatbán króm-trioxiddal oxidálva transz-dl-l-benzil-6-οχο-dekahidrokinolint kapunk; a kitermelés 21,1 g sötét olaj.

7,7 g transz-dl-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinhoz 36 g dimetil-formamid-dimetil-acetált és 250 ml benzolt adunk. A benzolt nitrogénatmoszférában, légköri nyomáson addig desztilláljuk, amíg az eredeti térfogat körülbelül a felére csökken (1 1/4 óra). Ezután az eredeti térfogat eléréséig benzolt adunk a keverékhez és az eljárást megismételjük (4x). Végül vákuumban az összes benzolt lepároljuk és a maradékot 100 g dimetil-formamid-dimetil-acetálban oldjuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 20 órán át forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradék kloroformos oldatát 150 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként növekvő mennyiségű metanolt (1—5%) tartalmazó metilén-dikloridot használva. A TLC szerint azonos komponenseket tartalmazó vegyületeket egyesítjük. Az oszlopról lejövő harmadik anyag sárga szilárd termék (súlya 3 g). E szilárd anyagot 100 ml éterrel melegítjük és a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet körülbelül 50 ml-re bepárolva 590 mg transz-dl-l-metil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kapunk, melynek olvadáspontja 107^109 °C.

Elemi analízis:

számított: C 70,23%; H 9,97%; N 12,60%; talált: C 70,17%; H9,74%; N 12,87%.

-3179973

Megismételjük a fenti reakciót azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként transz-dl-l-n-propii-6-oxo-dekahidrokinolint használunk és a terméket Florisilen kromatografálva cluensként növekvő mennyiségű metanolt (1—5%) tartalmazó kloroformot alkalmazunk, transz-dl-1 -n-propil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kapunk.

A fenti eljárás szerint transz-dl-l-benzil-6-oxo-de ka hidrokinolint dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatva transz-dl-l-benzil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kapunk, amely éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva 109—111 °C-on olvad meg. Elemi analízis :

számított: C 76,47%; H 8,78%; N9,29%; talált: C 76,25%; H 8,66%; N 9,36%.

Glicin-káliumsót úgy állítunk elő, hogy 975 mg glicint 730 mg kálium-hidroxiddal reagáltatunk 100 ml vízmentes etanolban. 2,8 g transz-dl-l-metil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint adunk hozzá és a keveréket nitrogénatmoszférában körülbelül 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket le hűtjük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel hígítjuk. A keveréket leszűrjük, az adduktum súlya 3,5 g. Ezután a glicin-adduktumot 100 ml ecetsavval nitrogénatmoszférában körülbelül 45 percig melegítve ciklizáljuk, dekarboxilezzük és acetilezzük. Az acetilezett keveréket lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítva szárazra pároljuk. A transz-dl-2-acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint tartalmazó maradékot metilén-dikloridban szuszpendáljuk és a szuszpenziót leszűrve 1,7 g szilárd anyagot kapunk. A metilén-dikloridos szűrletet 150 g Florisilen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű metanolt (0—5%) tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva. A TLC szerint azonos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 30 g Florisilen újra krcmatografáljuk, eluensként 5% metanolt tartalmazó klcroformot használva. A TLC szerint azonos anyagét tartalmazó frakciókat egyesítve 1,72 g viszkózus narancsszínű olajat kapunk, amely tisztított transz-dl-2-acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-gjkinolinból áll. A narancsszínű olajat éterben oldjuk és éterben oldott 870 mg maleinsavat adunk hozzá. A kapott maleátsó metanol/éter (1 : 2) oldószerelegyból átkristályosítva 201—203 °C-on olvad meg.

Elemi analízis:

számított: C 62,05%; H 6,94%; N 8,04%; talált: C 61,81%; H6,82%; N 7,97%.

A fenti eljárással transz-dl-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint állítunk elő transz-dl-2-n-propil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kálium-glicináttal, majd ecetsavanhidriddel reagáltatva. A vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk.

A fenti eljárás szerint transz-dl-l-benzil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kálium-glicináital és ecetsavanhidriddel reagáltatva transz-dl-2-acetil-5-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint állítunk elő. Az utóbbi származékot Florisilen kromatografálva tisztítjuk, majd maleátsóvá alakítjuk át. Metanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva a transz-dl-2-acetil-5-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maIeát 162—164 °C-on olvad meg.

Elemi analízis:

számított: C 67,91%; H 6,65%; N 6,60%; talált: C 67,76%; H6,40%; N 6,58%.

2. példa transz-dl-2-Acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítása

2,5 g transz-dl-2-acetil-5-benzil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint 200 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 4 g cianogén-bromidot adunk és a keveréket nitrogénatmoszférában, környezeti hőmérsékleten körülbelül 16 órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. A transz-dl-2-acetil-5-ciano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint tartalmazó maradék kloroformos oldatát 200 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert lepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítva kristályos transz-dl-2-acetil-5-ciano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint kapunk; olvadáspontja 135—137 °C (összes kitermelés: 630 mg).

0,6 g transz-dl-2-acetiI-5-ciano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin, 50 ml jégecet, 10 ml víz és 3 g cinkpor keverékét nitrogénatmoszférában körülbelül 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket leszűrjük és a szűrletet jégre öntjük. A vizes szűrletet 14n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes lúgos réteget néhányszor kloroform/izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék TLC szerint egyetlen foltot adó anyagból áll. A maradékot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és hozzáadunk 0,8 g kálium-karbonátot és 0,4 ml n-propil-jodidot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában, környezeti hőmérsékleten körülbelül 16 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer vákuum-lepárlása után kapott maradék rétegkromatogramja egy nagyobb, transz-dl-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinnak megfelelő foltot mutat.

Végtermékek

3. példa transz-dl-5-Metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítása a megfelelő

2-acetil-vegyületből

1,2 g transz-dl-2-acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maleátot 100 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 10 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A keveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 35 per-4179973 cig keverjük, piajd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A lúgos oldatot többször kloroformmal éxtraháljuk. Á kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-Qldat.ta/,mossuk és szárítjuk. A kloroformot íépárolva 4ÖQ mg kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 190—196 °C (bomfás). Az anyag kloroformos oldatát 30 g Florísilen kromatografáíjúk, eiuensképt növekvő mennyiségű metanolt (2—5%) tartalmazó kloroformot használva. Az oszlopról eluált második főkomponens transz-dl-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinból áll. E vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert leporoljuk. A majradékot éterből átkristálypsítva transz-d]-5-metiÍ-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-Ífl-pirrolo[3,4-gjkinolint kapunk; olvadáspont 200—222 °C (fiómíás). A kitermelés 80 mg.

Elemi analízis:

számított: C 75,74%; H 9,53%; N 14,72%; talált: C 75,88%; É 9,28%; N 14,55%.

A fenti módszert alkalmazva transz-dr-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirroIóÍ3,4-g]kino|int (4,8 g) Jhíg vizes nátrium-hidröxid-oldat.tal hidrolizálunk. Á kapott transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-pktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolipt Florisílén kromatografálva tisztítjuk, növekvő mennyiségű .metanolt (2—10%) tartalmazó kloroformmal eluálva. Á TLC szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert íepároljuk. Á maradékot metai^pl/éter oldószerkeverékből átkristályosítva 245 mg kristályos trgn^dí-Sn-propiM/^a,5,6,7,8;8a,9-o)<tah'iáro-2H-pirrolo[á,4-g]kinolirit kapunk; olvadáspont 169— 17? °C (bomlás); NMR (mágneses magrezonancia) cspcsqk 52, 384,és £10 cps-ήςϊ (CDCÍ₃-ban).

Elérni analízis:

számított: C 64,65%; H 7,84%; N.8,38%; talált : C 64,40%; H 7,62%; N 8,12%.

és Arbuthnott [Brain Rés. 24, 485 (1970)] szerint előkezeltpatkányokat alkalmazunk, melyeknél á substantia nigra és neostríatum ágytörzsi magokat elroncsoltuk. Dopamin-agonista vegyületek hatására a patkányok körbe forognak, a károsított oldallal ellentétes irányban. Egy latencia-periódus után, amely vegyületről vegyületre változik, 15 percén át számoljuk a forgások számát. Patkányok forgási próbájában az egyes jellemző I általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban közöljük. E vegyületeket vízben oldjuk és a vizes oldatokból 1 mg/kg dózist injektálunk intraperitoneálisan á patkányba. .E táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét, a 2. oszlop a forgó magatartást mutató kísérleti állatok százalékát és a 3. oszlop a latencia-periódus után az első 15 percben megfigyelt forgások számát mutatja. ' '

1. táblázat

Vegyület neve	Forgó viselkedést mutató patkányok	Forgások átlagos száma/patkány
transz-dl-5-n-propil-
-4,4a,5J6,7,8,8a,9-
-oktáKdro-2H-pirrolo-
[3,4'-g]kinolin-maleát	100	169
transz-dl-5-metií-
-4,4á,5,’6,7,8,8a,9-
-oktáhidrö-2H-pirrolo-
[3,4-’g]kiholin-maleát	33	20

4. példa transz-dl-5-n-Propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítása

A transz-dl-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin terméket (a 2. példából) 20 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 65 percig keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és többször kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A kloroform lepárlása után kapott maradék rétegkromatogramja egy nagyobb foltot mutat. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint tartalmazó maradékot éterben oldjuk és feles mennyiségű éteres maleinsavoldattal kezeljük. A kapott maleátot szűréssel elválasztjuk és éter/metanol oldószerkeverékből átkristályosítjuk. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maleát olvadáspontja 168—170 °C (bomlás); a kitermelés 215 mg.

Az I általános képletű vegyületek Parkinson-kór kezelésére való használhatóságát vizsgálva azt találtuk, hogy hatással vannak a 6-hidroxi-dopaminnal károsított patkányok forgási viselkedésére. E próbában Ungerstedt

Az I általános képletű vegyületek prolaktin-inhibitorokként is használhatók és mint ilyehek, nemkívánatos tejtermelés, mint szülés utáni tejkiváíasztás és téjesurgás kezelésére alkalmazhatók. Betegségeknél, ahoía’proIaktiriszint 'csökkentése kívánatos,’ az I általános 'képletö vegyületek prolaktin-gatlását a’következő eljárással mutatjuk ki. '

Sprague—Dawley törzsű, körülbelül 200 g-os felnőtt hím patkányokat szabályozottan megvilágított (fény reggel 6 órától este 8 óráig), légkondicionált helyiségben tartunk, szabványos laboratóriumi eleséggel táplálunk és ivóvízzel korlátlanul ellátunk. Minden patkánynak 2,0 mg rezerpin vizes szuszpenzióját adjuk be intraperitoneális injekció alakjában 18 órával a vizsgálandó vegyület beadása előtt. A rezerpin-kezelés célja, hogy a prolaktin-szintet egyenletesen magas szinten tartsuk. A vizsgálandó vegyületeket 10%-os etanolban oldjuk és intraperitoneálisan, 0,5—5 mg/kg dózisokban befecskendezzük az állatokba. Minden vegyületet minden dózisszinten 10 patkányból álló csoportoknak adunk be, és a 10 kezeletlen hím állatból álló kontroll csoportot azonos mennyiségű 10%-os etanollal kezeljük. A kezelés után 1 óra múlva az összes állatot lefejezéssel megöljük és szérumuk 150 μΐ-es alikvotjaiban meghatározzuk a prolaktin-szintet.

A kezelt és a kontroll patkányok prolaktin-koncentrációja közötti különbséget elosztva a kontroll patkányok prolaktin-koncentrációjával, megkapjuk a prolaktinkiválasztás I általános képletű vegyületek okozta gátlásának százalékát. E gátlási százalékokat a 2. táblázat

-5179973 mutatja, ahol az 1. oszlop a vegyület nevét, a 2. és a 3. oszlop a 0,5 és 5 mg/kg dózisszinten a százalékos prolaktin-gátlást tünteti fel.

2. táblázat

Vegyület neve	%-os prolaktin-gátlás az adott dózisszinten
0,5 mg/kg	5 mg/kg
transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maleát		95
transz-dl-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo(3,4-g]kinolin-maleát	23	90

Az I általános képletű vegyületeket prolaktin-kiválasztás gátlására vagy Parkinson-kór kezelésére vagy más farmakológiai hatás kifejtése céljából használva Parkinson-kórban szenvedő, vagy a prolaktin-szint csökkentésére szoruló betegeket a parkinsonismus egyes tüneteinek enyhítése vagy a magas prolaktin-szint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségű I általános képletű vegyülettel — ahol R² 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval képezett sójával kezeljük. Előnyben részesítjük az orális alkalmazást. Parenterális adagolás esetén az injekciót előnyösen szubkután adjuk be megfelelő gyógyszerkészítmény alakjában. A parenterális alkalmazás más módozatai, mint az intraperitoneális, intra-muszkuláris vagy intravénás adagolás ugyancsak hatásosak. Különösen intravénás és intramuszkuláris alkalmazáshoz vízben oldható, gyógyszerészetileg elfogadható sókat használunk. Orális adagoláshoz a gyógyszerészetileg hatásos I általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában szokásos gyógyszerészeti kötőanyagokkal kombinálhatok és üres, egymásba tolható zselatinkapszulákba tölthetők, vagy tablettákká sajtolhatok. Az orális dózis tartománya emlősöknél mintegy 0,01—10 mg/testsúlykg és a parenterális dózisé körülbelül 0,0025—2,5 mg/testsúlykg. A transz-dl-5-n-propil_:

-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidropirrolo[3,4-g]kinolin-dihidroklorid 10—30 mg/kg intraperitoneális dózisai nem halálosak, de a Í00—300 mg/kg dózisok igen, úgyhogy az LD₅₀-értékek a 30—100 mg/kg tartományba esnek,

Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás I általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinok

   15 — ahol

   R² 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Ic általános képletű vegyületet — ahol

   20 R² jelentése a fenti, és

   R¹ 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent — bázissal, előnyösen valamely alkálifémhídroxiddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet

   25 sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-dl-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta30 hidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolintnátrium-hidroxiddal reagáltatunk.
3. 3. Azl. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja transz-dl-5-metiI-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-dl-2-acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirroIo[3,4-gjkinoIint nátrium-hidroxiddal reagáltatunk.
4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1—3. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — ahol R² jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokkal keverve szokásos dózisformává dolgozunk fel.

   3 db ábra

   Λ kiadásért felel: á Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.612.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: BenkÖ István igazgató