SU978729A3 - Способ получени транс- @ -5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8 @ ,9-октагидро-2н-пиррол-[3,4- @ ]-хинолинов или их аддитивных солей кислоты - Google Patents

Description

Изобретение относится к получению новых соединений, обладающих биологической активностью* которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция деацилирования с помощью разбавленных водных или спиртовых растворов щелочи [1 1

Цель изобретения - разработка на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Поставленная цель, достигается способом получения транс-01-5-алкил-4,4а,5,6,7,8,8а-9-октагидро-2Н-пир’роло-[3,4-цJ-хинолинов общей формулы где R — является С^-С^ алкилом, заключающимся во взаимодействии соединения формулы

где R’ — С_и-С _эалкил-СО;

R — имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с основани· 15 _ем и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

В вышеуказанной форме кольцевое соединение (связь 4а, 8а) является транс-изомером и соединения получают в виде рацемических пар. Два стереоизомера, составляющие рацемат, могут быть показаны в виде структур 1а и 1Ь, как приведено ниже

ИЛИ

Способ дает единственный

Ια ΐε

978729 4 шивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и затем разбавляют разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия. Результирующий щелочной раствор несколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа смешивают и промывают насыщенном раствором хлорида натрия, а затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию 400 мл кристаллического материала с точкой плавления 190“19б°С с разложением. Хлороформовый раствор этого материала затем хроматографируют на 30 г флоризила, используя хлороформ, содержащий увеличивающееся количество (2-5%) метанола, в качестве элюанта. Второй главный компонент, предназначенный для элюирования из колонны, содержит транс-d1-5-метил^4,4а,5,6,7,8,8а,9“ -октагидро-2Н-пирроло(3,4-q) хинолин. Фракции, содержащие это соединение объединяют и растворитель извлекают из объединенных фракций путем выпаривания. Перекристаллизация остатка из эфира приводит к образованию транс-d1-5^_метил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9~октагидро-2Н-пирроло(3,4-q)хинолина с точкой плавления 200-222°С с разложением 80 мг.

Вычислено; С 75,74; Н 9,53;

14,72 Найдено:; Г75,88'; Н 9,28; N 14,55Следуя указанной технологии, транс-d! -2-гацетил~5“Н-пропил-4,4а, 5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,4-q)хинолин подвергают гидролизу с разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия. Полученный таким образом .транс-d 1-5~н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,

9-октагидро-2Н-пирроло(3,4^)хинолин очищают посредством хроматографии на флоризиле, используя хлороформ, содержащий увеличивающееся количество ' (2-10%) метанола в качестве элюанта. Фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии указывают на содержание целевого продукта, смешивают и растворитель выпаривают из них.

Перекристаллизация осадка из смеси метанол-эфирного растворителя приводит к образованию 245 мг кристаллического транс-d1-5н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9^-октагидро-2Н-пирроло (3,4-q)хинолина с точкой плавления

1б9-1?1°С с разложением; пики ядерного магнитного резонанса 52, 384 и

510 периодов в секунду (в СО С1$).

преобладающий рацемат , содержащий 4а р, 8а <2 изомер и его зеркальное изображение, 48^ 8а р изомер. Расщепление этого рацемата на его компоненты - диастерео' изомеры можно легко осуществить известными приемами.

В вышеуказанных формулах термин С₄-С₃ алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

Соединения получают в свободном виде или в виде солей, производные от неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота , азотистая кислота, также как от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические, моно- и дикарбоновае кислоты, фенил замещенные алка. иные кислоты, оксиалканойные < кислоты и алкандикарбоновые кислоты^ ароматические кислоты и ароматические и алифатические сульфокислоты.

Соединения формулы 1 приготавливают в соответствии с технологией, представленной ниже. В .схеме реакции 1 для удобства представлен только 1 стереоизомер, но при этом следует помнить, что каждый декагидрохинолин и каждый октагидропирроло(3,4-о)хинолин существует в виде рацемата.

Пример 1. Приготовление транс-dl-5-метил-4,4а,5,6,7, 8,8а,9“ -октагидро-2Н-пирроло(3,4-с|) хинолина из соответствующего 2-ацетил соединения . ____

1,2 г транс-d1-2-ацетил-5метил-4, 4а,5,6,7,8,8а,9-окта гидро-2Н-пирроло (3,4-q) хинолин малеата суспендируют в 100 мл метанола и добавляют 10 мл .2 N водного раствора гидрата окиси натрия. Результирующую смесь разме30

978729 6 малеат плавится при’168~17О°С с разложением.

Выход =215 мг.

Вычислено: С 64,65» Н 7,84;

N 8,38.

Найдено:. С 64,40; Н 7,62}N 8,12

Пример 2. Приготовление транс-d 1-5~н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н~пирроло(3,4-q)хинолина.

Продукт_транс-01-2-ацетил-5^_н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9^_октагидрот' -2Н-пирроло(3,4-ц)хинолин (из приме- ^,в ра В) растворяют в 20 мл метанола, к которому добавляют 3 мл 2 N водного раствора гидрата окиси натрия. Эту реакционную смесь размешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота 65 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и разбавленную смесь экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, промывают 20 насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который проявляемся в виде одного главного пятна при тонко- ²⁵ слойной хроматографии. Эфирный раствор остатка , содержащего транс-d 1-5 ~ -н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидίρό-2Н-пирроло(3,4-q)хинолин, полученного в указанной реакции, обрабатыва-30 ют избытком малеиновой кислоты в растворе эфира, получив малеиновокислую соль основания. Малеиновокислую соль выделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из смеси эфир- 35 метанол. Полученный таким образом транс-dl -5^_пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9·· -октагидро-2Н-пирроло(3,4-q)хинолин

Claims (2)

1. . H-Na. .зд1% j К . i Способ дает единственный преобла .дающий .рацемат, содержащий tajj, 8а ot .изомер и его зеркальное изображение, ifadi 8а| изомер. Расщепление этого рацемата на его компоненты - диастер «к изомеры можно легко осуществить изве стными приемами. В вышеуказанных формулах термин алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил. Соединени  получают в свободном виде или в виде солей, производные от неорганических кислот, таких как сол на  кислота, азотна  кислота. . ,фосфорна  кислота, бромисто-водородна  кислота, йодисто-водородна  кислота , азотиста  кислота, также как от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические, моно- и дикарбоновае кислоты, фенил замещенные алка. иные кислоты, оксиалканойные кислоты и алкандикарбоновые кислотыj ароматические кислоты и ароматически и алифатические сульфокислоты. Соединени  формулы 1 приготавливают в соответствии с технологией, представленной ниже. В .схеме реакции 1 дл  удобства представлен только 1 стереоизомер, но при этом следует помнить, что каждый декагидрохинолин и каждь1Й октагидропирроло|3,-С1 хино .лин существует в виде рацемата. Пример . Приготовление тpaнc-dl-5-мeтил-,a,5,6,7,8,8a,9-октагидро-2Н-пирроло (3,-с|)хинолина из соответствующего 2-ацетил соединени . 1,2 г тpaнc-d -2-aiJleтил-5-мeтил-4, ita,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло ( 3,-ci) хинолин малеата суспендируют в 100 мл метанола и добавл ют 10 ил . 2 N водного раствора гидрата окиси натри . Результирующую смесь разме9 94 шивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и затем разбавл ют разбавленным водным раствором гидрата окиси натри . Результирующий щелочной раствор несколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа смешивают и промывают насыщеннмм раствором хлорида натри , а затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию мл кристаллического материала с точкой плавлени  190-19бС с разложением. Хлороформовый раствор этого материала затем хроматографируют на 30 г флоризила , использу  хлороформ, содержащий увеличивающеес  количество (2-5) метанола , в качестве элюанта. Второй главный компонент, предназначенный дл  элюирбвани  из колонны, содержит транс-dl -5-метилг1,14а,5,6,7,8,8а,9 - . -октагидро-2Н-пирроло(3,ч-д) хинолин. Фракции, содержащие это соединение объедин ют и растворитель извлекают из объединенных фракций путем выпаривани . Перекристаллизаци  остатка из эфира приводит к образованию транс-d 1 -5-метил-4 ,ka,S,(, 7,8,8а, Э октагидро-2Н-пирроло(3 ,)хинолина с точкой плавлени  200-222 с с разложением 80 мг. , Вычислено; С Н 9,53; N Ц,72 Найдено:. Г75,88-; Н 9,28; N ,55. Следу  указанной технологии, транс-d1-2-гацетил-5 н-пропил-4 ,4а, 5,6,7, 8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло(3,)хинолин подвергают гидролизу с разбавленным водным раствором гидрата оки .си натри . Полученный таким образом TpaHc-dl-5-н-пропил-,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н-пирроло(3,)хинолин очищают посредством хроматографии на флоризиле, использу  хлороформ, содержащий увеличивающеес  количество ( 2-10%) метанола в качестве элюанта. Фракции, которые согласно тонкослой;ной хроматографии указывают на содержание целевого продукта, смешивают и растворитель выпаривают из них. Перекристаллизаци  осадка из смеси метанол-эфирного растворител  привоДит к образованию мг кристаллического транс-d 1-5-н-пропил-«,Аа,5, 6,7,8,8а,9-октагидро-2Н-пирроло (3,)хинолина с точкой плавлени  с разложением; пики  дерного магнитного резонанса 52, ЗВ и 510 периодов в секунду {в СО Cl)Вычислено; С ( ,(S, Н 7 ,Qk; N 8,38. Найдено:. С 6k,ЦО; И 7,62;М 8,12 Пример
2. 2. Приготовление транс-d 1 -5-н-пропил- , , 5,6,718, 8а, 9-октаги ро- 2Н-пирроло(3,)хинолина . Продукт транс- 1 -2-ацетил-5 н-пропил- i, ta, 5,6,7,8, 8а, 9-октагидро-2П-пирроло (3,- )хинолин (из приме- в ра В) раствор ют в 20 мл метанола , к которому добавл ют 3 мл 2 N водного раствора гидрата окиси натри . Эту реакционную смесь размешивают при температуре окружающей ере- ды в атмосфере азота б5 мин. Реакционную смесь разбавл ют водой и разбавлеиную смесь экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформовые экстракты объедин ют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который про вл емс  в виде одного главного п тна при тонкослойной хроматографии. Эфирный раствор остатка, содер жащего TpaHC-d1-5-н-пропил- , ita, 5,6,7,8, 8а, 9-октагид;рЬ-2Н-пирроло{3 ,)хинолин, полученного в указанной реакции, обрабатыва-30 ют избытком малеиновой кислоты в растворе эфира, получив малеиновокислую соль основани . Малеиновокислую соль выдел ют путем фильтрации и перекристаллизовывают из смеси эфир- з$ метанол. Полученный таким образом транс-dl-5-пpoпил-,4a,5.6,7,8,8a,9-oктaгидpo-2H-пиppoлo (3 ,)хинолин 9787 20 . 6 алеат плавитс  при168-170°С с азложением. Выход 215 мг. Формула изобретени  Способ получени  транс-d1-5-алкил ,а,5,6,7.8,8а,9-октагидро-2Н-пирол- (3,)-хинолинов общей формулы . -1,-1 у где R - С -Сд-алкил, их аддитивных солей кислоты, о тичающиис  тем, что соедиение общей формулы .х j --R , | ti,Jl -R где R - С -Сд-алкил-СО ; R - имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с основанием и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Schallenberg E.F., Calvin М., J. Am. chem. Soc., 77, 2779 (1955).