JPS5813542B2 - シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ - Google Patents
シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウInfo
- Publication number
- JPS5813542B2 JPS5813542B2 JP50144580A JP14458075A JPS5813542B2 JP S5813542 B2 JPS5813542 B2 JP S5813542B2 JP 50144580 A JP50144580 A JP 50144580A JP 14458075 A JP14458075 A JP 14458075A JP S5813542 B2 JPS5813542 B2 JP S5813542B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dimethyl
- acid
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロラクチン抑制作用を有する新規８，８−ジ
置換−６−メチルエルゴリン誘導体の製造方法に関する
。
置換−６−メチルエルゴリン誘導体の製造方法に関する
。
下記式（Ｉ）で示されるエルゴリン環系に基づく化合物
は驚くほど多種の薬理作用を有する。
は驚くほど多種の薬理作用を有する。
例えば、リセルグ酸およびイソリセルグ酸は８−カルボ
キシ−６−メチル−９−エルゴレン類である。
キシ−６−メチル−９−エルゴレン類である。
リセルグ酸アミド類は価値ある特異な薬理作用を有し、
天然の分娩促進アルカロイド類（例えば、エルゴコルニ
ン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴクリスチ
ン、エルゴシン、エルゴタミンなど）、合成分娩促進ア
ルカロイド類（例えば、メテルギン）、および合成幻覚
剤（例えば、リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤなど）
を含んでいる。
天然の分娩促進アルカロイド類（例えば、エルゴコルニ
ン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴクリスチ
ン、エルゴシン、エルゴタミンなど）、合成分娩促進ア
ルカロイド類（例えば、メテルギン）、および合成幻覚
剤（例えば、リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤなど）
を含んでいる。
６−メチル−８−カルボキシエルゴリンの対応するアミ
ド類は一般にジヒドロ麦角アルカロイド類として知られ
ており、その効力および毒性は麦角アルカロイドそのも
のよりも低い。
ド類は一般にジヒドロ麦角アルカロイド類として知られ
ており、その効力および毒性は麦角アルカロイドそのも
のよりも低い。
最近、種々の麦角関連化合物がプロラクチン抑制剤とし
て有用であることが開示されている〔Ｃｌｅｍｅｎｓ，
Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，Ｍｅｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．〕。
て有用であることが開示されている〔Ｃｌｅｍｅｎｓ，
Ｓｅｍｏｎｓｋｙ，Ｍｅｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．〕。
このような化合物にはエルゴコルニン、ジヒドロエルゴ
コルニン、２−ブロモーα一エルゴクリプチンおよびＤ
−６−メチル−８−シアンメチルエルゴリンが含まれる
。
コルニン、２−ブロモーα一エルゴクリプチンおよびＤ
−６−メチル−８−シアンメチルエルゴリンが含まれる
。
エルゴリン薬理学分野における参考文献には以下のもの
がある。
がある。
Ｎａｇａｓａｗａ ａｎｄ Ｍｅｉｔｅｓ，Ｐｒｏｃ
．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔ’ｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１３５
，４６９（１９７０）；Ｌｕｔｔｅｒｂｅｃｋｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２２８，（Ｊｕｌｙ２４
，１９７１）Ｈｅｕｓ．ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ
ｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，３５３（１９７０）Ｃｏｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｒｐｕｎ．，３３，５
７７（１９６８）；Ｎａｔｕｒｅ，２２１，６６６（１
９６９）；Ｓｅｄａ ｅ．ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏ
ｄ Ｆｅｒｔ ，２４，２６３（１９７１）；Ｍａｎｔ
ｌｅ ａｎｄＦｉｎｎ， ｉｄ．，４４１；Ｓｅｍｏｎ
ｓｋｙ．ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍ．，３６，２２００（１９７１）；Ｓｃｈａ
ａｒａｎｄ Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｅｎｄｏｃｒ．，９０，
２８５−２８８（１９７２）Ｃｌｅｍｅｎｓ ａｎｄ
Ａｃｈａａｒ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．，１３９，６５９−６６２（１９７２．）：Ｓ
ｗｅｅｎｅｙ，Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｋｏｒｎｆｅｌｄ ａ
ｎｄ Ｐｏｏｒｅ，６４ｔｈＡｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉ
ｎｇ，Ａｍｅｒｉｃａｎ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＣａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ １９７３）
最近、次のような米国特許がエルゴリン誘導悸もしくは
リセルグ酸誘導体分野で認可された。
．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ’ｔ’ｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１３５
，４６９（１９７０）；Ｌｕｔｔｅｒｂｅｃｋｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２２８，（Ｊｕｌｙ２４
，１９７１）Ｈｅｕｓ．ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ
ｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，３５３（１９７０）Ｃｏｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｒｐｕｎ．，３３，５
７７（１９６８）；Ｎａｔｕｒｅ，２２１，６６６（１
９６９）；Ｓｅｄａ ｅ．ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏ
ｄ Ｆｅｒｔ ，２４，２６３（１９７１）；Ｍａｎｔ
ｌｅ ａｎｄＦｉｎｎ， ｉｄ．，４４１；Ｓｅｍｏｎ
ｓｋｙ．ｅｔ ａｌ，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍ．，３６，２２００（１９７１）；Ｓｃｈａ
ａｒａｎｄ Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｅｎｄｏｃｒ．，９０，
２８５−２８８（１９７２）Ｃｌｅｍｅｎｓ ａｎｄ
Ａｃｈａａｒ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．，１３９，６５９−６６２（１９７２．）：Ｓ
ｗｅｅｎｅｙ，Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｋｏｒｎｆｅｌｄ ａ
ｎｄ Ｐｏｏｒｅ，６４ｔｈＡｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉ
ｎｇ，Ａｍｅｒｉｃａｎ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＣａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ １９７３）
最近、次のような米国特許がエルゴリン誘導悸もしくは
リセルグ酸誘導体分野で認可された。
第３．７０４，２３３号、第３，７０９，８９１号、第
３，５８５，２０１号、第３，６６６，７６２号、第３
．５８６，６８３号、第３．７１７，６４０号、および
第３．５９２，８１６号。
３，５８５，２０１号、第３，６６６，７６２号、第３
．５８６，６８３号、第３．７１７，６４０号、および
第３．５９２，８１６号。
８，８−ジ置換エルゴリン類はわずか９種類しか製造さ
れていない。
れていない。
これらの化合物の大部分はインドール環の窒素原子に置
換基を持っており、従って１．８，８−トリ置換誘導体
も得られる。
換基を持っており、従って１．８，８−トリ置換誘導体
も得られる。
例えば、ベーカー等は１，８−ジメチル−Ｄ−リセルグ
酸・ｐ−プロムアニリドを報告している（Ｂａｋｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，９，２３（１９７３））。
酸・ｐ−プロムアニリドを報告している（Ｂａｋｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，９，２３（１９７３））。
この化合物はｐ−リセルグ酸・ｐ−ブロムアニリドと異
なって幻覚作用を示さない。
なって幻覚作用を示さない。
この化合物はサイエンス誌にも記載されている〔Ｓｃｉ
ｅｃｅ，１７８，６１４（１９７２）〕。
ｅｃｅ，１７８，６１４（１９７２）〕。
トロツキスラ−とホフマンはＤ−イソリセルグ酸ジエチ
ルアミドの８−メチル誘導体を製造したが、リセルグ酸
と共によく用いられるアルキル化剤（即ち、ヨウ化メチ
ルとカリウムアミド）およびジヒドロリセルグ酸メチル
エステルを用いて炭素８位を置換することは出来なかっ
たと述べている〔Ｔｒｏｘｌｅｒａｎｄ Ｈｏｆｍａｎ
ｎ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，
４０，１７２１（１９５７）〕。
ルアミドの８−メチル誘導体を製造したが、リセルグ酸
と共によく用いられるアルキル化剤（即ち、ヨウ化メチ
ルとカリウムアミド）およびジヒドロリセルグ酸メチル
エステルを用いて炭素８位を置換することは出来なかっ
たと述べている〔Ｔｒｏｘｌｅｒａｎｄ Ｈｏｆｍａｎ
ｎ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，
４０，１７２１（１９５７）〕。
この二人の化学者は８−エチル−Ｄ−イソリセルグ酸ジ
エチルアミドおよび１，８−ジメチル−Ｄ−イソリセル
グ酸ジエチルアミドも合成している。
エチルアミドおよび１，８−ジメチル−Ｄ−イソリセル
グ酸ジエチルアミドも合成している。
８位の置換基がアミド以外の基であり、しかも１位が置
換されていないような８，８−ジ置換−９−エルゴレン
類および６−メチル−８，８−ジ置換エルゴリン類はこ
れらの文献に報告されていない。
換されていないような８，８−ジ置換−９−エルゴレン
類および６−メチル−８，８−ジ置換エルゴリン類はこ
れらの文献に報告されていない。
式 （■）
〔式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし、破線は
二重結合が任意に存在することを表わす。
二重結合が任意に存在することを表わす。
〕で表わされる化合物を、
式 Ｒ２（ＣＨ）ｎＸ
〔式中、Ｒ２はメチル、シアノ、もしくは低級アルコキ
シカルボニル、ｎは０もしくは１、Ｘはハロゲンをそれ
ぞれ表わす。
シカルボニル、ｎは０もしくは１、Ｘはハロゲンをそれ
ぞれ表わす。
〕で表わされるアルキル化剤と、非水解塩基の存在下に
反応させると、 式（■） 〔式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、
もしくはＣＨ２Ｚ′，Ｚ′は水素もしくはシアンを表わ
し、ａｌｋは前記と同意義を有する。
反応させると、 式（■） 〔式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、
もしくはＣＨ２Ｚ′，Ｚ′は水素もしくはシアンを表わ
し、ａｌｋは前記と同意義を有する。
また、破線は二重結合が任意に存在することを表わす。
〕で表わされる化合物およびその製薬的に許容され得る
非毒性酸付加塩が得られる。
非毒性酸付加塩が得られる。
炭素８位の水素を置換してＲ２（ＣＨ２）ｎＸと反応す
るアニオンを形成する際にはナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペ
リジド、およびカリウムジイソプロピルアミドなどの非
水解強塩基が用いられる。
るアニオンを形成する際にはナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペ
リジド、およびカリウムジイソプロピルアミドなどの非
水解強塩基が用いられる。
化合物（■）をさらに反応させると他の価置ある化合物
が得られ、一般に下記式（■）およびその製薬的に許容
され得る非毒性酸付加塩で示される。
が得られ、一般に下記式（■）およびその製薬的に許容
され得る非毒性酸付加塩で示される。
〔式中、Ｒはａｌｋもしくは（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ〕
カルボニル、Ｒはカルボキシル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキ
シ）カルボニル、もしくはＣＨ２Ｚ，Ｚは水素、ヒドロ
キシ、シアノ、ＯＳＯ２ａｌｋ，Ｙ−フエニル、もしく
はＹ−ａｌｋ，ＹはＳもしくは０をそれぞれ表わす。
カルボニル、Ｒはカルボキシル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキ
シ）カルボニル、もしくはＣＨ２Ｚ，Ｚは水素、ヒドロ
キシ、シアノ、ＯＳＯ２ａｌｋ，Ｙ−フエニル、もしく
はＹ−ａｌｋ，ＹはＳもしくは０をそれぞれ表わす。
さらに、ａｌｋは前記と同意義を有し破線は二重結合が
任意に存在することを表わす。
任意に存在することを表わす。
〕式（■）においてＲがカルボキシルを表わす場合の化
合物は、対応する（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル
化合物を加水分解すると得られる。
合物は、対応する（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル
化合物を加水分解すると得られる。
また、Ｒ′がＣＨ２ＺでＺがヒドロキシルを表わす化合
物は対応するエステル化合物を適当な還元剤、例えば水
素化アルミニウムリチウムで還元すると得られる。
物は対応するエステル化合物を適当な還元剤、例えば水
素化アルミニウムリチウムで還元すると得られる。
さらに、式（■）においてＺがシアン化合物の場合には
、まず最初にヒドロキシメチル誘導体（Ｒ′＝ＣＨ２Ｚ
，Ｚ＝ＯＨ）の活性エステル、例えば、メシレートエス
テルを生成し、次いでこのメシレートラジカルを適当な
シアン化剤、例えば、シアン化ナトリウムで置換すると
得られる。
、まず最初にヒドロキシメチル誘導体（Ｒ′＝ＣＨ２Ｚ
，Ｚ＝ＯＨ）の活性エステル、例えば、メシレートエス
テルを生成し、次いでこのメシレートラジカルを適当な
シアン化剤、例えば、シアン化ナトリウムで置換すると
得られる。
ＺがＹ−フエニルもしくはＹ−ａｌｋを表わす化合物は
同様にメシレートエステルをフェノールーもしくはフエ
ニルーメルカブタン、または低級アルカノールーもしく
は低級アルキルーメルカブタンと反応させると得られる
。
同様にメシレートエステルをフェノールーもしくはフエ
ニルーメルカブタン、または低級アルカノールーもしく
は低級アルキルーメルカブタンと反応させると得られる
。
本発明の範囲内には、非毒性酸との反応によって得られ
る製薬的に許容され得る式（■）の酸付加塩も含まれる
。
る製薬的に許容され得る式（■）の酸付加塩も含まれる
。
このような製薬的に許容され得る塩には、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜
リン酸などの無機酸から、あるいは脂肪族モノーもしく
はジーカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸もしくはヒドロキシアルカンニ酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸
から誘導される塩が包含さわる。
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜
リン酸などの無機酸から、あるいは脂肪族モノーもしく
はジーカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸もしくはヒドロキシアルカンニ酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸
から誘導される塩が包含さわる。
このような製薬的に許容され得る塩には以下のものが含
まれる。
まれる。
硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水
素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸、ピロリン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカノン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソブチル酸塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩
、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチンー１，４一二酸塩、ヘ
キシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など。
素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸、ピロリン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカノン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソブチル酸塩、カブリン酸塩、ヘプタン酸塩
、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチンー１，４一二酸塩、ヘ
キシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など。
前記式（ＩＶ）の定義に記載のＣ１−Ｃ３アルキルには
メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、Ｃ１
−Ｃ３アルコキシにはメトキシ、エトキシ、およびプロ
ポキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニルにはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、およびインプロポキシカルボニルがそれぞれ含
まれる。
メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、Ｃ１
−Ｃ３アルコキシにはメトキシ、エトキシ、およびプロ
ポキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニルにはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、およびインプロポキシカルボニルがそれぞれ含
まれる。
式（■）において△９、１０結合が飽和されている場合
にはエルゴリンと命名し、不飽和結合の場合には９−エ
ルゴレンと命名する。
にはエルゴリンと命名し、不飽和結合の場合には９−エ
ルゴレンと命名する。
以下に式（■）で表わされる代表的な化合物を列記する
。
。
Ｄ−６−メチル−８α−エチル−８β−カルボメトキシ
エルゴリン・硫酸塩、 Ｄ−８α−イソプロピルリセルグ酸、 Ｄ−８α−エチルリセルグ酸、 Ｄ−８β−メチルイソリセルグ酸、 Ｄ−６−メチル−８β−エチル−８α−カルボ−ｎ−プ
ロポキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩、 Ｄ−６−メチル−８β−シアノメチル−８α−カルボエ
トキシ−９−エルゴレン、 Ｄ−６−メチル−８α−メトキシメチル−８βーカルボ
エトキシエルゴリン・クエン酸塩、Ｄ−６−メチル−８
β−エトキシメチル−８α−カルボイソプロポキシー９
−エルゴレン・乳酸塩、 Ｄ−６−メチル−８α−フエノキシメチル−８β−カル
ボメトキシェルゴリン・メタンスルホン酸塩Ｄ−６−メ
チル−８β−フエノキシメチル−８α−カルボエトキシ
−９−エルゴレン、 Ｄ−８α−フエニルメルカプトメチルリセルグ酸、 Ｄ−８α−メチルメルカプトメチルリセルグ酸トルエン
スルホン酸塩、 Ｄ−８β−ｎ−プロピルメルカプトメチルイソリセルグ
酸。
エルゴリン・硫酸塩、 Ｄ−８α−イソプロピルリセルグ酸、 Ｄ−８α−エチルリセルグ酸、 Ｄ−８β−メチルイソリセルグ酸、 Ｄ−６−メチル−８β−エチル−８α−カルボ−ｎ−プ
ロポキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩、 Ｄ−６−メチル−８β−シアノメチル−８α−カルボエ
トキシ−９−エルゴレン、 Ｄ−６−メチル−８α−メトキシメチル−８βーカルボ
エトキシエルゴリン・クエン酸塩、Ｄ−６−メチル−８
β−エトキシメチル−８α−カルボイソプロポキシー９
−エルゴレン・乳酸塩、 Ｄ−６−メチル−８α−フエノキシメチル−８β−カル
ボメトキシェルゴリン・メタンスルホン酸塩Ｄ−６−メ
チル−８β−フエノキシメチル−８α−カルボエトキシ
−９−エルゴレン、 Ｄ−８α−フエニルメルカプトメチルリセルグ酸、 Ｄ−８α−メチルメルカプトメチルリセルグ酸トルエン
スルホン酸塩、 Ｄ−８β−ｎ−プロピルメルカプトメチルイソリセルグ
酸。
化合物（■）は、非毒性酸と反応して形成される酸付加
塩と同様に、白色の結晶固体である。
塩と同様に、白色の結晶固体である。
化合物（■）はプロラクチン抑制作用および／または中
枢神経系における作用を有する。
枢神経系における作用を有する。
化合物（■）によるプロラクチン分泌抑制作用は以下の
実験で示される。
実験で示される。
実験には体重約２００ｇのＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ系成ラット（雄）を使用し、空調した部屋で照射コン
トロール（照射時間は午前６時から午後８時までとした
）シ、実験用飼料と水を任意に与えて飼育した。
ｙ系成ラット（雄）を使用し、空調した部屋で照射コン
トロール（照射時間は午前６時から午後８時までとした
）シ、実験用飼料と水を任意に与えて飼育した。
各実験においてラットを屠殺剖検し、プロラクチン検定
用に各１５０ｍｌの血清を採取した。
用に各１５０ｍｌの血清を採取した。
各ラット（雄）にはエルゴリシ誘導体を投与する１．８
時間前に、レゼルピン２０ｍｇの懸濁液を腹腔注射した
。
時間前に、レゼルピン２０ｍｇの懸濁液を腹腔注射した
。
レゼルピンを投要したのはプロラクチン濃度を一様に上
昇させるためである。
昇させるためである。
エルゴリン誘導体は濃度が１０μｇ／ｍｌとなるように
１０％エタノールに溶解し、標準投与量５０μｇ／ｋｇ
を腹腔内注射した。
１０％エタノールに溶解し、標準投与量５０μｇ／ｋｇ
を腹腔内注射した。
各化合物をラット１０匹から成るグループに投与し、コ
ントロールグループ（未処理の雄ラット１０匹）には１
０％エタノールを同量投与した。
ントロールグループ（未処理の雄ラット１０匹）には１
０％エタノールを同量投与した。
１時間後に全ラットを屠殺剖検し、前述の如く、プロラ
クチン検定用に血清を採取した。
クチン検定用に血清を採取した。
処理ラットとコントロールラットのプロラクチン濃度差
をコントロールラットのプロラクチン濃度で割ると本発
明化合物（■）のプロラクチン分泌抑制率が得られる。
をコントロールラットのプロラクチン濃度で割ると本発
明化合物（■）のプロラクチン分泌抑制率が得られる。
次表は、式（■）で示される化合物を１０μｇ／ラット
の割合で投与した際に得られたプロラクチン抑制率を示
したものである。
の割合で投与した際に得られたプロラクチン抑制率を示
したものである。
表中、第１欄は化合物名、第２欄はプロラクチン抑制率
をそれぞれ表わす。
をそれぞれ表わす。
式（■）で表わされる本発明の他の化合物は１０μｇ／
ラット前後でプロラクチン抑制作用を示すが、投与量が
多ければ（１００μｇ〜１ｍｇ）その抑制作用も増大す
る。
ラット前後でプロラクチン抑制作用を示すが、投与量が
多ければ（１００μｇ〜１ｍｇ）その抑制作用も増大す
る。
プロラクチン抑制剤としての本発明化合物は、分娩燐の
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、さらにプロラクチン依存性腺癌お４よ
びブロラクチン分泌性下垂体腫の治療にも有用であるし
、次に示す症状に対しても有効であるフオルブス−アル
ブライト（Ｆｏｒ−ｂｅｓ Ａｌｂｒｉｇｈｔ）症候群
、シアリーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ Ｆｒｏｍｍｅ ｌ
）症候群、女性型乳房および前立腺肥大のためにエスト
ロゲンステロイドを投与した結果生じる女性型乳房、胸
部の嚢様変性線維腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸
部癌の予防、ソラジンのような向精神薬の投与もしくは
前立肥大による胸部隆起。
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、さらにプロラクチン依存性腺癌お４よ
びブロラクチン分泌性下垂体腫の治療にも有用であるし
、次に示す症状に対しても有効であるフオルブス−アル
ブライト（Ｆｏｒ−ｂｅｓ Ａｌｂｒｉｇｈｔ）症候群
、シアリーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ Ｆｒｏｍｍｅ ｌ
）症候群、女性型乳房および前立腺肥大のためにエスト
ロゲンステロイドを投与した結果生じる女性型乳房、胸
部の嚢様変性線維腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸
部癌の予防、ソラジンのような向精神薬の投与もしくは
前立肥大による胸部隆起。
化合物（■）を用いてプロラクチン分泌を抑制するには
、前記式（■）で示される８，８−ジ置換−６−メチル
エルゴリンもしくはその塩を製薬的に許容され得る酸と
共にトウモロコシ油に乳遊させ、その懸濁液を０．０１
−１０ｍｇ／ｋｇ／日の割合で哺乳動物（雌）に非経口
的あるいは経口的に与えればよい。
、前記式（■）で示される８，８−ジ置換−６−メチル
エルゴリンもしくはその塩を製薬的に許容され得る酸と
共にトウモロコシ油に乳遊させ、その懸濁液を０．０１
−１０ｍｇ／ｋｇ／日の割合で哺乳動物（雌）に非経口
的あるいは経口的に与えればよい。
投与方法としては経口法が好ましい。
非経口法としては適当な製剤を用いてその皮下注射の他
に復腔内、筋肉内、あるいは静脈内注射も同様に有効で
ある。
に復腔内、筋肉内、あるいは静脈内注射も同様に有効で
ある。
特に静脈内もしくは筋肉内投与の場合には、式（■）で
示される８，８−ジ置換−６−メチルエルゴリンの製薬
的に許容され得る可溶性塩（特にメタンスルホン酸塩）
を用いる。
示される８，８−ジ置換−６−メチルエルゴリンの製薬
的に許容され得る可溶性塩（特にメタンスルホン酸塩）
を用いる。
経口法の場合には、式（■）で表わされる化合物の遊離
塩基もしくは塩のいずれかを標準的な賦形剤と混合して
はめ込み式ゼラチンカプセルに充填したり錠剤に製剤出
来る。
塩基もしくは塩のいずれかを標準的な賦形剤と混合して
はめ込み式ゼラチンカプセルに充填したり錠剤に製剤出
来る。
本発明化合物はまたＣＮＳ鎮静作用を有するので一般に
鎮静剤として有用である。
鎮静剤として有用である。
例えば、Ｄ−６−メチル−８β−カルボメトキシ−８α
−シアノメチル−９−エルゴレン・マレイン酸塩および
その対応する８β−カルボメトキシ−８α−メチル化合
物などが上記鎮静作用を有する。
−シアノメチル−９−エルゴレン・マレイン酸塩および
その対応する８β−カルボメトキシ−８α−メチル化合
物などが上記鎮静作用を有する。
下記実施例Ａ−Ｆは、化合物（■）をさらに反応させて
得られる化合物（■）に関するものである。
得られる化合物（■）に関するものである。
実施例Ａ
Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエル
ゴリンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴ
リン７００ｍｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かした溶液に水
素化アルミニウムリチウム７００ｍｇを徐々に加え、窒
素雰囲気中、室温において約０．７５時間攪拌した後、
冷却し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化アルミニウム
リチウムを分解した。
ゴリンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴ
リン７００ｍｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かした溶液に水
素化アルミニウムリチウム７００ｍｇを徐々に加え、窒
素雰囲気中、室温において約０．７５時間攪拌した後、
冷却し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化アルミニウム
リチウムを分解した。
反応混液を水で稀釈し、上記反応で生成されたＤ−６，
８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを
クロロホルムに抽出し、クロロホルム層を分離乾燥した
。
８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを
クロロホルムに抽出し、クロロホルム層を分離乾燥した
。
溶媒を留去して残渣をエーテル−ヘキサン混合溶媒から
再結晶すると約２１９〜２２１℃で溶融（分解）するＤ
−６，８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。
再結晶すると約２１９〜２２１℃で溶融（分解）するＤ
−６，８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３
６実験値：Ｃ，７５．４６；Ｈ，８．２４；Ｎ，１０．
０８Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−カルボメトキシエ
ルゴリンを用いて上記還元法を繰返し、酢酸エチルから
再結晶すると約２２２〜２２４℃で溶融（分解）するＤ
−６，８β−ジメチル−８α−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。
６実験値：Ｃ，７５．４６；Ｈ，８．２４；Ｎ，１０．
０８Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−カルボメトキシエ
ルゴリンを用いて上記還元法を繰返し、酢酸エチルから
再結晶すると約２２２〜２２４℃で溶融（分解）するＤ
−６，８β−ジメチル−８α−ヒドロキシメチルエルゴ
リンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，８．２０；Ｎ，１０．３
６実験値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，８．３７；Ｎ，１０．
１１実施例Ｂ Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエ
ルゴリンの製法 実施例Ａに記載の方法に従って、Ｄ−６，８β−ジメチ
ル−８α−カルボメトキシエルゴリン２．１ｇを水素化
アルミニウムリチウムと反応させて対応スる８α−ヒド
ロキシメチル誘導体に還元した。
６実験値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，８．３７；Ｎ，１０．
１１実施例Ｂ Ｄ−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエ
ルゴリンの製法 実施例Ａに記載の方法に従って、Ｄ−６，８β−ジメチ
ル−８α−カルボメトキシエルゴリン２．１ｇを水素化
アルミニウムリチウムと反応させて対応スる８α−ヒド
ロキシメチル誘導体に還元した。
得られた粗生成物をピリジン５０ｍｌに溶解して塩化メ
シル０．９ｍｌを滴下し、反応容器を密栓して室温で約
２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した
。
シル０．９ｍｌを滴下し、反応容器を密栓して室温で約
２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した
。
上記反応で得られたＤ−６，８β−ジメチル−８α−メ
シルオキシメチルエルゴリンをクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を分離乾燥して蒸発に付し、エタノール
から再結晶すると１７６〜１７８℃で溶融する純粋なＤ
−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。
シルオキシメチルエルゴリンをクロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を分離乾燥して蒸発に付し、エタノール
から再結晶すると１７６〜１７８℃で溶融する純粋なＤ
−６，８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４
実験値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．１０；Ｎ，７．９６
出発物質としてＤ−６，８α−ジメチル−８β−カルボ
メトキシエルゴリンを用いて上記反応を繰返し、エーテ
ルから再結晶すると約１６０℃で溶融（分解）するＤ−
６，８α−ジメチル−８β１−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。
実験値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．１０；Ｎ，７．９６
出発物質としてＤ−６，８α−ジメチル−８β−カルボ
メトキシエルゴリンを用いて上記反応を繰返し、エーテ
ルから再結晶すると約１６０℃で溶融（分解）するＤ−
６，８α−ジメチル−８β１−メシルオキシメチルエル
ゴリンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４
；Ｓ，９．２０ 実験値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．３１
；Ｓ，９．１９ 実施例Ｃ Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−シアノメチルエルゴリ
ンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−メシルオキシメチルエ
ルゴリン２００ｍｇ、シアン化ナトリウム２００ｍｇお
よびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５ｍｌから成
る混液を１００〜１２０℃で約２．２５時間加熱して水
に注加し、得られたＤ−６，８α−ジメチル−８β−シ
アノメチルエルゴリンを酢酸エチルで抽出した。
；Ｓ，９．２０ 実験値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．３１
；Ｓ，９．１９ 実施例Ｃ Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−シアノメチルエルゴリ
ンの製法 Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−メシルオキシメチルエ
ルゴリン２００ｍｇ、シアン化ナトリウム２００ｍｇお
よびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５ｍｌから成
る混液を１００〜１２０℃で約２．２５時間加熱して水
に注加し、得られたＤ−６，８α−ジメチル−８β−シ
アノメチルエルゴリンを酢酸エチルで抽出した。
抽出液を分離して乾燥し、酢酸エチルを留去して残渣を
エタノールから再結晶すると２５０〜２５５℃で溶融（
分解）するＤ−６， ８α−ジメチル−８β−シアノメ
チルエルゴリンが得られた。
エタノールから再結晶すると２５０〜２５５℃で溶融（
分解）するＤ−６， ８α−ジメチル−８β−シアノメ
チルエルゴリンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．０
４実験値：Ｃ，７７．５８；Ｈ，７．７８；Ｎ，１５．
１２上記工程に従ってＤ−６，８βニジメチル−８α−
メシルオキシメチルエルゴリンをシアン化ナトリウムと
反応させると対応する８α−シアノメヂル化合物が得ら
れた。
４実験値：Ｃ，７７．５８；Ｈ，７．７８；Ｎ，１５．
１２上記工程に従ってＤ−６，８βニジメチル−８α−
メシルオキシメチルエルゴリンをシアン化ナトリウムと
反応させると対応する８α−シアノメヂル化合物が得ら
れた。
この化合物をフロリシル上にクロマトグラフし、エタノ
ール含有率２％のクロロホルムで溶出して出発物質から
分離した。
ール含有率２％のクロロホルムで溶出して出発物質から
分離した。
クロ斗トグラフイーにより精製した物質をベンゼン−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶すると１９５〜１９６℃で溶
融するＤ−６，８β−ジメチル−８α−シアンメチルエ
ルゴリンが得られた。
キサン混合溶媒から再結晶すると１９５〜１９６℃で溶
融するＤ−６，８β−ジメチル−８α−シアンメチルエ
ルゴリンが得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７７．３８；Ｈ，７．５８；Ｎ，１５．０
４実験値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１４．
６３Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−フエニルメルカプ
トメチルエルゴリンの製法 実施例Ｃに記載め方法に従ってＤ−６，８α−ジメチル
−８β−メシルオキシメチルエルゴリンをＤＭＦ中でチ
オフェノールのナトリウム塩と反応させるとＤ−６，８
α−ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴ
リンが得られた。
４実験値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１４．
６３Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−フエニルメルカプ
トメチルエルゴリンの製法 実施例Ｃに記載め方法に従ってＤ−６，８α−ジメチル
−８β−メシルオキシメチルエルゴリンをＤＭＦ中でチ
オフェノールのナトリウム塩と反応させるとＤ−６，８
α−ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴ
リンが得られた。
未反応のチオフェノールを除去するために反応混液を５
％水酸化カリウムで洗浄し、生成されたＤ−６，８α−
ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリン
をフロリシル上にクロマトグラフして２％エタノールを
含むクロロホルムで溶出した。
％水酸化カリウムで洗浄し、生成されたＤ−６，８α−
ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリン
をフロリシル上にクロマトグラフして２％エタノールを
含むクロロホルムで溶出した。
薄層クロマトグラフイーによってＤ−６，８α−ジメチ
ル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリンを含む
と同定された分画を蒸発に付した後、エタノールから再
結晶すると１５７〜１５８℃で溶融する精製された物質
か得られた。
ル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリンを含む
と同定された分画を蒸発に付した後、エタノールから再
結晶すると１５７〜１５８℃で溶融する精製された物質
か得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３
；Ｓ，８．８ ４ 実験値：Ｃ，７５．９９；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．５０
；Ｓ，８．９９ 出発物質として対応する８α−メシルオキシを用いて前
記工程を実施し、エタノールから再結晶すると２１７〜
２１８℃で溶融（分解）するＤ−６，８β−ジメチル−
８α−フエニルメルカプトメチルエルゴリンが得られた
。
；Ｓ，８．８ ４ 実験値：Ｃ，７５．９９；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．５０
；Ｓ，８．９９ 出発物質として対応する８α−メシルオキシを用いて前
記工程を実施し、エタノールから再結晶すると２１７〜
２１８℃で溶融（分解）するＤ−６，８β−ジメチル−
８α−フエニルメルカプトメチルエルゴリンが得られた
。
元素分析
計算値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．７３
実験値：Ｃ，７６．１４；Ｈ，７．３９；Ｎ，７．７９
実施例Ｅ Ｄ−６，８，８−トリメチルエルゴリンの製法Ｄ−６，
８β−ジメチル−８α−フエニルメルカプトメチルエル
ゴリン約２１５ｍｇを９５％エタノール２５ｍｌ中で湿
ラネーニッケル約３ｇと反応させ、窒素雰囲気中で約３
５分間加熱還流した。
実験値：Ｃ，７６．１４；Ｈ，７．３９；Ｎ，７．７９
実施例Ｅ Ｄ−６，８，８−トリメチルエルゴリンの製法Ｄ−６，
８β−ジメチル−８α−フエニルメルカプトメチルエル
ゴリン約２１５ｍｇを９５％エタノール２５ｍｌ中で湿
ラネーニッケル約３ｇと反応させ、窒素雰囲気中で約３
５分間加熱還流した。
混液が熱いうちに触媒を濾去して９５％エタノールで充
分洗浄し、濾液を蒸発に付すとＤ−６．８．８−トリメ
チルエルゴリンが残渣として得られた。
分洗浄し、濾液を蒸発に付すとＤ−６．８．８−トリメ
チルエルゴリンが残渣として得られた。
この化合物をメタノールから再結晶すると２２１〜２２
２℃で溶融した。
２℃で溶融した。
元素分析
計算値：Ｃ，８０．２７；Ｈ，８．７２；Ｎ，１１．０
１実験値：Ｃ，８０．３３；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．
２１対応する８β−フエニルメルカプトメチル異性体を
用いて映記ヌ応を実施すると同一化合物、即ちＤ−６，
８，８−トリメチルエルゴリンが得られた（融点も同じ
）。
１実験値：Ｃ，８０．３３；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．
２１対応する８β−フエニルメルカプトメチル異性体を
用いて映記ヌ応を実施すると同一化合物、即ちＤ−６，
８，８−トリメチルエルゴリンが得られた（融点も同じ
）。
実施例Ｆ
Ｄ−６，８α−ジメチル−８β−カルボキシー９−エル
ゴレン（α−メチルインリセルグ酸）の製法 ｂ−６，８α−ジシチル−８β−カルボメトキシ−９−
エノヒゴレン・マレイン酸塩（α−メチルイソリセルグ
酸メチル・マレイン酸塩）、約１ｇを１０％水酸化カリ
ウム水溶準約５０ｍｇと共に窒素雰囲気中で３時間、還
流した。
ゴレン（α−メチルインリセルグ酸）の製法 ｂ−６，８α−ジシチル−８β−カルボメトキシ−９−
エノヒゴレン・マレイン酸塩（α−メチルイソリセルグ
酸メチル・マレイン酸塩）、約１ｇを１０％水酸化カリ
ウム水溶準約５０ｍｇと共に窒素雰囲気中で３時間、還
流した。
混液を冷却して濾過し、濾液に酢酸を加えて酸性にした
が、沈澱物は得られなかった。
が、沈澱物は得られなかった。
次にアンモニア水を加えて濾液をアルカリ性にしたが、
沈澱は生じなかった。
沈澱は生じなかった。
アルカリ層をクロロホルムで抽出し、抽出液を廃棄した
。
。
アルカリ性の水層を約５０ｍｌに濃縮して濾過し、濾取
物を水、エタノール、およびエーテルで洗浄して少量の
水酸化アンモニウムに溶解し、水で希釈した。
物を水、エタノール、およびエーテルで洗浄して少量の
水酸化アンモニウムに溶解し、水で希釈した。
このアルカリ性の溶液を真空中で濃縮し、水で約５０ｍ
ｌに稀釈して一夜冷却し、得らわた沈澱を沢取して再び
水、エタノール、およびエーテルで洗浄して乾燥すると
２３０〜２３２℃で溶融（分解）するＤ−６，８α−ジ
メチル−８β−カルボキシ−９−エルゴレン（α−メチ
ルイソリセルグ酸が得られた。
ｌに稀釈して一夜冷却し、得らわた沈澱を沢取して再び
水、エタノール、およびエーテルで洗浄して乾燥すると
２３０〜２３２℃で溶融（分解）するＤ−６，８α−ジ
メチル−８β−カルボキシ−９−エルゴレン（α−メチ
ルイソリセルグ酸が得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２
実験値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６４
以下の実施例は式（ＩＹ）で表わさわる化合物の製法を
さらに詳述したものである。
実験値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６４
以下の実施例は式（ＩＹ）で表わさわる化合物の製法を
さらに詳述したものである。
実施例１
Ｄ−６．８−ジメチル−８−カルボメトキシエルゴリン
の製法 テトラメチルピペリジン１１．５ｇをテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ） １００ｍｌに溶かした溶液を約−１０℃
に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液
５０ｍｌを、温度が−１０から−２℃の間に保時される
速さで加えた。
の製法 テトラメチルピペリジン１１．５ｇをテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ） １００ｍｌに溶かした溶液を約−１０℃
に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液
５０ｍｌを、温度が−１０から−２℃の間に保時される
速さで加えた。
反応混液を窒素雰囲気中で約２０分間冷却攪拌し、ジヒ
ドロリセルグ酸メチル５．７ｇをＴＨＦ１２５ｍｌに溶
かした溶液を添加し、この間の温度を−１０から−５℃
に保持した。
ドロリセルグ酸メチル５．７ｇをＴＨＦ１２５ｍｌに溶
かした溶液を添加し、この間の温度を−１０から−５℃
に保持した。
混液を窒素雰囲気中で約１５分間冷却攪拌後、ヨウ化メ
チル３．６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を速やか
に加えた。
チル３．６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を速やか
に加えた。
反応温度は−９℃から約１℃に上昇し、さらに３５分間
かけて６℃に昇温した。
かけて６℃に昇温した。
混液に酢酸水溶液を加えて分解し、酸性層を水で稀釈後
、固体炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした。
、固体炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした。
上記反応で形成されたＤ−６，８−ジメチル−８−カル
ボメトキシエルゴリンはアルカリ性層に不溶であり、分
離してクロロホルムに抽出した。
ボメトキシエルゴリンはアルカリ性層に不溶であり、分
離してクロロホルムに抽出した。
クロロホルム層を分離乾燥後、溶媒を留去して残渣を薄
層クロマトグラフすると出発物質のジヒドロリセルグ酸
メチルよりも極性の小さいスポットを２つ示した。
層クロマトグラフすると出発物質のジヒドロリセルグ酸
メチルよりも極性の小さいスポットを２つ示した。
この２つのスポットは上記反応で生成される２つの異性
体、即ちα−およびβ−メチル異性体に対応するもので
ある。
体、即ちα−およびβ−メチル異性体に対応するもので
ある。
残渣をクロロホルムに再溶解し、フロリシル２５０ｇを
通して濾過するとＤ−６，８−ジメチル−８−カルボメ
トキシエルゴリンの構造を有する２つの異性体から成る
混合物が得られた。
通して濾過するとＤ−６，８−ジメチル−８−カルボメ
トキシエルゴリンの構造を有する２つの異性体から成る
混合物が得られた。
この混合物をフロリシル２５０ｇ上にクロマトグラフし
、クロロホルム−エーテル混合溶媒で溶出させるとＤ−
６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴリン
（融点約１３６〜１３８℃、収率１８％）および対応す
る８β−メチル−８α−カルボメトキシ異性体（融点約
２２３〜２２５℃（分解）、収率約３５％）が得られた
。
、クロロホルム−エーテル混合溶媒で溶出させるとＤ−
６，８α−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴリン
（融点約１３６〜１３８℃、収率１８％）および対応す
る８β−メチル−８α−カルボメトキシ異性体（融点約
２２３〜２２５℃（分解）、収率約３５％）が得られた
。
Ｄ−６．８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシエルゴ
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．４３
Ｄ−６，８β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシエルゴ
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．７３；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．６４
実施例２ Ｄ−６−メチル−８−カルボメトキシ−８−シアンメチ
ルエルゴリンの製法 実施例１に記載の方法に従って、ＴＨＦ中、テトラメチ
ルビペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下にクロロア
セトニトリルでアルキル化すると８ａ−カルボメトキシ
−８β−シアノメチルおよび８ａ−シアノメチル−８β
−カルボメトキシ異性体の混合物が得られた。
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．４３
Ｄ−６，８β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシエルゴ
リン 元素分析 計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
実験値：Ｃ，７２．７３；Ｈ，７．６９；Ｎ，９．６４
実施例２ Ｄ−６−メチル−８−カルボメトキシ−８−シアンメチ
ルエルゴリンの製法 実施例１に記載の方法に従って、ＴＨＦ中、テトラメチ
ルビペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下にクロロア
セトニトリルでアルキル化すると８ａ−カルボメトキシ
−８β−シアノメチルおよび８ａ−シアノメチル−８β
−カルボメトキシ異性体の混合物が得られた。
クロロホルム抽出液を蒸発に付して得られた残渣をフロ
リシル上にクロフトグラフし、５％エタノール含有クロ
ロホルムで溶出した。
リシル上にクロフトグラフし、５％エタノール含有クロ
ロホルムで溶出した。
薄層クロマトグラフイーによって各異性体を含むと同定
された分画を合して溶媒を留去し、残渣を再結晶すると
初期の分画からは極性の小さい方の異性体、即ち、Ｄ−
６−メチル−８ａ−シアノメチル−８β−カルボメトキ
シエルゴリンが得られ、エーテルーヘキサン混合溶媒か
ら再結晶した。
された分画を合して溶媒を留去し、残渣を再結晶すると
初期の分画からは極性の小さい方の異性体、即ち、Ｄ−
６−メチル−８ａ−シアノメチル−８β−カルボメトキ
シエルゴリンが得られ、エーテルーヘキサン混合溶媒か
ら再結晶した。
（融点１７９〜１８０℃）。元素分析
計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９
９実験値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．
１９クロマトグラフイーによって分離し、エーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶して得られる融点２２０〜２
２３℃（分解）のＤ−６−メチル−８β−シアンメチル
−８ａ−カルボメトキシエルゴリンは、その異性体より
も大きい極性を示したが、出発物質の極性よりは小さか
った。
９実験値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．
１９クロマトグラフイーによって分離し、エーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶して得られる融点２２０〜２
２３℃（分解）のＤ−６−メチル−８β−シアンメチル
−８ａ−カルボメトキシエルゴリンは、その異性体より
も大きい極性を示したが、出発物質の極性よりは小さか
った。
元素分析
計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９
９実験値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．７９；Ｎ，１３．
２７実施例３ Ｄ−６−メチル−８，８−ジカルボメトキシエルゴリン
の製法 実施例１に記載の方法に従ってＴＨＦ中、テトラメチル
ピペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下に９，１０−
ジヒドロリセルグ酸メチルをメチルクロロカルボネート
と反応させるとＤ−６−メチル−８，８−ジカルボメト
キシエルゴリンが得られ、単離してフロリシル上にクロ
マトグラフし，クロロホルムーエーテル混合溶媒（１：
１）で溶出した。
９実験値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．７９；Ｎ，１３．
２７実施例３ Ｄ−６−メチル−８，８−ジカルボメトキシエルゴリン
の製法 実施例１に記載の方法に従ってＴＨＦ中、テトラメチル
ピペリジンとｎ−ブチルリチウムの存在下に９，１０−
ジヒドロリセルグ酸メチルをメチルクロロカルボネート
と反応させるとＤ−６−メチル−８，８−ジカルボメト
キシエルゴリンが得られ、単離してフロリシル上にクロ
マトグラフし，クロロホルムーエーテル混合溶媒（１：
１）で溶出した。
薄層クロマトグラフイーによってＤ−６−メチル８，８
−ジカルボメトキシエルゴリンを含むと同定された分画
を合して溶媒を留去し、残渣をエーテルヘキサン混合溶
媒から再結昂すると約１６４〜１６５℃で溶融する結晶
性物質が得られた。
−ジカルボメトキシエルゴリンを含むと同定された分画
を合して溶媒を留去し、残渣をエーテルヘキサン混合溶
媒から再結昂すると約１６４〜１６５℃で溶融する結晶
性物質が得られた。
元素分析
計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．１８
実験値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．９５
実施例４ Ｄ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶か
した溶液を約−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの
約１．６Ｍヘキサン溶液６０ｍｌを徐々に加えた。
実験値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．９５
実施例４ Ｄ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１０ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶か
した溶液を約−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの
約１．６Ｍヘキサン溶液６０ｍｌを徐々に加えた。
さらにリセルグ酸メチル７．０ｇをＴＨＦ１２０ｍｌに
溶かした溶液を滴下すると沈澱物が得られて溶液の粘性
が増大したのでさらに１２０ｍｌのＴＨＦを加えた。
溶かした溶液を滴下すると沈澱物が得られて溶液の粘性
が増大したのでさらに１２０ｍｌのＴＨＦを加えた。
ヨウ化メチル１２．４ｍｌとＴＨＦ１００ｍｌから成る
溶液を速やかに加えると溶液の温度が約−４９℃に昇温
した。
溶液を速やかに加えると溶液の温度が約−４９℃に昇温
した。
残存する有機金属を分解するために混液を酢酸水溶液で
処理して水で稀釈し、水層に稀アンモニア水を加えてア
ルカリ性にした。
処理して水で稀釈し、水層に稀アンモニア水を加えてア
ルカリ性にした。
この反応で得られたＤ−６，８ａ−ジメチル−８β−カ
ルボメトキシ−９−エルゴレンおよびその８β−メチル
−８ａ−カルボメトキシ異性体はアルカリ層に不溶であ
るので分離し、酢酸エチルで抽出した。
ルボメトキシ−９−エルゴレンおよびその８β−メチル
−８ａ−カルボメトキシ異性体はアルカリ層に不溶であ
るので分離し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を分離して水および飽和食塩水で順次洗浄し、分
離乾燥後、有機層の揮発性成分を留去した。
離乾燥後、有機層の揮発性成分を留去した。
得られた残渣のクロロホルム溶液をフロリシルを通して
濾過するとＤ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメト
キシ−９−エルゴレンが結晶化し、さらにエーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶した（融点，１１７〜１１９
℃）。
濾過するとＤ−６，８ａ−ジメチル−８β−カルボメト
キシ−９−エルゴレンが結晶化し、さらにエーテルーヘ
キサン混合溶媒から再結晶した（融点，１１７〜１１９
℃）。
元素分析
計算値：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．４５
実験値：Ｃ，７３．１７；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．２４
上記再結晶の母液を蒸発乾固して得られる残渣をフロリ
シル上にクロマトグラフし、クロロホルムで溶出すると
Ｄ−６．８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレン、出発物質、および中間分画中にＤ−６，８
β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシ−９−エルゴレン
が得ラれ、エーテルから再結晶すると２０６〜２０８℃
で溶融（分解）した。
実験値：Ｃ，７３．１７；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．２４
上記再結晶の母液を蒸発乾固して得られる残渣をフロリ
シル上にクロマトグラフし、クロロホルムで溶出すると
Ｄ−６．８ａ−ジメチル−８β−カルボメトキシ−９−
エルゴレン、出発物質、および中間分画中にＤ−６，８
β−ジメチル−８ａ−カルボメトキシ−９−エルゴレン
が得ラれ、エーテルから再結晶すると２０６〜２０８℃
で溶融（分解）した。
元素分析
計算値：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．８０ Ｎ，９．４５
実験値：Ｃ，７２．６８ Ｈ，７．０５；Ｎ，９．４３
実施例５ Ｄ−６−メチル−８−シアンメチル−８−カルボメトキ
シ−９−エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶か
した溶液を約−４５℃に冷却し、温度が−４５から−３
５℃の間に保持されるような速さでｎ−ブチルリチウム
の約１．６Ｍヘキサン溶液１０ｍｌを加えた。
実験値：Ｃ，７２．６８ Ｈ，７．０５；Ｎ，９．４３
実施例５ Ｄ−６−メチル−８−シアンメチル−８−カルボメトキ
シ−９−エルゴレンの製法 ジイソプロピルアミン１．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶か
した溶液を約−４５℃に冷却し、温度が−４５から−３
５℃の間に保持されるような速さでｎ−ブチルリチウム
の約１．６Ｍヘキサン溶液１０ｍｌを加えた。
混液を窒素雰囲気中で約１５分間冷却攪拌し、５温度を
約−３５℃以下に保つような速さでリセルグ酸メチル１
．１５ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を加えた。
約−３５℃以下に保つような速さでリセルグ酸メチル１
．１５ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶かした溶液を加えた。
溶液の粘性を減少させるためにさらに１０ｍｌのＴＨＦ
を加えて冷却し、窒素雰囲気中で約１５分間障拌した。
を加えて冷却し、窒素雰囲気中で約１５分間障拌した。
クロロアセトニトリル１２ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし
た溶液を加え、２５分間かけて約６℃に昇温し、酢酸水
溶液を加えて分解した。
た溶液を加え、２５分間かけて約６℃に昇温し、酢酸水
溶液を加えて分解した。
酸性の反応混液を水で稀釈し、固体炭酸水率ナトリウム
を加えてアルカリ性にし、アルカリ層をクロロホルムで
抽出した。
を加えてアルカリ性にし、アルカリ層をクロロホルムで
抽出した。
上記反応で得られたＤ−６−メチルー８−シアノメチル
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンはアルカリ性溶
液に不溶であるのでクロロホルム層に移した。
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンはアルカリ性溶
液に不溶であるのでクロロホルム層に移した。
クロロホルム層を分離乾燥して溶媒を留去し、残渣をフ
ロリシル上にクロマトグラフしてクロロホルムで溶出し
た。
ロリシル上にクロマトグラフしてクロロホルムで溶出し
た。
溶出された２つ目の成分がＤ−６−メチル−８−シアノ
メチル−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンであった
。
メチル−８−カルボメトキシ−９−エルゴレンであった
。
この化合物を含んでいると同定された分画を合して溶媒
を留去し、残渣をエーテルに溶解してマレイン酸のエー
テル溶液を加え、さらにエタノールから再結晶すると１
５８〜１６１℃で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８
−シアノメチル−８−カルボメトキシー９−エルゴレン
・マレイン酸塩が得られた。
を留去し、残渣をエーテルに溶解してマレイン酸のエー
テル溶液を加え、さらにエタノールから再結晶すると１
５８〜１６１℃で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８
−シアノメチル−８−カルボメトキシー９−エルゴレン
・マレイン酸塩が得られた。
このマレイン酸塩を遊離塩基に逆変換して標準の酸塩基
抽出法を実施し、Ｄ−６−メチル−８−シアノメチル−
８−カルボメトキシ−９−エルゴレンをアルカリ性の水
層から再抽出し、得られた残渣を対応するマレイン酸塩
に変換してエーテルから再結晶すると１７６〜１７７℃
で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８−シアンメチル
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩
が得ラれた。
抽出法を実施し、Ｄ−６−メチル−８−シアノメチル−
８−カルボメトキシ−９−エルゴレンをアルカリ性の水
層から再抽出し、得られた残渣を対応するマレイン酸塩
に変換してエーテルから再結晶すると１７６〜１７７℃
で溶融（分解）するＤ−６−メチル−８−シアンメチル
−８−カルボメトキシ−９−エルゴレン・マレイン酸塩
が得ラれた。
元素分析
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０ Ｎ，９．６１
実験値：Ｃ ６３．１４；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．８７
実施例６ 塩の製法 実施例５に記載のマレイン酸塩を除く遊離塩基■の塩は
、遊離塩基をエーテルに溶かした溶液に、適当な非毒性
酸のエーテル溶液を等量加えて調整した。
実験値：Ｃ ６３．１４；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．８７
実施例６ 塩の製法 実施例５に記載のマレイン酸塩を除く遊離塩基■の塩は
、遊離塩基をエーテルに溶かした溶液に、適当な非毒性
酸のエーテル溶液を等量加えて調整した。
このようにして形成された塩（例えば、硫酸塩、リン酸
塩など）はエーテルに不溶であるので濾取して単離でき
る。
塩など）はエーテルに不溶であるので濾取して単離でき
る。
また、アミン塩基をエタノールに溶解して等量の酸をエ
タノール性溶液として加える方法もある。
タノール性溶液として加える方法もある。
この場合には、形成された塩は反応混液に可溶であるの
で溶媒を減圧留去して単離する。
で溶媒を減圧留去して単離する。
上記工程に従って形成される塩には塩酸塩、硫酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸
塩が包含される。
化水素酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸
塩が包含される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ａｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし、破線は
二重結合が任意に存在することを表わす。 ）で表わさわる化合物を、 式 Ｒ２（ＣＨ２）ｎＸ （式中、Ｒ２はメチル、シアノ、あるいは低級アルコキ
シカルボニルを、ｎは０〜１を、Ｘはハロゲンを表わす
。 ）で表わされるアルキル化剤と非水解塩基の存在下に反
応させて、 式 （式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニルあ
るいはＣＨ２Ｚ′を、Ｚ′は水素あるいはシアノを表わ
し、ａｌｋは前記と同意義を有する。 また、破線は二重結合が任意に存在することを表わす。 ）で表わされる化合物およびその製薬的に許容され得る
酸付加塩を得ることを特徴とする新規エルゴリン誘導体
の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,320 US3968111A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5182299A JPS5182299A (ja) | 1976-07-19 |
| JPS5813542B2 true JPS5813542B2 (ja) | 1983-03-14 |
Family
ID=24113222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50144580A Expired JPS5813542B2 (ja) | 1974-12-06 | 1975-12-03 | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3968111A (ja) |
| JP (1) | JPS5813542B2 (ja) |
| AR (1) | AR211257A1 (ja) |
| AT (1) | AT348142B (ja) |
| AU (1) | AU505194B2 (ja) |
| BE (1) | BE836309A (ja) |
| BG (1) | BG33289A3 (ja) |
| CA (1) | CA1064918A (ja) |
| CH (1) | CH605937A5 (ja) |
| CS (1) | CS199610B2 (ja) |
| DD (1) | DD123750A5 (ja) |
| DE (1) | DE2554629A1 (ja) |
| DK (1) | DK146128C (ja) |
| ES (1) | ES443279A1 (ja) |
| FR (1) | FR2293204A1 (ja) |
| GB (1) | GB1535214A (ja) |
| GR (1) | GR59201B (ja) |
| HU (1) | HU173985B (ja) |
| IE (1) | IE42198B1 (ja) |
| IL (1) | IL48572A (ja) |
| NL (1) | NL7514177A (ja) |
| PH (1) | PH13133A (ja) |
| PL (1) | PL102611B1 (ja) |
| RO (1) | RO64606A (ja) |
| SE (1) | SE421528B (ja) |
| SU (1) | SU627757A3 (ja) |
| YU (1) | YU304575A (ja) |
| ZA (1) | ZA757510B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE30219E (en) * | 1974-12-06 | 1980-02-19 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US4054567A (en) * | 1975-08-11 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8β-hydroxymethyl-8-γ-substituted-9-ergolene compounds |
| US4098790A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-04 | Eli Lilly And Company | Ergoline chlorination process |
| US4238486A (en) * | 1979-11-23 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Indolobenzoxazines |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| US2861074A (en) * | 1956-10-22 | 1958-11-18 | Lilly Co Eli | Substituted hydroxyergolenes |
| BE755211A (fr) * | 1969-08-29 | 1971-02-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation des nouvelles amides de l'acide d-6-methyl-8-ergolin/i/yle/acetique et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus |
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| US3968112A (en) * | 1974-08-02 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of penniclavine and elymoclavine |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,320 patent/US3968111A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-11-20 CS CS757861A patent/CS199610B2/cs unknown
- 1975-11-28 GR GR49485A patent/GR59201B/el unknown
- 1975-11-28 ZA ZA757510A patent/ZA757510B/xx unknown
- 1975-11-29 RO RO7500084073A patent/RO64606A/ro unknown
- 1975-11-30 IL IL48572A patent/IL48572A/xx unknown
- 1975-12-01 CA CA240,828A patent/CA1064918A/en not_active Expired
- 1975-12-01 GB GB49208/75A patent/GB1535214A/en not_active Expired
- 1975-12-02 AU AU87181/75A patent/AU505194B2/en not_active Expired
- 1975-12-02 PH PH17826A patent/PH13133A/en unknown
- 1975-12-03 JP JP50144580A patent/JPS5813542B2/ja not_active Expired
- 1975-12-03 AR AR261466A patent/AR211257A1/es active
- 1975-12-03 HU HU75EI656A patent/HU173985B/hu unknown
- 1975-12-03 YU YU03045/75A patent/YU304575A/xx unknown
- 1975-12-04 SU SU752194708A patent/SU627757A3/ru active
- 1975-12-04 DE DE19752554629 patent/DE2554629A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-04 PL PL1975185227A patent/PL102611B1/pl unknown
- 1975-12-04 IE IE2644/75A patent/IE42198B1/en unknown
- 1975-12-04 CH CH1580075A patent/CH605937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 FR FR7537118A patent/FR2293204A1/fr active Granted
- 1975-12-04 DK DK547475A patent/DK146128C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 NL NL7514177A patent/NL7514177A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-05 BG BG7531707A patent/BG33289A3/xx unknown
- 1975-12-05 DD DD189911A patent/DD123750A5/xx unknown
- 1975-12-05 SE SE7513753A patent/SE421528B/xx unknown
- 1975-12-05 BE BE1007063A patent/BE836309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 ES ES443279A patent/ES443279A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 AT AT928075A patent/AT348142B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-01-19 US US05/650,582 patent/US4075212A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110339A (en) | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole | |
| EP0026671B1 (en) | Novel ergoline derivatives, compositions containing them, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| JPS5813542B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| JPS5936636B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CH641803A5 (fr) | 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. | |
| GB2055370A (en) | Ergol-8-ene and ergoline derivatives | |
| US3968112A (en) | Synthesis of penniclavine and elymoclavine | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3585201A (en) | 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US4001242A (en) | D-6-methyl-8-formyl-10α-alkoxy-8-ergolene | |
| US3923812A (en) | Synthesis of elymoclavine | |
| US3929796A (en) | Synthesis of penniclavine and elymoclavine | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0013789B1 (en) | Amino-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h (or 2h)-indazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4082753A (en) | Penniclavine acetonide | |
| US4054567A (en) | 6-Methyl-8β-hydroxymethyl-8-γ-substituted-9-ergolene compounds | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| KR790001074B1 (ko) | 8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법 |