CS199610B2 - Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof - Google Patents
Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS199610B2 CS199610B2 CS757861A CS786175A CS199610B2 CS 199610 B2 CS199610 B2 CS 199610B2 CS 757861 A CS757861 A CS 757861A CS 786175 A CS786175 A CS 786175A CS 199610 B2 CS199610 B2 CS 199610B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- reacted
- dimethyl
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 8,8-disubstituovaných 6-methylergolinů a jejich derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových
8,8-disubstituovaných 6-methylergolinů a jejich derivátů, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu.
Sloučeniny založené na ergolinovém kru-
vykazují překvapivě širokou paletu farmaceutických účinků. Tak napřílad lysergová a isolysergová kyselina jsou 8-karboxy-6-methyl-9-ergoleny. Amidy lysergové kyseliny, z nichž četné mají cenné a jedinečné farmakologické vlastnosti, zahrnují v přírodě se vyskytující alkaloidy s oxytocinovým účinkem — ergokornin, ergoikryptin, ergonovin, ergokristin, ergosin, ergotamin —- a syntetické látky s oxytocinovým účinkem, jako methergin, jakož i syntetické halucinogenní činidlo — diethylamid kyseliny lysergové (LSD). Odpovídající amidy 6-methyl-8-karboxyergolinu, známé pod obecným označením „dihydroderiváty námelových alkaloidů“, mají nižší oxytocino-vý účinek a rovněž nižší toxicitu než samotné námelové alkaloidy. V poslední době zjistili Clemens, Semonsky, Meites a četní jejich spolupracovníci, že řada sloučenin příbuzných námelovým alkaloidům, včetně ergokorninu, dihydroergokorninu, 2-brom-a-ergokryptinu a d-6-methyl-8-kyanmethylergolinu, působí jako inhibitory prolaktinu. Jako publikace týkající se novějších poznatků a objevů v oblasti farmakologie ergolinu se uvádějí:
Nagasawa a Meites, Proč. Soc. Exp’t’1. Biol Med., 135, 469 (1970); Lutterbeck a spol., Brit. Med. J., 228 (24. VII. 1971); Heuson a spol., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968) ; Nátuře, 221, 666 (1969); Šeda a spol., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971; Mantle a Finn, ibid., 441; Semonsky a sp., Coll. Czech Chem. Commun., 36, 2200 (1971); Schaar a Clemens, Endocr., 90, 285—8 (1972); Clemens a Schaar, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659—662 (1972) a Sweeney, Clemens, Kornfeld a Poore, 64th Annual Meeting, Američan Association Cancer Research, duben 1973. Mezi patenty týkající se oblasti ergolinových derivátů nebo derivátů kyseliny lysergové, vydané v poslední době, náleží:
americký patentový spis č. 3 704 233, americký patentový spis č. 3 709 891, americký patentový spis č. 3 585 201, americký paten199610 tový spis č. 3 666 762, americký patentový spis č. 3 586 683, americký patentový spis č. 3 717 640 a americký patentový spis číslo 3 592 816.
Dosud bylo připraveno jen několik málo
8,8-disubstituovaných ergolinů. Většina těchto sloučenin rovněž nese substituent na dusíku indolového jádra, takže v jejich případě se jedná o 1,8,8-trisubstituované deriváty. Tak například Baker a spol. popsali v Molecular Pharmacology, 9, 23 (1973) p-bromanilid 1,8-dimethyl-D-lysergové kyseliny. Na rozdíl od p-bromanilidu D-lysergové kyseliny nevykazuje tato sloučenina žádnou halucinogenní účinnost. Tatáž sloučenina je zmíněna v Science, 178, 614 (1972). Troxler a Hofmann [viz Helvetica Chimica Acta, 40, 1722 (1957) J připravili 8-methylderivát diethylamidu D-isolysergové kyseliny, uvádějí však, že se jim nepodařilo docílit substituce na Cs za použití methylesteru dihydrolysergové kyseliny a alkylačního činidla jinak s úspěchem používaného u samotné lysergové kyseliny, totiž methyljodidu a amidu draselného. Tito autoři rovněž připravili diethylamid 8-ethyl-D-isolysergové kyseliny a diethylamid 1,8-dimethyl-D-isolysergové kyseliny. V literatuře nejsou zmínky o 8,8-disubstituovaném 9-ergolenu, kde substituenty v poloze 8 jsou odlišné od amidové skupiny a kde poloha 1 není substituována. 6-methyl-8,8-disubstítuované ergoliny nejsou v literatuře popsány.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce IV
R3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupinu CHzZ*, kde Z‘ představuje atom vodíku nebo kyanoskupinu, alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, tečkovaná čára znamená, že v dané poloze může být popřípadě přítomna dvojná vazba, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém alk a tečkovaná čára mají shora uvedený význam, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce
R2(CH2)nX , ve kterém
R2 znamená methylovou skupinu nebo kyanoskupinu, nebo skupinu —C—O-alk ,
II o
kde alk má shora uvedený význam, n má hodnotu 0 nebo 1, a
X představuje atom halogenu, v přítomnosti silné nehydrolytické báze.
Silná nehydrolytická báze, jako natriumamid, lithiumamid, kaliumamid, lithiumtetramethylpiperidid a kaliumdiisopropylamid, se používá к náhradě vodíku na uhlíkovém atomu v poloze 8 za vzniku aniontu, který pak reaguje s reakčním činidlem obecného vzorce R2(CH2)nX.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IV je možno podrobit dalším reakcím za vzniku jiných cenných sloučenin. Tyto další cenné sloučeniny připravené ze sloučenin obecného vzorce IV odpovídají obecnému vzorci II
R znamená zbytek alk nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R1 představuje karboxylovou skupinu, al199610 koxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo· skupinu CHzZ, kde Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu OSOzalk, skupinu Y-fenyl nebo Y-al-k, kde Y je síra nebo· kyslík, alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a tečkovaná čára znamená, že v dané poloze je popřípadě přítomna dvojná vazba, přičemž sem spadají i netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená karboxylovou skupinu, se připravují hydrolýzou odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV obsahujících alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části. Sloučeniny obecného· vzorce II, ve kterém Ri znamená skupinu CHaZ, kde Z představuje hydroxylovou skupinu, se připravují redukcí odpovídajícího· esterového' seskupení ve sloučeninách obecného vzorce IV llthiumaluminiumhydrldem. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z znamená kyanoskupinu, se získají tak, že se nejprve připraví ester příslušného hydroxymethylderivátu (sloučenina obecného vzorce II, kde Ri znamená skupinu CH2Z a Z představuje hydroxylovou skupinu) s methansulfonovou kyselinou a mesylátový zbytek se pak působením kyanidu sodného· nahradí kyanoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z · znamená skupinu Y-fenyl nebo· Y-alk, se připraví obdobným postupem reakcí esteru s kyselinou methansulfonovou s fenolem nebo fenylmerkaptanem, nižším alkanolem nebo nižším alkylmerkaptanem.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného· vzorce IV s netoxickými kyselinami. Tyto· farmaceuticky upotřebitelné soli zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina · fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá a kyselina fosforitá, jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny a alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy náleží sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaprináty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, soli s kyselinou mandlovou, 1,4-butindioáty, · 1,6-hexindioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, · methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxyben zoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, j3hydroxybutyráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, 1-naftalensulfonáty a 2-naftalensulfonáty.
Alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v obecném vzorci IV zahrnují skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou. Alkoxyskupina s 1 až 3 atomy · uhlíku představuje tedy methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou a isopopoxylovou skupinu a výraz „alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části“ zahrnuje methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou a isopropoxykarbonylovou skupinu. Sloučenina obecného vzorce IV, kde vazba А9Д0 je nasycená, se označuje jako ergolin a odpovídající sloučenina s nenasycenou vazbou Δ9-ω se označuje jako ergolen. K ilustraci rozsahu sloučeniny obecného vzorce IV se · uvádějí:
D-6-methyl-8a-ethyl-8ó3methoxykarbonylergolin-sulfát, D-8c«isopropylIysergová kyselina, D-8a-ethyllysergová kyselina, D-8a-ethyldihydrolysergová kyselina, D-S^-methylisolysergová kyselina, D-6-methyl-8β-ethyli8αirlipropoxykarbonyl-9-ergolen-maleát, D-6-methyl-8//-kyynrnet:hyl-8α-ethoxykarbonyl-9-ergolen, D-6-methyli8a-m·ethoxymethyi-83-ιethoxyi karbonylergolincitrát, D-6-methyli8ι(^ethoxyInethyl-8α--sopropoxykarbonyl-9-ergolen-laktát D-6-methyl-8:a-fenoxymethy--83-methoxykarbonylergolin-methansulfonát, D-6-methyI-8j^fenoxymethyl-8-i-ethoxykarbonyl-9-ergolen, D-Sa-fenylmerkaptomethyllysergová kyselina, toluensulfonát D-8c--methylmerkaptomethyllysergové kyseliny, D-88?-n-propyhnerkaptomethylisolysergová kyselina.
Sloučeniny shora . uvedeného obecného vzorce IV představují bílé pevné krystalické látky, stejně jako· jejich adiční soli s netoxickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu a/nebo· vykazují účinek na centrální nervový systém. Inhibici sekrece prolaktinu, způsobovanou sloučeninami obecného vzorce IV, · dokládá následující pokus:
Samečci krys kmene Spraque-Dawley o váze okolo· 2θ0 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje se denně od 6 do· 20 hodin) a krmí se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libitum.
Krysy ze všech pokusů se usmrtí dekapita199610 cí, odeberou se vzorky séra o objemu 150 μ1 a ty se podrobí zkoušce na obsah prolaktinu. Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí sameček intraperitoneální injekci 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi (18 hodin před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserpinu má za účel udržet stejnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testované ergolinové deriváty se rozpustí v 101% ethanolu na roztok o koncentraci 10 ^g/ml a aplikují se intraperitoneální injekcí v dávce 50 ,ug/kg. Každá z testovaných sloučenin se aplikuje skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupině 10 krysích samečků se podá ekvivalentní množství 10% ethanolu. Za 1 hodinu po této aplikaci se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obsah prolaktinu, jak je uvedeno výše.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních krys udává pro příslušnou sloučeninu obecného vzorce IV inhibici sekrece prolaktinu v procentech.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty inhibice prolaktinu v procentech pro radu sloučenin shora uvedeného obecného vzorce IV, aplikovaných v dávce 10 ^g/krysa. V této tabulce je v prvním sloupci uveden název sloučeniny a ve druhém sloupci pak inhibice prolaktinu v procentech.
TABULKA inhibice
Název sloučeniny prolaktinu v %
D-6-methyl-8a'-kyanmethyl-8;/3methooykarbonylergolin57
D-6,8'α-dimethyl-8/-methoxykarbonylergolin(22
D-6,8α-dimetOkl-80-metOoyykarbonyl-9-ergolen45
Další sloučeniny obecného vzorce IV působí rovněž jako· inhibitory prolaktinu v dávce 10 ^g/krysa, významnější účinek však mají ve vyšších dávkách (100 ug až 1 mg).
Jako inhibitory prolaktinu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a galactorrhoea. Mimoto je možno· tyto sloučeniny použít k léčbě adenokarcinomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů hypotýzy vylučujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících poruch: Forbes-Albrightova syndromu, Chiari-Frommelova syndromu, gynekomastie jako · takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání steroidů s estrogenním účinkem při hypertrofii prostaty, fibrocystické choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylaxe karcinomu mléčné žlázy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psy8 chotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypertrofie prostaty.
Při používání sloučenin obecného· vzorce IV k inhibici sekrece prolaktinu se postupuje tak, že se 8,8-disubstituovaný 6-methylergolin nebo· jeho sůl · s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou suspenduje v kukuřičném oleji a suspenze se podává buď parenterálně injekcí, nebo orálně savcům ženského· rodu v množství pohybujícím se od 0,01 do· 10 mg účinné látky na kg tělesné váhy savce denně. Výhodným způsobem podání je orální aplikace. · Při parenterálním podání se s výhodou používá subkutánní injekce příslušného farmaceutického preparátu. Stejně účinné jsou i jiné způsoby parenterálního podání, jako aplikace intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní. Při intravenózní nebo intramuskulární aplikaci se mohou používat zejména rozpustné farmaceuticky upotřebitelné · -soli 8,8-disubstituovaných 6-methylergolinů, s výhodou soli s kyselinou methansulfonovou. Sloučeniny obecného vzorce IV bud jako volné báze, nebo ve formě soií lze rovněž mísit se standardními farmaceutickými pomocnými látkami a směs plnit do zasouvacích želatinových kapslí nebo z ní lisovat tablety.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují rovněž depresivní účinky na centrální nervový systém a jsou proto užitečné jako obecná sedativa. Zmíněnou ' ' účinnost vykazuje například D-6-methyl-8tt-methoyykarbony 1-80-kyanmethyl-9-ergolen-maleát a odpovídající 8y-metOoyykarbonyl-80-methylderivát.
Následující příklady označované velkými písmeny ilustrují sloučeniny obecného· vzorce II, které lze získat dalším zpracováním sloučenin obecného vzorce IV.
Příklad A
K roztoku 700 · mg D-e^-dimethyl-Ba-methoyykarbonylergolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se po malých částech přidá 700 mg litOiumalumlniumhydridu a výsledná směs se v dusíkové atmosféře cca 0,75 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí, nadbytek litOiumaluminiumOydridu se rozloží přídavkem ethylacetátu, směs se zředí vodou a D-6,80-dimethyl-8α-hkdroyymethylergolin vzniklý při shora popsané reakci se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se oddělí a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Jako zbytek se získá D-6,80--dmethyl-8α-hydroxymethylergolm, tající po· překrystalování ze směsi etheru a hexanu za rozkladu při 219 až 221 °C.
Analýza:
vypočteno:
75,52 % C, 8,20 0/0 H, 10,36 % N, nalezeno·:
75,46 % C, 8,24 % H, 10,08 % N.
Shora popsaná redukce se opakuje za použití D-6,8a-dimethyl-8/-methO'Xykarbonylergolinu. Získá se D-6,8a-dimethyl-8/Miydroxymethylergolin tající po překrystalování z ethylacetátu za rozkladu při 222 až 224 °C.
Analýza:
vypočteno·:
75,52 % C, ' 8,20 θ/o H, 10,36 · % N, nalezeno:
75,43 o/o C, 8,37 % H, 10,11 % N.
Příklad B
Postupem popsaným v příkladu A se 2,1 g D~6,8ra-ddmethyl-8β-metltC)oχkkabonylergolinu redukuje lithiumaluminiumhydridem na odpovídající e/^hyddoxymethyldeгivát. Surový reakční produkt se rozpustí v 50 ml pyridinu a k roztoku se přikape 0,9 ml methansulfonylchloridu (mesylchlorldu). Reakční baňka se uzavře, směs se míchá při teplotě místnosti asi 20 minut, načež se vylije do· vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. D-6,8a-dimethyl-8/--mesyloxymethylergolin vzniklý při shora popsané reakci se extrahuje chloroformem, chloroformová vrstva se oddělí a po vysušení se chloroform odpaří. Zbytek poskytne po· překrystalování z ethanolu čistý D-6,8tf-dimethyl-e/l-
| -mesyloxymethylergolin o teplotě tání 176 až 178 C'C. |
| Analýza: |
| vypočteno: |
| 62,04 % C, 6,94 % H, 8,04 % N, |
| nalezeno: |
| 61,98 % C, 7,10 % H, 7,96 % N. |
Shora popsaný postup se opakuje za použití D-6,8/8-dimethyl-8<a-methoxykarbonylergolinu jako výchozího materiálu. Takto připravený D-6,8j-dimethyll8α-mesylO'Xymethylergolin taje po překrystalování z etheru za rozkladu při cca 160 °C.
Analýza:
vypočteno:
62,04 % C, 6,94 % H, 8,04 % N, 9,20 % S, nalezeno:
61,75 '% C, 7,20 % H, 8,31 0/0 N, 9,19 % S.
Příklad C
Směs sestávající ze 200 mg D-6,8/Sdimethyl-8a-mesyloxymethylergolinu a 200 mg kyanidu sodného ve 25 ml dimethylsulfoxidu se cca 2,25 hodiny zahřívá na teplotu 100 až 120 °C. Reakční směs se vylije do vody a D-6,8/-dimettty]-8αakyynτeethylergolin vzniklý při shora uvedené reakci se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se oddělí a po vysušení se ethylacetát odpaří. Překrystalováním zbytku z ethanolu se · získá D-6,8/l·dimethyl-88-kyanmethyleгgolm tající za rozkladu při 250 až 255 °C.
Analýza:
vypočteno·:
77,38 % C, 7,58 % H, 15,04 % N, nalezeno:
77,58 % C, 7,78 % H, 15,12 0/0 N.
Shora popsaným postupem se D-6,8a-dimethyl-81iemetyl·oxymethylergolin nechá reagovat s kyanidem sodným za vzniku odpovídajícího 8^-kyarLrimetiy lderivíltu. Produkt se oddělí od výchozího materiálu chromatografií na sloupci adsorbentu florisil za použití chloroformu s obsahem 2 ·% ethanolu jako elučního činidla. Takto připravený D-6,8a-diieethyl-8/-kyanmethyleI,golm se · po vyčištění chromatografií překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Teplota tání takto vyčištěného produktu činí 195 až 196 c'C.
Analýza:
vypočteno:
77,38 ·% C, 7,58 % N, 15,04 % N, π Я1Р7РП П*
77,72 o/o C, 7,57 0/0 H, 14,63 % N.
P ř í k 1 · a d D .
Postupem podle příkladu C se D-6,8jS-dimethyl-8α-metyloxymethylergolin nechá reagovat se sodnou solí thiofenolu v dimethylformamidu, za vzniku D-6,8ϊ6žciimethyl-8α-fenylmerkaptomethylergolinu. Nezareagovaný thiofenol se z reakční směsi odstraní promytím 5% · roztokem hydroxidu draselného. Takto vzniklý D-6,8j-dimethyll8α-fenylmerkaptomethylergolin se vyčistí chromatografií na sloupci adsorbentu florisil za použití chloroformu s obsahem 2 ·% ethanolu jako· elučního· činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6,8S''-dimethyl-8a-fenylmerkaptomethylergolin, se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Takto vyčištěný produkt taje při 157 až 158° Celsia.
Analýza:
vypočteno:
76,20 % C, 7,23 '% H, 7,73 % N, 8,84 0/0 S, nalezeno:
75,99 % C, 7,04 % H, 7,50 ·% N, 8,99 % S.
Shora popsaným postupem se za použití odpovídajícího 8lí?-reee5^ll^>^χ^l^e^I^i^’^átu jako výchozího materiálu získá D-B^ft-dímethyl-8/^ffeylmeekaptomethylergolin tající po překrystalování z ethanolu za rozkladu při 217 až 218 C'C.
Analýza:
vypočteno:
76,20 o/o C, 7,23 % H, 7,73 % N, nalezeno:
76,14 % C, 7,39 % H, 7,79 % N.
Příklad E
Cca 215 mg D-6,8a-dimethyl-8/3-fenylmerkaptomethylergolinu se nechá reagovat s cca 3 g vlhkého Raneyova niklu ve 25 ml 95% ethanolu. Reakční směs se v dusíkové atmosféře zhruba 35 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se za horka zfiltruje a katalyzátor se důkladně promyje 95% ethanolem. Odpařením filtrátu se jako· zbytek získá D-6,8,8--rimethylergolin, který po překrystalování z methanolu taje při 221 až 222 °C.
Analýza:
vypočteno:
80,27 % C, 8,72 % H, 11,01 0/0 N, τίαΙρτρτίπ·
80,33 % C, 8,84 % H, 11,21 % N.
Postup popsaný výše se opakuje za použití odpovídajícího' 8a-ftnylmerkaptomethylisomeru. Získá se stejný D^¢^,é^,,3--гii^€^t^^hyltrgolin s identickou teplotou tání.
Příklad F
Cca 1 g D-6,8β-dimethyl-8o-methoxykarbonyl-9-ergoltn-maleátu (maleát methy 1esteru α-methylisolysergové kyseliny) se v dusíkové atmosféře 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem s cca 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu draselného·. Reakční směs se ochladí a zfiltruje, a filtrát se okyselí kyselinou octovou, přičemž se nevyloučí žádná sraženina. Filtrát se pak zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu amonného, přičemž se rovněž nevytvoří žádná sraženina. Alkalická vrstva se extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se odloží, alkalická vodná vrstva se zahustí na objem cca 50 ml a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje vodou, ethanolem a etherem, rozpustí se v malém množství hydroxidu amonného, roztok se zředí vodou, zahustí se ve vakuu a odparek se zředí vodou na objem cca 50 ml. Výsledný roztok se přes noc chladí zhruba na 0 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrační koláč se znovu promyje vodou, ethanolem a etherem. Po vysušení filtračního koláče se získá D-6,8/^dimethyl-8α-kkabbxy----egolen (α-methylisolysergová kyselina) tající za rozkladu při 230 až 232 c'C.
Analýza:
vypočteno·:
72,32 % C, 6,43 0/0 H· 9,92 % Ní, nalezeno:
72,04 '% C, 6,22 % H, 9,64 % N.
Vynález dále ilustrují následující ' příklady provedení, popisující přípravu sloučenin obecného vzorce IV. Těmito· příklady se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Roztok 11,5 g tttramethylpiptridinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na cca —10 cc a přidá se k němu · 50 ml 1,6 · M roztoku n-butyllithia v hexanu takovou rychlostí, aby se teplota pohybovala v rozmezí od —10 do—2 °C. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře za chlazení zhruba 20 minut míchá, načež se k ní přidá roztok 5,7 g methylesteru dihydrolysergové kyseliny ve 125 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se teplota pohybovala v rozmezí od —10 do —5 °C. Výsledná reakční směs v dusíkové atmosféře za chlazení míchá zhruba 15 minut, načež se k ní rychle přidá roztok 3,6 g methyljodidu v 50 ml tetrahydrofuranu. Teplota vystoupí z —9 °C zhruba na 1T během 35 minut se nechá vystoupit na 6 °C. Reakční směs se rozloží přidáním vodné kyseliny octové, kyselá vrstva se zředí vodou a pak se zalkalizuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. D-6,8-dimethyl-8-methoxykarbonylergolin vzniklý shora popsanou reakcí je v alkalické vrstvě nerozpustný a vysráží se. Vyloučená sloučenina se extrahuje chloroformem, chloroformová vrstva se oddělí a po vysušení se chloroform odpaří. Chromatogram zbytku na · tenké vrstvě obsahuje 2 skvrny odpovídající látkám méně polárním než je výchozí methylester dihydrolysergové kyseliny. Tyto· skvrny odpovídají 2 isomerům, a to α-methyl- a /^--^e^e^hylisomeru, vzniklým při shora popsané reakci. Zbytek se znovu rozpustí v chloroformu a roztok se zfiltruje přes 250 g adsorbentu florisil, čímž se získá směs 2 isomerů majících strukturu D-6,8-dimethyl-8-methoxykarbonylergolinu. Tato· směs se chromatografuje na sloupci 250 g adsorbentu florisil za použití směsi chloroformu a etheru jako elučního činidla. V 18% výtěžku se získá D-6,8f dimethyl-88-methooχkarbO'nylergolin o· teplotě tání 136 až 138 cc a ve výtěžku cca 35 % odpovídající 8a-methyl-8S-methoxykarbonylisomer tající za rozkladu při 223 až 225 °C.
Analýza: pro D’6,8/^dimethy^&a-methoxykarbonylergolin vypočteno:
72,46 % C, 7,43 % H, 9,39 % N, nalezeno:
72,29 % C, 7,29 % H, 9,43 % N.
Analýza: pro· D-6,8a-dimethyl-83-methoxykarbonylergolin ’ vypočteno:
72,46 % C· 7,43 % H, 9,39 % N, nalezeno:
72,73 o/0 C, 7,69 θ/ο H, 9,64 ·θ/ο N.
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1 se methylester 9,10-dihydrolysergové kyseliny alkyluje chloracetonitrilem v přítomnosti tetramethylpiperidinu a n-butyllithia v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle. Získá se směs 8a-methoxykarbonyl-8Jkyanmethyl- a 8a-kyanmethyl-8Jmethoxykarbonyliso'meru. Zbytek obsahující směs isomerů, získaný odpařením chloroformového extraktu ze zpracování původní reakční směsi, se podrobí chromatografii na adsorbentu florisil za použití chloroformu obsahujícího 5 % ethanolu · jako elučního· činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují individuální isomery, se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje. D-6-methyl-83kyanmethyl-8a-methoxykarbonylergolin je méně polární z obou isomerů a nachází se v předních frakcích. Tento· isomer taje po překrystalování ze směsi etheru a hexanu při 179 až 180 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,57 % C, 6,55 % H, 12,99 %' Ní, nalezeno:
70,41 % C, 6,55 % H, 13,19 θ/ο N.
D- 6-me e^liyl-8ia'-kyanmet^t^y^l'^8l3-methoxykarbonylergolin je polárnější než jeho isomer, ale méně polární než výchozí materiál. Tato sloučenina taje po chromatografickém oddělení a překrystalování ze směsi etheru a hexanu za rozkladu při 220 až 223 °C.
Analýza:
vypočteno:
70,57 o/o C, 6,55 % H, 12,99 o/o N, nalezeno:
70,32 % C, 6,79 % H, 13,27 % N.
Příklad 3 golin vzniklý při shora uvedené reakci se izoluje stejně jako· v příkladu 1 a vyčistí se chromatografií na adsorbentu florisil za použití směsi stejných dílů chloroformu a etheru jako elučního činidla, Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6-methyl-8,8-dimethoxykarbonylergolmí se spojí, rozpouštědlo se odpaří a · zbytek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se krystalický materiál tající při 164 až 165 CO.
Analýza: vypočteno:
66,65 'o/o C, 6,48 o/o H, · 8,18 o/o N, n a 1 ezen o:
66,78 o/o C, 6,51 0/0 H, 7,95 o/o N.
Příklad 4
Roztok 10 g diisopropylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu se ochladí na cca —75 °C a pomalu se k němu přidá 60 ml cca 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu, načež se k němu přikape roztok 7,0 g methylesteru kyseliny lysergové ve 120^ ml tetrahydrofuranu. Vylučující se sraženina zvýší viskozitu směsi, která se zředí přidáním 120 ml tetrahydrofuranu, načež se k ní rychle přidá roztok 12,4 ml methyljodidu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Během tohoto přidávání teplota směsi vystoupí na cca —49 °C. K reakční směsi se přidá vodná kyselina octová k rozložení přítomných organokovových sloučenin, výsledná směs se zředí vodou a vodná vrstva se zalkalizuje zředěným vodným hydroxidem amonným. D-6,8/^-c^imeth^yr--8iia-methoxykarbonyl-9-ergolen a s ním isomerní 8acmethyl-8<3-methoxykaгbonylderivátí vzniklé při shora popsané reakci, jsou nerozpustné v alkalické vodné vrstvě, takže se vyloučí a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se oddělí, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného·. Organická vrstva se oddělí a po vysušení se zbaví těkavých podílů odpařením. Chloroformový roztok zbytku se zfiltruje přes florisil. Z filtrátu vykrystaluje D-6,8/3·-dimethhl-88-methoxykarbonyl-9-ergolen. Překrystalováním D-6,8e-dimethy1-8a-me^thoxykarbonyl-^^i^irgolenu ze směsi etheru a hexanu se získá · krystalický produkt o teplotě tání 117 až 119 2C.
Analýza:
vypočteno:
72,95 % C· 6,80 % L·,, 9,45 % 4 ππίρτρππ'
73,17 o/o C, 6,89 o/o Η, 9,24 % N.
Chromatografií zbytku získaného odpařením matečných louhů z krystalizače popsané výše k suchu na florisilu za použití chloPostupem podle příkladu 1 se methylester
9,10-dihydrolysergové kyseliny nechá reagovat s methylesterem chloruhličité kyseliny v přítomnosti tttramtthylpiptridinu a n-butyllithia v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle. D-6-methyl-8,8-dimethoxykarbonyltr-
II roformu jako elučního činidla se získá výchozí D-6,8/J-dimethyl-8a-methoxykarbonyl-9-ergolen a v intermediárních frakcích D-6,8a-dimethyl-8/3-methoxykarbonyl-9-ergolen tající po překrystalování z etheru za rozkladu při 206 až 208 °C.
Analýza:
vypočteno:
72,95 o/o C, 6,80 % H, 9,45 θ/ο N, nalezeno:
72,68 % C, 7,05 % H, 9,43 % N.
Příklad 5
Roztok 1,6 g diisopropylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí asi na 45 CC a přidá se к němu 10 ml roztoku n-butyllithia (cca 1,6 M roztok v hexanu] takovou rychlostí, aby se teplota pohybovala mezi —45 a —35 C,C. Po skončeném přidávání n-butyllithia se reakční směs v dusíkové atmosféře míchá za chlazení cca 15 minut, načež se к ní přidá roztok 1,15 g methylesteru kyseliny lysergové ve 25 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se teplota směsi udržela zhruba pod — 35 °C. К snížení viskozity roztoku se přidá ještě dalších 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se cca 15 minut míchá za chlazení v dusíkové atmosféře, načež se к ní přidá roztok 1,2 g chloracetonitrilu v 10 ml tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se nechá během 25 minut vystoupit cca na 6 °C a směs se pak rozloží vodnou kyselinou octovou. Okyselená reakční směs se zředí vodou a zalkalizuje se přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Alkalická vrstva se extrahuje chloroformem, přičemž D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolen, vzniklý při shora popsané reakci, který je nerozpustný v alkalickém roztoku, přejde do chloroformové vrstvy. Chloroformová fáze se oddělí a po vysušení se chloroform odpaří. Zbytek se chromatografuje na florisilu za použití chloroformu jako elučního činidla. D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolen se vymyje jako druhá komponenta. Frakce obsahující tuto sloučeninu se spojí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru а к roztoku se přidá etherický roztok kyseliny maleinové. Získá še D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolen-maleát, který po překrystalování z ethanolu taje za rozkladu při 158 až 161 °C. Sůl s kyselinou maleinovou se převede zpět na volnou bázi a směs se podrobí standardní extrakci kyselina—báze. Reextrakcí D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolenu z alkalické vodné vnstvy a následující konverzí získaného zbytku na sůl s kyselinou maleinovou se získá D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolenmaleát tající po překrystalování z etheru při 176 až 177 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
63,15 Ψο C, 5,30 θ/ο H, 9,61 % N, nalezeno:
63,14 % C, 5,05 o/o H, 9,87 % N.
Příklad 6
Soli volných bází shora uvedeného obecného vzorce IV, kromě soli s kyselinou maleinovou, jejíž příprava je popsána v příkladu 5, se připravují rozpuštěním příslušné volné báze v etheru a přidáním etherického roztoku ekvivalentního množství vhodné kyseliny. Takto vzniklé soli, jako například sulfáty a fosfáty, jsou v etheru nerozpustné a lze je izolovat filtrací. Alternativně je možno aminovou bázi rozpustit v ethanolu а к roztoku přidat ekvivalent kyseliny rovněž v ethanolickém roztoku. V tomto případě jsou vzniklé soli rozpustné v reakční směsi a lze je izolovat odpařením rozpouštědla ve vakuu. Mezi soli, které je možno připravit shora popsaným postupem, nálgží mj. hydrochloridy, sulfáty, hydrobromidy, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, sukcináty, tartráty, citráty, benzoáty a p-toluensulfonáty.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby 8,8-disubstituovaných 6-methylergolinů a jejich derivátů, obecného vzorce IV ve kterémR3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupinu CH2Z‘, kde Z‘ představuje atom vodíku nebo kyanoskupinu, alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a tečkovaná čára znamená, že v dané poloze může být popřípadě přítomna dvojná vazba, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIIO ·« ve kterém alk a tečkovaná čára mají shora uvedený význam, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorceR2(CH2)nZ , ve kterémR2 znamená methylovou skupinu nebo kyanoskupinu, nebo skupinu —C—O-alk ,II okde alk má shora uvedený význam, n má hodnotu 0 nebo 1, aX představuje atom halogenu, v přítomnosti silné nehydrolytické báze.
- 2. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6,8a-dimethyl-8/?-methoxykarbonylergolinu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny dihydrolysergové nechá reagovat s methyljodidem.
- 3. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6,8i/?-dimethyl-8a-metho.xykarbonylergolinu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny dihydrolysergové nechá reagovat s methyljodidem.
- 4. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6-methyl-8/?-kyanmethyl-8a-methoxykarbonylergolinu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny 9,10-dihydrolysergové nechá reagovat s chloracetonitrilem.
- 5. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6-methyl-8a-kyanmethyl-8/3-methoxykarbonylergolinu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny 9,10-dihydrolysergové nechá reagovat s chloracetonitrilem.
- 6. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6-methyl-8,8-dimethoxykarbonylergolinu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny 9,10-dihydrolysergové nechá reagovat s chloruhličitanem methylnatým.
- 7. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6,8^-dimethyl-8ď-methoxykarbonyl-9-ergolenu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny lysergové nechá reagovat s methyljodidem.
- 8. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6,8a-dimethyl-8^-methoxykarbonyl-9-ergolenu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny lysergové nechá reagovat s methyljodidem.
- 9. Způsob podle bodu 1, к přípravě D-6-methyl-8-kyanmethyl-8-methoxykarbonyl-9-ergolenu, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny lysergové nechá reagovat s chloracetonitrilem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,320 US3968111A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199610B2 true CS199610B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=24113222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757861A CS199610B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3968111A (cs) |
| JP (1) | JPS5813542B2 (cs) |
| AR (1) | AR211257A1 (cs) |
| AT (1) | AT348142B (cs) |
| AU (1) | AU505194B2 (cs) |
| BE (1) | BE836309A (cs) |
| BG (1) | BG33289A3 (cs) |
| CA (1) | CA1064918A (cs) |
| CH (1) | CH605937A5 (cs) |
| CS (1) | CS199610B2 (cs) |
| DD (1) | DD123750A5 (cs) |
| DE (1) | DE2554629A1 (cs) |
| DK (1) | DK146128C (cs) |
| ES (1) | ES443279A1 (cs) |
| FR (1) | FR2293204A1 (cs) |
| GB (1) | GB1535214A (cs) |
| GR (1) | GR59201B (cs) |
| HU (1) | HU173985B (cs) |
| IE (1) | IE42198B1 (cs) |
| IL (1) | IL48572A (cs) |
| NL (1) | NL7514177A (cs) |
| PH (1) | PH13133A (cs) |
| PL (1) | PL102611B1 (cs) |
| RO (1) | RO64606A (cs) |
| SE (1) | SE421528B (cs) |
| SU (1) | SU627757A3 (cs) |
| YU (1) | YU304575A (cs) |
| ZA (1) | ZA757510B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| USRE30219E (en) * | 1974-12-06 | 1980-02-19 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US4054567A (en) * | 1975-08-11 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8β-hydroxymethyl-8-γ-substituted-9-ergolene compounds |
| US4098790A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-04 | Eli Lilly And Company | Ergoline chlorination process |
| US4238486A (en) * | 1979-11-23 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Indolobenzoxazines |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
| US2861074A (en) * | 1956-10-22 | 1958-11-18 | Lilly Co Eli | Substituted hydroxyergolenes |
| BE755211A (fr) * | 1969-08-29 | 1971-02-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation des nouvelles amides de l'acide d-6-methyl-8-ergolin/i/yle/acetique et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus |
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| US3968112A (en) * | 1974-08-02 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of penniclavine and elymoclavine |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,320 patent/US3968111A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-11-20 CS CS757861A patent/CS199610B2/cs unknown
- 1975-11-28 GR GR49485A patent/GR59201B/el unknown
- 1975-11-28 ZA ZA757510A patent/ZA757510B/xx unknown
- 1975-11-29 RO RO7500084073A patent/RO64606A/ro unknown
- 1975-11-30 IL IL48572A patent/IL48572A/xx unknown
- 1975-12-01 CA CA240,828A patent/CA1064918A/en not_active Expired
- 1975-12-01 GB GB49208/75A patent/GB1535214A/en not_active Expired
- 1975-12-02 PH PH17826A patent/PH13133A/en unknown
- 1975-12-02 AU AU87181/75A patent/AU505194B2/en not_active Expired
- 1975-12-03 HU HU75EI656A patent/HU173985B/hu unknown
- 1975-12-03 AR AR261466A patent/AR211257A1/es active
- 1975-12-03 YU YU03045/75A patent/YU304575A/xx unknown
- 1975-12-03 JP JP50144580A patent/JPS5813542B2/ja not_active Expired
- 1975-12-04 DK DK547475A patent/DK146128C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 NL NL7514177A patent/NL7514177A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-04 FR FR7537118A patent/FR2293204A1/fr active Granted
- 1975-12-04 SU SU752194708A patent/SU627757A3/ru active
- 1975-12-04 CH CH1580075A patent/CH605937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 PL PL1975185227A patent/PL102611B1/pl unknown
- 1975-12-04 IE IE2644/75A patent/IE42198B1/en unknown
- 1975-12-04 DE DE19752554629 patent/DE2554629A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-05 SE SE7513753A patent/SE421528B/xx unknown
- 1975-12-05 DD DD189911A patent/DD123750A5/xx unknown
- 1975-12-05 AT AT928075A patent/AT348142B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BE BE1007063A patent/BE836309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BG BG031707A patent/BG33289A3/xx unknown
- 1975-12-05 ES ES443279A patent/ES443279A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-01-19 US US05/650,582 patent/US4075212A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5164404A (en) | Hydrazone derivatives and their use | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| EP0026671B1 (en) | Novel ergoline derivatives, compositions containing them, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| DK144160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner | |
| CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| KR790001074B1 (ko) | 8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법 | |
| JPS6228794B2 (cs) | ||
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| JPS5936636B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3642777A (en) | 3-alkyl benzazonines | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| KR810002024B1 (ko) | 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 | |
| US4075213A (en) | 8-Aryl-9-ergolenes | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| JPS5910358B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity | |
| JPH0240044B2 (ja) | Paakinsonshokogunchiryozai | |
| CS237331B2 (en) | Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline |