JPS5936636B2 - 新規エルゴリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロラグチッ抑制作用を有する新規８・８−ジ
置換−６−メチルエルゴリン誘導体に関する。

下記式（Ｉ）で示されるエルゴリン環系に基づく化合物
は驚くほど多種の薬理作用を有する。

例えば、リセルグ酸およびイソリセルグ酸は８−カルボ
キシ−６−メチル−９−エルゴレン類である。リセルグ
酸アミド類は価値ある特異な薬理作用を有し、天然の分
娩促進アルカロイド類（例えば、エルゴコルニン、エル
ゴクリプチン、エルゴノピン、エルゴクリスチン、エル
ゴシン、エルゴタミンなど）、合成分娩促進アルカロイ
ド類（例えば、メテルギン）、および合成幻覚剤（例え
ば、リセルグ酸ジエチルアミド、ＬＳＤなど）を含んで
いる。６−メチル−８−カルボキシエルゴリンの対応す
るアミド類は一般にジヒドロ麦角アルカロイド類として
知られており、その効力および毒性は麦角アルカロイド
そのものよりも低い。

最近、種々の麦角関連化合物がプロラグチッ抑制剤とし
て有用であることが開示されている〔Ｃｌｅｍｅｎｓ，
．ＳｅｍＯｎｓｋｙ，Ｍｅｉｔｅｓｅｔａｌ．〕。

このような化合物にはエルゴコルニン、ジヒドロエルゴ
コルニン、２−プロモーα一エルゴクリプチンおよびＤ
−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンが含まれる
。エルゴリン薬理学分野における参考文献には以下のも
のがある。ＮａｇａｓａｗａａｎｄＭｅｉｔｅｓ．．Ｐ
ｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐι１．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．、１
３５、４６９（１９７０）；Ｌｕｔｔｅｒｂｅｃｋｅｔ
ａｌ．、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．、２２８、（Ｊｕｌｙ
２４、１９７１）：ＨｅｕｓＯｎｅｔａｌ．、ＥｕｒＯ
ｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３５３（１９７０）；ＣＯｌｌ
．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍ皿．、３３、５７７
（１９６８）：Ｎａｔｕｒｅ） ２２１，６６６（（１
９６９）；Ｓｅｄａｅｔａｌ．、Ｊ．ＲｅｐｒＯｄ．Ｆ
ｅｒｔ．、２Ａ．２６３（１９７１）；Ｍａｎｔｌｅａ
ｎｄＦｉｎｎｉｄ．、４４１；ＳｅｍＯｎｓｋｙｅｔａ
ｌ．、ＣＯｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍ．、
、２２００（１９７１）；ＳｃｈａａｒａｎｄＣｌｅｍ
ｅｎｓ，ＥｎｄＯｃｒ．、１１、２８５−２８８（１９
７２）；ＣｌｅｍｅｎｓａｎｄＡｃｈａａｒ）ＰｒＯｃ
．ＳＯｃ．ＥｘＰ・ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．、１３９、６５
９−６６２（ １９７２）Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｃｌｅｍｅ
ｎｓ）ＫＯｒｎｆｅｌｄａｎｄＰＯＯｒｅ，６４ｔｈＡ
ｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓＯ
ｃｉａｔｉＯｎ ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，．Ａ
ｐｒｉｌｌ最近、次のような米国特許がエルゴリン誘導
体もしくはリセルグ酸誘導体分野で認可された。

第３７０４２３３号、第３７０９８９１号、第３５８５
２０１号、第３６６６７６２号、第３５８６６８３号、
第３７１７６４０号、および第３５９２８１６号。８・
８−ジ置換エルゴリン類はわずかの種類しか製造されて
いない。

これらの化合物の大部分はインドール環の窒素原子に置
換基を持つており、従つて１・８・８−トリ置換誘導体
も得られる。例えば、ベーカー等は１ ・８−ジメチル
−Ｄ−リセルグ酸・ ｐ−ブロムアニリドを報告してい
る〔Ｂａｋｅｒｅｔａｌ．、ＭＯｌｅｃｕｌａｒＰｈａ
ｒｍａｃＯｌＯｇｙ，ｌ）２３（１９７３）〕。この化
合物はＤ−リセルグ酸・ ｐ−ブロムアニリドと異なつ
て幻覚作用を示さない。この化合物はサイエンス誌にも
記載されている〔Ｓｃｉｅｎｃｅ）１７８、６１４（１
９７２）〕。トロツキスラ一とホフマンはＤ−イソリセ
ルグ酸ジエチルアミドの８−メチル誘導体を製造したが
、リセルグ酸と共によく用いられるアルキル化剤（即ち
、ヨウ化メチルとカリウムアミド）およびジヒドロリセ
ルグ酸メチルエステルを用いて炭素８位を置換すること
は出来なかつたと述べている〔ＴｒＯｘｌｅｒａｎｄＨ
Ｏｆｍａｎｎ）ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａＡｃ
ｔａ，．口、１７２１（１９５７）〕ｏこの二人の化学
者は８−エチル−Ｄ−イソリセルグ酸ジエチルアミドお
よび１ ・８−ジメチル−Ｄーイソリセルグ酸ジエチル
アミドも合成している。８位の置換基がアミド以外の基
であり、しかも１位が置換されていないような８ ・８
−ジ置換−９ーエルゴレン類および６−メチル− ８
・ ８ −ジ置換エルゴリン類はこれらの文献に報告さ
れていない。

〔式中、ＡｌｋはＣ１−Ｃ３アルキルを表わし、破線は
二重結合が任意に存在することを表わす。

〕で表わされる化合物を、式 〔式中、Ｒ２はメチル、シアノ、もしくは低級アルコキ
シカルボニル、ｎはＯもしくは１、Ｘはハロゲンをそれ
ぞれ表わす。

〕で表わされるアルキル化剤と、非水解塩基の存在下に
反応させると、式（） 〔式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、
もしくはＣＨ２Ｚ′、Ｚ′は水素もしくはシアノな表わ
し、Ａｌｋは前記と同意義を有する。

また、破線は二重結合が任意に存在することを表わす。
〕で表わされる化合物およびその製薬的に許容され得る
非毒性酸付加塩が得られる。炭素８位の水素を置換して
Ｒ２（ＣＨ２）ＮＸと反応するアニオンを形成する際に
はナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミド
、リチウムテトラメチルピペリジド、およびカリウムジ
イソプロピルアミドなどの非水解強塩基が用いられる。

化合物（）をさらに反応させると他の価値ある化合物が
得られ、一般に下記式（）およびその製薬的に許容され
得る非毒性酸付加塩で示される。〔式中、ＲはＡｌｋも
しくは（Ｃ，−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、ｋはカル
ボキシル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル、もし
くはＣＨ２Ｚ．Ｚは水素、ヒドロキシ、シアノ、０Ｓ０
２ａ１ｋまたはフエニルチオをそれぞれ表わす。

さらに、Ａｌｋは前記と同意義を有し、破線は二重結合
が任意に存在することを表わす。〕式（）においてＲが
カルボキシルを表わす場合の化合物は、対応する（Ｃ１
−Ｃ３アルコキシ）カルボニル化合物を加水分解すると
得られる。

また、ｋがＣＨ２Ｚ（′Ｚがヒドロキシルを表わす化合
物は、対応するエステル化合物を適当な還元剤、例えば
、水素化アルミニウムリチウムで還元すると得られる。
さらに、式（）においてＺがシアン化合物の場合には、
まず最初にヒドロキシメチル誘導体（１？−ＣＨ２Ｚｓ
Ｚ−０Ｈ）の活性エステル、例えば、タンレートエステ
ルを生成し、次いでこのタンレートラジカルを適当なシ
アン化剤、例えば、シアン化ナトリウムで置換すると得
られる。Ｚがフエニルチオを表わす化合物は同様にタン
レートエステルをフエニルメルカプタンと反応させると
得られる。本発明の範囲内には、非毒性酸との反応によ
つて得られる製薬的に許容され得る式（）の酸付加塩も
含まれる。

このような製薬的に許容され得る塩には、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜
リン酸などの無機酸から、あるいは脂肪族モノ−もしく
はジーカルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸もしくはヒドロキシアルカンニ酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸
から誘導される塩が包含される。このような製薬的に許
容され得る塩には以下のものが含まれる。硫酸塩、ピロ
硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩
、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリ
ン酸、ピロリン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ノン酸塩、力フリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
ブチル酸塩、力プリン酸塩、へプタン酸塩、プロピオー
ル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、ブチン一１ ・ ４ ー[ヮ_塩、ヘキシン
一１・ ６ −[ヮ_塩、安息香酸塩、クロロ安息酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩
、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など。

前記式（）の定義に記載のＣ１−Ｃ３アルキルにはメチ
ル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、Ｃ１−Ｃ
３アルコキシにはメトキシ、エトキシ、およびプロポキ
シ、（Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ）カルボニルにはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、およびイソプロポキシカルボニルがそれぞれ含まれ
る。

式（）において△９ｄ０結合が飽和されている場合には
エルゴリンと命名し、不飽和結合の場合には９−エ ．
ルゴレンと命名する。以下に式（）で表わされる代表的
な化合物を列記する。Ｄ−６−メチル−８α＝エチル−
８β一カルボメトキシエルゴリン・硫酸塩、Ｄ−８α−
イソプロピルリセルグ酸、 Ｄ−８α一エチルリセルグ酸、 Ｄ−８β−メチルイソリセルグ酸、 Ｄ − ６ −メチル−８β一エチル一８α一カルボ一
ｎ−プロポキシ一 ９ −エルゴレン・マレイン酸塩、
Ｄ−６−メチル−８β−シアノメチル−８α−カルボエ
トキシ−９−エルゴレン、Ｄ − ６ −メチル−８α
−メトキシメチル−８β一カルボエトキシエルゴリン・
クエン酸塩、Ｄ−６−メチル−８β一エトキシメチル一
８α一カルボイソプロポキシ一９−エルゴレン・乳酸塩
。

化合物（）は、非毒性酸と反応して形成される酸付加塩
と同様に、白色の結晶性固体である。

化合物（）はプロラグチッ抑制作用および／または中枢
神経系における作用を有する。化合物（）によるプロラ
グチッ分泌抑制作用は以下の実験で示される。実験には
体重約２００ｙのＳｐｒａｑｕｅ− Ｄａｗｌｅｙ系成
ラツト（雄）を使用し、空調した部屋で照射コントロー
ル（照射時間は午前６時から午後８時までとした）し、
実験用飼料と水を任意に与えて飼育した。各実験におい
てラツトを層殺剖検し、プロラグチッ検定用に各１５０
μｌの血清を採取した。

各ラット（雄）にはエルゴリン誘導体を投与する１８時
間前に、レゼルピン２．０〜の懸濁液を腹腔内注射した
。レゼルピンを投与したのはプロラグチッ濃度を一様に
上昇させるためである。エルゴリン誘導体は濃度が１０
μＶ／ゴとなるように１０％エタノールに溶解し、標準
投与量５０μＩｉｌ／Ｋｇを腹腔内注射した。各化合物
をラツト１０匹から成るグループに投与し、コントロー
ルグループ（未処理の雄ラツト１０匹）には１０％エタ
ノールを同量投与した。１時間後に全ラツトを層殺剖検
し、前述の如く、プロラグチッ検定用に血清を採取した
。

処理ラットとコントロールラットのプロラグチッ濃度差
をコントロールのプロラグチッ濃度で割ると本発明化合
物（）のプロラグチッ分泌抑制率が得られる。

次表は、式（）で示される化合物を１０μｑ／ラツトの
割合で投与した際に得られたプロラグチッ抑制率を示し
たものである。表中、第１欄は化合物名、第２欄はプロ
ラグチッ抑制率をそれぞれ表わす。式（）で表わされる
本発明の他の化合物は１０μ７／ラツト前後でプロラグ
チッ抑制作用を示すが、投与量が多ければ（１００μ７
〜１η）その抑制作用も増大する。

プロラグチッ抑制剤としての本発明化合物は、分娩後の
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、さらにプロラグチッ依存性腺癌および
プロラグチッ分泌性下垂体腫の治療にも有用であるし、
次に示す症状に対しても有効である。

フオルブスーアルブライト（ＦＯｒｂｅｓ−Ａｌｂｒｉ
ｇｈｔ）症候群、シアリーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ−Ｆ
ｒＯｍｍｅｌ））症候群、女性型乳房および前立腺肥大
のためにエストロゲンステロイドを投与した結果生じる
女性型乳房、胸部の嚢様変性線維腫系の疾病（良性細胞
小集合体）、胸部癌の予防、ソラジンのような向精神薬
の投与もしくは前立腺肥大による胸部隆起。化合物（）
を用いてプロラグチッ分泌を抑制するには、前記式（１
）で示される８・８−ジ置換−６−メチルエルゴリンも
しくはその塩を製薬的に許容され得る酸と共にトウモロ
コシ油に浮遊させ、その懸濁液を０，０１−１０Ｔｆ１
９／Ｋｇ／日の割合で咄乳動物（雌）に非経口的あるい
は経口的に与えればよい。

投与方法としては経口法が好まし〜・ｏ非経口法として
は適当な製剤を用いてその皮下注射の他に腹腔内、筋肉
内、あるいは静脈内注射も同様に有効である。特に静脈
内もしくは筋肉内投与の場合には、式（１）で示される
８・８ジ置換−６−メチルエルゴリンの製薬的に許容さ
れ得る可溶性塩（特にメタンスルホン酸塩）を用いる。
経口法の場合には、式（）で表わされる化合物の遊離塩
基もしくは塩のいずれかを標準的な賦形剤と混合しては
め込み式ゼラチンカプセルに充填したり錠剤に製剤出来
る。本発明化合物はまたＣＮＳ鎮静作用を有するので一
般に鎮静剤として有用である。

例えば、Ｄ６−メチル−８β一カルボメトキシ一８α−
シアノメチル−９−エルゴレン・マレイン酸塩およびそ
の対応する８β一カルボメトキシ一８α−メチル化合物
などが上記鎮静作用を有する。本発明は下記実施例でさ
らに詳述される。

実施例 １ Ｄ−６・８−ジメチル−８−カルボメトキシエルゴリン
の製法テトラメチルピペリジン１１．５７をテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１００ＴｆＬ１に溶かした溶液を約
１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサ
ン溶液５０Ｔｆ１１を、温度が−１０から−２℃の間に
保持される速さで加えた。

反応混液を窒素雰囲気中で約２０分間冷却撹拌し、ジヒ
ドロリセルグ酸メチル５．７１をＴＨＦｌ２５ｍｌに溶
かした溶液を添加し、この間の温度を−１０から−５℃
に保持した。混液を窒素雰囲気中で約１５分間冷却攪拌
後、ヨウ化メチル３．６ＶをＴＨＦ５Ｏｍｌに溶かした
溶液を速やかに加えた。反応温度は−９℃から約１℃に
上昇し、さらに３５分間かけて６℃に昇温した。混液に
酢酸水溶液を加えて分解し、酸性層を水で稀釈後、固体
炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性にした。上記反
応で形成されたＤ − ６ ・ ８ −ジメチル−８−
カルボメトキシエルゴリンはアルカリ性層に不溶であり
、分離してクロロホルムに抽出した。クロロホルム層を
分離乾燥後、溶媒を留去して残渣を薄層クロマトグラフ
すると出発物質のジヒドロリセルグ酸メチルよりも極性
の小さいスポツトを２つ示した。この２つのスポットは
上記反応で生成される２つの異性体、即ちα−およびβ
−メチル異性体に対応するものである。残渣をクロロホ
ルムに再溶解し、フロリシル２５０ｙを通して沢過する
とＤ− ６ ・ ８ −ジメチル−８−カルボメトキシ
エルゴリンの構造を有する２つの異性体から成る混合物
が得られた。この混合物をフロリシル２５０ｙ上にクロ
マトグラフし、クロロホルム一エーテル混合溶媒で溶出
させると、Ｄ−６・８α−ジメチル−８β一カルボメト
キシエルゴリン（融点約１３６〜１３８℃、収率１８％
）および対応する８β−メチル−８α一カルボメトキシ
異性体（融点約２２３〜２２５℃（分解）、収率約３５
％）が得られた。Ｄ−６・８α−ジメチル−８β一カル
ボメトキシエルゴリン実施例 ２ Ｄ−６ ・８−ジメチル−８−ヒドロキシメチルエルゴ
リンの製法Ｄ−６・８α−ジメチル−８β一カルボメト
キシエルゴリン７ ｏ ｏ Ｔｎ９をＴＨＦ１００ｍｌ
に溶かした溶液に水素化アルミニウムリチウム７ ００
ｍ９を徐々に加え、窒素雰囲気中、室温において約０．
７ ５時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルを加えて過
剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。

反応混液を水で稀釈し、上記反応で生成されたＤ−６・
８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを
クロロホルムに抽出し、クロロホルム層を分離乾燥した
。溶媒を留去して残渣をエーテルーへキサン混合溶媒か
ら再結晶すると約２１９〜２２１℃で溶融（分解）する
Ｄ−６ ・８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチルエ
ルゴリンが得られた。Ｄ−６・８β−ジメチル−８α一
カルボメトキシエルゴリンを用いて上記還元法を繰返し
、酢酸エチルから再結晶すると約２２２〜２２４℃で溶
融（分解）するＤ−６・８β−−ジメチル−８αーヒド
ロキシメチルエルゴリンが得られた。

実施例 ３ Ｄ−６ ・８−ジメチル−８−メシルオキシメチルエル
ゴリンの製法実施例２に記載の方法に従つて、Ｄ−６・
８β−ジメチル−８α一カルボメトキシエルゴリン２．
１１を水素化アルミニウムリチウムと反応させて対応す
る８α−ヒドロキシメチル誘導体に還元した。

得られた粗生成物をピリジン５ Ｏｍｌに溶解して塩化
メシルｏ．９ ｍｌを滴下し、反応容器を密栓して室温
で約２０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注加
した。上記反応で得られたＤ−６ ・８β−ジメチル−
８α−メシルオキシメチルエルゴリンをクロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を分離乾燥して蒸発に付し、エ
タノールから再結晶すると１７６〜１７８℃で溶融する
純粋なＤ一６・８β−ジメチル−８α−メシルオキシメ
チルエルゴリンが得られた。出発物質としてＤ−６・８
α−ジメチル−８βカルボメトキシエルゴリンを・用い
て上記反応を繰返し、エーテルから再結晶すると約１６
０℃で溶融（分解）するＤ−６・８α−ジメチル−８β
一メシルオキシメチルエルゴリンが得られた。

実施例 ４Ｄ−６・８−ジメチル−８−シアノメチルエ
ルゴリンの製法Ｄ−６・８α−ジメチル−８β−メシル
オキシメチルエルゴリン２００η、シアン化ナトリウム
２００ηおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５
ｍｌから成る混液を１００〜１２０℃で約２．２５時間
加熱して水に注加し、得られたＤ−６・８α−ジメチル
−８β−シアノメチルエルゴリンを酢酸エチルで抽出し
た。

抽出液を分離して乾燥し、酢酸エチルを留去して残渣を
エタノ一ルから再結晶すると２５０〜２５５℃で溶融（
分解）するＤ−６・８α−ジメチル−８β−シアノメチ
ルエルゴリンが得られた。上記工程に従つてＤ−６・８
β−ジメチル８α−メシルオキシメチルエルゴリンをシ
アン化ナトリウムと反応させると対応する８α−シアノ
メチル化合物が得られた。

この化合物をフロリシル上にクロマトグラフし、エタノ
一ル含有率２％のクロロホルムで溶出して出発物質から
分離した。クロマトグラフイーにより精製した物質をベ
ンゼンーヘキサン混合溶媒から再結晶すると１９５〜１
９６℃で溶融するＤ−６・８β−ジメチル８α−シアノ
メチルエルゴリンが得られた。実施例 ５Ｄ−６・８−
ジメチル−８−フエニルメルカプトメチルエルゴリンの
製法実施例４に記載の方法に従つてＤ−６・８α一ジメ
チル−８β−メシルオキシメチルエルゴリンをＤＭＦ中
でチオフエノ一ルのナトリウム塩と反応させるとＤ−６
・８α−ジメチル−８β−フエニルメルカプトメチルエ
ルゴリンが得られた。

未反応のチオフエノ一ルを除去するために反応混液を５
％水酸化カリウムで洗浄し、生成されたＤ６・８α−ジ
メチル−８β−フエニルメルカプトメチルエルゴリンを
フロリシル上にクロマトグラフして２％エタノ一ルを含
むクロロホルムで溶出した。薄層クロマトグラフイーに
よつてＤ−６・８α−ジメチル−８β−フエニルメルカ
プトメチルエルゴリンを含むと同定された分画を蒸発に
付した後、エタノ一ルから再結晶すると１５７〜１５８
℃で溶融する精製された物質が得られた。出発物質とし
て対応する８α−メシルオキシを用いて前記工程を実施
し、エタノ一ルから再結晶すると２１７〜２１８℃で溶
融（分解）するＤ６・８β−ジメチル−８α−フエニル
メルカプトメチルエルゴリンが得られた。実施例 ６ Ｄ−６・８・８−トリメチルエルゴリンの製法Ｄ−６・
８β−ジメチル−８α−フエニルメルカプトメチルエル
ゴリン約２１５ηを９５％エタノ一ル２５ｍｌ中で湿ラ
ネ−ニッケル約３Ｖと反応させ、窒素雰囲気中で約３５
分間加熱還流した。

混液が熱いうちに触媒を沢去して９５％エタノールで充
分洗浄し、ｆ液を蒸発に付すとＤ−６・８・８−トリメ
チルエルゴリンが残渣として得られた。この化合物をメ
タノールから再結晶すると２２１〜２２２℃で溶融した
。対応する８β＝フエニルメルカプトメチル異性体を用
いて前記反応を実施すると同一化合物、即ちＤ−６ ・
８ ・ ８−トリメチルエルゴリンが得られた（融点
も同じ）。

実施例 ７ Ｄ − ６ −メチル− ８ −カルボメトキシ−８−
シアノメチルエルゴリンの製法実施例ｌに記載の方法に
従つて、ＴＨＦ中、テトラメチルピペリジンとｎ−ブチ
ルリチウムの存在下にクロロアセトニトリルでアルキル
化すること８α一カルボメトキシ−８β−シアノメチル
および８α−シアノメチル−８β一カルボメトキシ異性
体の混合物が得られた。

クロロホルム抽出液を蒸発に付して得られた残渣をフロ
リシル上にクロマトグラフし、５％エタノール含有クロ
ロホルムで溶出した。薄層クロマトグラフイーによつて
各異性体を含むと同定された分画を合して溶媒を留去し
、残渣を再結晶すると初期の分画からは極性の小さい方
の異性体、即ち、Ｄ−６−メチルー８α−シアノメチル
−８β一カルボメトキシエルゴリンが得られ、エーテル
ーへキサン混合溶媒から再結晶した（融点１７９〜１８
０℃）。クロマトグラフイーによつて分離し、エーテル
・−ヘキサン混合溶媒から再結晶して得られる融点２
２０〜２２３℃（分解）のＤ−６−メチル一一８β−シ
アノメチル−８α一カルボメトキシエルゴリンは、その
異性体よりも大きい極性を示したが、出発物質の極性よ
りは小さかつた。

実施例 ８ Ｄ−６−メチル− ８ ・ ８ −ジカルボメトキシエ
ルゴリンの製法実施例１に記載の方法に従つてＴ ＨＦ
中、テトラメチルピペリジンとｎ−ブチルリチウムの存
在下に９・１０−ジヒドロリセルグ酸メチルをメチルク
ロロカルボネ一卜と反応させるとＤ − ６ −メチル
− ８ ・ ８ −ジカルボメトキシエルゴリンが得ノ
られ、単離してフロリシル上にクロマトグラフし、ク
ロロホルム一エーテル混合溶媒（ １：１）で溶出した
。

薄層クロマトグラフイーによつてＤ−６−メチル−８
・８−ジカルボメトキシエルゴリンを含むと同定された
分画を合して溶媒を留去し、・ 残渣をエーテルーヘキ
サン混合溶媒から再結晶すると約１６４−１６５℃で溶
融する結晶性物質が得られた。実施例 ９ Ｄ − ６ ・ ８ −ジメチル−８−カルボメトキシ
ー９−エルゴレンの製法ジイソプロピルアミン１０ ｙ
ｔｆ：ＴＨＦ１５ ０ゴに溶かした溶液を約−７５℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウムの約１．６ Ｍヘキサン溶
液６ Ｏｍｌを徐々に加えた。

さらにリセルグ酸メチル７．０ ＶをＴＨＦ１２０ゴに
溶かした溶液を滴下すると沈澱物が得られて溶液の粘性
が増大したのでさらに１２ Ｏｍｌ（７）ＴＨＦを加え
た。ヨウ化メチル１２．４ｍｌ，！Ｉ．ＴＨＦＩＯ Ｏ
ｍｌから成る溶液を速やかに加えると溶液の温度が約−
４９℃に昇温した。残存する有機金属を分解するために
混液を酢酸水溶液で処理して水で稀釈し、水層に稀アン
モニア水を加えてアルカリ性にした。この反応で得られ
たＤー６・８α−ジメチル−８β一カルボメトキシ−９
−エルゴレンおよびその８β−メチル−８α一カルボメ
トキシ異性体はアルカリ層に不溶であるので分離し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を分離して水および飽和食
塩水で順次洗浄し、分離乾燥後、有機層の揮発性成分を
留去した。得られた残渣のクロロホルム溶液をラロリシ
ルを通してＰ過するとＤ−６・８α−ジメチル−８β一
カルボメトキシ一９−エルゴレンが結晶化し、さらにエ
ーテル−ヘキサン混合溶媒から再結晶した（融点１１７
〜１１９℃）。元素分析 計算値：Ｃｌ７２．９５；Ｈ、６．８０；Ｎｌ９．４５ 実験値：Ｃ、７３．１７；Ｈ、６．８９；Ｎｌ９．２４ 上記再結晶の母液を蒸発乾固して得られる残渣をフロリ
シル上にクロマトグラフし、クロロホルムで溶出すると
Ｄ−６・８α＝ジメチル−８βカルボメトキシ一９−エ
ルゴレン、出発物質、および中間分画中にＤ−６・８β
−ジメチル−８αカルボメトキシ一９−エルゴレンが得
られ、エーテルから再結晶すると２０６〜２０８℃で溶
融（分解）した。

元素分析 計算値：Ｃ、７２．９５；Ｈ、６．８０；Ｎｌ９．４５ 実験値：Ｃｌ７２．６８；Ｈｌ７．Ｏ５；Ｎｌ９．４３ 実施例 １０ Ｄ−６・８α−ジメチル−８β一カルボキシ９−エルゴ
レン（α−メチルイソリセルグ酸）の製法Ｄ−６・８α
−ジメチル−８β一カルボメトキシ一９−エルゴレン・
マレイン酸塩（α−メチルィソリセルグ酸メチル・マレ
イン酸塩）約１７を１０％水酸化カリウム水溶液約５０
ｍ１と共に窒素雰囲気中で３時間還流した。

混液を冷却して▲過し、沢液に酢酸を加えて酸性にした
が、沈澱物は得られなかつた。次にアンモニア水を加え
て沢液をアルカリ性にしたが、沈澱は生じなかつた。ア
ルカリ層をクロロホルムで抽出し、抽出液を廃棄した。
アルカリ性の水層を約５０ｍ１に濃縮して沢過し、沢取
物を水、エタノール、およびエーテルで洗浄して少量の
水酸化アンモニウムに溶解し、水で稀釈した。このアル
カリ性の溶液を真空中で濃縮し、水で約５０ｍ１に稀釈
して一夜冷却し、得られた沈澱を沢して再び水、エタノ
ール、およびエーテルで洗浄して乾燥すると２３０〜２
３２℃で溶融（分解）するＤ−６・８α−ジメチル８β
一カルボキシ一９−エルゴレン（α−メチルイソリセル
グ酸）が得られた。

元素分析 計算値：Ｃ、７２．３２；Ｈ、６．４３；Ｎ，９．９２ 実験値：Ｃｌ７２．Ｏ４；Ｈｌ６．２２；Ｎｌ９．６４ 実施例 １１ Ｄ−６・８α−ジメチル−８β−ヒドロキシメチル−９
−エルゴレンの製法Ｄ−６・８α−ジメチル−８β一カ
ルボメトキシ一９−エルゴレン４．３ｙおよびＴＨＦｌ
ＯＯｍｌから成る溶液を調製し、氷水浴で冷却しながら
水素化アルミニウムリチウム４７を徐々に加えた。

混液の粘性を減少させるためにさらに１００ｍ１のＴＨ
Ｆを加え、常温で約５０分間攪拌した後に約０℃に冷却
した。

酢酸エチルおよび水を加えて残存する過剰の水素化アル
ミニウムリチウムおよび有機金属塩を分解し、水で稀釈
し、得られたＤ６・８α−ジメチル−８β−ヒドロキシ
メチル９−エルゴレンをクロロホルムに抽出した。抽出
液を分離して乾燥し、減圧下にクロロホルムを留去した
。得られた残渣をクロロホルム−エーテル混合溶媒に溶
解してフロリシル１００７でスラリーした。沢過するこ
とによつてフロリシルを分離し、Ｄ−６・８α−ジメチ
ル−８β−ヒドロキシメチル−９−エルゴレンから成る
残渣をエーテルもしくはエーテル−ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶した（１０℃以上で溶融）。この化合物のマレ
イン酸塩は常法に従つて製造し、エタノールから再結晶
した（融点約２００〜２０２℃、分解）。元素分析 計算値：Ｃｌ６５．６ｌ；Ｈｌ６．２９；Ｎｌ７．２９ 実験値：Ｃｌ６５．５６；Ｈｌ６．４２；Ｎｌ７．５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（II）で表わされる化合物および製薬的
   に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、Ｒはａｌｋまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ
   ）カルボニル、Ｒ＿１はカルボキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３
   アルコキシ）カルボニルまたはＣＨ＿２Ｚ、Ｚは水素、
   ヒドロキシ、シアノ、−ＯＳＯ＿２ａｌｋまたはフェニ
   ルチオ、ａｌｋはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル、点線は二重
   結合の存在または不存在を表わす。 〕。２ Ｄ−６−メチル−８β−シアノメチル−８α−
   カルボメトキシエルゴリンである特許請求の範囲１記載
   の化合物および製薬的に許容されるその塩。 ３ Ｄ−６・８β−ジメチル−８α−メシルオキシメチ
   ルエルゴリンである特許請求の範囲１記載の化合物およ
   び製薬的に許容されるその塩。 ４ Ｄ−６・８β−ジメチル−８α−シアノメチルエル
   ゴリンである特許請求の範囲１記載の化合物および製薬
   的に許容されるその塩。 ５ Ｄ−６・８α−ジメチル−８β−シアノメチルエル
   ゴリンである特許請求の範囲１記載の化合物および製薬
   的に許容されるその塩。 ６ Ｄ−６・８β−ジメチル−８α−カルボメトキシエ
   ルゴリンである特許請求の範囲１記載の化合物および製
   薬的に許容されるその塩。 ７ Ｄ−６・８β−ジメチル−８α−カルボメトキシ−
   ９−エルゴレンである特許請求の範囲１記載の化合物お
   よび製薬的に許容されるその塩。 ８ Ｄ−６・８・８−トリメチルエルゴリンである特許
   請求の範囲１記載の化合物および製薬的に許容されるそ
   の塩。