KR810002143B1

KR810002143B1 - 4-(디-n-프로필)아미노-1, 3, 4, 5-테트라히드로벤즈[cd] 인돌의 제조방법

Info

Publication number: KR810002143B1
Application number: KR7803548A
Authority: KR
Inventors: 제임스 바흐 니콜라스; 칼 코른휄트 에드문드
Original assignee: 에버트 에프. 스미스; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1978-11-24
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1981-12-29

Abstract

내용 없음.

Description

4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd] 인돌의 제조방법

본 발명은 프로락틴 저해제와 파킨손씨 징후 치료에 유효한 다음 일반식의 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[cd] 인돌의 제조방법에 관한 것이다.

4-(디메틸)아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd] 인돌은 Stoll과 Petrzilka에 의해 제조되었으며, Helv. Chim. Acta, 35, 148(1952)에 기술되어 있다. 이 화합물은 호프만 분해에서 증간체로 사용되었으며, 4-아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd] 인돌은 J. Pharm. Exptl. Therap., 128,358(1960)에 5-히드록시트립토판 길항제로서 기술되었다.

본 발명은 필요하다면 예비 단계에서 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 가수분해시키고, 수득한 4(디-n-프로필)-아미노-1,2,2a, 3,4,5-헥사히드로 벤즈[cd] 인돌을 산화하고 또 필요한 경우 이 유리염기를 에테르 또는 에탄올에 용해한 후 약리학적으로 무독한 산을 첨가하여 약리학적으로 무독한 산부가염을 제조하고 또 용매를 제거함을 특징으로 하여 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[cd] 인돌과 이의 약리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법을 제공하고 있다.

상기 염기의 약학적으로 무독한 산부가염은 본 발명의 범주에 속하고 알리파틱 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 알리파틱 및 아로마틱술폰산 등과 같은 무독한 유기산은 물론 염산, 질산, 인산, 황산, 브름화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산같은 무기산으로 부터 제조된 염을 포함한다. 따라서 이같이 약학적으로 무독한 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 제일 수소인산염, 제이 수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 테카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-티오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠-술포네이트, 톨루엔술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 그리콜레이트, 말레이트, 타르레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 그의 염이다.

상기 화합물은 다음 공정에 따라 제조된다.

Kornfeld 등의 방법[J. Am. Chem. Soc. 78, 3087(1956) : 3089페이지, 화합물 13, 3098페이지 제법]에 따라 제조된 1-벤조일-4-브로모-5-케토-1,2,2a, 3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 나트륨 보로히드라이드로서 환원시켜 브로모 알콜을 얻는데 이 화합물과 아연 및 초산과 함께 처리하여 상용하는 ㅿ⁴유도체를 얻는다. 이 불포화 화합물을 m-클로로-퍼벤조산과 함께 처리하여 4,5-에폭사이드를 얻는데 마그네슘 브로마이드 또는 요오드화 아연과 반응시켜 1-벤조일-4-케토-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 얻는다. 이 공정은 Cassady등의 J.Med. Chem. 17, 300(1974)에 실려 있다. 또한, Kornfeld등 (loc. cit.)의 공정에 따라 1-벤조일-5-케토-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌은 에탄올내에서 나트륨 보로히드라이드로서 환원시켜 상응하는 5-히드록시 유도체를 얻는다. 이 히드록시 그룹은 벤젠링에 대해 알파이고 벤젠내에서 PBr3로서 브롬화하여 1-벤조일-5-브로모-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 얻는다. 이 화합물은 2,6-디메틸피리딘 같은 염기와 함께 처리하여 원하는 △⁴유도체를 얻는데 이것을 에폭시화하여 상술한 바와 같이 4-케토 유도체로 전위시킬 수 있다.

1-벤조일-4-케토-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 암모니움 아세테이트와 나트륨 시아노보로 히드라이드로서 아민화시켜 환원함으로서 상응하는 4-아미노 유도체를 얻는다. 환원제로서 나트륨 시아노보로 히드라이드를 다시, 사용하여 2몰의 프로피온 알데히드와 환원적 알킬화시켜, 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 얻는다. 다음에 산성 가수분해에 의해 벤조일 그룹을 제거하고, 또 MnO₂산화로서 △⁴이중결합을 형성하여 본 발명의 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라히드로 벤즈[cd] 인돌을 얻는다.

본 발명의 유리염기 염은 에테르내에서 유리염기를 용해시키고 또한 에테르내에서 등 당량의 적합한 말레산 등의 무독성산을 가해서 제조한다. 말리에이트염과 같은 이같이 제조된 염은 에테르내에서 불응이고 여과하여 분리시킬 수 있다. 이와는 달리 아민 염기를 에탄올 내에서 용해시키고 동량의 황산 같은 산을 에탄올성 용액으로 가한다. 이때 형성된 염이 반응 혼합물 내에서 용해하기 때문에 염을 감압하에서 용매를 증발시켜 분리시킨다. 약학적으로 무독한 염은 전술한 바와 같다.

출발물질의 제조

5g의 1-벤조일-4-브로모-5-케토-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 200ml의 에테르 내에 현탁시킨다. 2g의 나트륨 보로하이드라이드와 50ml의 메탄올을 가하고 반응 혼합물을 35분간 교반한다. 이어 반응 혼합물을 물로서 희석하고 수용층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 긴조하고 용매를 증발 건조한다. 박층 크로마토그라피는 생성된 잔류물이 단일 물질이고 1-벤조일-4-브로모-5-히드록시-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 나타낸다. 잔류물은 50ml의 아세트산 내에서 용해하고 10g 아연분말을 가하고 생성 혼합물을 질소 기류하에서 1 3/4시간 동안 환류시킨다. 분취액의 박층 크로마토그라피에서는 하나의 중요한 반점을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 아이스상에 부어 넣는다. 생성된 수용성 혼합물을 14N 수산화 암모늄 수용액으로 염기성화한다. 이어 알카리층을 에틸 아세테이트로서 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리하고, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 긴조시킨다. 용매를 증발하여 잔류물을 얻는데 이것은 박층 크로마토 그라피로서 출발물질에 상응하는 소반점과 함께 중요한 하나의 반점을 얻었다. 잔류물의 클로로포름 용액을 폴로리실을 통해 여과하고 또 감압하에서 클로로포름을 증발한 후에 얻은 잔류물을 메탄올 중에서 결정화시켜 융점이 89 내지 91℃인 결정성 1-벤조일-1,2,2a,3-테트라하드로벤즈[cd] 인돌을 얻는다.

용액은 100ml의 클로로포름에 2.71g의 1-벤조일-1,2,2a,3-테트라히드로벤즈[

cd] 인돌을 용해하여 제조된다. 100ml의 클로로포름에 2.1g의 85% m-클로로퍼벤조산을 함유하는 제2의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 1/4시간 동안 교반한다. 분취 용액의 TLC로서 출발물질의 대부분을 소비한 것을 알 수 있다. 반응 혼합물을 물로서 희석하고 1N 유기층을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 탈수하고 용매를 감압하에서 증발하여 제거한다. 상기 반응에서 제조된 1-벤조일-4,5-에폭시-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 함유하는 생성 잔유물을 클로로포름에 용해하고 클로로포름 용액을 폴로리실을 통해 여과한다. 여액으로부터 클로로포름을 증발시키고 생성 잔유물을 에테르와 헥산의 혼합물 중에서 결정화시켜, 융점 103 내지 115℃ 범주의 1-벤조일-4,5-에폭시-1,2,2a,3,4,5-헥사하드로벤즈[cd] 인돌을 수득한다[상기 공정은 Kornfeld등의 J. Am. Chem. Soc.78, 3101(1956)을 참조].

20g의 1-벤조일-4,5-에폭시-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌을 500ml의 벤젠내에 용해한다. 7.7g의 요오드화 아연을 가하고 생성 혼합물을 1.5시간 동안 질소 기류하에서 환류시킨다. 박층 크로마토그라피는 출발물질에 상응하는 반점보다 약간 느린 중요한 반점을 나타낸다. 반응 혼합물을 냉각하고 또 이어 에틸 아세테이트로 회석한다. 생성된 유기층을 물 및 포화염화 나트륨 수용액으론 세척하고 탈수한다. 용매를 증발하여 상기 반응에서 제조된 1-벤조일-4-케토 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌로 구성된 잔류물을 얻는다. 잔류물을 소량의 벤젠을 함유하는 에테르와 함께 처리하여 결정화시킴으로써 융점 146 내지 149℃의 결정을 수득한다. (수율 : 16.9g)

4.6g의 1-벤조일-4-케토-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌 및 12.4g의 암모늄 아세테이트를 400ml 메탄올내에 현탁시킨다. 1.07g의 나트륨 시아노보로히드라이드를 가하고 수득 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 진탕한다. 이어 반응 혼합물을 얼음과 1N 염산 수용액의 혼합물상에 붓는다. 이 혼합물을 에테르로서 세척하고 수득한 유기층을 버린다. 이어 수용층을 14N 수산화암모늄으로 염기화하고 알칼리층을 클로로포름과 이소프로판올의 혼합물로서 여러번 추출한다. 유기 추출물을 모아서 얻은 혼합추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 탈수한다. 용매를 증발하여 1-벤조일-4-아미노-1,2,2d,3,4,5-헥사허드로벤즈[cd]-인돌로 구성된 3.9g의 기포상물질을 얻는다.

[실시예 1]

3.9g의 1-벤조일-4-아미노-1,2,2d,3,4,5-헥사히드로-벤즈[cd] 인돌을 150ml의 메탄올 내에 용해하고 700mg의 나트륨 시아노 보로히드라이드를 가하고 이어서 6.6ml의 프로피온 알데히드를 가한다. 생성된 결정 혼합물을 주위 온도에서 22시간 동안 진탕하고 1급 아민에 대한 동일한 공정으로 처히한다. 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd] 인돌로 구성된 5.1g의 오일로 구성된 잔류물을 얻는다. 이 화합물을 120ml 6N 염산 수용액 내에 용해하고 산성 용액을 45분간 질소 기류하에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 산성 수용층을 14 수산화 암모늄으로 알칼리화한다.

알카리층을 클로로포름-이소프로판올 용매 혼합물로서 여러 차례 추출한다. 유기추출물을 모은 혼합 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 탈수한다. 용매를 감압하에서 증발하여 3.6g의 4-(디-n-프로필)-아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로 벤즈[cd] 인돌을 얻는다.

상술한 산 처리로부터 얻은 생성물을 250ml의 클로로포름 내에 용해시키고 여기에 20g의 이산화 망간을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그라피는 하나의 중요한 반점을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 증발 건조시킨다. 생성 잔류물을 용리액으로서 상승되는 양만큼의 메탄올(0 내지 4%)을 함유하는 클로로포름을 사용하여 150g의 폴로리실상에서 크로마토그라피 분리를 행한다. 크로마토그람에 이어서 TLC를 행하고 4-(디-n-프로필)-아미노-1,3,4,5-테트라히드로 벤즈[cd] 인돌 수산염을 아세톤 중에서 재결정시켜 융점 194 내지 196℃인 결정을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C, 65.88, H, 7.57, N, 8.09

실측치 : C, 65.74, H, 7.33, H, 7.85

이와는 달리, 3.5밀리몰의 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤즈

[cd] 인돌을 30ml의 무수 에탄올 내에 용해한다. 용액을 환류 가열시키고 10ml의 무수 에탄올 중에 용해시킬 2.5밀리몰의 옥살산 디히드레이트를 가한다. 혼합물을 냉각하고 옥살산염을 여과하여 분리시킨다 : 융점 194 내지 196℃(분해), 무게 305mg

본 발명 화합물은 프로락틴 저해제이다. 이 작용은 레제르핀 처리한 쥐를 사용하여 용탕 수준 50mcg/kg으로 행한 표준 시험에서 입증되었다. 프로락틴 저해제로서, 화합물은 비정상적인 락테이숀으로 과잉의 프로라틴이 존재하는 질환의 치료에 사용된다. 또한 Ungerstedt 및 Arbuthnott, Brain Research 24, 485(1970)의 방법에 의해 측정된 바와 같이 이 화합물은 쥐의 행동 변화에 영향을 미친다. 이와 같이, 화합물은 파킨손 징후 치료에 잠재적인 효과가 있다. 결국 본 발명 화합물은 소의 횡문금 세포막 획분에 결합 되어 있는 저해시키는 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라히드로 벤즈[cd] 인돌의 농도(IC₅₀)는 140 나노몰이다.

프로락틴 저해제 또는 약학적 용도로서 4-(디-n-프로필)아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd] 인돌을 사용하는 경우 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 합적한 액형의 약학적인 용매 내에서 용해 내에서 용해하고 현탁시켜서 비경구 주사로서 투여한다. 이와는 달리 경구 투여용으로 화합물 또는 이의 염을, 한개 또는 그 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 정제 또는 환제로 제조하거나 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

Claims

1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로 벤즈[cd] 인돌을 가수분해시켜 생성된 4-(디-n-프로필)-아미노-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로 벤즈[cd] 인돌을 산화함을 특징으로 하는 4-(디-n-프로필)-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로 벤즈[cd] 인돌 또는 이의 약리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.