PL102611B1 - Sposob wytwarzania nowych 8,8-dwupodstawionych 6-metyloergolin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 8,8-dwupodstawionych-6-metyloergolin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe karboalkoksylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej, grupe o wzorze CH2Z', w którym Z' oznacza atom wodoru lub grupe -CN, alk oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla a linia kropkowana oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiazania oraz ich nietoksycznych farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Zwiazki posiadajace uklad pierscieni ergoliny o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg niespodziewanych wlasciwosci farmaceutycznych. Kwas lizergowy i kwas izolizergowy sa 8-karboksy-6-metyloergolenami-9.

Amidy kwasu lizergowego, z których wiele posiada cenne i niespotykane wlasciwosci farmakologiczne obejmuja ^wystepujace w stanie naturalnym alkaloidy o dzialaniu pobudzajacym skurcze macicv takie jak ergokornina, ergo- kryptyna, ergonowina, ergokrystyna, ergozyna, ergotamina, syntetyczne pochodne pobudzajace skurcze macicy jak metergina oraz syntetyczny halucynogen jak amid dwuety- lowy kwasu lizergowego lub LSD.

Odpowiednie amidy 6-metylo-8-karboksyergoliny, znane powszechnie jako dwuwodoropochodne alkaloidów spory¬ szu sa czynnikami pobudzajacymi skurcze macicy o nizszej mocy i równiez nizszej toksycznosci od samych alkaloidów sporyszu. Ostatnio Clemens, Semonsky, Meltes i ich wspól¬ pracownicy stwierdzili, ze wiele leków pokrewnych alka¬ loidom sporyszu wykazuje dzialanie jako inhibitory prolak- tyny, jak na przyklad egokornina, dwuwodoroergokornina, 2-bromo-a-ergokryptyna i D-6-metylo-8-cyjanometyloer- golina.

Ostatnie osiagniecia w dziedzinie farmakologii ergoliny zawarte sa w nastepujacych publikacjach: Nagasawa i Mei- tes, Proc. Soc. Exp'T. Biol. Med., 135, 469 (1970); Lut- terbeck i wsp., Brit. Med. J., 228 (24 lipiec 1971); Heuson i wsp., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coli. Czech. Chem.

Commun., 33, 577 (1968);' Nature, 221, 666 (1969); Seda i wsp., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971); Mantle i Finn, id, 441; Semonsky i wsp., Coli. Czech. Chem.

Comm., 36, 2200 (1971); Schaar i Clemens, Endocr., 90, 285—8 (1972); Cemens i Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol.

Med., 139, 659 — 662 (1972) i Sweeney, Clemens, Korn- feld and Poore, 64th Annual Meeting, American Association Cancer Research, kwiecien 1973.

Pochodne ergoliny lub kwasu lizergowego sa przed¬ stawione w opisach patentowych nr 3 704 233, 3 709 891, 3 585 201, 3 666 762, 3 586 683, 3 717 640 i 3 592 816.

Zsyntetyzowano tylko nieliczne 8,8-dwupodstawione ergoliny. Wiekszosc z tych zwiazków posiada równiez pod¬ stawnik przy azocie indolu tworzac w ten sposób pochodna 1,8,8-trójpodstawiona.

Na przyklad Baker i wspólpracownicy opisali w Mole- cular Pharmacology 9,23 (1973) p-bromoanilid kwasu 1,8-dwumetylo-D-lizergowego. Zwiazek ten nie wykazuje czynnosci halucynogennej w odróznieniu od p-bromo- anilidu kwasu D-lizergowego. Ten sam zwiazek zostal wymieniony w Science 178, 614 (1972).

Troxler i Hofmann opisali w Helvetica Chemica Acta 40, 1722 (1957) sposób wytwarzania pochodnej 8-metylowej 102 611102 611 3 dwuetyloamidu kwasu D-izolizergowego stwierdzajac jed¬ nakze, ze nie bylo mozliwe otrzymanie podstawnika przy weglu w pozycji 8 przez zastosowanie estru metylowego kwasu dwuwodorolizergowego i srodka alkilujacego, sku¬ tecznego w stosunku do wolnego kwasu lizergowego, takiego jak jodek metylu i amidek potasowy. Autorzy ci otrzymali równiez dwuetyloamid kwasu 8-etylo-D-izoli- zergowego oraz dwuetyloamid kwasu 1,8-dwumetylo-D- -izolizergowego. Nie ma dotychczas wzmianki w literaturze 0 8,8-dwnpodstawionych ergolenach-9, w których pod¬ stawniki w pozycji 8 sa inne niz grupy amidowe i pozycja 1 jest niepodstawiona. Nie sa tez opisane 6-metylo-8,8- -dwupodstawione.ergoliny.

Sposobem wedlug wynalazku, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i alk maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym alk i linia kropkowana maja wyzej podane znacze¬ nie ze zwiazkiem o wzoize ogólnym R2 (CH2)nX, w którym R2 oznacza grupe -CH3, grupe -CN lub grupe o wzorze -CO-O-alk, w którym alk ma-wyzej podane znaczenie, n oznacza liczbe 0 lub 1 a X oznacza atom chlorowca, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci niehydrolitycznej zasady.

Silna, niehydrolityczna zasade, taka jak amidek sodowy, amidek litowy, amidek potasowy, pochodna litowa cztero- metylopiperydyny i amidek dwuizopropylopotasowy sto¬ suje sie w celu zastapienia atomu wodoru przy weglu w po¬ zycji 8 i utworzenia anionu, który nastepnie reaguje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R2 (CU2)nX.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 2 z nietoksycznymi kwasami. Dopusz¬ czalnymi farmaceutycznie solami sa sole takich kwasów nieorganicznych jak kwasu solnego, azotowego, fosforowego, siarkowego, bromowodorowego, jodowodorowego, azota¬ wego i fosforowego oraz sole takich nietoksycznych kwasów organicznych jak alifatyczne jedno- i dwukarboksylowe kwasy, fenylo-podstawione alifatyczne kwasy alkanokarbo- ksylowe, hydroksylowe pochodne kwasów alkanokarboksy- lowych, dwukarboksylowych, kwasy aromatyczne oraz ali¬ fatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.

Dopuszczalnymi • w lecznictwie solami sa: siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczy- ny, azotany, fosforany, jednowodorofosforany, dwuwodoro- fosforany, metafosforany, pirofbsforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propioniany, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaslany, kaproniany, enantonia- ny, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumaroniany, maleiniany, sole kwasu migdalowego, sole kwasu etynodwukarboksylowego- 1,2, sole kwasu butynodwukarboksylowego-1,4, benzoesa¬ ny, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dwunitrobenzo- esany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, tereftalany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, chloro- benzenosulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctan^ feny- lopropioniany, fenylomaslany, cytryniany, mleczany, (3- -hydroksymaslany, glikolany, jablczany, winiany, metano- siilfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany i na- ftaleno-2-sulfoniany.

We wzorze ogólnym 2 grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izppropylowa. Grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa lub propoksylowa a grupa karboalkoksylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej oznacza grupe karbometoksylowa, karboeto- 4 ksylowa, karbopropoksylowa lub karboizopropoksylowa.

Jesli we wzorze 2 wiazanie A9,10}est wiazaniem nasyco¬ nym to zwiazek nosi nazwe ergoliny, a gdy wiazanje A9,10 jest wiazaniem nienasyconym to zwiazek nosi nazwe ergo- leiny-9.

Zwiazki o wzorze ogólnym 2 moga ulegac dalszym reak¬ cjom chemicznym i tworzyc inne cenne zwiazki lub ich nietoksyczne sole addycyjne z farmaceutycznie dopusz¬ czalnymi kwasami, o wzorze ogólnym 4, w którym R ozna- cza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe kar bo alkoksylowa o 1—3 atomach wegla w ugrupowaniu alk o ksylowym, R1 oznacza grupe karboksylowa, grupe karbo alkoksylowa o 1—3 atomach wegla w ugrupowaniu alko- ksylowym lub grupe o wzorze CH2Z, w którym Z oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe CN, grupe o wzorze OS02 alkil, grupe Y-fenylowa lub Y-alkilowa, w których Y oznacza atom siarki lub tlenu, alkil oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla a linia kropkowana, oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiazania.

Zwiazki o wzorze ogólnym 2 jsk równiez ich addycyjne sole utworzone z nietoksycznymi kwasami sa krystalicz¬ nymi cialami stalymi, barwy bialej. Zwiazki te znajduja zastosowanie jako inhibitory prolaktyny i/lub dzialaja na centralny uklad nerwowy. Hamowanie wydzielania prolak- tyny przez zwiazki o wzorze ogólnym 2 stwierdzono na podstawie nastepujacego doswiadczenia: Do prób uzyto dorosle, meskie osobniki szczurów szczepu Sptaaue-Dawley o wadze po okolo 200 g. Wszystkie szczury przetrzymywane- byly w klimatyzowanym pomieszczeniu z kontrolowanym oswietleniem /swiatlo od 6 rano do 16 po poludniu i kar¬ mione pokarmem laboratoryjnym oraz pojone woda w do¬ wolnej ilosci.

W kazdym doswiadczeniu szczury byly zabijane przez- obciecie gtówy i pobierano 150 ul surowicy w celu oznacze¬ nia prolaktyny. W okresie 18 godzin przed podaniem szczurom pochodnej ergoliny kazdy z nich otrzymywal dootrzewnowo 2,0 mg rezerpiny w wodnej zawiesinie.

Rezerpine podawano w celu utrzymywania jednolicie zwiekszonego poziomu prolaktyny. Pochodne ergoliny rozpuszczono w 10% etanolu, w stezeniu 10 ul/ml i wstrzy- kiwano dotrzewnowo w stalych dawkach po 50 ul/kg. Kazdym z badanych zwiazków podawano 10 szczurom, przy czym grupie kontrolnej skladajacej sie równiez z 10 szczurów podawano identyczna ilosc 10% etanolu. Po uplywie go¬ dziny od wstrzykniecia badanego preparatu wszystkie szczury zabijano przez obciecie glowy, zbierano surowice krwi i oznaczano w niej zawartosc prolaktyny sposobem: uprzednio opisanym. Róznice pomiedzy poziomem pro¬ laktyny u szczurów z badanym preparatem a u szczurów kontrolnych dzielono przez poziom prolaktyny u szczurów^ kontrolnych, otrzymujac procent zahamowania wydzielania. prolaktyny dla kazdego badanego zwiazku.

W podanej tablicy 1 zestawiono procent zahamowania wydzielania prolaktyny dla serii zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 po podaniu tych zwiazków w ilosci 10 ug dla kazdego szczura. W kolumnie pierwszej podano nazwe zwiazku, a w kolumnie drugiej procent zahamowania wydzielania prolaktyny. 60 i* Inne zwiazki o wzorze 2 hamuja wydzielanie prolaktyny w ilosci 10 ug dla kazdego szczura przy czym w dawkach. wiekszych (100 ug — 1 mg) wykazuja silniejsze dzialanie- Dla porównania, w tablicy 2 przedstawiono aktywnosc zwiazków nowych (zwiazki A i B) oraz zwiazków znanych. o* zblizonej strukturze (zwiazki C-F).102 611 - Tablica 1 Nazwa zwiazku D-6-metylo-8a-cyjanometylo-8/?-karbo- metoksyergolina D-6,8a-dwumetylo-8/?-karbometok sy- ergolina D-6,8a-dwumetylo-8/?-karbometoksy- ergolina-9 % zahamo¬ wania wy¬ dzielania prolaktyny 57 62 45 Tablica 2 1 Nazwa zwiazku A. D-6,8a-dwumetylo-8/?-karbometo- •_. ; ksyergolina : B. D^metylo-8a-cyjanometylo-8/?- j -karbometoksyergolina 1 C. 2-chloro-8-cyjanometyloergolina D. I,ó-dwumetylo-2-chloro-8-cyjano- metyloergolina | E. D-6-metylo-2-chloro-8-cyjanometylo- ergolina F. 2-bromo-LSD % zahamo¬ wania prolaktyny 62 ¦57 <25 ':.: 47 54 * ^ 1 zwiazek F badano przy dawce 50 ug/szczura Z porównania danych, przedstawionych w tablicy 2 widac, ze nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja nieoczekiwanie korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane o zblizonej strukturze.

Jako inhibitory prolaktyny zwiazki te stosuje sie przy niewlasciwej laktacji, takiej jak niepozadana laktacya po¬ porodowa i spontaniczny wyciek mleka. Ponadto moga byc one stosowane w leczeniu uzaleznionych od prolaktyny gruczolakóraków i zwiazanych z wydzielaniem prolaktyny nowotworów majacych zwiazek z przysadka mózgowa, a takze takich zaburzen jak zespól Forbes-Albrighta, zespól Chiari-Frommela, przerost sutków u mezczyzn oraz przerost sutków u mezczyznpowstaly w wyniku,podawania steroidów estrogennych przy przeroscie prostaty, choroby tkanki wlóknistej piersi (guzy lagodnej w zapobiegawczym leczeniu raka piersi i leczeniu przerostu piersi spowodo¬ wanych podawaniem leków psychotropowych np. thora- zyny, a takze przy samorzutnym przeroscie prostaty.

Przy stosowaniu zwiazków o ogólnym wzorze 2 w celu zahamowania wydzielania prolaktyny 8,8-dwupodstawio- 9 na-6-metyloergolinc lub jej sól z dopuszczalnym w lecz¬ nictwie kwasem zawiesza sie w oleju kukurydzianym i po¬ wstala zawiesine wstrzykuje sie pozajelitowo lub. podaje w pokarmie samicy ssaków w ilosci od 0,1-^10 mg/kg/dzien, w przeliczeniu na wage ssaka. Korzystne jest podawanie droga pokarmowa. Jesli stosuje sie podawanie pozajelitowe korzystne jest wstrzykiwanie droga podskórna odpowied¬ niego'preparatu farmaceutycznego. Inne sposoby podania pozajelitowego, jak np. dootrzewnowo, domiesniowo lub do¬ zylnie sa równie skuteczne. Przy, podaniu domiesniowym lub dozylnym stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalna farma- 6 kologicznie dopuszczalna sól 8,8- tyloergolihy, korzystnie metanosulfonian.

Zwiazki o wzorze ogólnym 2, zarówno w postaci wolnej zasady jak i soli moga byc mieszane z normalnymi dodatka- mi farmaceutycznymi, a nastepnie tabletkowane lub ka- psulkowane w zelatynowe teleskopowe kapsulki Zwiazki dzialaja uspokajajaco na centralny uklad ner¬ wowy i dlatego znajduja zastosowanie jako srodki uspaka¬ jajace. Takie wlasciwosci wykazuja na przyklad maleinian D-6-metylo-8 a-karbometoksy-8^-cyjanometyloergoleiny-9 oraz odpowiedni zwiazek 8a-karbometoksy-8/?-metylowy.

Przyklad I. Roztwór zawierajacy 11,5 g czteroihe- tylopiperydyny w 100 ml czterowodorofuranu (THF) chlodzi sie do temperatury —10 °C i dodaje sie 50 ml nT -butylolitu w postaci 1,6 molarnego roztworu w heksanie w taki sposób porcjami, aby utrzymac temperature mie¬ szaniny reakcyjnej w granicach —10 do—2°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu,i przy chlodzeniu przez 20 minut, a nastepnie dodaje 5,7 g estru metylowego kwasu dwuwodorolizergowegp w 125 ml czterowodorofu¬ ranu w takich porq"ach aby utrzymac temperature; miesza¬ niny reakcyjnej w granicach od —10 do —5 °C. Po miesza¬ niu przez 15 minut z chlodzeniem i w atmosferze azotu dodaje sie szybko 3,6 g jodku metylu w 50 ml czterowodo- rofuranu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta: od —9° do 1°C i w ciagu dalszych 35 minut podnosi sie do 6°C. Nastepnie dodaje sie Wodny roztwór kwasu octowego i faze kwasna rozciencza sie woda, po czym alkalizuje sie przez dodanie stalego wodoroweglanu sodowego. Powstala ;o w czasie reakcji D-6,8/?-dwumetylo^-karrx)metoksyergo~ lina w roztworze alkalicznym nie rozpuszcza sie i zostaje wydzielona. Nierozpuszczony zwiazek ekstrahuje sie chlo¬ roformem, faze chloroformowa oddziela sie, osusza, a na¬ stepnie usuwa rozpuszczalnik przez jego odparowanie. r5 Chromatografia cienkowarstwowa pozostalosci wykazuje dwie plamy mniej polarne od produktu wyjsciowego w po¬ staci estru metylowego kwasu dwuwodorolizergowego.

Plamy te odpowiadaja 2 izomerom, izomerowi a-metylo- wemu i izomerowi /^-metylowemu powstalym w trakcie 40 syntezy. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w cfilbro- formie i saczy przez 250 g florisilu. Otrzymuje sie miesza¬ nine dwóch izomerów posiadajacych budowe D-6,8-dwu- metylo-8-karbometoksyergoliny. Mieszanine te chromato¬ grafu)e sie na 250 g flórisifu stosujac jako rozpuszczam* 45 eluujacy mieszanine chloroformu i eteru. Otrzymuje sie D-6,8^-dwumetylo-8c-karbometoksyergolmc z jwydajnos- cia 18% o temperaturze topnienia136—138°C i odpowiedni 8a-metylo-8 /?-karbometóksylowy izomer z wydajnoscia %o temperaturze topnienia 223—225 ff<2 .z rozkladem. 50- .-¦>->*' Analiza dla D-6,8j5-dwumetylo-8o-karbometoksyergoliny obhczono: C — 72,46%, H — 7,43%, N — 9,39% oznaczono: C — 72,29%, H — 7,28%, N — 9,43% Analiza dla D-6,8G-dwumetylo-8/?-karbometoks~yergoliny g5 obliczono: C — 72,46%, H — 7,43%, N — 9,39% oznaczono: C — 72,73%, H — 7,69%, N — 9,64% Przykladu. Postepuje sie w sposób podany w przy¬ kladzie I, ester metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergo¬ wego alkiluje sie za pomoca chloroacetonitrylu w obecnosci 6o czterometylopiperydyny i n-butylolitu w czterowodoro- furanie jako rozpuszczalniku i otrzymuje sie mieszanine izomerów 8a-karbometoksy-8/?-cyjanometylowego i Sar -cyjanometylo-8^karbometoksylowego. Pozostalosc zawie¬ rajaca izomery, powstala po odparowaniu ekstraktu chloro- 65 formowego poddaje sie chromatografii na florisilu stosujac7 jako rozpuszczalnik eluujacy chloroform zawierajacy 5% etanolu. Frakcje wykazujace w chromatografii cienko¬ warstwowej obecnosc kazdego z izomerów laczy sie, od¬ parowuje rozpuszczalnik i rekrystalizuje otrzymana po¬ zostalosc. D-6-metylo-8/?-cyjanometylo-8 a-karbometoksy- ergolina okazuje sie mniej polarnym izomerem i znajduje sie we frakcjach wczesniejszych. Izomer ten po rekrystali¬ zacji z mieszaniny eteru i heksanu posiada temperature topnienia 179—180 °CV .Analiza: obliczono: C — 70,57%, H — 6,55%, N — 12,99% oznaczono: C — 70,41%, H — 6,55%, N — 13,19% Izomeryczna D-6-metylo-8 a-cyjanometylo-8/?-karbome- toksyergolina jest zwiazkiem bardziej polarnym od po¬ przedniego izomeru, ale mniej polarnym od produktu wyjsciowego. Po wydzieleniu droga chr* natografii i re¬ krystalizacji z mieszaniny eteru i heksanu zwiazek ten ma temperature 220—223°C z rozkladem.

Analiza: obliczono: C — 70,57%, H — 6,55%, N — 12,99% oznaczono: G — 70,32%, H — 6,79%, N — 13,27% Przyklad III. Postepuje sie w sposób podany w przy¬ kladzie I, ester metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergo- wego poddaje sie reakcji z estrem metylowym kwasu chlo- roweglowego w obecnosci czterometylopiperydyny i n-bu- tylolitu w roztworze czterowodorofuranu. Otrzymana D-6- -metylo-8,8-dwukarbometoksyergoline izoluje sie sposo¬ bem podanym w przykladzie I i oczyszcza droga chroma¬ tografii na florisilu z zastosowaniem jako rozpuszczalnika eluujacego mieszaniny chloroformu i eteru w stosunku 1:1.

Frakcje wykazujace w chromatografii cienkowarstwowej obecnosc D-6-metylo-8,8-dwukarbometoksyergoliny laczy sie i pozostalosc otrzymana w wyniku odparowania roz¬ puszczalnika rekrystalizuje sie z mieszaniny eteru i heksanu.

Otrzymuje sie krystaliczny produkt o temperaturze top¬ nienia 164-165°C.

Analiza: obliczono: C — 66,65%, H — 6,48%, N — 8,18% oznaczono: C — 66,78%, H — 6,51%, N — 7,95% Przyklad IV. Sporzadza sie roztwór 10 g dwuizo- propyloaminy w 150 ml czterowodorofuranu, chlodzi do temperatury—75°C, po czym dodaje sie powoli roztwór n-butylolitu (1,6 molowy roztwór w heksanie), a nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 7,0 g estru metylowego kwasu lizergowego w 120 ml czterowodorofuranu. Wydzielajacy sje. osad zwieksza lepkosc roztworu i w zwiazku z tym dodaje sie 120 ml czterowodorofuranu, a nastepnie szybko dodaje sie roztwór 12,4 ml jodku metylu w 100 ml czterowodoro¬ furanu. W czasie dodawania temperatura mieszaniny reak¬ cyjnej wzrasta do —19 °C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie wodny roztwór kwasu octowego w celu roz¬ lozenia zwiazków metaloorganicznych, dodatkowo roz¬ ciencza woda i faze wodna alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku. Powstala w reakcji D-6,8/?-dwumetylo-8a-kar- bometoksyergolina-9 i jej 8a-metylo-8/?-karbometoksy- -izomer sa nierozpuszczalne w alkalicznej fazie wodnej, wydzielaja sie i ekstrahuje sie je octanem etylu. Faze octa¬ nowa oddziela sie i przemywa woda, a nastepnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Po oddziel© liu fazy organicznej i osuszeniu lotne skladniki usuwa sie przez od¬ parowanie. Chloroformowy roztwór otrzymanej pozosta¬ losci s,aczy sie przezflorisil i z przesaczu krystalizuje D -6,8j0- -dwutnetylo-8a-karbometoksyergoleina-9. Po rekrystalizacji 611 8 z mieszaniny eteru i heksanu otrzymuje sie krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 117—119°C.

Analiza: obliczono: C — 72,95%, H — 6,80%, N — 9,45% oznaczono: C — 73,17%, H — 6,89%, N — 9,24% Po odparowaniu do sucha lugów pokrystalicznych z po¬ wyzszej krystalizacji i chromatografii pozostalosci na flo¬ risilu z uzyciem chloroformu jako rozpuszczalnika eluuja- cego otrzymuje sie D-6,8/?-dwumetylo-8a-karbometoksy- ergoleine-9, zwiazek wyjsciowy i we frakcjach posrednich D-6,8a-dwiimetylo-8/?-karbometoksyergoleine-9 o tempe¬ raturze topnienia 206—208 °C z rozkladem (po rekrystali¬ zacji z eteru).

Analiza: obliczono: C — 72,95%, H — 6,80%, N — 9,45% oznaczono: C — 72,68%, H — 7,05%, N — 9,43% Przyklad V. Sporzadza sie roztwór zawierajacy 1,6 g dwuizopropyloaminy w 20 ml czterowodorofuranu, chlodzi sie do temperatury —45 °C i dodaje 10 ml roztworu n-butylolitu w takich porcjach, aby temperatura roztworu reakcyjnego utrzymywala sie w granicach od —45° do —35 °C. Stosuje sie 1,6 molowy roztwór n-butylolitu w he¬ ksanie. Po calkowitym dodaniu n-butylolitu mieszanine reakcyjna chlodzi sie i miesza w atmosferze azotu przez minut, a nastepnie dodaje sie roztwór 1,15 g estru me¬ tylowego kwasu lizergowego w 25 ml czterowodorofuranu w takich porcjach, aby temperatura roztworu utrzymywala sie w granicach bliskich —35°C. Dla zmniejszenia gestosci -39 roztworu reakcyjnego dodaje sie 10 ml czterowodorofuranu, po czym w atmosferze azotu i przy chlodzeniu miesza sie przez 15 minut, a nastepnie dodaje roztwór zawierajacy 1,2 g chloroacetonitrylu w 10 ml czterowodorofuranu.

Temperatura mieszaniny reakcyjnej powoli wzrasta do 6°C w czasie 25 minut, po czym dodaje sie wodny roztwór kwasu octowego, rozciencza woda i nastepnie alkalizuje stalym wodoroweglanem sodowym. Alkaliczna faze ekstra¬ huje sie chloroformem, do którego przechodzi powstala w reakcji i nierozpuszczalna w alkalicznym roztworze wod- 40 nym D-6-metylo-8-cyjanometylo-8-karbometoksyergoleina- 9. Faze chloroformowa oddziela sie i osusza, po czym odpa¬ rowuje sie chloroform i otrzymuje sie pozostalosc, która chromatografuje sie na florisilu z uzyciem chloroformu jako rozpuszczalnika eluujacego. D-6-metylo-8-cyjanome- 45 tylo-8-karbometoksyergoleina-9 jest drugim w kolejnosci, eluujacym sie skladnikiem. Frakcje zawierajace ten zwiazek laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze. Do eterowego roztworu dodaj e sie nastepnie eterowy toztwór kwasu maleinowego w celu 50 utworzenia maleiniana D-6-metylo-3-cyjanometylo-8-kar- bometoksye*rgoleiny-9, który po rekrystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 158—161 °G z rozkladem. Sól z kwasem maleinowym przeprowadza sie w wolna zasade droga zwyklego procesu ekstrakcji z kwasnego i zasadowego 55 srodowiska. Po rekrystalizacji D-6-metylo-8-cyjanometylo- -8-karbometoksyergoleiny^9 z roztworu alkalicznego, a na¬ stepnie przeksztalcenie otrzymanej pozostalosci w odpo¬ wiedni maleinian otrzymuje sie po rekrystalizacji z eteru produkt o temperaturze topnienia 176—177°C z rozkladem. 69 Analiza: obliczono: C — 63,15%, H — 5,30%, N — 9,61% oznaczono: C — 63,14%, H — 5,05%, N — 9,87% P r z y k l a d VI. Sole wolnych zasad zwiazko w o wzorze ogólnym 2, inne niz sole z kwasem maleinowym, których 55 sp33ób ofzymywanta zostal podany w przykladzie V spo-* 102 6 9 rzadza sie przez rozpuszczenie wolnej zasady w eterze i do¬ danie eterowego roztworu odpowiedniego nie toksycznego kwasu. Utworzone sole, np. siarczan lub fosforan sa nie¬ rozpuszczalne w eterze i moga byc wydzielone przez sacze-< nie. Odpowiednio, amina zasada moze byc rozpuszczona 5 w etanolu z dodaniem odpowiedniej ilosci kwasu w roz¬ tworze etanolowym. W tym przypadku utworzone sole rozpuszczalne w mieszaninie reakcyjnej izoluje sie przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.

Do soli otrzymywanych tym sposobem poza innymi naleza 10 chlorowodorki, siarczany, bromki, fosforany, wodoro- fosforany, dwuwodorofosforany, octany, maleiniany, bur- sztyniany, winiany, Cytryniany, benzoesany i p-tolueno- sulfoniany. r, 15

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8,8-dwu- podstawionych-6-metyloergolin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe karboalkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkoksylowej, alk oznacza grupe alki- 20 Iowa o 1—3 atomach wegla a linia kropkowana oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiazania oraz ich nie¬ toksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym alk i linia kropkowana maja wyzej 25 podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze XCOO-alk, w którym alk ma wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca w obecnosci niehydrolitycznej zasady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 33 metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego poddaje sie reakcji z estrern jmetylowym kwasu chloroweglowego i otrzymuje sie D-6^metylo-8,8-dwukarbometoksyerg~linc.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8,8-dwu- podstawionych-6-metyloergolin o ogólnym wzorze 2, w któ- 35 rym R3 oznacza grupe CH3, alk. oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla a linia kropkowana oznacaa ewentual¬ na obecnosc podwójnego wiazania oraz ich nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i kwasa¬ mi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, 40 w którym alk. i linia kropkowana maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CH3X, 10 w którym X oznacza atom chlorowca w obecnosci niehydro¬ litycznej zasady. , .

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu dwuwodorolizergowego poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i otrzymuje sie D-6,8a-dwumetylo- -8/?-karbometoksyergoline,

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu dwuwodorolizergowego poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i otrzymuje sie D-6,8/?-dwume- tylo-8 a-karbometoksyergoline.

6. Sposób wedlug zastrz 3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu lizergowego poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i otrzymuje sie D-6,8/?-dwumetylo-8a-karbometo¬ ksyergoleine-9.

7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu lizergowego poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i otrzymuje sie D-6,8a-dwumetylo-8/?-karbometo* ^ ksyergoleine-9. »

8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8,8-dwu- podstawionych-6-metyloergolin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe -CH2CN, alk. oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla a linia kropkowana oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiazania oraz ich nie¬ toksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli vaddy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym alk.'i linia kropkowana maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze XCH2CN, w którym X oznacza atom chlorowcaw obecnosci niehydrolitycznej zasady.

9. Sposób wedlug zastrz 8, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego poddaje sie reakcji z chloroacetonitrylem i otrzymuje sie D-6-metylo- -8/?-cyjanometylo-8 a-karbometoksyergoline.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego poddaje sie reakcji z chloroacetonitrylem i otrzymuje sie D-6-metylo- -8a-cyjanometylo-8/^karbometoksyergoline.

11. Sposób wedlug zastrz. £, znamienny tym, ze na ester metylowy kwasu lizergowego poddaje sie reakcji z chloroacetonitrylem i otrzymuje sie D-6-metylo-8-cyjano- metylo-8-karbometoksyergoleine^9.102 611 H-N1 Wzór 4 Wzór 3 0 HN— u C-0-Qik Wzór 2 R R1 Wzór 4 Cena 45 zl L,ZG Z-d 3 w Pab. zam, 245-79 nakl. 95+fco egz.