PL92582B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej D-2-chlorowco-6-metylo- 8-cyjanometyloergoliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca i jej farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasem.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji D-2-chlorowco-6-metylo-8 -chlorowcometyloergoliny o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie z nieorganicznym cyjankiem, takim jak cyjanek sodu.Symbol D, wystepujacy przed nazwa zwiazków o opisanej wyzej budowie, oznacza, ze stereochemia po¬ chodnych ergoliny jest identyczna ze stereochemia wystepujacego w przyrodzie kwasu D-lizergowego.Sole ergolin o wzorze 1 otrzymuje sie zarówno z organicznych jak i nieorganicznych kwasów dopuszczal¬ nych farmakologicznie. Jako odpowiednie sole wytwarza sie siarczany, takie jak siarczan, pirosiarczan, wodoro¬ siarczan, siarczyny, takie jak siarczyn, wodorosiarczyn, azotany, fosforany, takie jak fosforan, jednowodorofosfo- ran, dwuwodorofosforan, metafosforan i pirofosforan, halogenki, takie jak chlorki, bromki, jodki, fluorki, sole kwasów alifatycznych o 1-10 atomach wegla, takie jak octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kapronian, sól kwasu etanowego, sól kwasu propiolowego, alifatyczne dwukarboksylany o 2-10 atomach wegla, takie jak szczawian, malonian, bursztynian, sól kwasu suberynowego, sól kwasu sebacyno- wego, fumaran, maleinian, butyno-dwukarboksylan -1,4, heksyno-dwukarboksylan - 1,6, benzoesany, takie jak benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, fta- lany, takie jak ftalan, tereftalan, arylosulfoniany, takie jak toluenosulfonian, benzenosulfonian, naftalenosulfo- nian, p-chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, cytryniany, sole kwasów a-hydroksyalkanokarboksylowych, b2-5 atomach wegla, takie jak mleczan, 0-hydroksymaslan, glikolan, sole kwasów a-hydroksyalkanodwukarbo- ksylowych o 4-6 atomach wegla, takie jak maleinian, winian, alkilosulfoniany o 1-3 atomach wegla, takie jak metanosulfonian i,propanosulfonian.Kwasy lizergowy i izolizergowy sa 8-karboksy-6-metylo-A9-ergolinami. Amidy kwasu lizergowego, z których liczne charakteryzuja sie cennymi i unikalnymi wlasciwosciami farmakologicznymi, wchodza w sklad wystepujacych w przyrodzie alkaloidów o wlasciwosciach pobudzajacych skurcze macicy, takich jak ergotami¬ na, ergokryptyna, ergonowina, ergokrystyna, ergozyna, ergotamina i inne, oraz syntetycznych zwiazków pobu¬ dzajacych skurcze macicy, takich jak metergina, a równiez w sklad zwiazku wywolujacego halucynacje to jest2 92 582 dwumetyloamidu kwasu lizergowego (LSD). Amidy 6-metylo-8-karboksyergoliny, ogólnie znane jako dwuhydro- pochodne alkaloidów sporyszu, slabiej pobudzaja do skurczu miesnie gladkie macicy i wykazuja nizsza toksycz¬ nosc od alkaloidów sporyszu. Ergotamine A9-ergoline stosuje sie wleczeniu migreny, a ostatnio wykazano, ze ergokornina i 2-bromo-a-ergokryptyna sa inhibitorami prolaktyny i dwumetylobenzantracenu (DMBA), który powoduje nowotwór szczurów, w pracy Nagasana i Meitasa, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 135 469 (1970) i Heuson i wspólprac, w Europ. J.Cancer, 353 (1()70).Semonsky i wspólpracownicy pierwsi opisali w Coli. Czech. Chem. Commun. 33 577 (1968), synteze D-6-metylo-8-cyjanometyloergoliny, a równiez w Nature, zastosowanie tego zwiazku w zapobieganiu ciazy szczu¬ rów. Wydaje sie, ze zwiazek ten wywiera wplyw na sekrecje przysadkowych hormonów luteotropowych i przy¬ sadkowych gonadotropin. Zwiazek ten hamuje prawdopodobnie wydzielanie prolaktyny. Seda i wspólpr.J.Reprod. Fert. 24 263 (1971). Samonsky opisal w Coli. Czech. Chem. Conim. 362200 (1971) otrzymywanie D-6-metylo-8-acetamidu ergoliny, który wywoluje bezplodnosc i hamuje laktacje szczurów. Wplyw tych zwiaz¬ ków na przebieg chorób nowotworowych jest nieznany.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowane sa jako inhibitory hormonów gonadotropo- wych. Jako inhibitory hormonów hamuja one laktacje i sa specyficznymi inhibitorami prolaktyny. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w leczeniu nieprawidlowej laktacji, takiej jak laktacja popo¬ rodowa i mlekotok. Dodatkowo zwiazki te znajduja zastosowanie w leczeniu raka gruczolaka zaleznego od pro¬ laktyny i przysadkowych guzów wydzielania prolaktyny, a równiez zaburzen zespolu Forbes—Albright, zespolu Chiari-Formell i ginekomastii, powstalej w wyniku podawania estrogenów stosowanych w leczeniu przerostu pro¬ staty, zwlóknienie sutek (guzki lagodne), zapobiegawczo do leczenia raka sutka, rozwoju sutek spowodowanego podawaniem leków psychotrypowyeh na przyklad thoraziny.Metoda kontroli skutecznosci dzialania zwiazków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, na zahamo¬ wanie wydzielania prolaktyny, polega na stosowaniu 2,8-dwupodstawionej -6-metyloergoliny o wzorze 1 lub soli utworzonej z dopuszczonego farmakologicznie kwasu w postaci zawiesiny w oleju kukurydzianym, który wstrzykuje sie lub która karmi samice w dawkach od 0,1 do 10 mg/kg/dzien wagi ssaka. Korzystnie leki podaje sie doustnie w postaci zawiesiny. Jezeli stosuje sie pozajelitowe podawanie zawiesiny, korzystnie wstrzykuje sie lek podskórnie, chociaz wstrzykniecia dootrzewnowe, sródmiesniowe, równiez dozylne sa równiez stosowane.Zrozumiale jest dla fachowców, ze wstrzykniecia dootrzewnowe, sródmiesniowe i dozylne wymagaja innego nosnika niz olej kukurydziany. Zazwyczaj do podawania dozylnego i sródmiesniowego stosuje sie rozpuszczalna dopuszczalna farmakologicznie sól D-6-metylo- 8-cyjanometyloergoliny. Do podawania doustnego stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, lub jego sól, który miesza sie ze standardowym, farmaceutycznym nosnikiem i zapelnia nim zelatynowe kapsulki lub tloczy tabletki.Nastepujace doswiadczenie potwierdza zahamowanie wydzielania prolaktyny za pomoca zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku. Grupie samic szczurzych ze zwiekszona po porodzie czynnoscia gruczo¬ lów mlecznych podaje sie lek od 4 do 8 dnia po porodzie (dzien porodu jest dniem zerowym).Grupie kontrolnej podaje sie tylko 0,2 ml oleju kukurydzianego na dzien. Innym grupom podaje sie rózne dawki D-2-brom-6-metylo-8-cyjanoetyloergoliny lub odpowiedniej chloropochodnej. Miot szczura zmniejsza sie, na poczatku doswiadczenia, do szesciu sztuk i notuje calkowita wage miotu. Miot i samice wazy sie 4,6 i 8 dnia. Ósmego dnia samice oddziela sie od ich osesków i natychmiast poddaje dekapitacji. Krew zbiera sie, a w otrzyma¬ nej surowicy bada zawartosc prolaktyny za pomoca próby na zmniejszenie wrazliwosci na dzialanie promieni (radioimmunoassay).Wyniki doswiadczenia przedstawiono w tablicy I. W kolumnie 1 podano nazwe stosowanego srodka, w ko¬ lumnie 2 liczbe szczurów w kazdej z grup, w kolumnie 4 przecietna zmiane ciezaru ciala mlecznych samic, w kolumnie 3 przecietna zmiane ciezaru miotu, a w kolumnie 5 przecietny poziom prolaktyny w surowicy w 8 dniu doswiadczenia.Z danych przytoczonych w tablicy I wynika, ze dwa zwiazki z opisanych wzorem 1 w znacznym stopniu zmniejszaja poziom prolaktyny i wydzielanie prolaktyny w organizmie mlecznych samic szczurów.Nastepujace doswiadczenie ilustruje zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do zmniejszenia wzrostu gruczolakoraka samic. W doswiadczeniu uzywa sie, tylko w celu ulatwienia pokazu, szczury podatne na gruczolakoraka. Guzy sutkowe wywoluje sie u szczurów za pomoca jednorazowego doustnego poda¬ nia 20 mg 7,12-dwumetylobenzantracenu (DMBA). Gruczoly sutkowe obmacuje sie w celu stwierdzenia guzów w odstepach tygodniowych. Do doswiadczenia wybiera sie te szczury, które maja jeden guz o srednicy okolo 0,5 cm. Zwierzeta z guzami dzieli sie na grupy po 5 sztuk i podaje codziennie rózne dawki D-2-chlorowco-6-me- tylo-8- cyjanometyloergoliny zawieszonej w oleju kukurydzianym.92 582 3 Grupie kontrolnej podaje sie czysty olej kukurydziany. Wyniki podano w tablicy II. W kolumnie 1 podaje sie nazwe zwiazku testowanego, w kolumnie 2 wielkosc dawki, w kolumnie 3 sposób podania, w kolumnie 4 wyjsciowy wymiar guza, w kolumnie 5 wymiar guza po 12 dniach podawania leku, w kolumnie 6 zmiane wymia¬ ru guza w procentach.Tablica I.Dawkowanie leku (dzien 4-8 po porodzie) Grupa kontrolna | Olej kukurydziany 8j3-acetonitryl 2-bromo-6-metyloergoliny | (0,6 mg/da) 80-acetonitryl 2-broino-6*metyloergoliny | (1,0 mg/da) 1 80-acetonitryl 2-chloro-6-metyloergoliny (0,6 mg/da) Liczba szczurów 11 11 Przecietna zmiana ciezaru miotu (dzien 4-8) +43,8 ±1,9 g +24,9 ±4,2 g* + 14,8 ±2,0 g* +5,5 ±2,6 g* Przecietna zmiana ciezaru ciala mlecznych samic +11,3 ±3,2 g + 18,5 ±5,1 gNS +3,9 ±4,0 gNS +0,9 ±4,7 gNS . Przecietny poziom prolaktyny w surowicy mlecznych samic (dzien 8) 60,6 ±4,8 mg/ml | 11,9 ±1,9 mg/ml* 12'4 ±1,3 mg/ml*a 11,8 ±1,0 mg/ml* * •- Wyraznie róznia sie od grupy kontrolnej P • 001 NS- Brak wyraznej róznicy a - Te wartosci oparto na badaniu 5 zwierzat Tablica II.Nazwa zwiazku D-2-bromo-6-metylo-8- cyjnometyloergolina Kontrola, 0,2 ml oleju kukurydz.D-2-chloro-6-metylo- 8-cyjanoergoliny Dawka mg/kg 7 7 Sposób podania J. S.C.* S.C.P.O.** P.O..P.O. s.c. : s.c.P.O.P.O.Wymiar wyj¬ sciowego guza w mm 6,7 7,7 7,1 7,7 • 7,0 7,5 6,3 7,1 7,2 Wymiar guza po 12 dniach podawania leku w mm. 2,8 ,6 3,1 4,5 4,5 ,3 4,8 4,5 4,5 Zmiany w% -58 -27 -56 -42 Hf27. -29 -24 -37 -38 S.C.* - podskórny P.O.** - doustnie Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku powoduja, jak wykazano w opisanym wyzej doswiadcze¬ niu, wyrazne zmniejszenie sie guzka sutka po podaniu leku doustnym lub podskórnym.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znacznie zmniejszona toksycznosc w porówna¬ niu ze zwiazkami poprzednio opisanymi, które nie posiadaja podstawnika przy atomie wegla w pozycji 2. Na przyklad stwierdzono na podstawie badania toksycznosci na myszach, ze D-2-chlorowco-6-metylo-8-cyjanomety- lo/ lub 8-karboksamidometylo/ ergoliny posiadaja LD50 w obecnosci 1,000 mg/kg, D-6-metylo-8-cyjanomety- lo-ergolina posiada LD50 w obecnosci 100 mg/kg. Jako inhibitory prolaktyny 2-chlorowco-podstawione zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja aktywnosc równa aktywnosci znanych niepodstawionych D-6-metylo-8-cyjanometylo-/ lub 8-karboksamidometylo/ergolin.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie D-6-metylo-8-bromometyloergoliny.Roztwór 5,2 trójfenylofosfiny w 100 ml acetomitrylu umieszcza sie w atmosferze azotu i miesza, anastep¬ nie wkrapla 1,0 ml bromu. Po ogrzaniu otrzymuje sie klarowny bezbarwny roztwór swiadczacy o zakonczeniu4 92 582 reakcji. 505 mg D-n-mclylo-8-hydroksymclylocrgoliny dodaje sie w jednej porcji do roztworu bromku trójfenylo- fosfoniowego, a nastepnie miesza wciagu 6.5 godziny w temperaturze pokojowej stosujac zabezpieczajaca przed wilgocia rurke z chlorkiem wapnia. Roztwór ten przelewa sie do nasyconego, wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i substancje organiczne ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa wytrzasa sie z na¬ syconym wodnym roztworem kwasu winowego, otrzymujac rozpuszczalne w wodzie winiany ergoliny. Warstwe chloroformowa odrzuca sie, a warstwe wodna alkalizuje stalym, kwasnym weglanem sodowym.Nierozpuszczalna w wodnym, alkalicznym roztworze zasade ergoliny oddziela sie, a nastepnie rozpuszcza w chloroformie. Warstwe chloroformowa oddziela sie i suszy. Pozostalosc, po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem, zawiera otrzymana w opisanej wyzej reakcji D-6-metylo-8*bromometyloergoli- ne.Analiza elementarna: obliczono: 60,20% C; 6,00%H; 8,78% N; 25,03% Br. znaleziono: 60,11% C; 6,06% H; 8,59% N; 25,35% Br.Przyklad II. Sposób otrzymywania D-2-bromo-6-metylo -8- cyjanometyloergoliny.Roztwór 955 mg D-6-metylo-8-bromometyloergoliny~ w 50 ml dioksanu, przygotowany wedlug sposobu podanego w przykladzie V, ogrzewa sie do temperatury 60-65° w atmosferze azotu, a nastepnie wkrapla do niego 600mg N-bromoimidu kwasu bursztynowego w 70 ml dioksanu. Mieszanine ogrzewa sie wciagu pól godziny, po dodaniu calej ilosci N-bromoimidu kwasu bursztynowego, w temperaturze 60-65°C Mieszanine reakcyjna schladza sie nastepnie i dodaje wodny roztwór kwasu winowego, w wyniku czego wytwarzaja sie winiany, rozpuszczalnych w wodzie, zasad ergoliny. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie chloroformem. War¬ stwe chloroformowa odrzuca sie. Warstwe wodna przesacza sie, a nastepnie alkalizuje za pomoca stalego, kwas¬ nego weglanu sodowego.W alkalicznym roztworze wodnym ergoliny w postaci zasady sa nierozpuszczalne. Wodna warstwe ekstrahu¬ je sie wtedy chloroformem, warstwe chloroformowa oddziela, suszy, a chloroform odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc poddaje sie chromatografii na florisilu, przy czym jako plyn wymywaja¬ cy stosuje sie chloroform. Frakcje, których chromatogra my cienkowarstwowe wykazuja obecnosc substancji innych niz substancje wyjsciowe laczy sie. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Z po¬ zostalosci po rekrystalizacji zestru, otrzymuje sie D-2-bromo-6-metyIo- 8-bromometyloergoline o temperaturze topnienia okolo 215°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: 48,27%C; 4,56%H; 7,04%N; 40,l4%Br znaleziono: 48,01%C; 4,66%H; 7,16% N; 40,38% Br.Do 90 mg otrzymanej sposobem opisanym powyzej, D-2-bromo*6-metylo- 8-bromometyloergoliny rozpusz¬ czonej w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego (DMSO) dodaje sie 100 mg cyjanku sodowego. Otrzymana mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze 105°C w atmosferze azotu wciagu 45 minut, a nastepnie ehlodzi, rozciencza woda i przesacza. Placek filtracyjny rozpuszcza sie w mieszaninie etanolu z chloroformem, a nastepnie rozpusz¬ czalniki odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalosci otrzymuje sie po rekrystalizacji z eteru D-2-bromo-6-metylo- 8-cyjanometyloergoline o temperaturze topnienia 240-243°C (z rozkladem). Analogicznie do opisanego wyzej sposobu mozna chlorowcowac D-6-inetylo-8-chloroinetyloergoline, pray atotrUe wegla w r^ zycji 2, sposobem podanym w przykladzie I. Otrzymuje sie D-2-cliloro-6- metylo-8-chlorfmetyloergolinc, D-2-bronK(vmetylo-8-chloronictyloergoline, D-2-jodo-6- metylo-8-chlorometylocrgoline, z których kazda nióze byc przeprowadzona w 8-cyjanometylowa pochodna w reakcji z cyjankiem sodowym, opisanej powyiej, Przyklad III. Sole zwiazków o wzorze ogólnym 1, utworzone z kwasów dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie wytwarza sie sposobem opisanym ponizej. Do roztworu zasady ergoliny w eterze dodaje sie równowazna ilosc kwasu dopuszczalnego farmakologicznie, rozpuszczonego w eterze, a utworzone w ten sposób sole, na ogól nierozpuszczalne w eterze, odsacza sie i oczyszcza na drodze rekrystalizacji. Inny sposób otrzymania soli polega na rozpuszczeniu zasady ergoliny w etanolu i dodaniu do niego równowaznej ilosci kwasu, dopuszczalnego farma¬ kologicznie, rozpuszczonego w etanolu. W tym przypadku otrzymana sól rozpuszcza sie w etanolu. Wyodrebnia sie ja z pozostalosci powstalej po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem na drodze krystali¬ zacji* jezeli jest bezpostaciowa, z etanolu lub innego dogodnego rozpuszczalnika.Ponizej opisano sposób wytwarzania soli: Do roztworu 560 mg D-2-bromo-6-metylo- 8-cyjanometyloergoli- ny w 40 ml czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac, 10 ml roztworu przygotowanego z 1 g kwasu maleinowego i 50 ml czterowodorofuranu. Osad, który wydzielil sie z roztworu po dodaniu 200 ml eteru, odsacza sie. Otrzy¬ many w ten sposób malciuian 12-bromo-(v metylo-8-cyjanometyloergoliny ma temperature topnienia okolo 207 -209°C (z rozkladem).92 582 5 W analogiczny sposób otrzymuje sie malcinian D-2-chloro- 6-metylo- 8-cyjanometyloergoline o temperatu¬ rze topnienia okolo 204 -206°C (z rozkladem).Analogicznie do sposobu opisanego powyzej, do roztworu 320 mg D-2-chloro-6-metylo-8* cyjanometyloer- goliny w 15 ml czterowodorofuranu wkrapla sie kropla po kropli roztwór kwasu metanosulfonowego w cztero- wodorofuranie do momentu, w którym kropla po kropli kwasu metanosulfonowego nie wydziela osadu. Roztwór czterowodorofuranowy rozciencza sie eterem, a otrzymana mieszanine odsacza. Otrzymuje sie sól kwasu metano¬ sulfonowego D-2-chloro-6-metylo-8-cyjanometyloergoliny o temperaturze topnienia, po rekrystatalizacji z miesza* niny etanol-eter, okolo 295dC (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: 54,61%C; . 5,60% H; 10,61%N; 8,95%C1; 8,10%S. znaleziono: 54,43% C; 5,79% H; 10,86% N; 9,22%Cl;: 8,18% S.Analogicznie do opisanego wyzej sposobu, do roztworu 220 mg D-2-chloro-6- metylo-8-cyjanometyloergoli- ny w 15 ml czterowodorofuranu dodaje sie nadmiar nasyconego roztworu kwasu d-winowego w czterowodorofu- ranie. Utworzony galaretowaty osad powpli krystalizuje. Mieszanine rozciencza sie eterem i odsacza utworzony winian I2-chloro-6-metylo- 8-cyjanometyloergoliny, który po rekrystalizacji z mieszaniny etanol-eter ma tempe¬ rature topnienia 247-249°C.Analiza elementarna: obliczono: 60,88% C; 5,65%H; 11,21% N; 9,46% Cl. znaleziono: 60,66%C; 5,41%H; 11,41%N; 9,49% Cl. hK—' CH2-X Cij-CHa ii Lx Wzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej D-2-chlorowco-6-metylo-8- cyjanometyloergoliny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca i jej farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasem, znamienny tym, ze D-2-chlorowco-6-metylo- 8-chlorowcometyloergoline o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z nieorganicznym cyjankiem, takim jak cyjanek sodu i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w zadana sól.92 582 A.. CH2CN Wzór 1 +* ^Y* PL