KR800000414B1 - 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 프로락틴 억제제로 유용한 다음 구조식(Ⅱ)의 6-메틸-8β-(치환)메틸에르골린 및 이의 비득성의 약학적으로 무득한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R은 이소시아노 또는 NHR1이다.(여기서 R1은 포르밀이다)
맥각입자에서 유도된 약리적으로 활성이 있는 화합물은 총칭하여 에르고트 알카로이드라 불리었으며 수세기에 걸쳐 이 에르고트 알카로이드는 광범위하고 다양한 생리작용을 갖고 있다는 것이 알려져 있다. 대부분의 에르고트 알카로이드 및 그 유도체들은 다음 구조식(I)과 같이 테트라사이클환 시스템을 갖는다는 점이 유사하다
상기와 같은 환 시스템을 가지고 있는 에르고트 알카로이드는 보통 2부류로 나눌 수 있다. 그 하나는 D-6-메틸-8-카복시-△9-에르골린의 아마이드류(라이서그산)이고 나머지 하나는 D-6-메틸-8-메틸-△8또는 △9-에르골린(클라빈)이다.
전형적으로, 클라빈계열의 화합물은 어느 정도 프로락틴 억제효과를 가지고 있다. 이러한 특이한 활성으로 인하여 이러한 화합물은 프로락틴 분비로 악성향을 미치는 프로락틴에 의한 상태의 치료에 유효하다.
수많은 클라빈계열의 반합성 에르고트 알카로이드 유도체가 최근 제조되었고 유용한 성질을 갖는 것으로 알려졌다. 예를 들면, 카메리노등은 미합중국특허 제3,238,211호에 기술한 바와 같이 수많은 8-아실아미노 메틸에르골린을 제조하고 활성을 평가하였다. 에리히등은 강력한 자궁수축작용을 가진 광범위하고 다양한 8-아실옥시메틸에르골린을 제조하였다. 또한 알카몬등은 미합중국특허 제3,324,133호에서 8-아실아미노 메틸에르골린을 포함하여 다양한 에르골린 유도체를 제조하였다.
본 발명의 목적은 클라빈계열의 에르고트 알카로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 구조식(Ⅱ)의 6-메틸-8β-(치환) 에틸에르골린 및 이의 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음과 같이 제조한다· 즉 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 R이 NHR1(여기서R1은 전술한 바와 같다)인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이어서 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 R이 이소시아노인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한다.
본 발명의 모든 신규 에르골린 유도체들은 구조식(Ⅱ)에서 알 수 있는 바와 같이 8β 위치에, 에르골린환 시스템의 C8과 CH2R 사이에 견고한 결합이 이루어진 치환체를 가지고 있기 때문에 이후부터는 β라 지정함을 생략하겠다. 따라서 모든 구조식(Ⅱ)의 화합물은 8β-(치환)메틸 치환체를 가지고 있음을 알 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 전문가들이 아는 방법으로 제조할 수 있다. 에르골린을 제조하기 위해 사용되는 출발물질들은 공지의 화합물이거나 기지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
R이 치환된 아미노 NHR1인 구조식(Ⅱ) 화합물은 구조식(Ⅲ)의 8-아미노메틸 에르골린을 아실화제와 반응시켜 제조한다. D-6-메틸-8-아미노메틸 에르골린과 같은 8-아미노메틸 에르골린 유도체(출발물질)는 미합중국특허 제3,238,211호에 나술된 카메리노등의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 아미노메틸 에르골린과 반응하는 아실화제로는 클로랄과 아세틸 클로라이드가 있다. 아미노메틸 에르골린의 아실화반응은 통상 벤젠, 크실렌, 톨루엔 또는 클로로포름 같은 용매내에서 수행한다. 필요한 경우 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 첨가 염기도 존재할 수 있으며, 이는 산결합제로서 작용한다. 반응은 통상 0내지100℃에서 수행하며 0.5내지 8시간내에 종료된다. 생성물은 일반적으로 반응 혼합물을 물로 희석하고 물에 불용성인 산물을 에틸아세테이트나 디에틸에테르와 같은 물과 혼합불가한 용매로 추출하여 분리시킨다. 분리된 생성물은 필요한 경우 재결정이나 크로마토그라피, 염 운성 및 기티의 통상의 정제방법으로정제할 수 있다.
전술한 바와 같이, 구조식(Ⅲ)의 8-아미노메틸 에르골린을 클로랄과 반응시켜 제조한 R이 NHR1(여기서 R1은 포르밀임)인 구조식(Ⅱ)의 8-(N-포르밀) 아미노에틸 에르골린은 R이 이소시아노인 상용하는 8-이소시아노메틸 에르골린으로 전환시킬 수 있다. 전환방법은 구조식(Ⅱ)의 8-(N-포트밀) 아미노메틸 에르골린을 트리에틸아민, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨 또는 피리딘같은 염기존재하에 티오닐클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 또는 포스겐과 같은 할로겐화제와 반응시켜 수행한다. 반응은 일반적으로D-6-에틸-8-(N-포르밀)아미노메틸 에르골린과 같은 출발물질을 디에틸포름아마이드,디메밀설폭사이드, 클로로포름 또는 피리딘과 같은 유기용매중에서 할로겐화제와 반응시켜 수행하며, 반응온도는 통상 -70°내지 50℃에서 수행하고 약 15 내지 30시간내에 종료된다. 생성물은, 통상 반응혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트나 디에틸에테르와 같은 물과 혼합불가한 용매로 추출하여 분리시킨다. 이렇게 제조한 이소니트릴은 필요한 경우 재결정이나 크로마토그라피법 등으로 더욱 정제할 수 있다. 또한 8-이소시아노메틸 에르골린을 적당한 산과 반응시켜 비독성의 약학적으로 무독한 살부가염으로 전환시킬 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 백색결정으로서 존재한다. 이들은 유기산이나 무기산과 반응하여 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염을 쉽게 형성한다. 일반적으로 사용하는 무기산에는 염산, 황산, 인산, 브롭산, 요드산, 질산 등이 있다. 또한 유기산에는 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, n-부티르산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 말레산, 석신산, 페닐아세트산, P-하이드록시페닐아세트산 등이 있다.
일반적으로 구조식(Ⅱ)의 에르골린의 약학적으로 무독한 산부가염은 에르골린 염기를 동당량의 산이나 필요한 경우 약간 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 반응은 디메틸에테르나 에틸아세네이트, 데트라하이드로푸란 등의 용매중에서 수행한다. 다른 방법으로는 반응혼합물에 적당한 산을 가하여 pH를 조절하고 상응하는 염을 분리시켜 산부가염을 제조할 수도 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물은 프로락틴 억제제로서 유용하다. 구조식(Ⅱ)의 화합물이 프로락틴의 분비를 억제한다는 것은 다음의 실험으로 알 수 있다. 체중 200g의 Sprague-Dawley종 쥐 수컷을 에어컨설치 방에서 조명을 조절하여가면서, 광(光)은 오전 6시부터 오후 8시까지)랩 챠우(Lab Chow) 및 물(리비륨 첨가)을먹여 기른다. 각각 실험에서 쥐를 잠수시키고 소량의 혈청 150㎕를 분석하여 프로락틴을 검사한다. 에르골린 유도체를 투여하기 18시간전에 레제르핀 2.0g을 물에 현탁시켜 복강내 주사한다. 레저르핀을 투여하는 이유는 프로락틴량이 일정히 올라가 있도록 유지시키기 위함이다. 피검약물인 에르골린 유도체를 10%에탄올에 녹여 농도 10μg/ml로 하고 50μg/kg을 복강내 주사한다. 각각의 화합물을 쥐 10마리로된 군에 투여하고 10마리의 군 하나에는 10% 에탄올만을 대조로서 투여한다. 처치 1시간후 모든 쥐를 잠수시키고 혈청을 모아 프로락틴을 측정한다.
처치쥐와 대조군의 프로락틴 함량의 차이를 대조군의 프로락틴 함량으로 나누면 구조식(Ⅱ)와 화합물에 의한 프로락틴 억제%가 된다. 다음의 표는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 10μg/rat로 시험한 프로락틴 억제%이다.
구조식(Ⅱ)의 기타의 화합물들도 10μg/rat 투여하였을 때 프로락틴 억제효과를 나타내나 더 고용량(100μg 내지 1mg)에서 같이 현저한 작용을 나타낸다.
프로락틴 억제제로서 본 화합물들은 분만후 유즙분비나 유루증과 같은 적당치 않은 유즙분비의 치료에유용하다. 또한 프로락틴에 의한 유두상선암이나 프로락틴을 분비시키는 하수체 종양 및 다음과 같은 질병의 치료에 사용할 수 있다. 포브스-알브라이트 증상, 티아리-프롭멜 증상, 부인병 자체 및 전립선 비대증 및 유방의 선유세포증(양성 세포소결합체), 유암의 예방치료, 토라진과 같은 항정신약물 투여로 인한 유방비대증을 치료하기 위하여 에스트로겐성 스테로이드를 투여한 결과 일어나는 부인병, 전립선 비대증 자체.
구조식(Ⅱ)의 에르골린 및 그들의 약학적으로 무독한 염류는 프로락틴 분비를 억제시키는데 투여할 수있다. 이 화합물을 적당히 조제하여 약 0.01 내지 10mg/kg을 1일 1내지 4회 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 특히 경구투여가 적합하여 정제나 현탁제 또는 캅셀제로 한다. 비경구 투여시는 화합물을 피하, 정맥 또는 근육주사할 수 있게 조제하여 투여할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 통상의 희석제 및 부형제, 전분이나 유당, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등의 담체 또는 기타의 약제학에서 사용하는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 조제한다.
다음의 실시예는 본 발명을 자세히 설명하며 이로서 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다·
[실시예 I]
벤젠(100ml에 D-6-메틸-8-아미노메틸에르골린 610mg을 녹이고 24℃에서 교반하면서 클로랄 하이드레이트 675mg을 조금씩 가한다. 반응흔액을 질소대기하에 교반하고 수분을 제거하기 위한 딘-스타크트랩이 장치된 플라스크에서 4시간동안 환류가열한다. 반응혼액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻는다. 이 오일을 클로로포름과 헥산으로 결정화시켜 D-6-에틸-8-(N-포르밀)아미노메틸에르골린 340mg을 수득한다.
C17N21N3O의 분석
이론치: C, 72.06 H, 7.47 N, 14.83
실측치: C, 71.82 H, 7.36 N, 14.62
[실시예 2]
디메틸포름아마이드 25ml에 D-6-메틸-8-(N-포르밀)-아미노메틸에르골린 1g 을 녹이고 질소대기하에 교반한후 드라이 아이스-에탄올욕 중에서 -50℃로 냉각시킨다. 디메틸포름아마이드 10m에 티오닐 클로라이드 400mg을 녹인 용액을 30분간에 걸쳐 반응혼액에 적가하고 교반한후 -32℃로 가온하고 탄산나트륨 850mg을 조금씩 가한다. 반응혼액을 24℃ 정도로 가온하고 20시간 교반한후 물 100m1를 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출액을 합하고 물로 세척한후 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 여일을 얻는다. 이 오일을 클로로포름과 리그로인으로 결정화시켜 융점이 250 내지 255℃인 D-6-메틸-8-이소시아노메틸에르골린 300mg을 수득한다.
C17H19N3의 분석
이론치: C, 76.95 H, 7.22 N, 15.84
실측치: C, 76.93 H, 7.24 N, 15.54
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 R이 NHR1(여기서 R1은 포르밀임)인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻거나 생성된 화합물을 염기존제하에 할로겐화제와 반응시켜 R이 이소시아노인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻음을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서R은 이소시아노 또는 NHR1이다.(여기서 R1은 포르밀이다)
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| KR7502664A KR800000414B1 (ko) | 1975-12-05 | 1975-12-05 | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 |
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Publications (1)
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|---|---|
| KR800000414B1 true KR800000414B1 (ko) | 1980-05-20 |
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