FI59254B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59254B FI59254B FI3345/74A FI334574A FI59254B FI 59254 B FI59254 B FI 59254B FI 3345/74 A FI3345/74 A FI 3345/74A FI 334574 A FI334574 A FI 334574A FI 59254 B FI59254 B FI 59254B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- acid
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
ΓΒΐ m,KUULUTUSjULKAISU CQnCA
Ijft (11) utlAggningsskmft 5 9 2 5 4 C /^jv Patentti rayonnotty 10 07 1931 Patent aeddelat ^ (S1) Kv.lk.3/tnt.CI.3 C 07 D 5^9/02 SUOM I — FI N LAN D (21) NtonKlhsksrnui —Puontsnteknini 33^5/7^ (22) Hskomlipllvt — Ansöknlnitdsg 19.11.
(23) Alkupllvt—GiMghatidag 19.11.7i| (41) Tulkit luikituksi — Bllvlt offsntllg 29 >0 5 · 7 5
Patentti- Ja raki.terihallftus (44) NiWvik.. w |. kuuLjuik^n pvm. - n Q
Ntmt· och registoittyralsen ' ' Anshksn utlsgd och utl.tkriftun publicorad 31 · 0 3 · Ö1 (32)(33)(31) Pyrdstty otuoikous -B«|W priority 28.11.73
Sveitsi-Schweiz(CH) 16698/73 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Theodor Fehr, Domach, Paul Stadler, Biel-Benken, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara ergopeptinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
ch3 ?H Lh j H/>,\0~NH—Y°\i 1 T||
n_L
jossa R on '--U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi.
2 ' 59254
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia yhdisteet, joissa K sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, tai joissa R on haarautunut, ja harrautuminen on edullisesti tapahtunut sen typpiatomin suhteen o{-asemassa, johon H on liittynyt.
R on edullisesti isopropyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II
H >C00H
H 11 /N "
H
mukaisen hapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, kondensoidaan kaavan III
™3 ?” U» J m J-^ mukaisen yhdisteen kanssa suolamuodossa, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peptidiergotalkaloideja. Keksinnön mukaista menetelmää vastaava reaktio on amidikondensaatio. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa analogisesti rakenteellisesti samankaltaisten peptidi-alkaloidien valmistuksesta tunnettujen menetelmien kanssa.
Keksinnön mukainen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kondensaatio suoritetaan edullisesti lämpötilavälillä -30...+20°.
3 59254
Yhtä moolia kohti suolana olevaa kaavan III mukaista yhdistettä käytetään edullisesti 1,2-2,1* moolia kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyistä johdannaista.
Kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyiseksi johdannaiseksi sopii esim. ad-ditiotuote, joka syntyy kaavan II mukaisen hapon reaktiossa kloorausaineen ja 1-3 hiiliatomia sisältävän alifaattisen karboksyylihapon N-di(alempi)alkyylisubs-tituoidun happoamidin, kuten dimetyyliformamidin tai dimetyyliasetamidin kanssa. Kloorausaineina voidaan käyttää esim. tionyylikloridia, fosgeenia tai oksalyyli-kloridia.
Reaktioon sopivia inerttejä liuottimia ovat esim. klooratut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi tai metyleenikloridi, alifaattisten karboksyylihap-pojen N-di(alempi)alkyylisubstituoidut happoamidit, kuten dimetyyliformamidi.
^ös muita orgaanisia liuottimia, kuten esim. asetonitriili, voidaan käyttää.
Kondensaatioaineiksi soveltuvat tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. trietyyliamiini, edullisimmin kuitenkin pyridiini.
Yllä mainitun additiotuotteen sijasta voidaan keksinnön mukaiseen reaktioon käyttää myös muita kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyisiä johdannaisia, esim. happokloridihydrokloridia, happoatsidia tai kaavan II mukaisen hapon ja rikki- tai trifluorietikkahapon seka-anhydrideja. 6-nor-9»10-dihydrolysergihappo aktivoidaan kuitenkin edullisimmin dimetyyliformamidi/oksalyylikloridilla.
Kaavan II mukaisen hapon reaktiokykyästen johdannaisten valmistus tapahtuu analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa lähtien vastaavasta haposta. Samoin jatkokäsittely ja eristäminen tapahtuu analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa (Helv. Chim. Acta 53» 2197 ff (1970))·
Vapaista emäksistä voidaan tunnetulla tavalla valmistaa happoadditiosuo-loja ja päinvastoin.
Kaavan II mukaisista yhdisteitä ovat tunnettuja 6-nor~9,10-dihydrolysergi-happo ja 6-nor-6-etyyli~9,10-dihydrolysergihappo (Helv. Chim. Acta 53» 2197 ff (1970)).
Uusia kaavan Ha mukaisia yhdisteitä
H COOH
r^i N _ H ^ 59254 u joissa R' on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saadaan hydrolysoimalla kaavan IV mukaiset yhdisteet H ^ COOR1 H. Γ H J_R|
YY
N
S' joissa R’ merkitsee samaa kuin yllä ja R1 on hydrolyyttisesti lohkaistavissa oleva tähde, R^ voi olla alempi alkyyli, esim. metyyli tai etyyli.
Kaavein Ha mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa farmakodynaamisesti vaikuttavia 6-nor-6-R'-ergoliineja, joissa R' merkitsee samaa kuin yllä, esim. 6-nor-6-R'-9,10-dihydro-24-metyyli-5'e(-bentsyyliergo-peptiiniyhdisteitä, joissa R' merkitsee samaa kuin yllä.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden hydrolyysi voidaan suorittaa analogisesti lysergihappoesterien tunnettujen hydrolyysimenetelmien kanssa.
Edullisesti käytetään aikalisiä olosuhteita. Tällöin voidaan menetellä esim. seuraavasti: käsitellään kaavan*IV mukaisen yhdisteen veden kanssa sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen tehtyä liuosta alkalimetalli-hydroksidilla, esim. natriumhydroksidiliuoksella.
Liuottimeksi sopii esim. eetteri, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai alkanoli, kuten metanoli liuotinseoksessa, esim. metanoli/metyleenikloridi.
Reaktio suoritetaan lievissä olosuhteissa. Jos reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa, se kestää noin 2k tuntia.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä saadaan alkyloimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä ^ COOR1 h „ r- /
H
V
5 59254 joissa R1 merkitsee samaa kuin yllä. Alkylointi voidaan suorittaa analogisesti tunnettujen menetelmien (esim. Helv. Chim. Acta 53^, 2197 ff (1970) kanssa. Tässä kirjallisuusviitteessä mainitaan tai kuvataan myös sopivia demetylointimenetelmiä 6-nor-lysergihappoesterien valmistukseen. Kaavan V mukaisia yhdisteitä saadaan analogisesti demetyloimalla kaavan VI mukaisia yhdisteitä H C00R1 h γ7
VI
joissa R merkitsee samaa kuin yllä.
Milloin lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ne ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin tai analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan siten käyttää lääkkeinä.
Niillä on esim. selkäytimeen ruiskutettuina pitkäaikainen pressorinen vaikutus, niihin liittyy verenpaineen kohoaminen. Tämän aktiviteetin johdosta yhdisteitä voidaan käyttää verisuonien tonusta kohottavina aineina; vuorokausiannos on noin 1,5-15 mg. Tämä annos voidaan tarpeen mukaan ottaa 2-k osa-annoksena tai myös retardimuotona.
Erityisen tehokkaaksi osoittautui tällöin 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihyd-ro-2 '/i-metyyli-5 '0(~bentsyyliergopeptiini; samoin hyvä vaikutus oli vastaavilla 6-nor-etyyli- ja 6-nor-6-propyyliyhdisteillä.
Tämä vaikutus määritettiin kaavan I mukaisille yhdisteille kissoista, joiden selkäydin oli puudutettu. Yhteyden katketessa ylempiin hermokeskuksiin verenpaine laskee, jolloin on mahdollista tutkia verenpaineeseen vaikuttavia aineita. Vertailuyhdisteenä käytettiin dihydroergotamiinia (DHE). Tutkittavaa yhdistettä injektoitiin reisi laskimoon 1*5 minuutin välein, ja verenpaineen muutokset rekisteröitiin elohopeamanometrin avulla. Tutkittavien yhdisteiden annosmäärät olivat 0,02-0,05 mg/kg. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaittiin tässä 6 59254
kokeessa olevaa yhtä hyvä tai parempi verenpainetta kohottava vaikutus kuin dihyd.ro-ergotamiinilla. Tulokset muutamille kaavan I mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa II
Taulukko II
Verenpainetta
Yhdlste Ann°s Λ kohotettava __yigAg) vaikutus 6-nor-6-isopropyyli~9,10-dihydro-2 ·/?-
metyyli-5’ty-bentsyyli-ergopeptiini 20 + 2DHE
6-nor-6-etyyli~9 510-dihydro-2 VS’-metyyli-
5 'Of-bentsyyli-ergopeptiini 20 + 3DHE
j 6-nor-6-n-propyyli-9 »10-dihydro-2 '/?-
| metyyli-5’Cy-ben1^ryli-ergopeptiini 20 + 2DHE
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä hap-poadditiosuoloja voidaan ottaa lääkkeeksi yksinään tai sopivana lääkemuotona farmaseuttisesti indifferenttien apuaineiden kanssa. Näiden lääkemuotojen, esim. tablettien valmistus voi tapahtua analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
Tämän lisäksi 6-nor-9,10-dihydro-27J-metyyli-5'Qr-bentsyyliergopeptiini on arvokas lähtöyhdiste 9,10-dihydro-2'/<?-metyyli-5'W-bentsyyliergopeptiini-joh-dannaisten, esimerkiksi 6-nor-6-alkyyli-9,10-dihydro-2'/?-metyyli-5'Of-bentsyyli-ergopeptiiniyhdisteiden, kuten dihydroergotamiinin valmistuksessa. Viimeksimainittuja yhdisteitä saadaan alkyloimalla vastaava 6-nor-yhdiste, esim. siten kuin on kuvattu kaavan V mukaisen yhdisteen alkyloinnin yhteydessä.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat lähemmin keksintöä kuitenkaan millään lailla rajoittamatta sen piiriä, ovat kaikki lämpötilat Celsius-asteina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden nimitys on johdettu kaavan VII
T 59254 H 0Η Lh
H ^ CO-NH I
'v ^ __N v I H 1 «▼ ''Ή 11^-^3 VI1 sr__
S
mukaisesta perusrungosta, jota yksinkertaisuuden vuoksi nimitetään ergopeptiiniksi.
Esimerkki 1: 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 ’^-metyyli-^1o(-bentsyyliergopeptiini (kaavan I mukainen yhdiste)
Liuokseen, jossa on 300 ml dimetyyliformamidia ja 150 ml asetonitriiliä, tiputetaan 10 minuutin aikana -10...-15°:ssa 8,6 ml (100 mmoolia) oksalyyliklo-ridia 20 ml:ssa asetonitriiliä, ja sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Tämän jälkeen sirotellaan seokseen -20°:ssa 30 g (100 mmoolia) vedetöntä 6-nor-6-isopropyyli- 9,10-dihydrolysergihappoa, ja sekoitetaan 30 minuuttia -10°:ssa. Jäähdytetään -20°:een, minkä jälkeen lisätään 200 ml pyridiiniä ja 29>^ g (80 mmoolia) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-metyyli-5-bentsyyli-3,6-diokso-10b-hydroksioktahyd-ro-8H-oksatsolo£3,2-a7pyrrolo^2,1-q7pyratsiini-hydrokloridia ja sekoitetaan 2 tuntia 0°:ssa. Jatkokäsittelyssä lisätään 100 ml puskuriliuosta pH = h, ja reaktioseoksen faasit erotetaan, jolloin saadaan metyleenikloridi- ja 2-n nat-riumkarbonaattiliuos. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa. Saatu raakaemäs kuivataan korkeatyhjössä ja liuotetaan noin 150 ml:aan etanolia, ja liuos ympätään. Puhtaalla kiteisellä otsikon yhdisteellä on sulamispiste 225° (haj.), 20 o Ä7d = -^0,5 (c = 0,930 metyleenikloridissa).
Metaanisulfonaatin valmistus: 17 g puhdasta 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 V3-metyyli-5 '(X-bentsyyli-ergopeptiiniä liuotetaan 1 litraan asetonia, ja liuokseen lisätään 2,67 g metaa-nisulfonihappoa. Haihduttamalla liuos noin 1/h alkuperäisestä se saadaan kiteytymään. Suodattamalla ja pesemällä asetonilla saadaan puhdasta metaanisulfonaat-tia, sulamispiste 206-208° (haj.); -23,5° (c = 0,5 metanolissa).
8 59254
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan käyttämällä kaavan II mukaisia vastaavia lähtöyhdisteitä ja kaavan III mukaista yhdistettä suolamuodossa seuraa-vat kaavan I mukaiset yhdisteet:
Esimerkki Kaavan I mukainen yhdiste Kaavan II mukainen lähtöyh- 2Q diste, sulamispiste ja R Sulamispiste M» ominaiskiertokyky 2 isobu- 175-176° -1+1+ ,9° (c=0,862 23^-235° (haj . , kork.tyhjö) tyyli (haj.) metyleeniklori- -].00o dissa (c=0,989, pyridiini) 3 etyyli 208° -29,9° (c=0,l+73 305° (haj., kork. tyhjö) (haj.) dimetyylisul- /b^i°= -78° foksidissa) (c=0,5 dimetyylisulfoksidis- sa) 1+ n-pro- 19^° -23,3° (c=0,i+76 213-21U0 (haj., kork. tyhjö) pyyli (haj.) dimetyylisul- [<x]2 0= -6l° foksidissa) (c=o,5 dimetyylisulfoksidis- sa)
Claims (4)
- 9 59254
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I ch3 9H * H I h-_^CO-NH-----J H (Τ'1 ->Λ° 9y ^ H*^ jossa R on 2-k hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II H. A COOH / mukaisen hapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, kondensoidaan kaavan III 10 59254 “a “ Lh jjj CY ”^0 .-^ H* ''C% J \ mukaisen yhdisteen kanssa suolamuodossa, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-2 /Ö-metyyli-5 'Of-hentsyylier-gopeptiiniä. ” 59254
- 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara ergopeptin-derivat med formeln I ch3 9h Lp H ^ CO-NH-----1 Hv r^] oJ-— jr W_R ir'' ch2 fi Λ fYj ~W TT ΪΓ väri R är en alkylgrupp med 2-h kolatomer, och syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man kondenserar ett reaktionsbenäget, funktionelit derivat av en syra med formeln II aCOOH A H -R 10 H väri R har den ovan angivna innebörden, med en förening med formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1669873A CH587858A5 (fi) | 1973-11-28 | 1973-11-28 | |
| CH1669873 | 1973-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI334574A FI334574A (fi) | 1975-05-29 |
| FI59254B true FI59254B (fi) | 1981-03-31 |
| FI59254C FI59254C (fi) | 1981-07-10 |
Family
ID=4419482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3345/74A FI59254C (fi) | 1973-11-28 | 1974-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229451A (fi) |
| JP (1) | JPS5919116B2 (fi) |
| AT (1) | AT352911B (fi) |
| BE (1) | BE822729A (fi) |
| CA (1) | CA1034572A (fi) |
| CH (1) | CH587858A5 (fi) |
| CS (1) | CS176291B2 (fi) |
| DD (1) | DD115119A5 (fi) |
| DE (1) | DE2454619A1 (fi) |
| DK (1) | DK143804C (fi) |
| ES (1) | ES432288A1 (fi) |
| FI (1) | FI59254C (fi) |
| FR (2) | FR2252098B1 (fi) |
| GB (2) | GB1496492A (fi) |
| HK (1) | HK54080A (fi) |
| HU (1) | HU168859B (fi) |
| IE (1) | IE41767B1 (fi) |
| IL (1) | IL46128A (fi) |
| MY (1) | MY8100185A (fi) |
| NL (1) | NL7415250A (fi) |
| NO (1) | NO744175L (fi) |
| PH (1) | PH13669A (fi) |
| SE (2) | SE417319B (fi) |
| SU (1) | SU516355A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA747603B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH601321A5 (fi) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| CH619468A5 (fi) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3020895A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2619488A (en) * | 1952-11-25 | Method of preparing d | ||
| GB769260A (en) * | 1954-04-07 | 1957-03-06 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of isomeric racemic dihydrolysergic acids and their homologues |
| DE1006425B (de) * | 1954-04-07 | 1957-04-18 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung der isomeren racemischen Dihydrolysergsaeuren und ihren Homologen |
| GB1011112A (en) * | 1961-05-10 | 1965-11-24 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to ergot alkaloids |
| CH469006A (de) * | 1965-07-07 | 1969-02-28 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Alkaloide |
| CH469735A (de) * | 1965-11-02 | 1969-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| GB1298277A (en) * | 1969-04-18 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Preparation of ergot peptide alkaloids |
| CH534683A (de) * | 1970-05-26 | 1973-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| CH601321A5 (fi) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
-
1973
- 1973-11-28 CH CH1669873A patent/CH587858A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-11-18 DE DE19742454619 patent/DE2454619A1/de not_active Withdrawn
- 1974-11-19 FI FI3345/74A patent/FI59254C/fi active
- 1974-11-19 DK DK600374A patent/DK143804C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-20 SE SE7414607A patent/SE417319B/xx unknown
- 1974-11-20 NO NO744175A patent/NO744175L/no unknown
- 1974-11-22 NL NL7415250A patent/NL7415250A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-11-25 GB GB23690/77A patent/GB1496492A/en not_active Expired
- 1974-11-25 GB GB50914/74A patent/GB1496491A/en not_active Expired
- 1974-11-26 CS CS8081A patent/CS176291B2/cs unknown
- 1974-11-26 AT AT945174A patent/AT352911B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 ES ES432288A patent/ES432288A1/es not_active Expired
- 1974-11-26 IE IE2432/74A patent/IE41767B1/en unknown
- 1974-11-26 PH PH16563A patent/PH13669A/en unknown
- 1974-11-26 HU HUSA2719A patent/HU168859B/hu unknown
- 1974-11-26 DD DD182581A patent/DD115119A5/xx unknown
- 1974-11-26 IL IL46128A patent/IL46128A/en unknown
- 1974-11-27 CA CA214,716A patent/CA1034572A/en not_active Expired
- 1974-11-27 JP JP49135657A patent/JPS5919116B2/ja not_active Expired
- 1974-11-28 ZA ZA00747603A patent/ZA747603B/xx unknown
- 1974-11-28 SU SU2082566A patent/SU516355A3/ru active
- 1974-11-28 BE BE150971A patent/BE822729A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-28 FR FR7439049A patent/FR2252098B1/fr not_active Expired
-
1977
- 1977-01-31 FR FR7702636A patent/FR2334681A1/fr active Granted
- 1977-09-16 SE SE7710418A patent/SE424869B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-29 US US05/920,480 patent/US4229451A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-25 HK HK540/80A patent/HK54080A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY185/81A patent/MY8100185A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76559C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. | |
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| FI59254B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat | |
| CS199591B2 (en) | Process for preparing 8-thimethylergolines | |
| JPS6210519B2 (fi) | ||
| US6489470B1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil diastereoisomers | |
| US4108855A (en) | Compounds of ergolene and ergoline structure and method for the preparation thereof | |
| EP0082712B1 (en) | 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole compounds, salts thereof, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| EP0348564A1 (en) | Orally active antiandrogens | |
| KR960004827B1 (ko) | 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물 | |
| CH641803A5 (fr) | 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. | |
| IL41409A (en) | Lysergic acid amides and process for their preparation | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| IL34747A (en) | Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8300484A (nl) | Moederkoornalkaloiden, werkwijzen voor hun bereiding alsmede farmaceutische preparaten die deze alkaloiden bevatten. | |
| IE41564B1 (en) | Ergot peptide alkaloids | |
| HU192003B (en) | Process for producing indolyl-glycyl-cepheme derivatives | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity |