SU516355A3 - Способ получени производных 9,10-дигидро-лизергиновой кислоты - Google Patents

Description

содержащий от :i: до 4 атомов углерода, в особенности 2 или 3 атома углерода, или в которых R представл ет собой разветвленный остаток , в особенности такие, где R присоединен в альфа-положении к атому азота, например 5 изопропильныи остаток. Соединени  формулы I представл ют собой эрготалкалоиды пептидного типа. Реакцию осуществл ют в среде органического растворител , инертного в услови х осуществлени  реакции, или в смеси подобных растворителей и в присутствии агента, способного св зывать кислоту. Реакцию конденсации наиболее целесообразно осуществл ть при температуре, лежащей в интервале между -30 и -f 20°С. На 1 моль соединени  формулы П1, вз того в форме соли, преимущественным образом примен ют от 1,2 до 2,4 моль реакционноспособного производного кислоты, соответствующей формуле II. В качестве реакционноспособного производного кислоты, отвечающей формуле II, может быть использован, например продукт присоединени , который образуетс  при взаимодействии кислоты формулы II с хлорирующим средством и таким Ы-ди(низщий)-алкнлзамещенным амидом алифатической карбоновой кислоты, содержащим от 1 до 3 атомов углерода , как диметилформамид или диметилацетамид . В качестве хлорирующего средства могут быть использованы, например, хлористый тионил , фосген или оксалилхлорид. Подход щими дл  осуществлени  взаимодействи  инертными растворител ми  вл ютс  хлорированные алифатические углеводороды- хлороформ или хлористый метилен, амиды алифатических карбоновых кислот, содержащие у атома азота два низщих алкильных заместител  - диметилформамид, но также могут быть использованы и другие органические растворители, например ацетонитрил. В качестве конденсирующего средства наиболее целесообразно использовать третичные4 органические основани , например триэтиламин , преимущественным образом пиридин. Вместо упом нутого выще продукта присоединени  также можно примен ть другие реакционноспособные производные кислоты форму- 5 лы П дл  осуществлени  данного способа, например гидрохлориды хлорангидридов кислот, азиды кислот или смешанные ангидриды кислот формулы II с серной кислотой или трифторуксусной кислотой. Однако 6-нор-9,10-ди- 5 гидролизергинова  кислота преимущественным образом активируетс  смесью диметилформамида и оксалилхлорида. Получение подобных реакционноспособных производных кислоты формулы II может быть 6 произведено по аналогии известными методами из соответствующих кислот. Из свободных оснований известными способами могут быть получены соли. Целевой 6-нор-9,10-дигидро-2р-метил-5а- 6 бензилэргопептин  вл етс  ценным исходным веществом дл  получени  производных 9,10дигидро-2р-метил-5от-бензилэргопептина , например соединений 6-нор-6-алкил-9,10-дигидро-2р-метил-5а-бензилэргопептина , в частности дигидроэрготамина. Последнее соединение получают посредством алкилировани  соответствующего 6-норсоединени . Обозначение соединений формулы I происходит от основной структуры эргопептина. Пример 1. 6-Нор-6-изопропил-9,10-дигидро-2р-метил-5а-бензилэргопептин . К раствору 300 мл диметилформамида и 150 мл ацетонитрила при температуре, лежащей в интервале от -10 до -15°С, прибавл ют в течение 10 мин по капл м 8,6 мл (100 ммоль) оксалилхлорида, растворенного в 20 мл ацетонитрила и затем реакционную смесь дополнительно перемещивают в течение 10 мин. После этого при температуре -20°С к реакционной смеси прибавл ют 30 г (100 ммоль) безводной б-нор-6-изопропил-9,10дигидролизергиновой кислоты и реакционную смесь перемещивают в течение 30 мин при температуре -10°С. После охлаждени  до температуры -20°С производ т прибавление 200 мл пиридина и 29,4 г (80 ммоль) гидрохлорида (2J, 55, 10а 5, 10Ь 5)-2-амино-2-метил-5-бензил-3 ,6-диоксо - 10&-гидроксиоктагидро-8Н - оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с пиразина и реакционную смесь перемещивают в течение 2 час при температуре 0°С. С целью обработки к реакционной смеси прибавл ют 100 мл буферного раствора с рН 4 и компоненты реакционной смеси распредел ют между хлористым метиленом и 2 н. раствором соды. Органическую фазу два раза промывают водой, сущат над сернокислым натрием и на роторном испарителе производ т упаривание до получени  сухого остатка. Полученное неочищенное основание после сушки в высоком вакууме раствор ют примерно в 150 мл этилового спирта и в раствор ввод т затравку. Выделивщеес  в кристаллическом виде соединепне , указанное в заголовке, имеет температуру плавлени  225°С (разл.); ,5° (с 0,930 в хлористом метилене). Получение м ета н су л ь ф о н а т а. 17 г чистого 6-нор-6-изопропил-9,10-дигидро -2Р - метил-5а - бензилэргопептина раствор ют в 1 л ацетона и производ т смещение с 2,67 г метансульфокислоты. Упаривание примерно до 1/4 первоначального объема привоДит к кристаллизации продукта. В результате фильтровани  и промывки ацетоном получают чистый метансульфонат с температурой плавлени  206-208°С (разл.); , ... .,. . 0° -23,5°С (с 0,5 в метиловом спирте), При использовании соответствующих исход ных соединений формул II и III в форме соли способом, аналогичным описаиному в примере 1, получают соединени  формулы I, приведенные в таблице.