SU440837A1 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -(ФУРИЛМЕТИЛ)МОРФИНАНОВ

или арилсульфонилоксигруппу, предпочтительно тозильный радикал,

и, если хот т получить соединение формулы 1, где R означает атом водорода, то образующиес  соединени , содержащие алкильные или ацильные группы, омыл ют, если же хот т получить соединение формулы 1, где R означает метильную или ацетильную группу, то образующиес  соединени , имеющие в качестве радикала R атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получают соли и выдел ют известными приемами .

Реакцию обменного разложени  морфинана формулы 2 осуществл ют с помощью рассчитайного количества или незначительного избытка соединени  формулы 3, преимущественно в присутствии св зывающих кислоту средств, в качестве которых пригодны амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин , или карбонаты металлов, например карбонат натри  или кали , или гидрокарбонаты металлов, предпочтительно, гидрокарбонат натри , или гидроокиси или окиси металлов. Реакцию обмена обычно провод т в инертном растворителе или в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, диоксаи, метиленхлорид , диметилформамид, диметилсульфоксид . Предпочтительно примен ть смеси из тетрагидрофурана и диметилформамида. Температуру реакции можно варьировать в щироких пределах, предпочтительно поддерживать ее между и температурой кипени  растворител  или смеси растворителей. После реакции обменного разложени  продукты реакции выдел ют и кристаллизуют известными методами .

Исходные норморфинаны формулы 2 известны и их можно получать известными способами . Предлагаемый способ может быть осуществлен при применении рацемических или оптически активных производных морфинана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 можно известными методами раздел ть на оптические антиподы.

М-{Фурилметил)морфинаны общей формулы 1  вл ютс  основани ми и их можно переводить в физиологически переносимые соли. Подход щими дл  солеобразовани  кислотами  вл ютс , например, сол на , серна , фосфорна , азотна , уксусна , валерианова , триметилуксусна , малеинова , фумарова , молочна , винна , лимонна , салицилова , аскорбинова  кислоты, 8-хлортеофиллин, метансульфонова  кислота и т. п.

Пример 1. (+)-Ы-Фурфурил-3-оксиморфинан .

9,72 г (0,04 моль) (±)-3-оксиморфинана, 5 г {0,06 моль) бикарбоната натри  и 5,12 г (0,044 моль) фУРФУРИлхлорида в смеси 24 мл диметилформамида и 40 мл тетрагидрофурана кип т т в течение 3 час с обратным холодильником , затем упаривают в вакууме и остаток

встр хивают с водой и хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50-80 мл абсолютного этанола с добавлением 8 мл 5 н. этанольной сол ной кислоты и в раствор ввод т абсолютный простой эфир до помутнени , при этом хлоргидрат кристаллизуетс . Смесь оставл ют сто ть в холодильнике в течение ночи, отсасывают и промывают этанолом /простым эфиром и затем простым эфиром. После сущки на воздухе и, наконец, при 90°С получают 11,2 г кристаллов с т. пл. 232-234°С, что соответствует выходу 78% от теоретического. После перекристаллизации из этанола/простого эфира т. ил. 238-240°С.

Пример 2. (-)-Н-Фурфурил-3-оксиморфинан .

9,72 г (0,04 моль) (-)-3-оксиморфинана подвергают реакции обмена с 5,12 г (0,044 моль) фурфурилхлорида аналогично примеру 1. Полученный при переработке остаток кристаллизуют из метанола. Выход 10,0 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл. 197-198°С. После перекристаллизации из эфира/уксусной кислоты т. пл. 206-207°С, а -106° ( г/100 мл метанола).

Пример 3. Ы- Фурилметил-(3)-3-оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из рацемического 3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана , получают указанное соединение, выход 74%, т. пл. 206°С.

Пример 4. (-)-М- Фурилметил-(3)3оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из (-)-3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана , получают указанное соединение в виде основани  с выходом 51%, т. пл. 243°С.

Пример 5. (+)-М- Фурилметил-(3)3оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из (+)-3-оксиморфинана и 3-хлорметилфураиа, получают указанное соединение в виде основани  с выходом 81%, т. пл. 242°С.

Пример 6. N - 2 - Метилфурилметил (3) -3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исход  из рацемического 3-оксиморфинана и 2-метил-Зхлорметилфурана , получают указанное соединение в виде основани  с выходом 80%, т. пл. 180-182°С.

Пример 7. (-) -N- 2-Meтилфypилмeтил (3) -3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исход  из (-)-3-оксиморфинана и 2-метил-З-хлорметилфурана , получают указанное соединение в виде основани  с выходом 74%, т. пл. 176°С.

Пример 8. (-f)-N- 2-Meтилфypил-(3)3-оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из (+)-3-оксиморфинана и 2-метил-З-хлорметилфурана , получают указанное соединение в виде основани  с выходом 63%, т. пл. .

Пример 9. Ы- -2-Этилфурилметил-(3)3-оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из рацемического 3-оксиморфинана и 2-этил-Зхлорметилфурана , получают хлоргидрат указанного соединени  с выходом 95%, т. пл. 180С.

Пример 10. Ы-(2-Этилфурилметил-(3)3-оксиморфинан .

Описанным в примере 1 способом, исход  из рацемического 3-оксиморфинана и 2-этил-Зхлорметилфурана , получают указанное соединение в виде основани  с выходом 91%, т. пл. 160-С.

Пример 11. {4-)-Н- 2-Этилфурилметил{3 ) J -3-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, исход  из (-f)-3-оксиморфинана и 2-этил-З-хлорметилфурана получают указанное соединение в виде основани  с выходом 74%, т. пл. 158°С.

Исходное соединение можно получить, например , следуюш,им образом. Аналогично примеру 1 алкилируют (±)-3-оксиморфинан с 5карбометоксифурфурилхлоридом . Хлоргидрат продукта реакции плавитс  при 212°С. Путем кип чени  с 20%-ным едким натром его омыл ют в (±)-Ы-(5-карбоксифурфурил)-3-оксиморфинан . Последний выдел ют путем осаждени  при рН 6,5 и кристаллизации из водного метанола, т. пл. начина  с (разложение ).

Пример 12. (+)(5-метилфурфурил)3-оксиморфинан .

4,0 г (0,01 моль) (-f )-N-(5-фopмилфypфypил-3 - оксиморфинана кип т т с 5,0 г 85%-ного гидразингидрата и 2,3 г КОН в виде мелкого порошка в 20 мл триэтиленгликол  с обратным холодильником до прекращени  образовани  азота (приблизительно по истечении 1,5-2 час). Затем разбавл ют водой, прибавл ют хлорид аммони  и после декантации воды продукт реакции поглощают хлороформом. Полученный хлороформовый раствор промывают водой, сущат сульфатом натри  и упаривают в вакуу.ме. Остаток очищают на колонке с 500 г силикагел  смесью хлороформ/метанол/концентрированный аммиак , указанное соединение кристаллизуют из водного метанола. Выход 0,65 г, что соответствует 19% от теоретического, т. пл. 205- 207°С.

Исходное соединение получают путем алкилировани  (+)-3-оксиморфинана 5-формилфурфурилбромидом указанным в примере 1 способом.

Пример 13. N-Фурфурил-З-ацетоксиморфинан .

Соединение получают путем взаимодействи  N-фурфурил-З-оксиморфинана с уксусным ангидридом в пиридине, т. пл. хлоргидрата 165-167°С.

Пример 14. N-Фурфурил-З-метоксиморфинан .

Соединение получают из N-фурфурил-З-оксиморфинана путем взаимодействи  с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметил- гидроокисью аммони , в димегилформамиде . Продукт реакции выдел ют в виде хлоргидрата, т. пл. которого 202-204°С.

Пример 15. (±)-N-Фypфypил-3-oкcимopфинан .

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-N-фypфурил-3-ацетоксиморфинана раствор ют в 100 мл метанола и к раствору примешивают

25 мл 2 н. едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кин т т с обратным холодильником и затем удал ют метанол в вакууме . Остаток встр хивают с 25 мл 2 н. хлорида аммони  и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отдел ют, сушат с помощью сульфата натри  и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют хлоргидрат аналогично примеру 1. Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% от теоретического , т. пл. 238-240°С.

Пример 16. (+)-Н-Фурфурил-3-оксиморфинан .

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-N-фypфурил-3-ацетоксиморфинана кип т т с обратным холодильником в смеси 100 мл метанола

и 25 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 мин. Затем подщелачивают аммиаком и удал ют метанол в вакууме. Остаток распредел ют между хлороформом и водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 15. Остаток выдел ют в виде хлоргидрата , выход 2,7 г, что соответствует 75% от теоретического , т. пл. 238 240°С.

Пример 17. (±)-К-Фурфурил-3-оксиморфинан .

4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (±)-Н-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встр хивают с 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира. Отдел ют эфирный слой, промывают его водой, сушат сульфатом натри  и

упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании и 10°С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лити  в 20 мл абсолютного эфира. Массу перемещивают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кип т т с обратным холодильником , после чего охлаждают в лед ной бане и при перемешивании но капл м добавл ют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного едкого

натра и еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром. После упаривани  фильтрата получают продукт реакции , который выдел ют в виде хлоргидрата, как описано в примере 1. Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238-240°С.

Пример 18. (±) -N-Фурфурил-З-оксиморфиван .

3,8 г (0,01 моль) (+)-К-фурфурил-3-метоксиморфинана с 35 г пиридина-гидрохлорида в течение 30 мин нагревают на масл ной бане при 200°С. Затем прибавл ют 20 г карбоната натри  и 50 мл воды и удал ют пиридин путем перегонки с вод ным паром, после чего