DK146128B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8,8-disubstituerede 6-methylergoliner eller -ergolener - Google Patents

Description

(19) DANMARK (®

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146128 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 5474/75 (51) Int.CI.3: C 07 D 457/04 (22) Indleveringsdag: 04 dec 1975 (41) Aim. tilgængelig: 07 jun 1976 (44) Fremlagt: 04 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 06 dec 1974 US 530320 (71) Ansøger: ELI *LILLY AND COMPANY; Indianapolis, US.

(72) Opfinder: Nicholas James *Bach; US, Edmund Carl 'Kornfeld; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 8,8-disubsti-tuerede 6-methylergoliner eller -ergolener

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8,8-disubstituerede 6-methylergoliner eller -ergolener med den i kravets indledning anførte almene formel IV, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

® Forbindelser baseret på ergolinringsystemet

CO

S /K

S W

H-l-—é 2 UB 128 har overraskende meget forskellige pharmaceutiske virkninger.

For eksempel er lysergsyre og isolysergsyre 8-carboxy-6-methyl- 9-ergolener. Amider af lysergsyre, hvoraf mange har værdifulde og enestående pharmakologiske egenskaber, omfatter de naturligt forekommende oxytociske alkaloider, nemlig ergocornin, ergokryp-tin, ergonovin, ergocristin, ergosin, ergotamin og de syntetiske oxytociske forbindelser, såsom methergin samt det syntetiske hallucinogen lysergsyrediethylamid eller LSD. Tilsvarende amider af 6-methyl-8-carboxy-ergolin, kendt som dihydroergotalkaloider, er oxytociske midler med mindre virkning og også lavere toxicitet end selve ergotalkaloiderne. For nylig er det fundet, at mange ergot-beslægtede midler har virkning som prolactininhibitorer, hvilke midler omfatter ergocornin, dihydroergocornin, 2-brom-a-ergokryptin og D-6-methyl-8-cyanomethylergolin. Referencer, der omhandler de sidste nye opdagelser inden for dette område af ergo-linpharmakologien, er følgende:

Nagasawa and Meites, proc. Soc. Exp't'l. Biol. Med., 135. 469 (1970); Lutterbeck et al., Brit. Med. 3., 228 (July 24, 1971);

Heuson et al., Europ. 3. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech.Chem.

Commun., 33. 577 (1968); Nature, 221, 666 (1969); Seda et al., J.

Repord. Fert., 24, 263 (1971); Mantle and Finn, _id, 441; Semonsky et al., Coll, Czech. Chem. Comm., 2ϋ> 2200 (1971); Schaar and Clemens, Endor., j?0, 285-8 (1972); Clemens and Schaar. Proc. Soc.

Exp. Biol. Med., 139, 659-662 (1972) og Sweeney, Clemens, Kornfeld and Poore, 64th Annual Meeting, American Association Cancer Research, April 1973. Fornyligt udstedte patenter på derivater af ergolin- eller lysergsyre-derivater omfatter følgende: USA patentskrift nr. 3 704 233, nr. 3 709 891, nr. 3 585 201, nr. 3 666 762, nr. 3 586 683, nr. 3 717 640 og nr. 3 592 816.

Kun nogle få 8,8-disubstituerede ergolener er hidtil blevet fremstillet. Hovedparten af disse forbindelser har også en substituent på indol-nitrogenatomet, hvilket således giver et 1,8,8-trisub-stitueret derivat. For eksempel har Baker et al., i Molecular Pharmacology, 9_, 23 (1973) rapporteret fremstillingen af 1,8-dimethyl- 146128 3 D-lysergsyre-p-bromanilid. Denne forbindelse viser ingen hallucinogene virkninger, i modsætning til D-lysergsyre-p-bromanilid.

Den samme forbindelse er nævnt i Science, 178, 614 (1972). Trox-ler and Hofmann, Helvetia Chemica Acta, 40, 1722 (1957) fremstillede 8-methyl-derivatet af D-isolysergsyrediethylamid, idet de anførte, at de ikke var i stand til at opnå substitution ved car-bonatom nr. 8, når de anvendte dihydrolysergsyremethylester, og alkyleringsmidlet, der anvendtes med held sammen med lysergsyre alene, var methyliodid og kaliumamid. Disse forfattere fremstillede også 8-ethyl-D-isolysergsyrediethylamid og 1,8-dimethyl-D-isolysergsyrediethylamid. Der er i litteraturen ikke nævnt en 8,8-disubstitueret 9-ergolen, hvori ikke en af substituenterne ved Cg er en amidgruppe, og hvori 1-stillingen ikke er substitueret. 6-Methy1-8,8-disubstituerede ergoliner er ukendt i litteraturen.

Det har nu vist sig, at når en stærk, ikke-hydrolytisk base, nemlig lithium- eller kaliumtetramethylpiperidin eller lithium- eller kaliumdiisopropylamid, anvendes i nærværelse af tetrahydrofuran som opløsningsmiddel, vil denne base fjerne hydrogen ved CD til

O

dannelse af en anion, der herefter.reagerer med reagenset R X, således at man overraskende ud fra de som udgangsmateriale anvendte, i 1-stilling usubstituerede, estere med formlen III ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår 8,8-disubstitue-rede forbindelser.

De pharmaceutisk acceptable salte omfatter salte afledt fra uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyrling og phorphor-syrling samt afledt af ikke-toxiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- eller dicarboxylsyrer, phenyl-substituerede alkan-carboxylsyrer, hydroxyalkan- og alkandicarboxylsyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Eksempler på sådanne pharmaceutisk acceptable salte er således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfit* bisulfit*· nitrat, phosphat, monohydrogenphosphat, dihydrogenphosphat, metaphosphat, pyrophosphat, chlorid, bromid, iodid, fluorid, propionat, decanoat, caprylat, acrylat, formiat, 4 146126 isobutyrat, caprat, heptanoat, propiolat, oxalat, malonat, succi-nat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, bytyn-1,4-dioat, hexyn-1,6-dioat, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitro-benzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, phthalat, terephthalat, benzensulfonat, toluensulfonat, chlorbenzensulfonat, xylensulfo-nat, phentlacetat, phenylpropionat, phenylbutyrat, citrat, lactat, (3-hydroxybutyrat, glycollat, malat, tartrat, methansulfonat, pro-pansulfonat, naphthalen-l-sulfonat og naphthalen-2-sulfonat.

I formel IV omfatter alkyl med 1-3 carbonatomer grupperne methyl, ethyl, propyl og isopropyl. Carboalkoxy med 1-3 carbonatomer i alkyldelen omfatter carbomethoxy,carboethoxy, carbopropoxy og car- 9 10 boisopropoxy. I formel IV, hvori Λ ’ -bindingen er umættet, benævnes forbindelsen 9-ergolen. Følgende forbindelser er illustrative for de omhandlede forbindelser med formel IV: D-6-methyl-8|3-cyanomethyl-8a-carboethoxy-9-ergolen D-6-methyl-8a-methoxymethyl-8P-carboethoxyergolincitrat D-6-methyl-8|3-ethoxymethyl-8a-carboisopropoxy-9-ergolenlactat

Forbindelserne med formel IV er hvide, krystallinske faste stoffer, hvilket også er tilfældet med deres syreadditionssalte dannet med ikke-toxiske syrer.

Forbindelser med formel IV er nyttige som prolactininhibitorer og/eller har virkning på centralnervesystemet. Hæmningen af pro-lactinudskillelsen ved hjælp af forbindelser med formel IV kan ses af følgende eksperiment: Voksne hanrotter af Sprague-Dav/ley-stammen, der vejede ca. 200 g, blev anvendt. Alle rotter blev anbragt i et luftkonditioneret rum med kontrolleret belysning (belysning fra 6 morgen til 8 aften), og de fik foder og vand ad libitum.

Hver rotte modtog en intraperitoneal injektion af 2,0 mg reserpin i en vandig suspension 18 timer før indgivelsen af ergolin-deri-vatet. Formålet med reserpin-doseringen var at holde prolactin- 5 148128 koncentrationen ensartet høj. Ergolin-derivaterne, der skulle undersøges, opløstes i 10¾ ethanol i en koncentration på lO^ug/ml og injiceredes intraperitonealt i en standarddosis på 50^ug/kg.

Hver forbindelse blev indgivet til en gruppe på 10 rotter, og en kontrolgruppe på 10 rotter modtog en ækvivalent mængde 10¾ ethanol. En time efter behandlingen blev alle rotter dræbt ved halshugning, og 150^ul serum opsamledes og undersøgtes for prolactin.

Forskellen mellem prolactinkoncentrationen i de behandlede og de ubehandlede rotter divideret med prolactinkoncentrationen i kontrolrotterne giver den procentvise inhibering af prolactinsekre-tionen, der skal tilskrives forbindelserne med formlen IV. I følgende tabel vises prolactinhæmningen for en række af de omhandlede forbindelser med formel IV, der blev afprøvet ved en koncentration på lO^ug/rotte. I tabellen angiver kolonne 1 forbindelsens navn og kolonne 2 den procentvise prolactininhibering.

TABEL

% Prolactin-

Forbindelse . . ..

_inhibering_ D-6-methyl-8oi-cyanomethyl-8p-carbomethoxyergolin 57 D-6,8a-dimethyl-8p-carbomethoxyergolin 62 D-6,8a-dimethyl-8p-carbomethoxy-9-ergolen 45

Andre forbindelser med formel IV har også prolactinhæmmende virkning ved en koncentration på lO^ug/rotte, men har en mere betydelig virkning ved en højere koncentration (lOO^ug til 1 mg).

Som prolactininhibitorer er forbindelserne nyttige ved behandling af upassende mælkegivning, såsom uønsket post-partum mælkegivning og galactorrhea. Endvidere kan de anvendes til at behandle prolac-tin-afhængig adenocarcinomas og prolactin-udskillende hypofyse-tumorer samt følgende sygdomme: Forbes - Albright syndrom, Chiari - Frommel syndrom, gynecomastia i sig selv samt gynecomastia, der fremkommer som et resultat af indgivelse af østrogene steroider for prostatisk hypertrophi, fibrocystisk brystsygdom, profylaktisk 6 146128 behandling af brystcancer og brystudvikling som følge af indgivelse af psychotropiske midler, som for eksempel thorazin, eller ved behandling af prostatisk hypertrophi i sig selv.

Ved anvendelse af forbindelserne med formel IV til hæmning af pro-lactinudskillelse suspenderes en 8,8-disubstitueret 6-methylergo-lin eller et salt deraf med en pharmaceutisk acceptabel syre i majsolie, og suspensionen injiceres parenteralt eller fødes til hundyret i en mængde på 0,01 - 10 mg/kg/dag. Oral indgivelse fo retrækkes. Hvis parenteral indgivelse anvendes, sker injektionen fortrinsvis ad subcutan vej under anvendelse af en passende pharmaceutisk formulering. Andre former for parenteral indgivelse, såsom intraperitoneal, intramusculær eller intravenøs indgivelse, er lige så effektive. Især kan der ved intravenøs eller intramusculær indgivelse anvendes et opløseligt pharmaceutisk acceptabelt salt af en 8,8-disubstitueret 6-methylergolin, fortrinsvis methan-sulfonatsaltet. Forbindelserne med formel IV, enten som fri base eller i form af et salt deraf, kan også blandes med standard phar-maceutiske forstrækningsmidler og fyldes i en tom gelatinekapsel eller presses til tabletter.

De omhandlede forbindelser har også CNS-nedsættende virkning og er derfor generelt anvendelige som sedativer. For eksempel viser D-6-methyl-8a-carbomethyl-8P-cyanomethyl-9-ergolen-maleat og den tilsvarende 8a-carbomethoxy-8p-methy1-forbindelse en sådan virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1

En opløsning indeholdende 11,5 g tetramethyIpiperidin i 100 ml tetrahydrofuran afkøledes til -10°C. 50 ml n-butyllithium som en 1,6 molær opløsning i hexan tilsattes med en sådan hastighed, at temperaturen blev på -10 - -2°C.Den fremkomne opløsning omrørtes 146128 7 under afkøling i en nitrogenatmosfære i 20 minutter. Herefter tilsattes en opløsning af 5,7 g methyldihydrolysergat i 125 ml tetra-hydrofuran med en hastighed, der var tilstrækkelig til at holde temperaturen i området -10 - -5°C. Den fremkomne reaktionsblanding omrørtes under afkøling i en nitrogenatmosfære i 15 minutter, hvorefter en opløsning af 3,6 g methyliodid i 50 ml tetrahydrofuran tilsattes hurtigt. Temperaturen steg fra -9 til +1°C, og man tillod en fortsat stigning til 6°C i løbet af 35 minutter. Reaktionsblandingen dekomponeredes ved tilsætning af vandig eddikesyre. Syrefasen fortyndedes med vand og blev herefter gjort basisk ved tilsætning af fast natriumbicarbonat. D-6,8-dimethy1-8-carbome-thoxyergolin dannet ved ovennævnte reaktion var uopløselig i den alkaliske fase og frasepareredes. Den udskilte forbindelse ekstra-heredes med chloroform. Chloroformfasen frasepararedes og tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdampning. Tyndtlagschromatografi af den fremkomne remanens viste to pletter, der var mindre polære end methyldihydrolysergat-udgangsmaterialet. Disse pletter svarede til de to isomere, nemlig a-methyl- og β-methylisomerene fremstillet ved ovennævnte reaktion. Remanensen opløstes i chloroform og filtreredes igennem 150 g florisil til opnåelse af en blanding af de to isomere med strukturen D-6,8-dimethyl-8-carbomethoxyergolin. Denne blanding chromatograferedes over 250 g florisil, idet der anvendtes en chloroform-ether-opløsningsmiddelblanding som elue-ringsmiddel, til opnåelse af D-6,8P-dimethyl-8tx-carbomethoxyergo-lin, der smeltede ved 136 - 138°C i et udbytte på 18%, og den tilsvarende 8a-methyl-8p-carbomethoxyisomer, der smeltede ved 223 -225°C under dekomponering svarende til et udbytte på 35%.

Analyse for D-6,8P-dimethyl-8tt-carbomethoxyergolin -beregnet: C 72,46 - H 7,43 - N 9,39 fundet : C 72,29 - H 7,28 - N 9,43

Analyse for D-6,8a-dimethyl-8P-carbomethoxyergolin -beregnet: C 72,46 - H 7,43 - N 9,39 fundet : C 72,73 - H 7,69 - N 9,64.

8 146128 EKSEMPEL 2

Ved at følge metoden i eksempel 1 alkyleredes methyl 9,10-dihydro-lysergat med chloracetonitril i nærværelse af tetramethylpiperidin og n-butyllithium i tetrahydrofuran som opløsningsmiddel til opnåelse af en blanding af 8a-carbomethoxy-8p-cyanomethyl- og 8ct-cyca-nomethyl-8p-carbomethoxyisomere. Remanensen indeholdende isomer-blandingen fremstillet ved afdampning af chloroformekstrakten, der stammede fra oparbejdningen af den originale reaktionsblanding, underkastedes kromatografi ved florasil under anvendelse af chloroform indeholdende 5% ethanol som elueringsmiddel. Fraktionerne, der ved tyndtlagschromatografi viste, at de indeholdt isomeren, blev blandet sammen, opløsningsmidlet afdampedes og remanensen om-krystalliseredes. D-6-methyl-8|J-cyanomethyl-8a-carbomethoxyergolin var.mindst polær af de to isomere og blev fundet i de tidligere fraktioner. Denne isomer smeltede ved 174 - 180°C efter omkrystallisation fra en ether-hexan-opløsningsmiddelblanding.

Analyse beregnet: C 70,57 - H 6,55 - N 12,99 fundet : C 70,41 - H 6,55 - N 13,19.

Den isomere D-6-methyl-8a-cyanomethyl-8p-carbomethoxyergolin var mere polær end dens isomer, men mindre polær end udgangsmaterialet. Forbindelsen smeltede ved 220 - 223°C under dekomponering efter adskillelse ved chromatografi og omkrystallisation fra en ether-hexan-opløsningsmiddelblanding.

Analyse beregnet: C 70,57 - H 6,55 - N 12,99 fundet : C 70,32 - H 6,79 - N 13,27.

EKSEMPEL 3

Ved at følge metoden i eksempel 1 omsattes methyl-9,10-dihydroly-sergat med methylchlorcarbonat i nærværelse af tetramethylpiperidin og n-butyllithium i tetrahydrofuran. D-6-methyl-8,8-dicarbo-methoxyergolin dannet ved ovennævnte reaktion isoleredes som i 146128 9 eksmepel 1 og oprensedes ved chromatografi over florisil, idet der anvendtes en 1:1 chloroform-ether-opløsningsmiddelblanding som elueringsmiddel. Fraktionerne, der ved tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde D-6-methyl-8,8-dicarbomethoxyergolin, blandedes sammen, og remanensen opnået efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseredes fra en ether-hexan-opløsningsmiddelblan-ding til opnåelse af et krystallinsk materiale, der smeltede ved 164 - 165°C.

Analyse beregnet: C 66,65 - H 6,48 - N 8,18 fundet : C 66,78 - H 6,51 - N 7,95.

EKSEMPEL 4

En opløsning af 10 g diisopropylamin i 150 ml tetrahydrofuran blev fremstillet og afkølet til -75°C, hvorefter der tilsattes 60 ml af en π-butyl-lithiumopløsning (ca. 1,6 molær i hexan), hvilket foregik langsomt. Herefter tilsattes en opløsning af 7 g methyllysergat i 120 ml tetrahydrofuran dråbevis. Det fremkomne bundfald forøgede viskositeten af opløsningen, og yderligere 120 ml tetrahydrofuran tilsattes. Herefter tilsattes hurtigt en opløsning af 12,4 ml me-thyliodid i 100 ml tetrahydrofuran. Temperaturen steg til ca. -49°C under denne tilsætning. Reaktionsblandingen behandledes med vandig eddikesyre for at dekomponere de organometalliske forbindelser, der var til stede, og fortyndedes herefter med vand. Den vandige fase blev gjort basisk med fortyndet vandig ammoniumhydroxid. D-6,8|3-dimethyl-8a-carbomethoxy-9-ergolen og dens 8a-methyl-8P-carbo-methoxyisomer dannet ved ovennævnte reaktion var uopløselige i den vandige alkaliske fase og udskiltes, hvorefter de ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten separeredes fra, vaskedes med vand og herefter med mætttet vandig natriumchlorid. Efter fraseparering og tørring fjernedes de flygtige konstituenter fra den organiske fase ved afdampning. En chloroformopløsning af den fremkomne remanens filtreredes igennem florisil, og D-6,8|3-dimethyl-8a-carbomethoxy-9-ergolen krystalliseredes derfra. Omkrystallisation af D-6,8p-dimethyl-8oi-carbomethoxy-9-ergolen fra en ether-hexan-blanding gav metaller, der smeltede ved 117 - 119°C.

146128 ίο

Analyse beregnet: C 72,95 - Η 6,80 - N 9,45 fundet : C 73,17 - H 6,89 - N 9,24.

Chromatografi over florisil af remanensen, der fremkom ved inddamp-ning af modervæsken fra ovennævnte omkrystallisation til tørhed, under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel gav D-6,8p-di-methyl-8a-carbomethoxy-9-ergolen, udgangsmaterialet, og i en mellemliggende fraktion D-6,8a-dimethyl-8P-carbomethoxy-9-ergolen, der smeltede ved 206 - 208DC under dekomponering efter omkrystallisation fra ether.

Analyse beregnet: C 72,95 - H 6,80 - N 9,45 fundet : C 72,68 - H 7,05 - N 9,43.

EKSEMPEL 5

Der fremstilledes en opløsning indeholdende 1,6 g diisopropylamin i 20 ml tetrahydrofuran. Opløsningen afkøledes til ca. -45°C, og der tilsattes 10 ml n-butyllithiumopløsning med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt på -45 - -35°C. n-butyllithium var 1,6 molær i hexanopløsningen. Efter at tilsætningen af n-butyllithium var tilendebragt, omrørtes reaktionsblandingen og afkøledes under en nitrogenatmosfære i 15 minutter. En opløsning af 1,15 g methyl-lysergat i 25 ml tetrahydrofuran tilsattes med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen blev holdt på under ca.

-35°C. Der tilsattes yderligere 10 ml tetrahydrofuran for at nedsætte opløsningens viskositet. Reaktionsblandingen afkøledes og omrørtes under en nitrogenatmosfære i 15 minutter. Herefter tilsattes en opløsning indeholdende 1,2 g chloracetonitril i 10 ml tetrahydrofuran. Temperaturen af reaktionsblandingen fik lov til at stige til 6°C i løbet af 25 minutter, hvorefter reaktionsblandingen dekomponeredes med vandig eddikesyre. Den sure reaktionsblanding fortyndedes med vand og blev gjort basisk ved tilsætning af fast natriumbicarbonat. Den basiske fase ekstraheredes med chloroform. D-6-methyl-8-cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergolen dannet ved ovennævnte reaktion fældede ud i chloroformfasen, idet den var uop 146128 11 løselig i den alkaliske opløsning. Chloroformfasen fraskiltes og tørredes. Afdampning af chloroformen gav en remanens, der chroma-tograferedes over florisil under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel. D-6-methyl-8-cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergo-len var den anden komponent, der elueredes. Fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi viste, at de indeholdt denne forbindelse, sammenblandedes, og opløsningsmidlet afdampedes derfra. Den fremkomne remanens opløstes i ether, og etheropløsningen af maleinsyre tilsattes til dannelse af D-6-methyl-8-cyanomethyl-8-carbomethoxy- 9-ergolenmaleat, der smeltede ved 158 - 161°C under dekomponering efter omkrystallisation fra ethanol. Maleatsaltet omdannedes til den fri base, og en standard-syre-base-ekstraktion blev udført. Re-ekstraktion af D-6-methyl-8-cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergolen fra den vandige alkaliske fase efterfulgt af omdannelse af den fremkomne remanens til det tilsvarende maleatsalt gav D-6-methyl- 8-cyanomethyl-8-carbomethoxy-9-ergolenmaleat, der smeltede ved 176 - 177°C under dekomponering efter omkrystallisation fra ether.

Analyse beregnet: C 63,15 - H 5,30 - N 9,61 fundet : C 63,14 - H 5,05 - N 9,87.

Saltene af de fri baser med formel IV, andre end maleatsalte, hvis fremstilling er illustreret i eksempel 5, fremstilles ved at opløse den frie base i ether og sætte en ækvivalent mængde af en egnet ikke-toxisk syre, også i ether, hertil. De således dannede salte, som f.eks. sulfat- og phosphatsalte, er uopløselige i ether og kan isoleres ved filtrering. Alternativt kan aminen opløses i ethanol, og en lignende mængde syre kan tilsættes i ethanolisk opløsning. I dette tilfælde er de dannede salte opløselige i reaktionsblandingen, og isolering ved afdampning af opløsningsmidlet i vacuum kan herefter opnås.

Claims (1)

12 146128 Fremgangsmåde til fremstilling af 8,8-disubstituerede 6-methyl- ergoliner eller -ergolener med den almene formel IV: 0 li R3^ yC-O-a I k Λ /\ÅM (IV) VV1 J_s hvori R·^ er carboalkoxy med 1-3 carbonatomer i alkoxydelen, eller Ch^Z', hvori Z' er H eller CN; alk er alkyl med 1-3 carbonatomer, og den stiplede linie betegner en eventuel nærværelse af en dobbeltbinding; og ikke-toxiske pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel Illr 0 II ^-0-aIk . f (ih) /νΎ“ i ! YY hI—s hvori alk og den stiplede linie har samme betydning som defineret 2 2 ovenfor, med en forbindelse med formlen R X, hvori R er 0 -CH3, -CH2CN eller -C-O-alk,