KR810002024B1 - 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

6-N-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법

본 발명은 프로락틴 억제제 및 파킨슨씨병 치료제로 유용한 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

Y는 산소, SO₂또는 황이고

R'은 에틸, n-프로필 또는 알릴이고

X는 수소, 염소 또는 브롬이고

점선은 임의의 이중결합을 나타낸다.

다음 일반식의 에르골린환계를 갖는 화합물은 놀랄만한 여러가지 약학적 활성을 지닌다.

예를 들어 8β-카복시-6-메틸-9-에르골린인 라이세르그산의 많은 아미드류는 가치있고 유일한 약학적 성질을 갖고 있다.(통칭 ＂에르골린＂은 상기 구조를 가지며, 9,10 위치에 이중결합을 갖는 라이세르그산에 관련된 화합물은 9,10-디데하이드로에르골린보다 9-에르골렌으로 명명된다. D-에르골린 또는 D-8-에르골렌 또는 D-9-에르골렌이라는 명칭이 여기에서 특정화합물을 명명하는데 사용된다. ＂D＂는 C-5 탄소원자 배열이 R로서 나타내는 절대 입체화학구조를 가지며 수소가 환계의 판상에 β위치인 것을 나타낸다. 그러나 요즈음은 신규로 합성된 에르골린 또는 에르골린이 라이세르그산 또는 엘리모클라빈과 같은 천연생성물의 광범위한 유도체이므로 보통 ＂D＂를 생략하는 경향이 있다. 상기 모든 화합물은 R 입체화학적-＂D＂계열-배열을 가지며 C-5에서 입체화학적 상태가 유지된다. 본 명세서에 나타낸 화합물 또는 에르골린 또는 에르골렌류는 특정 또는 통상명이 ＂D＂에 의해 선행됨에 관계없이 R 입체화학 배열을 갖는다), 이들 약학적으로 활성이 있는 라이세르그산 아미드 화합물에는 에르코르닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고크리스틴, 에르고신, 에르고라민과 같은 천연적으로 생성되는 옥식톡식 알칼로이드, 메테르긴과 같은 합성옥시톡신제 및 합성할루시노겐, 라이세르가산 디에틸아미드 또는 LSD 등이 있다.

디하이드로에르고트로이드라 알려진 6-메틸-8-카복시에르골린의 아미드는 에르고트 알칼로이드 자체에 비해 효능이 낮으며 독성이 적은 옥시토신제이다. 최근 클레맨스, 세몬스키, 메이테스 및 그들의 동로들은 에르고트에 관련된 많은 약제가 프로락틴 억제제로서 활성이 있다는 것을 발견하였다. 에르고코르닌, 디하이드로에르고코르닌, 2-브로모-α-에르고크립틴 및 D-6-메틸-8-시아노메틸에르골린은 상기 약제의 예이다. 에르골린 화학분야에서 신규의 발명을 기술한 참조문헌은 다음과 같다.

〔나가사와 및 메이테스의 Proc. Soc. Exptl. Biol. Med 135, 469(1970) ; 루터베크 등의 Brit. Med. J., 228, (1971. 7. 24); 호이슨등의 Europ. J. Cancer 353(1970); Coll. Czech. Chem. Comun., 33, 577(1968); Nature 221, 666(1969); 세다 등의 J. Reprod. Fert., 24, 263(1971); 멘틀 및 핀의 id 441 ; 세몬스키와 그 동료들의 Coll. Czech. Chem. Comm., 36, 2200(1971); 샤아르 및 콜레멘스의 Endocr., 90, 285-8(1972); 클레멘스 및 샤아르의 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-662(1972); 바하 및 코론펠트의 Tetrahedron Letters 3225(1974); 및 스위니, 클레멘스, 코론펠드 및 푸어의 64th Annual Meeting American Association for Cancer Research. April 1973. 4.〕

최근에 에르골린 또는 라이세르그산 유도체 분야에서의 특허는 다음과 같다 :

미합중국 특허 제3,923,812호, 미합중국 특허 제3,929,796호, 미합중국 특허 제3,944,582호, 제3,934,739호, 제3,968,111호, 제4,001,242호.

진전마비로 알려진 파킨슨씨병은 18세기 후반에 최초로 발표되었다. 이 병은 진전, 근육경직 및 채위반사의 상실 등이 특징이며, 보통 무력상태를 일으키는 증상이 나타나기전 10 내지 20년의 경과기간을 가지고 서서히 진전한다. ＂파킨슨씨 증후군＂이란 말은 파킨슨씨병은 물론 약으로 유도된 파킨슨씨 중후군 및 후뇌염성 파킨슨씨 증후군을 포함하며 그 치료는 증후성전간지지 및 완화요법을 포함한다.

종래에는 파킨슨씨병을 진전에서보다 경직증 및 무동증에 더욱 유효한 제제인 콜린효능 억제제로 처리하였다. 최근에는 파킨슨씨병으로 고통을 받는 환자의 뇌속에 변화된 카테콜아민이 함유되어 있음을 발견하고 ℓ-도파(ℓ-디하이드록시페닐알라닌)을 사용하였다. 불행히도 ℓ-도파는 빠르게 신진대사화된다.

따라서 모노아민 산화효소 억제제를 사용하여 대뇌의 카테콜아민의 분해를 지연시키는 것을 제안하였다.

카복시이탈효소 억제제와 함께 ℓ-도파를 사용하면 뇌속의 ℓ-도파의 양이 증가되어 파킨슨씨 증후군의 증상이 완화된다. 또한 천연적으로 생성되는 안칼로이드인 에르고코르닌과 같은 에르고트 유도체는 직접적인 도파민 수용체를 오랜동안 자극하므로 파킨슨씨병의 치료에 가치있음이 제시되었다. 〔참조 : 코로디와 그의 동료, J. Pharm. Pharmac., 25, 409(1973)〕. 존슨 등은 에르고코르닌 및 2-브로모-α-에르고크립틴이 도파민 수용체를 자극한다는 코로디 등의 증명을 검초하여 그 관찰결과를 다른 에르고트 알칼로이드에 연장시켜 적용하였다. 〔참조 : Experientia, 29, 763(1973)〕 트레버 더블유·스토운은 상기 실험을 실증하였으며 에르고트 알칼로이드가 도파민 수용체를 자극하는 활성을 지닌다는 것을 더욱 증명하였다. 〔참조 : Brain Research, 72, 1977(1974)〕.

에르고트 알칼로이드 분야에서 수행되는 대부분의 화학적 개량방법은 하나 또는 그 이상의 천연적으로 생성되는 알칼로이드 성질의 일부분을 갖는(전부는 아님) 라이세르그산의 합성아미드의 제법을 포함한다.

더욱 최근에 CNS 효과를 갖지 않는 프로락틴 억제제를 발견하려는 연구에서조차 화학적 관심은 에르골린 환계의 8-위치를 유도하려는데 집중되었다.

그러나 에르골린내의 6-메틸그룹은 다른 그룹, 특히 고급 알킬그룹으로 치환하는 것에 대해 기술한 몇가지 문헌들이 있다.

페르, 슈타들러 및 호프만은 〔참조 : Helv. Chim. Acta, 53, 2197(1970)〕라이세르그산 및 디하이드로 라이세그산 메틸에스테르를 시아노겐 브로마이드와 반응시켰다. 생성된 6-시아노 유도체를 아연 분말 및 아세트산으로 처리하여 상응하는 6-노르 유도체를 얻는다. 예를 들어 에틸 요오다이드로 알킬화시켜 6-노르-6-에틸 라이세르그산 메틸 에스테르 및 상응하는 이소라이세르그산 에스테르의 혼합물을 수득하며 6-에틸-8β-메톡시카보닐에르골린(메틸 라이세르계이트의 6-에틸-9,10-디하이드로 유도체)도 제조된다. 이들 신규 유도체의 용도에 관해서는 아무런 언급이 없다. 베르나디 등은 〔참조 : I1 Farmaco-Ed. Sci., 30, 789(1975)〕. 알파차단 물질인 니세르골린의 여러 동족체를 제조하였다. 출발물질은 1-메틸-6-에틸(알릴, 사이클로프로필메틸)-8β-하이드록시메틸-10α-메톡시에르골린과 같은 화합물들이며, 이들 출발물질을 상응하는 10α-메톡시-8β-(5-브로모니코티닐메틸) 유도체로 전환시킨다.

크레펠카, 아르미, 코트마 및 세몬스키는 최근의 논문〔참조 : Coll. Czech. Chem. Commun., 42, 1209(1977)〕에서 6-에틸, 6-n-프로필, 6-이소프로필, 6-n-부틸, 6-이소부틸 및 6-n-헵틸 유도체를 함유하는, 8β-시아노메틸 에르골린 및 8β-메틸 에르골린(6-노르페스투클라빈)의 6-알킬동족체를 제조하였다. 이들 화합물은 상응하는 6-메틸 유도체와 비교할때 그 크기의 순서에 의해 쥐에서 젖산화방지 및 난착상방지 효과를 증가시켰다. 상기 생물학적 시험의 세부사항은 실험자들에 따라 밝혀졌다. 카사디 및 플로스는 엘리모클라빈의 6-알킬 유도체(6-메틸-8-하이드록시메틸-8-에르골렌)의 제법을 발표하였다. 〔참조 : Lloydia, 40, 90(1977)〕. 상기 문헌에 따르면 프로락틴 억제효과는 N-6의 알킬그룹의 크기가 메틸에서 프로필로 증가하나 부틸 치환체인 경우 감소된다. 나와구지등은 6-노르라이세르그산산 디에틸아미드를 제조하고 이 중간물질을 다시 알킬화시켜 상응하는 LSD의 6-알릴, 6-에틸 및 6-n-프로필 유도체를 제조하였다. 〔참조 : J. Pharm. Soc.(일본)(야쿠가구자시) 96, 673(1976)〕. 그의 약학적 활성은 하시모도 등이 시험하였다. 〔Europ. J. Pharm., 45, 341(1977)〕.

미합중국 특허 제3,920,664호에는 페르 등의 방법에 따라 상응하는 6-메틸화합물을 탈메틸화시키고 다시 알킬화시켜 제조한 D-2-할로-6-알킬(메틸, 에틸, n-프로필)-8β-시아노메틸에르골린이 발표되어 있고 미합중국 특허 제3,901,894호에는 C-2 위치에 염소 또는 브롬으로 임의 치환된 6-메틸-8β-메틸메로캅토 메틸에르골린이 발표되어 있다. 또한 미합중국 특허 제3,959,288호에는 유사한 8-메톡시메틸 화합물들이 발표되어 있다.

대부분의 상기 에르골린 또는 에르골렌은 활성있는 프로락틴 억제제이다. 이들 화합물중 일부, 예를 들어 α-브로모에르고크립틴(브로모크립틴)은 파킨슨 증후군의 치료에 유용한 것으로 증명되었다. 〔참조 : Brit. J. Clin. Pharm., 3,571(1976), Brit. Med. J., 4,(1974) p.422, lergotrile-Neurology, 25, 459(1975)〕.

본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ)의 시약과 반응시킨 다음 R²가 수소인 경우에는 생성된 화합물을 알킬화시켜 제조한다.

상기 일반식에서

X 및 점선부분은 상술한 바와 같고

R²는 수소, 에틸, n-프로필 또는 알릴이고

Q는 이탈기이고

R³는 알칼리금속 또는 4급 암모늄기이며

단, R³가 알칼리금속일 경우 Y는 황 또는 SO₂이고,

R³가 4급 암모늄일 경우 Y는 산소이다.

약학적으로 무독한 일반식(I)의 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요드산, 아질산 및 아인산과 같은 무기산으로부터 유도된 염과 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염등을 포함한다. 형성된 약학적으로 무독한 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요드화물, 불소화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥사레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸렌벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 및 나프탈렌-2-설포네이트가 있다.

상기 일반식(Ⅱ)에서, Q는 이탈기이다. 이 이탈기는 8위치에서 양이온을 유도한후 일반식(Ⅲ)의 시약과 반응시킨다. 예를 들어 적절한 이탈기는 염소, 브롬 또는 요드 또는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질 또는 톨릴설포네이트 에스테르와 같은 설포네이트 에스테르이다.

상기 일반식(Ⅲ)에서, R³는 나트륨 또는 칼륨 바람직하게는 나트륨과 같은 알칼리금속이며 또한 R³는 N,N,N-트리메틸-N-벤질암모늄, 테트라부틸암모늄 또는 N,N,N-트리에틸-N-옥타데실암모늄, 바람직하게는 N,N,N-트리메틸-N-벤질암모늄메틸레이트와 같이 입체적으로 부피가 큰 4급 암모늄기이다. R³잔기는 모든 경우에 양이온을 형성할 수 있다.

일반식(I) 화합물을 제조하기 위한 상기 공정에서 사용되는 적절한 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 메탄올과 같은 알칸올들의 유기극성 용매이다. 반응은 실온 내지 환류온도에서 수행한다.

일반식(I)의 범위에 속한 화합물은 다음과 같다 :

D-6-에틸-8β-메틸메르캅토 메틸에르골린 말리에이트,

D-2-클로로-6-n-프로필-8β-메톡시메틸에르골린 석시네이트,

D-6-알릴-8β-메틸메르캅토 메틸에르골린 하이드로클로라이드,

D-2-브로모-6-알릴-8β-메톡시에르골린 타트레이트,

D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸-9-에르골렌 하이드로브로마이드,

D-6-n-프로필-8-메톡시메틸-8-에르골렌 말레이트,

D-2-클로로-6-알릴-8β-메톡시메틸-9-에르골렌 벤조에이트,

D-2-브로모-6-에틸-8-메틸메르캅토메틸-8-에르골렌 포스페이트,

D-6-n-프로필-8β-메틸설포닐메틸-9-에르골렌 말리레이트,

바람직한 화합물은 R¹이 n-프로필이고, Y가 황이고 X 및 점선은 상술한 바와 같은 일반식(I)에 따른 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R¹이 n-프로필이고 Y가 황이고 X가 수소이고 점선은 상술한 바와 같은 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 C-8에 황을 함유한 화합물 즉 Y가 황 또는 SO₂이고, R¹이 n-프로필이고 이중결합을 나타내는 점선부분이 포화된 화합물이다.

일반식(I) 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물을 통해 진행되는 많은 다른 출발물질로부터 여러가지 방법에 의해 제조된다. 쉽게 이용할 수 있는 출발물질은 선택된 클라비셉스종을 발효시켜 생성한 라이세르그산(D-6-메틸-8β-톡복시-9-에르골렌)이다. C-8의 카복실을 에스테르화시킨후 생성된 에스테르그룹을 환원시켜 8-하이드록시메틸그룹을 생성한다.

이와 동일한 화합물은 미합중국 특허 제3,709,891호의 방법으로 발효시켜 이용할 수 있는 다른 출발물질인 엘리모클라빈으로부터 제조할 수 있다.

상기 출발물질로부터 생성된 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸-9-에르골렌의 6-메틸그룹은 미합중국 특허 제3,920,664호 실시예 8의 방법에 따라 제거할 수 있으며, 에틸, 알릴 또는 n-프로필그룹으로 치환한다. 이 방법에 따라 시아노겐브로마이드를 단독으로 또는 바람직하게 불활성용매내에서 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸-9-에르골렌과 반응시켜 상응하는 6-시아노유도체를 수득한다.

이 반응에 적절한 불활성 용매는 클로로포름, 메틸렌디클로라이드, 사염화탄소 및 에틸렌 디클로로라이드와 같은 염화탄소수; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 및 DMA, DMF 및 DMSO와 같은 극성용매 등을 포함한다. 반응온도는 한정되어 있지 않으며 주위의 온도 내지 사용되는 용매의 비점이다.

시아나이드그룹을 아세트산에서 아연분말로 환원시킴으로써 쉽게 제거하여 이로써 N-6-에서 2급아민작용기를 생성하며 이 아민을 염기의 존재하에서 에틸 요오다이드로 알킬화하여 D-6-에틸-8β-하이드록시메틸-9-에트골렌을 수득한다.

아연-아세트산 분리반응은 보통 용매의 비점근처의 온도, 즉 100 내지 120°에서 수행한다. 또한 시아노그룹의 분리는 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 수행될 수도 있다.

더우기 레니니켈 및 수소와 같은 다른 환원제를 아연제를 아연 및 아세트산 대신에 사용할 수 있다. 이와는 다르게, 9-에르골렌을 메틸 클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, 벤질클로로포르메이트 또는 트리클로로 에틸클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 반응시켜 중간물질인 카바메이트를 형성시킨후 이를 분리시켜 목적하는 6-노르 2급아민을 수득함으로써, N-메틸그룹을 9-에르골렌으로부터 제거할 수 있다. 예를 들어 2급아민을 에틸, n-프로필 또는 알릴 할라이드 또는 토실레이트로 알킬화하는 반응은 20 내지 50°에서 비활성용매, 바람직하게는 DMA, DMF, 아세토니트릴 또는 니트로메탄과 같은 극성용매내에서 수행한다.

산제거제로서 반응혼합물에 존재할 수 있는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 불활성 무기염기; 3급아민, 특히 피리딘과 같은 방향족 3급아민과 같은 수용성 염기가 적합하다. C-3의 하이드록시메틸은 P-톨루엔설포닐옥시그룹 또는 메탈설포닐옥시그룹(P-토실 또는 메실유도체)과 같은 쉽게 치환할 수 있는 그룹으로 에스테르화 시킨다. 에스테르화 반응에는 산할라이드 또는 무수물(예 : 메실클로라이드 또는 P-토실 브로마이드)을 이용한다.

이 반응은 콜리딘, 피리딘 또는 피콜린과 같은 방향족 3급아민 용매내에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응온도는 20 내지 50°의 범위이다. 이어서 이 에스테르그룹은 미국특허 제3,901,894호, 실시예 3의 방법에 따라서 메틸메르캅토그룹으로 치환시킬 수 있다. 이와 유사하게, 메실옥시 또는 P-토실옥시그룹은 염기중에서 메탄올과 반응시켜 메톡시그룹으로 치환시킬 수 있거나 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜 메틸설포닐그룹으로 치환시킬 수 있다. 이 치환반응은 NaH, KH, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기를 사용하여 나트륨염(예 : 나트륨메틸메르캅타이드)을 형성시킴으로서 수행할 수 있다.

상호 불활성 극성용매로는 DMA, DMF 또는 DMSO와 같은 용매를 사용하며 반응 혼합물은 통상적으로 50 내지 100°의 온도로 가열한다. 메실옥시 또는 P-토실옥시그룹을 메톡시그룹으로 치환시키는 반응은 통상적으로 4급 암모늄 염기 존재하에 메탄올로 수행한다.

8-메틸설포닐메틸 화합물을 제조하는 중간물질이며 일반식(I) 화합물의 반응 최종생성물인, 8-메틸-설피닐메틸그룹을 갖는 9-에르골렌은 상응하는 8-메틸메르룹토메틸 화합물을 퍼요오데이트 또는 과산(예 : 과아세트산 또는 과벤조산) 퍼요오데이트 같은 유사한 산화제와 반응시켜 제조한다. 9-이르골렌의 수용성염이 통상적으로 사용되며 물은 중성 또는 산성조건하에서 반응용매가 된다.

제조된 6-n-프로필(에틸 또는 알릴)-8-메톡시, 메틸설포닐 또는 메틸메르캅토메틸-9-에르골렌은 일반식(I) 범위내의 화합물이다. 이러한 화합물을 미합중국 특허 3,920,664호의 방법에 의하여 C-2에서 염화 또는 브롬화시켜 R¹이 염소 또는 브롬이고 Δ⁹2중결합이 있는 일반식(I) 화합물을 얻을 수 있다. 이 방법에 사용할 수 있는 할로겐화제는 N-클로로석신이미드, N-클로로아세트아닐리드, N-클로로프탈이미드, N-클로로아세트아닐리드, N-클로로프탈이미드, N-클로로테트라클로로프탈이미드, 1-클로로벤조트리아졸, N-클로로-2,6-디클로로-4-니트로아세트아닐리드, N-클로로-2,4,6-트리클로로아세트아닐리드 및 설푸릴클로라이드가 포함된다. 후자의 시약은 단독으로 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 함께 사용할 수 있다. N-브로모석신이미드을 사용한 할로겐화 반응에 사용되는 유효한 용매는 디옥산이다.

N-클로로석신이미드와 대부분의 다른 양성 할로겐화합물과 반응시킬 경우 DMF를 사용하지만, SO₂Cl₂와 반응시킬 경우는 용매로서 CH₂CL₂, CH₃NO₂또는 CH₃CN을 사용하며 반응은 일반적으로 실온에서 수행한다.

상기에서 사용한 출발물질중의 하나인 라이세르그산은 상호 불활성용매, 바람직하기로는 저급알칸올중에서 이산화백금 또는 다른 적합한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화시켜 상응하는 디하이드로화합물, 즉, 디하이드로라이세르그산으로 환원시킬 수도 있다. 표준방법으로 에스테르화시키면 메틸 디하이드로라이세르게이트가 생성된다. 이어서 N-6의 메틸그룹을 상기와 같은 시아노겐브로마이드와 반응시킴으로써 제거하여 2급아민그룹을 수득할 수 있다. 이어서 2급아민을 에틸 요오다이드, n-프로필요오다이드 또는 알릴브로마이드로 알킬화시켜 N-6의 에틸, n-프로필 또는 알릴그룹 및 C-8의 메톡시카보닐(에스테르) 그룹을 화합물을 얻을 수 있다. 다른 방법으로, 2급아민을 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드로 주위온도에서 3급아민 존재하에 아실화시켜 상응하는 아미드를 얻을 수도 있다. N-6의 아미드그룹 및 C-8의 에스태르그룹을 실온에서 THF 존재하에 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제로 동시에 환원시키면 상응하는 D-6-에틸(또는 n-프로필)-8β-하이드록시메틸 에르골린을 얻는다. 이 외에도 N-6의 알킬그룹을 촉매적 수소화 같은 표준수소화방법으로 환원시켜 6-n-프로필화합물을 얻는다. 이와 유사한 방법으로, D-6-에틸(또는 n-프로필) 또는 알릴-8β-메톡시-카보닐화합물을 실온에서 에테르성 용매(디에틸에테르 또는 THF) 존재하에 LiAlH₄또는 N_aBH(OCH₃)₃같은 금속 하이드라이드 환원제로 환원시키거나 또는 환류온도에서 에탄올 존재하에 N_aBH₄와 같은 금속하이드라이드 환원제로 환원시켜 상응하는 8β-하이드록시메틸 유도체를 얻을 수 있다. 상기와 같이 8β-하이드록시메틸그룹의 하이드록시를 메탄설포닐클로라이드로 에스테르화시켜 메실옥시 유도체를 얻고, 이어서 이 유도체를 메탄올의 염, 메탄티올 또는 메탄설핀산과 반응시켜 임의의 이중결합이 포화되고 X는 H이며 R 및 Y는 상술한 바와같은 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 이 유도체를 각각 미합중국특허 제3,920,664의 방법에 따라 C-2에서 염화 또는 브롬화시켜 X가 Cl 또는 B_r이고 임의의 이중결합이 포화되고 R¹및 Y가 상술한 바와같은 일반식(I) 화합물을 얻을 수 있다. 반응 조건은 상응하는 Δ⁹-에르골렌 제조시에 사용한 것과 같다.

쉽게 이용할 수 있는 출발물질인 엘리모클라빈으로부터 Δ⁸이중결합을 환원시켜서 D-6-메틸-8β-하이드록시 메틸에르골린을 얻으므로서 상기 에르골린 화합물로 제조할 수 있다. 이와 같은 반응 순서-즉, N-6의 메틸을 에틸, n-프로필 또는 알릴그룹으로 치환시키고 이어서 하이드록시메틸을 중간물질인 메실레이트 에스테르를 거쳐서 메톡시 메틸, 메틸설포닐메틸 또는 메틸메르캅토 메틸그룹으로 치환시키는 것-는 전술한 바와 같이 수행할 수 있다.

최종적으로 엘리모클라빈을 메틸리세르게이트를 기본으로 하는 반응순서인 상기에서와 같은 방법으로 반응시킬 수 있다. 즉, N-6의 메틸그룹을 제거하고 시아노겐브로마이드로 반응시킨 후 C-시아노그룹을 제거하고 이어서 형성된 2급아민을 알킬 또는 알릴할라이드와 반응시켜 D-6-에틸, n-프로필 또는 알릴-8-하이드록시메틸-8-에르골렌을 얻는다. 이 경우에 하이드록시메틸그룹의 하이드록실이 알릴성 하이드록실이므로 염소로의 치환은 가능한 방법이며 알릴성 염소는 메톡시, 메틸설포닐 또는 메르캅토 그룹으로 쉽게 치환되어 8위치에 2중결합이 존재하고 Y 및 R¹은 상기에서와 같은 일반식(I) 화합물이 생성되게 한다.

알릴 하이드록실에 대한 염소화제로서는 트리페닐포스핀 및 사염화탄소 혼합물을 사용하는 것이 바람직하나 기타 염소화제로는 HCl, HBr, 디에틸에테르 하이드로 클로라이드, 포스포러스 트리할라이드 또는 POCl₃를 사용할 수 있다. 이와 같은 강력한 시약을 사용할 경우에는 원치않은 부산물이 생성되지 않는 반응조건을 택해야 한다. 상기에서와 같이 X가 Cl 또는 Br인 일반식(I) 화합물은 상술한 바와 같이 X가 H인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

C-2에서의 이러한 염소화 또는 브롬화 반응은 C-8에 에스테르그룹이 있는 상기의 다른 중간물질에서 일어날 수 있으며 에스테르그룹은 메톡시메틸 또는 메틸메르캅토그룹으로 후에 치환된다.

8- 또는 9 위치에 있는 임의의 이중결합을 반응순서중 어떤 단계(최종 단계도 포함)에서 환원시켜 상응하는 포화된 화합물을 얻을 수 있다. 촉매적 수소화, 예를 들면 Pt 또는 Pd 촉매적 수소화에 쓰이는 것 같은 표준시약을 환원제로 사용할 수 있다.

이 환원 반응후 형성된 화합물은 8-β화합물이다.

일반식(I) 화합물 및 그의 산부가염은 유기용매로 쉽게 재결정화할 수 있는 백색의 결정성 고체이다.

그 제법은 다음의 특수 실시예로 설명한다.

[실시예 1]

[D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

100g의 메틸디하이드로라이세르게이트 및 2.5ℓ의 메틸렌디클로라이드로부터 용액을 제조한 후 100g의 시아노겐브로마이드를 가한다. 반응혼합물에 마개를 한 후 실온에서 24 내지 25시간 동안 저장한다.

용액을 나누어 박층크로마토그라피(TLC)하면 큰점 하나와 작은점 여럿이 나타난다. 상기 반응에서 형성된 메틸 6-시아노-8β-메톡시 카보닐-에르골린을 함유하는 유기층을 수성 타타르산, 물 및 포화 수성염화나트륨으로 연이어 세척한후 건조시킨다. 진공에서 용매를 증발하여 잔사를 얻고 TLC하여 출발물질로 보다 덜 극성인 큰 점 하나를 얻는데 이 점은 D-6-시아노-8β-메톡시 카보닐 에르콜린에 해당한다. 수득한 상기 화합물은 202 내지 205℃에서 용융한다. 수율 : 98.5g.

59.6g의 D-6-시아노-8β-메톡시카보닐에르골린, 300g의 아연분말, 2.5ℓ의 아세트산 및 500ml의 물을 함유하는 반응혼합물을 질소압하에서 7시간동안 환류시키며 가열한 후 주위의 온도에서 16시간을 더 방치한다. 반응혼합물을 여과하고 그 여액을 얼음에 붓는다. 생성된 수성 혼합물을 14N의 수성수산화 암모늄으로 염기성화시킨 후 알칼리층을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 분리시키고 포화수성염화나트륨으로 세척한후 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 상기 반응에서 형성된 d-8β-메톡시카르보닐에르골린으로 구성되는 겐사를 수득한다. 융점 154 내지 156℃, 수득량 46.9g.

TLC하면 큰점 하나와 출발물질에 해당하는 보다 작은 점을 얻는다.

이와 다르게, 98.5g의 D-6-시아노-8β-메톡시 카보닐에르골린의 용액을 DMF (디메틸포름아미드) 용액내에서 레니니켈로 수소화시킨다. 최초의 수소압은 3.44×10⁶dynes/㎠이다. 반응이 완결된 후 수소화 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 200ml의 용적이 되도록 한다. 상기 혼합물을 수성 타타르산에 붓고 산성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 산성의 수성층을 14V의 수성 수산화암모늄을 사용하여 염기성화시키고 알칼리층을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한후 건조시킨다. 진공에서 용매를 증발시켜 D-8β-메톡시카보닐에르골린을 얻는다

융점 150 내지 153, 수득량 68.8g(76%).

10.8g의 D-8β-메톡시카보닐에르골린, 10ml의 n-프로필 요오다이드 및 8.2g의 탄산칼륨을 200ml의 DMF에 녹인 반응용액을 제조한다. 반응용액을 실온, 질소압하에서 16시간동안 교반한다. TLC하여 큰점 하나와 작은점 둘을 얻는다. 반응혼합물을 물로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출액을 분리시키고 물 및 포화 염화나트륨 수용액에서 세척한 후 건조시킨다. 진공에서 용매를 증발시켜 상기와 동일한 TLC표본을 나타내는 잔사를 얻는다. 잔사를 2% 메탄올을 함유하는 클로로포름에 녹이고 200g의 플로리실을 통해 여과한다. 진공에서 용매를 증발시켜 융점이 203 내지 206℃인 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린 8.55g을 수득한다.

720mg의 D-6-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 250ml의 디옥산 및 50ml의 메탄올에 녹인다. 1g의 나트륨 보로하이드라이드를 가한후 질소압하에서 2시간동안 환류시킨다. 1시간후에 2g의 나트륨 보로하이드라이드를 가하고 TLC하면 하나의 큰 점과 작은 점이 나타난다. 반응혼합물을 냉각시키고 물로 희석한후 수성혼합물을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 추출한다. 유기층을 분리시킨후 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고 건조시킨다. 유기용매를 증발시켜 D-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린으로 구성된 잔사를 얻고 에테르-헥산용매에서 결정화하여 융점이 167 내지 169℃인 결정 620mg을 수득한다.

31.2g의 D-6-n-프로필-8β-하이드록시 메틸에르골린 및 400ml의 피리딘으로부터 용액을 제조한다. 20ml의 메탄설포닐 클로라이드를 상기 피리딘 응용에 서서히 가한다. 첨가반응이 종료된 후 혼합물을 1시간동안 교반하고 얼음과 14N 수산화암모늄의 혼합물에 붓는다. 알카리성 수성층을 에틸아세테이트로 추출한후 에메아세테이트층을 분리시키고 물 및 포화수성염나트륨으로 세척한 다음 건조시킨다.

유기용매를 증발시켜 얻은 잔사를 TLC하면 서더개의 작은점과 하나의 큰 점을 얻는다. 잔사의 클로로포름용액을, 증가량의 메탄올(0 내지 4%)을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 300g의 플로리실을 통해 크로마토그래피-한다. 이 크로마토그래피에 의해 정제된 형태의 D-6-n-프로필-8β-메틸옥시 메틸에르골린을 수득한다. 융점 178 내지 180℃(분해), 수득량 26.5g.

원소분석 :

계산치 : C 62.96 H 7.23, N 7.77, S 8.85

실측치 : 62.66 6.94 9.46 9.04

25g에 메틸메르캅탄을 200ml의 디메틸아세트아미드(DMA)에 녹인 후 용액을 빙수욕에서 0℃로 냉각시킨다. 14.4g의 수산화나트륨(광유내의 50% 현탁액으로)을 소량씩 가하여 메틸메르캅탄의 나트륨염을 형성시킨다. 나트륨염의 현탁액을 실온으로 가온한다. 10.9g의 D-6-n-프로필-8β-메틸옥시메틸에르골린을 60ml의 DMA에 녹인 용액을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 질소압하에서 1시간동안 교반한 후 물로 희석한다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트층을 분리시킨 후 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 상기 반응에서 형성된 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린으로 구성된 잔사를 얻는다. 잔사를 TLC하면 큰 점 하나가 얻어진다. 수득량 6.9g, 융점 206 내지 209℃(분해). 잔사를 100ml의 끓는 메탄올에 현탁시켜 더욱 정제한다. 10ml의 메탄올에 1.6ml의 메탄설폰산을 녹인 용액을 상기의 환류 용액에 가한 후 혼합물을 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린 메탄설포네이트의 결정이 침전되는 동안 계속 냉각시킨다. 용액을 냉각시킨 후 여과하여 융점이 255℃(분해)인 염 6.0g을 수득한다.

원소분석:

계산치 : C 58.50, H 7.36, N 6.82, S 15.62

실측치 : 58.45 77.39 6.92 15.62

[실시예 2]

[D-6-n-프로필-8β-메톡시메메에르골린의 제법]

실시예 1에서 수득한 D-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린 8.4g, N,N,N-트리메틸-N-벤질암모늄 메틸레이트의 40% 메탄올 용액 50ml 및 용매로서 DMA 200ml로 부터 반응혼합물을 제조한다. 반응 혼액을 질소압하에서 1.25시간동안 환류시킨 다음 TLC하여 출발물질의 점 이외에 한개의 큰점을 얻는다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발, 제거하여 D-6-n-프로필-8β-메톡시메틸 에르골린을 함유하는 잔사 5.00g를 수득한다.〔융점 223 내지 226℃(분해)〕메탄설포네이트염을 실시예 1에서와 같이 제조한 후 에테르-에탄올 용매혼합물로 결정화시켜 융점이 202 내지 204℃인 D-6-n-프로필-8β-메톡시메틸 에르골린메탄설포네이트 4.09g을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 60.89 H 7.66, N 7.10, S 8.13

실측치 : 60.60 7.78 7.18 7.08

[실시예 3]

[D-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린의 제법]

9.25g의 D-8β-메톡시카보닐에르골린 및 100ml의 피리딘으로부터 용액을 제조한 후 25ml의 프로피온산 무수물을 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물 5% 수산화암모늄 수용액에 붓고 5ℓ의 물을 가한다. 이어서 혼합물을 냉각시킨 후 여과한다. 여과케이크는 융점이 260 내지 263℃(분해)인 D-6-프로피오닐-8β-메톡시카보닐에르골린 9.30g을 함유한다.

원소분석 :

계산치 : C 69.92 H 6.79 N 8.58

실측치 : 70.14 6.99 8.73

9.8g의 D-6-프로피오닐-8β-메톡시카보닐 에르골린을 1000ml의 THF(테트라하이드로푸란)에 녹여 현탁액을 제조한다. 반응혼합물을 빙수욕에서 냉각시키며 여기에 5g의 리튬 알루미늄하이드라이드를 소량씩 가한다. 리튬알루미늄 하이드리이드를 모두 첨가한 후 반응 혼합물을 주위의 온도까지 가온시킨다. 이어서 질소압하에서 16시간동안 환류시키고 0℃로 다시 냉각한후 에틸아세테이트, 에탄올 및 물을 계속해서 가하여 과량의 리튬알루미늄 하이드라이드와 다른 유기금속성물질들을 분해시킨다. 반응혼합물을 물로 희석하고 수성층을 클로로포름-이소프로판올 용매혼합물로 수회 추출한다. 유기 추출액을 분리하고 혼합한후 이 혼합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 상기 반응에서 형성된 D-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린으로 구성된 잔사를 메탄올로 재결정하여 융점이 174 내지 176℃인 물질 4.75g을 수득한다. 메탄올로 두번째 재결정하여 융점이 176 내지 178℃인 D-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸 에르골린을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 76.02, H 8.51, N 9.85

실측치 : 75.73, 8.33, 9.63

상기 화합물은 메실레이트를 거쳐 상응하는 8β-메틸메르캅토메틸 유도체로 전환될 수 있다.

[실시예 4]

[D-6-알릴-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

2g의 D-8β-메톡시카보닐에르골린을 75ml의 DMF에 녹인다. 1.7g의 탄산칼륨을 가한 후 0.71ml의 알릴브로마이드를 가한다. 반응혼합물을 질소압하, 주위의 온도에서 3.5시간동안 교반한다. TLC하면 빠르게 유동하는 하나의 큰 점이 나타난다. 반응혼합물을 물로 희석한 후 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 진공에서 용매를 증발시켜 잔사를 얻은 후 메탄올로 재결정하여 융점이 146 내지 148℃인 D-6-알릴-8β-메톡시카보닐에르골린 570mg을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 73.52 H 7.14, N 9.03

실측치 : 73.23 7.24 8.97

4.8g의 D-6-알릴-8β-메톡시카보닐에르골린을 50ml의 디옥산 및 100ml의 메탄올의 혼합물에 녹인다. 5g의 나트륨 보로하이드라이드를 가한 후 반응생성물을 2시간동안 환류온도까지 가열한다. 1시간후 2g의 나트륨 보로하이드라이드를 다시 가한 다음 물 및 14N의 수성수산화 암모늄으로 희석한다. 알칼리성 수성층을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회 추출한 후 유기추출액을 합하고 그 추출액을 염화나트륨의 포화수용액으로 추출한 다음 건조시킨다. 용매를 증발시켜 D-6-알릴-8β-하이드록시메틸에르골린으로 구성된 잔사를 수득하는데 이를 메탄올-에테르용매 혼합물로 재결정한 후 융점은 204내지 207℃이다.

원소분석 :

계산치 : C 76.56 H 7.85 N 9.90

실측치 : 76.35 7.72 9.65

3.77g의 D-6-알릴-8β-하이드록시메틸에르골린 및 100ml의 피리딘으로부터 용액을 제조한 후 2.5ml의 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 3시간동안 교반한후 물 및 14N 수산화암모늄 수용액으로 희석한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 추출한 후 에틸아세테이트 추출액을 합하고 합한 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다음 건조시킨다. 용매를 증발시키고 클로로포름-메탄올 용매 혼합물로 재결정시켜 융점이 195 내지 196℃(분해)인 D-6-알릴-8β-메실 옥시메틸에르골린을 수득한다. 수득량 3.5g

원소분석 :

계산치 : C 63.31 H 6.71, N 7.77, S 8.89

실측치 : 63.03 6.49 7.51 8.68

실시예 1의 방법에 따라, 12g의 메틸메르캅탄, 과량의 NaH 및 150ml의 DMF로 부터 나트륨염을 제조한다. 50ml의 DMF에 4.3g의 D-6-알릴-8β-메실 옥시메틸에르골린을 녹여 제조한 용액을 나트륨 메틸메르캅타이드 혼합물에 빠르게 가한다. 반응 혼합물을 질소압하에서 1시간동안 교반한 후 물로 희석한다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 분리한 후 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발시켜 상기 환원 반응에서 형성된 --6-알릴-8--메틸-메르캅토메틸 에르골린으로 구성된 잔사를 수득한다. 이 잔사를 클로로포름에 녹인 후 클로로포름용액을, 증가량의 메탄올(0 내지 2%)을 함유하는 클로로포름을 용출제로 하용하여 200g의 플로리실상에서 크로마토그래피하여 융점이 171 내지 173℃인 D-6-알릴-8β-메틸메르캅토메틸에르골린 3.0g을 수득한다. 메탄설포 네이트염은 실시예 1에서와 같이 제조한다. 융점 272 내지 274℃(분해), 수득량 3.05g.

원소분석 :

계산치 : C 58.79 H 6.91, N 6.86 S 15.70

실측치 : 58.63 6.76 6.61 15.71

[실시예 5]

[D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린의 다른 제법]

상기 실시예의 방법에 따라 제조한 D-6-알릴-8β-메톡시카보닐에르골린 1.7g을 40ml의 THF에 녹인후 주위의 온도에서 0.5g의 5% pd/c를 사용하여 초기 수소압 4.13×10⁶dynes/cn²에서 수소화시킨다.

23시간후 수소화가 완결되면 혼합물을 여과한다. 진공하에서 여액으로부터 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 TLC하면 2개의 점, 즉 하나는 새로운 것이고 다른 것은 6-노르화합물에 해당하는 것인 점이 나타난다. 상기 잔사를 클로로포름에 녹인후 클로로포름 용액을, 증가량의 메탄올(0 내지 4%)클로로포름을 용출제로 사용하여 30g의 플로리실상에서 크로마토그래피한다. TLC로 측정한 바와같이 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 함유한 획분을 합하여 융점이 204 내지 206℃인 결정성 물질을 수득한다. 수득량 740mg. 이를 메탄올-클로로포름 용매혼합물을 재결정하여 융점이 209 내지 211C인 D-6-n-프로필-8B-메톡시카보닐 에르골린 465mg을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 73.05, H 7.74, N 8.97

실측치 : 72.84 7.49 8.67

[실시예 6]

[D-6-메틸-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

6.5g의 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸에르골린(디하이드로라이세트골) 및 250ml의 DMF로부터 용액을 제조한후 8g의 시아노겐브로아미드를 가하고 질소압하, 주위온도에서 16시간동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 물로 희석한 여과한다. 여과케이크를 에탄올 및 에테르로 잘 세척하여 D-6-시아노-8β-하이드록시 메틸에르골린을 제조한다(융점 260℃).

4.3g의 D-6-시아노-8β-하이드록시메틸에르골린을 100ml의 6N 수성 염산에 가한후 생성된 산성반응혼합물을 질소압하에서 2시간동안 환류시킨다. 산성혼합물을 박충 크로마토그라피하면 아무런 유동성질이 나타나지 않는다. 반응 혼합물을 얼음에 부은후 14N 수성 수산화암모늄을 가하여 염기성화시킨다. 생성된 2급아민 D-8β-하이드록시 메틸에르골린으로 구성된 여과케이크의 중량은 3.65g이며 더 정제하지 않고 사용한다.

100ml의 DMF에 3.65g-D-8β-하이드록시에틸에르골린을을 녹여 제조한 용액에 4.1g의 탄산칼륨을 가한다. 1.4g의 에틸 요오다이드를 가하고 반응혼합물을 질소압하, 주위의 온도에서 23시간동안 교반한 후 물을 가한다. 수성혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출하고 에틸아세테이트 추출액을 합한후 합한 추출액을 물 및 포화 염화나트름 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸에르골린의 잔사를 수득한다. 이 잔사를 클로로포름 및 메탄올의 혼합물로 재결정하여 박층크로마토그래피에 단일점으로 나타나는 D-6-에틸-8β-하이드록시메틸에르골린 1.06g을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 75.52 H 8.20, N 10.36

실측치 : 75.60 7.93 10.06

2.7g의 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸에르골린 및 100ml의 피리딘으로부터 제조한 용액에 1.5ml의 메실 클로라이드를 가한후 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후 14N 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성화 한다. 알칼리층을 에틸아세테이트로 수회 추출한 후 에틸 아세테이트 추출액을 합한다. 합한 추출액을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한후 건조시킨다. 용매를 증발시켜 D-6-에틸-8β-메실옥시메틸에르골린으로 구성된 잔사를 수득한다. 이 잔사를 박층크로마토그래피하면 하나의 큰 점이 나타난다. 잔사를, 증가량의 (0 내지 5%) 메탄올을 함유한 클로로포름을 사용하여 200g의 플로리신로 크로마토그래피한 다음 박층크로마토그래피한다. TLC에 의해 확인된 D-6-메틸-8β-메실옥시메틸에르골린을 함유한 획분을 모아 재결정하여 융점이 184 내지 185℃(분해)인 결정성 물질 1.50g을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 62.04, H 6.94, N 8.04, S 9.20

실측치 : 62.16 6.73 8.01 9.24

75ml의 DMF에 2.9g의 메틸메르캅탄을 녹여 제조한 용액을 얼음물 혼합물에서 냉각시킨 후 광유에 2.4g의 수산화나트륨을 현탁시킨 50% 용액을 상기 용액에 소량씩 가하여 메틸메르캅탄의 나트륨염을 형성시킨다. 반응혼합물을 실온까지 가온한 후 25ml의 DMF에 18g의 D-6-에틸-8β-메실옥시메틸메르골린을 녹여 제조한 용액을 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 질소압하, 실온에서 1.25시간동안 교반한 후 물로 희석한다. 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 추출액을 물 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발시켜 D-6-에틸-8β-메틸메르캅토메틸에르골린으로 구성된 잔사를 수득하고 이 잔사를 TLC하여 실질적으로 한점인 물질염을 확인한다. 잔사를 에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 융점이 201 내지 202℃(분해)인 결정성 D-6-에틸-8β-메틸메르캅토메틸에르골린을 수득한다.

상기 반응에서 형성된 D-6-메틸-8β-메틸메르캅토메틸에르골린을 30ml의 메탄올에 현탁시킨 후 증기옥상에서 가열한다. 0.33ml의 메탄설폰산을 상기 용액에 가하여 메탄설포네이트염을 형성시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 50ml의 에테르로 희석한다. 냉각시켜 D-6-8β-메틸메르캅토에르골린 메탄설포네이트를 침전시키고 여과하여 수집한다. 융점 254 내지 256℃(분해), 수득량 1.80g.

[실시예 7]

[D-6-n-프로필-8-메틸메르캅토메틸-8-에르골렌의 제법]

11g의 엘리모클라빈을 200ml의 DMF에 현탁시킨 후 11g의 시아노겐 브로마이드를 가하고 질소압하 실온에서 16시간동안 교반한 다음 물로 희석한다. 형성된 D-6-시아노-8-하이드록시메틸-8-에르골렌을 여과하여 수집한다(8.2g), 융점 215 내지 222℃(분해).

여과케이크를 더 정제하지 않은채 300ml의 아세트산, 60ml의 물 및 41g의 아연분말과 혼합한다. 상기 혼합물을 질소압하에서 20시간동안 환류시킨 후 여과하고 이 여액을 얼음에 붓는다. 여액을 14N 수성수산화 암모늄을 사용하여 강염기성으로 만든다. 알칼리성 층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물로 수회 추출한후 추출액을 합하고 합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 제거하여 D-8-하이드록시메틸-8-에르골렌 및 그의 아세테이트 에스테르로 구성되는 잔사를 얻는다. 잔사를 더 정제하지 않고 200ml의 DMF에 녹인후 2.6g의 탄산칼륨 및 8ml의 n-프로필 요오다이드를 가한다. 이 반응 혼합물을 질소압하에서 6시간 동안 교반한 후 물로 희석한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 에틸아세테이트 추출액을 합한후 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발하여 잔사를 얻는데 이는 TLC에 의해 두개의 큰 점을 나타낸다. 이 잔사를 100ml의 메탄올 및 100ml의 디옥산에 녹인후 25ml의 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 알칼리성 혼합물을 실온, 질소압하에서 1.25시간동안 교반한다.

반응혼합물을 물로 희석하고 수성층을 클로로포름-이소프로판올 용매 혼합물로 수회 추출한 후 유기추출액을 합하고 합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증발하여 TLC에 의해 하나의 큰 점을 나타내는 잔사를 얻는다. 이 잔사를 클로로포름에 녹이고 클로로포름용액을 200g의 플로리실상에서 크로마토그래피 한다. 증가량(2 내지 5%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용한다. TLC에 의해 D-6-n-프로필-8-하이드록시메틸-8-에르골렌을 함유하는 것으로 확인된 획분을 합한다. 용매를 증발 건조시키고 생성된 잔사를 에테르로 결정화하여 융점이 189 내지 191℃(분해)인 D-6-n-프로필-8-하이드록시메틸-8-에르골렌을 수득한다(2.9g).

원소분석 :

계산치 : C 76.56 H 7.85, N 9.92

실측치 : 76.30 7.85 9.96

8.1g의 D-6-n-프로필-8-하이드록시메틸-8-에르골렌을 39.3g의 트리페닐포스핀 및 14.4ml의 사염화탄소를 함유된 1000ml의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 반응혼합물을 질소압하, 실온에서 19시간동안 교반한다. 〔참조 : Tetradron 23, 2789(1967)〕

휘발성 성분을 진공하에서 제거하고 잔사를 수성 타타르산으로 희석시킨다. 산성수성층을 톨루엔으로 수회 추출한후 톨루엔 추출액을 버린다. 수성층을 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고 알칼리성층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물을 수회 추출한다. 유기 추출액을 분리시킨 후 분리된 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 TLC상에 하나의 큰 점을 나타내는 잔사를 수득한다.

클로로포름 및 메탄올(2%)의 혼합물에 녹인 잔사의 용액을 200g의 플로리실상에서 크로마토그래피한다. TLC로 확인된 D-6-n-프로필-8-클로로메틸-8-에르골렌을 함유하는 획분을 혼합하고 용매를 진공에서 제거한다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합물로 상기 잔사를 재결정하여 D-6-n-프로필-8-클로로메틸-8-에르골렌을 수득한다. 융점 185℃(분해), 수득량 4.65g, 2차획분 2.30g

원소분석 :

계산치 : C 71.87, H 7.04, N 9.431

실측치 : 71.62 7.89 9.57

100ml의 DMA에 25g의 메틸메르캅탄을 녹여 제조한 용액 50ml을 200ml의 DMA로 희석한후 상기 용액을 빙수 혼합물에 냉각시킨다. 광유에 10.6g의 수산화나트륨을 현탁시킨 50% 용액을 상기 용액에 소량씩 가한다. 반응혼합물을 75℃로 가온한 후 곧 75ml의 DMA에 6.7g의 D-6-n-프로필-8-클로로메틸-8-에르골렌을 녹여 제조한 용액을 급히 적가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한 후 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세태이트 용액을 분리시키고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후 건조시킨다.

유기용매를 증발시켜 TLC에 의해 실질적으로 하나의 큰 점을 나타내는 물질인 잔사를 얻는다. 잔사의 클로로포름용액을 증가량(0 내지 3%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 200g의 플로실상에서 크로마토그래피 한다.

TLC에 의해 확인된 D-6-n-프로필-8-메틸메르캅토메틸-8-에르골렌을 함유하는 획분을 합하고 합한 추출액으로 부터 유기 용매를 제거한다. 잔사를 처음에는 에테르로 다음에는 에탄올로 재결정하여 융점이 180 내지 183℃(분해)인 2.70g의 D-6-n-프로필-8-메틸메르캅토메틸-8-에르골렌을 얻는다. 잔사를 말레산으로 처리하여 D-6-n-프로필-8-메틸메르캅토메틸-8-에르골렌의 말리에이트염을 무정형 고체로 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 64.46, H 6.59, N 9.54, S 7.48

실측치 : 64.31 6.51 6.81 7.61

[실시예 8]

[D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸-9-에르골렌의 제법]

25g의 메틸 라이세르게이트를 750ml의 메틸렌의 클로라이드에 녹이고 35g의 시아노겐 브로마이드를 가한후 질소압하, 실온에서 22시간동안 교반한다. 유기층을 수성 타타르산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후 건조시키고 유기용매를 증발시켜 제거한다. 상기 반응에서 형성된 D-6-시아노-8β-메톡시카보닐-9-에르골렌을 함유하는 잔사는 TLC 상에서 단일의 큰 점을 나타낸다. 이 잔사를 600ml의 아세트산 및 120ml의 물에 녹인후 80g의 아연 분말을 가한다. 반응 혼액을 질소압하에서 18.5시간동안 환류온도까지 가열한후 냉각시키고 여과한다. 이 여액을 얼음에 붓고 14N 수산화암모늄 수용액을 사용하여 염기성화 시킨후 알칼리성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출한다.

클로로포름 추출액을 혼합하고 합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후 건조시킨다. 이 반응 생성물인 메틸-D-6-대스메틸라이세르게이트는 약간의 상응하는 이소라세르게이트를 함유한다. 잔사를 더 정제하지 않고 DMF에 녹인후 실시예 7의 방법에 따라 n-프로필 요오다이드 및 탄산칼륨으로 알킬화하여 소량의 α-메톡시카보닐이성체를 함유하는 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐-9-에르골렌을 얻는다. 잔사를 에테르에 현탁시킨 후 에테르를 용출제로 사용하여 150g의 플로리실상에서 크로마토그래피한다. NMR에 의해 대부분이 β-이성체로 구성되는 것으로 나타난 상기 획분을 혼합한 후 에테르를 증발, 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고 유기층을 수성타타르산으로 추출한후 수성추출액을 분리시키고 14N의 수산화암모늄 수용액을 사용하여 염기성화 시킨다. 알칼리층을 클로로포름으로 수회 추출하고 클로로포름 추출액을 합한 후 합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 TLC 상에서 하나의 큰 점을 나타내는 잔사를 얻는다. 이 잔사를, 에테르-헥산(1 : 1)용매 혼합물을 용출제로 사용하여 30g의 플로리실상에서 다시 크로마토그래피한다. TLC 및 NMR에 의해 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐-9-에르골렌을 함유하는 것으로 나타난 획분을 합한 후 리튬 알루미늄 하이드라이드로 다음과 같이 환원시킨다. 0.67g의 잔사를 75ml의 THF에 녹인후 0.5g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 70분간 교반한후 빙수욕에서 냉각시킨다.

유기금속성물질 및 과량의 하이드라이드를, 에틸아세테이트 및 10% 수산화나트륨 수용액을 계속해서 가하여 분해시킨다. 반응혼합물을 여과하여 여액을 물로 희석한다. 수성혼합물을 클로로포름-이소프로판올 용매혼합물로 수회 추출한후 유기 추출액을 합하고 합한 추출액을 증발시켜 TLC 상에 3개의 큰점을 나타내는 잔사를 얻는다.

잔사의 클로로포름 용액을, 증가량(2 내지 10%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 사용하여 30g의 플로리실상선에 크로마토그래피하여 4개의 획분을 얻는다. 각 획분을 0.5ml의 메탄설포닐클로라이드가 함유된 10ml의 피리딘으로 분리적으로 처리한다. 각 반응혼합물을 물로 희석하고 농축시킨 수산화암모늄을 사용하여 염기성화시키고 각각의 알칼리성 용액을 에틸아세테이트로 추출한다음 에틸아세테이트 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후 건조시킨다. 상기와 같이 처리한 4번째의 크로마토그래피획분은 NMR에 의해 D-6-n-프로필-8β-메틸옥시메틸-9-에르골렌으로 구성된 것으로 나타난다.

이 화합물을 플로리실을 통해 재여과하여 융점이 150℃(분해)인 250mg의 물질을 수득한다. 이어서, 100ml의 DMA에 25mg의 메틸메트캅탄을 녹여 제조한 용액 1.40ml를 40ml의 DMA에 가한 후 빙수욕에서 냉각시킨다. 광유에 240ml의 수산화나트륨을 현탁시킨 50% 현탁액을 상기 냉용액에 소량씩 가한후 15℃로 가온한다.

10ml의 DMA에 250mg의 D-6-n-프로필-8β-메틸옥시메틸-9-에르골렌을 녹인 용액을 급히 적가하고 질소압하, 실온에서 1.25시간동안 교반한후 냉각시킨다음 물로 희석한다. 생성된 수성혼합물을 에틸아세테이트로 수회추출한 후 에틸아세테이트층을 분리하고 합한다음 이 층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 합한 유기층을 건조시키고 유기용매를 증발, 제거시킨다. 잔사는 TLC 상에 한점만이 나타나는 물질이다. 잔사를 에테르에 녹인 용액을 플로리실을 통해 여과하고 이 플로리실을 에테르로 세척한다. 에테르용액을 헥산으로 희석하여 결정성 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸-9-에르골렌을 수득한다. 융점 197℃(분해), 수득량 100mg

원소분석 :

계산치 : C 73.03, H 7.74, N 8.97, S 10.26

실측치 : 73.05 7.94 9.26 10.31

[실시예 9]

[D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

50ml의 디옥산에 1.62g의 N-브로모석신 이미드를 녹인 용액을 63℃에서, 100ml의 디옥산에 2.60g의 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 녹인 용액에 적가한다. 반응혼합물을 질소압하, 60 내지 65℃에서 2시간동안 가열한후 얼음 및 14N 수산화암모늄 수용액에 붓는다. 알칼리성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세트추출액을 분리시킨 후 물 및 포화 수산화 나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸아세테이트층을 건조시키고 용매를 증발, 제거한다. 잔사를 박층 크로마토그래피하면 하나의 큰점이 나타난다. 상기 반응에서 형성된 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 함유한 잔사의 클로로포름 용액을, 1%의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 35g의 플로리상에서 크로마토그래피한다.

TLC에 의해 큰점의 물질을 함유하는 것으로 나타난 획분을 모아 융점이 167 내지 168℃인 1.64g의 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 수득한다. 메탄올로 재결정하여 융점이 168 내지 169℃인 물질을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 58.32, H 5.92, N 7.16

실측치 : 58.46 5.76 7.20

100ml의 THF에 1.4g의 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 녹인 용액을 빙수 혼합물에서 냉각시킨 후 1.5g의 리튬 알루미늄 하이드 라이드를 소량씩 가하고 실올에서 1시간동안 교반한 다음 냉각시킨다. 존재하는 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 유기금속성 물질은 에틸아세테이트 및 10% 수산화나트륨 수용액을 계속해서 가하여 분해시킨다. 반응 혼합물을 물로 더 희석하고 수성층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물로 추출한 후 유기추출액을 분리시키고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다음 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 TLC 상에 하나의 큰점을 나타나는 잔사를 수득한다. 이 잔사를 메탄올로 재결정하여 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-하이드록시 메틸에르골린을 수득한다.

융점 208 내지 210℃, 수득량 1.19g

원소분석 :

계산치 : C 59.51, H 6.38, N 7.71, S 21.99

실측치 : 59.55 6.14 7.50 21.72

1.3g의 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린을 50ml의 피리딘에 녹여 용액을 제조한 후 1.5ml의 의 메탄설포닐클로라이드를 가하고 1.5시간 동안 구반한다. 반응혼합물을 얼음 및 14N 수성 수산화암모늄염의 혼합물에 붓는다. 알칼리성 수성층을 에메아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 분리시킨 후 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트용액을 건조시키고 에틸아세테이트를 증발, 제거한다. 잔사를 박층크로마토그래피하면 하나의 큰점으로 구성됨을 알 수 있다. 잔사를 메탄올로 재결정하여 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린 1.43g을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 50.74, H 6.17, N 5.12

실측치 : 50.90 6.03 6.00

DMA(40밀리몰의 메틸메르캅탄) 및 100ml의 DMA에 메틸메르캅탄을 녹인 용액 8ml를 빙수욕에서 냉각시킨 후 광유에 1.6g의 수산화나트륨을 현탁시킨 50% 용액을 소량씩 각한다. 혼합물을 15℃까지 가온한 후 이 온도에서 40ml의 DMA에 1.5g의 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린을 녹인 용액을 급히 적가한다. 반응혼합물을 질소압하, 실온에서 1.5시간동안 교반한 후 냉각시키고 물로 희석한다. 수성층을 에틸아세테이트로 수회 추출한후 에틸아세테이트 추출액을 분리시키고 합한다. 합한 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 진공에서 용매를 증발시켜 하나의 큰점으로 구성된 잔사를 수득한다. 메탄올 로 재결정하여 융점이 151 내지 161℃인 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린 1.08g(총 수득량)을 수득한다.

950mg의 D-2-브로모-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린을 뜨거운 25ml의 메탄올에 녹여 메탄설포네이트염을 제조한 후 2.5 밀리몰의 산을 함유한 메탄설폰산용액 0.16ml를 가하고 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석한 후 940mg의 메탄설포네이트염을 수득한다. 융점 256℃(분해).

실시예 8과 동일한 방법으로 메틸 디하이드로라이세르 게이트로부터 상기 반응의 출발물질인 D-6-n-프로필-8β-메톡시카보닐에르골린을 제조하여 메틸 라이세르게이트의 상응하는 6-n-프로필유도체를 제조한다.

[실시예 10]

[D-6-n-프로필-8β-메틸설피닐메틸에르골린의 제법]

D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 메탄설포네이트염 1.2g을 100ml의 물에 녹여 용액을 제조한 후 125ml의 물에 685mg의 나트륨 피리오데이트를 녹인 용액을 가하고 실온에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석한 후 알칼리성층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물로 추출한다. 유기 추출액을 분리시킨 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻고 이 잔사를 비등하는 메탄올에 녹인후 0.2ml의 메탄설폰산을 가한다. 상기 용액을 실온에서 냉각하고 동용적의 에테르로 희석한다.

용매를 진공에서 제거한 후 잔사를 비등시킨 100ml의 아세톤에 녹인다. 아세톤 용액을 여과하고 냉각시켜 융점이 200 내지 209℃(분해)인 D-6-n-프로필-8β-메틸 설피닐메틸에르골린의 결정성 메탄설포네이트염을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 56.31, H 7.09, N 6.57, S 15.03

실측치 : 56.09 6.85 6.41 14.86

표준공정에 의해 상응하는 유리염기를 제조한다. 융점 173 내지 175℃(분해)

원소분석 :

계산치 : C 69.05, H 7.93, N 8.48, S 9.70

실측치 : 68.99 7.68 8.71 9.76

[실시예 11]

[D-6-n-프로필-8β-메틸설포닐메틸에르골린의 제법]

3.6g의 D-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린, 10g의 나트륨 메탄설피네이트 및 200ml의 DMF로부터 반응용액을 제조한 후 질소압하 110℃에서 3.75시간동안 가열한다. 반응혼합물을 물로 희석하고 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 에틸아세테이트층을 합한 후 이층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발시켜 상기 반응에서 형성된 D-6-n-프로필-8β-메틸설포닐 에르골린으로 구성된 잔사를 수득한다.

이 잔사를 클로로포름에 녹인후 클로로포름 용액을, 증가량 (2 내지 40%)의 메탄올을 함유한 클로로포름을 용출제로 사용하여 200g의 플루오로실상에서 크로마토그래피하여 2개의 수획분을 얻는다. 박층크로마토그래피상에서 그하나는 출발물질의 앞에서 유동하고 다른 하나는 뒤에서 유동한다. 보다느린 상기의 2번째 유동성분을 함유하는 획분을 합하고 용매를 증발시킨다. 메탄올로 잔사를 재결정하여 융점이 184 내지 186℃ 인 결정성 D-6-n-프로필-8β-메틸설포닐메틸에르골린 690mg(총중량)을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 65.86, H 7.56, N 8.09, S 9.25

실측치 : 66.08 7.49 7.88 9.05

메탄설폰산염은 표준방법에 따라 메탄올내에서 제조한다.

[실시예 12]

[D-2-클로로-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

7.2g의 D-6-n-프로필-8β-메실옥시 메틸에르골린을 100ml의 메틸렌 디클로라이드 및 380ml의 아세토니트릴에 녹인후 6.3ml의 보론트리플루오라이드에테레이트를 가트고 0 내지 5℃에서 냉각시킨다. 이어서 30ml의 메틸렌디클로라이드에 1.80ml의 설푸릴 클로라이드를 녹인 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 30분동안 냉각시키며 교반한후 5%의 수산화암모늄 수용액으로 희석한다. 알카리성층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물로 수회추출한다. 유기추출액을 합한 후 합한 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고 생성된 잔사를 메틸렌 디클로라이드에 녹인다. 메틸렌 디클로라이드 용액을, 증가량(2 내지 3%)의 메탄올을 함유하는 메틸렌디클로라이드를 용출제로 사용하여 200g의 클로로실상에서 크로마토그래피한 다음 박층 크로마토그래피한다.

출발물질보다 약간 빨리 유동하는 물질을 함유하는 획분을 수집하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 상기 반응에서 형성된 D-2-클로로-6-n-프로필-8-메실옥시메틸에르골린을 함유하는 획분을 메탄올로 재결정하여 융점이 130 내지 131℃인 결정성물질을 수득한다(수득율 82%).

메탄올로 두 번째로 재결정하여 융점이 133 내지 135℃인 화합물을 수득한다.

원소분석 :

계산치 : C 57.49, H 6.35, N 7.60, Cl 8.93, S 8.08

실측치 : 57.29 6.20 7.12 9.13 8.21

200ml의 DMF에 7g의 메틸메르캅탄을 녹여 제조한 용액을 빙수욕에서 0℃까지 냉각시킨다. 광유에 9.6g의 수산화나트륨을 현탁시킨 50%용액을 소량씩 가하여 메틸메르캅타이드를 형성시킨다. 냉각욕을 제거하고 약 10분동안 계속 교반하며 75ml의 DMF에 6.2g의 D-2-클로로-6-n-프로필-8β-메실옥시메틸에르골린을 녹인 용액을 급히 적가한다. 반응 혼합물을 질소압하에서 한 시간을 더 교반한후 에틸아세테이트 추출액을 합하고 합한 층을 물로, 다음에는 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸아세테이트층을 분건조시키고 에틸아세테이트를 증발, 제거한다. 잔사를 에테르로 세척하고 에테르 세척액을 헥산으로 희석시킨다. 상기 반응에서 형성된 D-2-클로로-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸메틸에르골린으로 구성된 결정성물질 4.40g을 수득한다(융점 183 내지 186℃).

이 화합물을 메탄올-에테르-혼합물로 재결정하여 융점이 267 내지 269℃인 (분해) 메탄 설포네이트염으로 전환시킨다.

원소분석 :

계산치 : C 58.98, H 6.57, N 6.29, Cl 7.97, S 14.41

실측치 : 54.22 6.64 6.45 8.13 14.20

[실시예 13]

[D-2-클로로-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린의 제법]

315mg의 D-8β-메틸메르캅토메틸에르골린, 0.12ml의 n-프로필 요오다이드 및 275mg의 탄산칼륨을 10ml의 DMF에 녹여 제조한 용액을 사용하여 실시예 1의 알킬화반응을 질소압하, 실온에서 22.5시간동안 수행하여 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸 에르골린을 수득한다. 이 생성물을 실시예 1의 방법에 따라 메탄설포네이트염으로 전환시켜 융점이 259 내지 262℃(분해)인 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린 메탄설포네이트 250mg을 수득한다.

[실시예 14]

[D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸 에르골린의 제법]

실시예 4에서 제조한 D-6-알릴-8β-메틸메르캅토메틸에트골린 메탈설포네이트 51mg을 1.01×10⁶dynes/㎠ 수소압하에서 10mg의 5% pd/C 및 5ml의 80% 에탄올/20%물을 사용하여 수소화시키고 20시간 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 45℃ 진공하에 농축시킨다.

전자를 10ml의 메탄올에 녹인 후 0.5g의 플로로실에 가한다. 45℃, 진공하에서 메탄올을 제거한 후 증가량(1내지 10%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로로실을 크로마토그래피한다. 크로마토그램을 박층크로마토그래피한다. 출발물질에 비해 보다 빠르게 유동하는 물질을 함유하는 획분을 수집하고 진공하에서 용매를 증발시킨다. 이 잔사의 획분을 에테르로 재결정한 후 진공하에서 건조시켜 융점이 253 내지 256℃(분해)인 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메메에트골린 31mg을 수득한다.

파킨슨증후군의 치료에 유용한 일반식(I)화합물 용도에 대한 증거로서 이 혼합물이 6-하이드록시도파민-명변성쥐를 사용한 시험에서 회전운동에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 이 시험에서는 니그로-네오스트리아릴-병변성쥐를 사용한다.〔참조 : 운거슈테트와아 르부트노트의 Brain Res 24, 485(1970)〕. 도파민 친화성을 갖는 화합물은 쥐에게 병변측의 반대쪽으로 회전시키게 한다. 여러 화합물을 사용하면서 관찰한 잠복기후에 15분동안 회전수를 계산한다. D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린메실레이트는 6 또는 7분의 매우 짧은 잠복기를 가질 뿐아니라 병변성 쥐당평균 105번의 회전수를 나타낸다.

쥐의 회전력시험에서 이 화합물 및 다른 관련된 화합물을 시험하여 얻는 결과를 다음표 1에 나타내었다. 화합물을 물에 녹인후 수용액을 쥐에게 복강내 주사한다. 표에서 1열은 화합물의 명칭, 2열은 IP 투여량(mg/kg), 3열은 회전력을 나타내는 실험동물의 율, 4열은 효능의 잠복기, 5열은 효능의 지속시간을 나타내며 6열은 최종 잠복기간 후 - 처음 15분동안에 관찰된 평균회전수를 나타낸다.

일반식(Ⅰ) 화하물은 또한 프로락틴 억제제로서도 유용하며 분말후 유즙분비 및 유즙과다분비와 같은 적점하지 않은 유즙분비의 치료에도 사용할 수 있다. 더우기 상기 화합물은 파킨슨증후군의 치료에 유용하다.

프로락틴 농도를- 감소시키는데 유용한 이의 용도에 대한 증거로서 일반식(I)화합물은 다음의 과정에 따라 프로락틴을 억제하는 것을 나타낸다.

스프라그-돌리 균주로 감염시킨 200g의 성숙한 숫쥐를 빛을 조절시킨 적절한 온, 습도의 방에 수용하고 (6시에서 20시까지 빛을 줌) 사료와 물을 사육한다. 각쥐에게 에르골린 유도체를 투여하기 18시간전에 수성 현탁액에 2.0g의 래서핀을 녹인 용액을 복강내 주사한다. 레시핀의 목적은 프로락틴 농도를 균일하게 상승시키기 위한 것이다. 시험할 화합물을 10mgCg/ml의 농도로 10%에탄올에 녹이고 50mcg/kg의 표준 투여량으로 복강내주사한다. 각 화합물을 10마리의 쥐의 그룹에 투여하고 처리하지 않은 10마리의 대조그룹의 숫쥐에 동량의 10% 에탄올을 투여한다.

치료 1시간후에 모든 쥐를 죽이고 150㎕의 각 혈청으로 프로락틴에 대해 분석한다. 스튜던트 ＂t＂ 시험을 사용하여 통계적으로 결과를 명가하여 프로락틴 농도에서 유의성 ＂P＂를 계산한다. 대조군의 쥐와 약물처리한 쥐의 프로락틴 농도의 차이를 대조군의 프로락틴 농도로 나는 값은 일반식(I)화합물로 인한 프로락틴 분비의 억제율을 나타낸다. 이러한 억제율은 다음의 표 2에 수록되어 있으며 이 표에서 1열은 화합물의 명칭이며, 2열은 각 그룹의 쥐에 있어서의 프로락틴 농도, 3열은 프로락틴 억제율이고, 4열은 유의성을 나타낸다. 본 실험치는 3번의 실험을 통하여 각각의 대조군과 함께 실시한 실험의 결과이다.

투여량 반응곡선을 이용하여, D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에트골린 메실레이트가 상응하는 D-6-메틸 화합물보다 프로락틴 억제제로서의 작용이 100배 더 강하며 또한 6-하이제록시도파민 병변성 쥐에 있어서의 회전도 테스트 결과 상응하는 D-6-메틸 유도체보다 30력의 효력이 있음이 측정되었다.

덧붙여, 일반식 (I) 화합물, 특히 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에트골린과 이의 Δ⁸및 Δ⁹동족체는 소(bovine) 뇌의 신경근 집합부 세포막에 존재하는 도파민 수용체에 결합하는 도파민의 강한 친화력을 강력하게 억제시키며〔참조 : 바이마스터와 응위 Fed. Proc, 36, 1006(1977)〕따라서 이는 파킨슨증후군의 치료에 사용할 수 있다.

표 8은 여러 종류의 에르골린류, 8-에르골렌류 및 9-에르골렌류, 본 발명 화합물 및 선행기술 화합물의 억제력을 측정한 일련의 수치를 보여준다. 이 표에서 1열은 화합물의 명칭이며, 2열은 K₁(나노몰), 즉 최초반응속도를 반으로 감소시키는데 요하는 억제제의 농도를 나타낸다.

[표 3]

일반식(I) 화합물, 특히 D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린은 놀라웁게도 대부분의 에르골린 또는 에르골렌류와 같이 새로토닌 길항제가 아니고, 새로토닌 친화제이다.

프틴로락 분비를 억제하거나, 파킨슨증후군을 치료하거나 또는 다른 약리학적 작용을 얻기 위하여 일반식(I) 화합물을 사용함에 있어 에르골린, 9-에르골렌 또는 9-에르 골렌 및 약학적으로 무독한 산과 반응된 이들의 염들을 포유동물의 체중당 0.01 내지 3mg의 량으로 파킨슨증후군으로 고통을 당하고 있거나 프로락틴 농도를 감소시킬 필요가 있는 혼자에게 투여한다. D-6-n-프로필-8β-메틸메르캅토메틸에르골린은 0.01 내지 0.5mg 사용하며, 경구 투여가 이 바람직하다.

비경구로 투여할 때는 적합한 약제학적 조성물로 제조하여 피하주사하는 것이 바람직하며, 복강내 주사근육 주사, 정맥주사 등의 방법으로도 동등한 효과를 기대할 수 있다. 특히 정맥주사 또는 근육주사용으로는 수용성 약학적으로 무독한 염이 좋다. 경구투여시에는, 일반식(I)의 화합물을 유리염기 캅셀에 충진시키거나, 또는 타정하여 정제로 하여 사용할 수 있다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응 시킨다음 R²가 수소인 화합물은 알킬화시켜 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서

   X는 산소, SO₂또는 황이고

   R¹은 에틸, n-프로필 또는 알릴이고

   X는 수소, 염소 또는 브롬이고

   점선은 임의의 이중결합을 나타내고

   R²는 수소, 에틸, n-프로필 또는 알릴이고

   Q는 이탈기이고

   R³는 알칼리금속 또는 4급 암모늄기이며

   단, R³가 알칼리 금속일 경우 Y는 황 또는 SO₂이고 R³가 4급 암모늄일 경우 Y는 산소이다.