Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu
CS200484B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Edmund C Kornfeld Nicholas J Bach
Worldwide applications
1979
CS
Application CS793204A events
1974-12-06
1979-05-10
1979-05-10
1980-09-15
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby nového 6-methyl-8-nitromethýlergolinu.a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu.
Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř všechny námelové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahují stejný obecný tetracyklický kruhový systém odpovídající vzorci I
Námelové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou skupin:
amidy D-S-methyl-e-karboxy-d^-ergolinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-6-methyl-8-methyl-^ nebo -ergolinu (klaviny). Sloučeniny klavinové skupiny obecně vykazují určitý stupeň účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek.
V poslední době byl připraven značný počet polosyntetických derivátů námelových alka200484 loidů klavinové skupiny a bylo prokázáno, že tyto látky mají užitečné vlastnosti. Tak například Camerino a spol. připravili a vyhodnotili řadu 8-acylaminomethylergolinů (viz americký patentní spis č. 3 238 211). Erich a spol. připravili širokou paletu 8-acyloxymethylergolinů, vykazujících silné účinky na děložni stahy. Mimoto Arcamone a spol. připravili řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č.
324 133).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II
a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfonylskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, neché reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Protože všechny popisované ergoliny obsahují substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíkovým atomem v poloze 8 ergolinového kruhového systému a substituovanou methylovou skupinou, bude pro .zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol beta. Je tedy samozřejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový substituent.
Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. Výchozí látky, které se používají při přípravě nových ergolinů podle vynálezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.
Sloučenina shora uvedeného vzorce IX se získá například tak, že se na výchozí ergolin, obsahující snadno odštěpitelnou skupinu navázanou na methylovém substituentu v poloze 8, působí dusitanem sodným v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu. Mezi typické ergoliny, používané jako výchozí létky, náleží D-6-methyl-8-(p-toluensylfonyloxy)methylergolin, D-6-methyl-8-brommethylergolin a příbuzné sloučeniny. Substituční reakce s dusitanem se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C a je obvykle ukončena za 30 až 90 hodin. Produkt, kterým je 8-nitromethylergolinový derivát, lze izolovat buá jako volnou bázi nebo jako adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, lze jej vyčistit normálními čisticími operacemi, jako krystalizaci nebo chromatografii.
Sloučenina shora uvedeného vzoroe XI má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s libovolnými z řady kyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírové, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isomáselnou, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou p-hydroxyfenyloctovou.
Obecně se farmaceuticky upotřebitelné adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinami připravují zavedenými postupy, jako reakcí ergolinové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následující izolací odpovídající soli.
Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. Inhibíce sekrece prolaktinu, způsobovanou sloučeninami podle vynálezu, dokládá následující pokus:
Samečci krys kmene Spraque-Dawley o hmotnosti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje-se od 6 do 20 hodin) a krmí se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libitum.
Krysy ze všech pokusů se usmrtí dekapitací, odeberou se vzorky séra o objemu 150 <ul a ty se podrobí zkoušce na obsah prolaktinu. Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí sameček intraperitoneální injekcí 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi (18 hodin . před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserpinu má za účel udržet stejnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí v 10% ethanolu na roztok o koncentraci 10 ^ug/ml a aplikuje se intraperitoneální injekcí v dávce 50 <ug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupině 10 krysích samečků se podá ekvivalentní množství 10% ethanolu. Za 1 hodinu po této aplikaci se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obsah prolaktinu, jak je uvedeno výše.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních' krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních· krys udává pro sloučeninu vzorce II inhibici sekrece prolaktinu v procentech.
Při tomto testu působí D-6-methyl~8-nitromethylergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10 fug/krysa 48% inhibici prolaktinu.
Jako inhibitory prolaktinu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a galactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučeniny použít k léčbě adenokarcinomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících poruch: Ftsrbes-Albrightova syndromu, Chiari-Frommelova syndromu, gynekomastie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání steroidů s estrogenním účinkem při hypertrofii prostaty, fibrocystioké choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlázy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypertrofie prostaty,
Nové látky podle vynálezu je možno podávat pacientům k inhibici sekrece prolaktinu. Příslušnou sloučeninu je možno převést na příslušnou lékovou formu a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 0,01 do cca 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parenterálně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intramuskulárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za použití běžných ředidel, pomooných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, mastek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky, obvykle používané ve farmacii.
’ Reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu jsou popsána v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Roztok 1,07 g D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolinu ve 25 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 1,5 g dusitanu sodného se 46 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 100 ml vody, produkt nerozpustný ve vodě se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pěnovítý zbytek. Pěnovítý produkt se nanese na chromatografický sloupec 50 g křemeliny (florisil) a sloupec ee vymývá chloroformem. Frakce eluátu, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuji žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 75 mg D-6-methyl-8-nitromethylergolinu tajícího za rozkladu při 263 až 265 °C.
Pro C,6H19N3O2 . - ' vypočteno: 67,35 % C, 6,71 % H, 14,73 % Nj nalezeno: 67,09 % C, 6,81 % H, 14,93 % N.
Příklad 2
Do roztoku 2 g D-6-methyl-8-nltrometh,ylergolinu, připraveného postupem podle přikladu 1, v 50 ml diethyletheru se za míchání uvádí nadbytek plynného chlorovodíku. Filtrací reakční směsi se získá D-6-methyl-8-nitromethylergolln-hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky.
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II (II) a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, vyznačující se tím,, že se sloučenina obecného vzorce III H CH2QM-CH3 (III) ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfoňyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá' reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1 , k výrobě D-6-methyl-8-nitromethylergolinu, vyznačující, se tím, že se D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolin nechá reagovat s dusitanem sodným.Sevrropnfi*. **· p-« «ávod 7. Moet