CS200484B2 - Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového 6-methyl-8-nitromethýlergolinu.a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu.

Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř všechny námelové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahují stejný obecný tetracyklický kruhový systém odpovídající vzorci I

Námelové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou skupin:

amidy D-S-methyl-e-karboxy-d^-ergolinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-6-methyl-8-methyl-^ nebo -ergolinu (klaviny). Sloučeniny klavinové skupiny obecně vykazují určitý stupeň účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek.

V poslední době byl připraven značný počet polosyntetických derivátů námelových alka200484 loidů klavinové skupiny a bylo prokázáno, že tyto látky mají užitečné vlastnosti. Tak například Camerino a spol. připravili a vyhodnotili řadu 8-acylaminomethylergolinů (viz americký patentní spis č. 3 238 211). Erich a spol. připravili širokou paletu 8-acyloxymethylergolinů, vykazujících silné účinky na děložni stahy. Mimoto Arcamone a spol. připravili řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č.

324 133).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II

a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfonylskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, neché reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Protože všechny popisované ergoliny obsahují substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíkovým atomem v poloze 8 ergolinového kruhového systému a substituovanou methylovou skupinou, bude pro .zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol beta. Je tedy samozřejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový substituent.

Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. Výchozí látky, které se používají při přípravě nových ergolinů podle vynálezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.

Sloučenina shora uvedeného vzorce IX se získá například tak, že se na výchozí ergolin, obsahující snadno odštěpitelnou skupinu navázanou na methylovém substituentu v poloze 8, působí dusitanem sodným v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu. Mezi typické ergoliny, používané jako výchozí létky, náleží D-6-methyl-8-(p-toluensylfonyloxy)methylergolin, D-6-methyl-8-brommethylergolin a příbuzné sloučeniny. Substituční reakce s dusitanem se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C a je obvykle ukončena za 30 až 90 hodin. Produkt, kterým je 8-nitromethylergolinový derivát, lze izolovat buá jako volnou bázi nebo jako adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, lze jej vyčistit normálními čisticími operacemi, jako krystalizaci nebo chromatografii.

Sloučenina shora uvedeného vzoroe XI má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s libovolnými z řady kyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírové, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isomáselnou, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou p-hydroxyfenyloctovou.

Obecně se farmaceuticky upotřebitelné adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinami připravují zavedenými postupy, jako reakcí ergolinové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následující izolací odpovídající soli.

Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. Inhibíce sekrece prolaktinu, způsobovanou sloučeninami podle vynálezu, dokládá následující pokus:

Samečci krys kmene Spraque-Dawley o hmotnosti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje-se od 6 do 20 hodin) a krmí se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libitum.

Krysy ze všech pokusů se usmrtí dekapitací, odeberou se vzorky séra o objemu 150 <ul a ty se podrobí zkoušce na obsah prolaktinu. Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí sameček intraperitoneální injekcí 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi (18 hodin . před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserpinu má za účel udržet stejnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí v 10% ethanolu na roztok o koncentraci 10 ^ug/ml a aplikuje se intraperitoneální injekcí v dávce 50 <ug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupině 10 krysích samečků se podá ekvivalentní množství 10% ethanolu. Za 1 hodinu po této aplikaci se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obsah prolaktinu, jak je uvedeno výše.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních' krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních· krys udává pro sloučeninu vzorce II inhibici sekrece prolaktinu v procentech.

Při tomto testu působí D-6-methyl~8-nitromethylergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10 fug/krysa 48% inhibici prolaktinu.

Jako inhibitory prolaktinu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a galactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučeniny použít k léčbě adenokarcinomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících poruch: Ftsrbes-Albrightova syndromu, Chiari-Frommelova syndromu, gynekomastie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání steroidů s estrogenním účinkem při hypertrofii prostaty, fibrocystioké choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlázy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypertrofie prostaty,

Nové látky podle vynálezu je možno podávat pacientům k inhibici sekrece prolaktinu. Příslušnou sloučeninu je možno převést na příslušnou lékovou formu a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 0,01 do cca 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parenterálně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intramuskulárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za použití běžných ředidel, pomooných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, mastek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky, obvykle používané ve farmacii.

’ Reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu jsou popsána v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

Roztok 1,07 g D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolinu ve 25 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 1,5 g dusitanu sodného se 46 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 100 ml vody, produkt nerozpustný ve vodě se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pěnovítý zbytek. Pěnovítý produkt se nanese na chromatografický sloupec 50 g křemeliny (florisil) a sloupec ee vymývá chloroformem. Frakce eluátu, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuji žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 75 mg D-6-methyl-8-nitromethylergolinu tajícího za rozkladu při 263 až 265 °C.

Pro C,₆H₁₉N₃O₂ . - ' vypočteno: 67,35 % C, 6,71 % H, 14,73 % Nj nalezeno: 67,09 % C, 6,81 % H, 14,93 % N.

Příklad 2

Do roztoku 2 g D-6-methyl-8-nltrometh,ylergolinu, připraveného postupem podle přikladu 1, v 50 ml diethyletheru se za míchání uvádí nadbytek plynného chlorovodíku. Filtrací reakční směsi se získá D-6-methyl-8-nitromethylergolln-hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II (II) a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, vyznačující se tím,, že se sloučenina obecného vzorce III _H CH₂Q

   M-CH3 (III) ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfoňyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá' reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1 , k výrobě D-6-methyl-8-nitromethylergolinu, vyznačující, se tím, že se D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolin nechá reagovat s dusitanem sodným.

   Sevrropnfi*. **· p-« «ávod 7. Moet