CS200484B2 - Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu - Google Patents
Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS200484B2 CS200484B2 CS793204A CS320479A CS200484B2 CS 200484 B2 CS200484 B2 CS 200484B2 CS 793204 A CS793204 A CS 793204A CS 320479 A CS320479 A CS 320479A CS 200484 B2 CS200484 B2 CS 200484B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- nitromethylergoline
- prolactin
- compounds
- Prior art date
Links
- ILTXSGSVTRVBSQ-SKNXHYNKSA-N (6ar,10ar)-7-methyl-9-(nitromethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(C[N+]([O-])=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 ILTXSGSVTRVBSQ-SKNXHYNKSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 17
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 17
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000189658 Piano group Species 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWEOYCPQPSGJQB-NTVGDFDMSA-N (6ar,10ar)-9-(nitromethyl)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C[N+](=O)[O-])C2)=C3C2=CNC3=C1 RWEOYCPQPSGJQB-NTVGDFDMSA-N 0.000 description 1
- ZYACKOKSHZQYDS-NTVGDFDMSA-N (6ar,10ar)-9-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZYACKOKSHZQYDS-NTVGDFDMSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063928 Amenorrhoea-galactorrhoea syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000004054 Chiari-Frommel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000023599 acquired hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite group Chemical group N(=O)[O-] IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000001061 polyostotic fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000002140 prolactin producing pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového 6-methyl-8-nitromethýlergolinu.a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu.
Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř všechny námelové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahují stejný obecný tetracyklický kruhový systém odpovídající vzorci I
Námelové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou skupin:
amidy D-S-methyl-e-karboxy-d^-ergolinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-6-methyl-8-methyl-^ nebo -ergolinu (klaviny). Sloučeniny klavinové skupiny obecně vykazují určitý stupeň účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek.
V poslední době byl připraven značný počet polosyntetických derivátů námelových alka200484 loidů klavinové skupiny a bylo prokázáno, že tyto látky mají užitečné vlastnosti. Tak například Camerino a spol. připravili a vyhodnotili řadu 8-acylaminomethylergolinů (viz americký patentní spis č. 3 238 211). Erich a spol. připravili širokou paletu 8-acyloxymethylergolinů, vykazujících silné účinky na děložni stahy. Mimoto Arcamone a spol. připravili řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č.
324 133).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II
a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfonylskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, neché reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Protože všechny popisované ergoliny obsahují substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíkovým atomem v poloze 8 ergolinového kruhového systému a substituovanou methylovou skupinou, bude pro .zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol beta. Je tedy samozřejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový substituent.
Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. Výchozí látky, které se používají při přípravě nových ergolinů podle vynálezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.
Sloučenina shora uvedeného vzorce IX se získá například tak, že se na výchozí ergolin, obsahující snadno odštěpitelnou skupinu navázanou na methylovém substituentu v poloze 8, působí dusitanem sodným v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu. Mezi typické ergoliny, používané jako výchozí létky, náleží D-6-methyl-8-(p-toluensylfonyloxy)methylergolin, D-6-methyl-8-brommethylergolin a příbuzné sloučeniny. Substituční reakce s dusitanem se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C a je obvykle ukončena za 30 až 90 hodin. Produkt, kterým je 8-nitromethylergolinový derivát, lze izolovat buá jako volnou bázi nebo jako adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, lze jej vyčistit normálními čisticími operacemi, jako krystalizaci nebo chromatografii.
Sloučenina shora uvedeného vzoroe XI má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s libovolnými z řady kyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírové, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isomáselnou, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou p-hydroxyfenyloctovou.
Obecně se farmaceuticky upotřebitelné adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinami připravují zavedenými postupy, jako reakcí ergolinové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následující izolací odpovídající soli.
Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. Inhibíce sekrece prolaktinu, způsobovanou sloučeninami podle vynálezu, dokládá následující pokus:
Samečci krys kmene Spraque-Dawley o hmotnosti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje-se od 6 do 20 hodin) a krmí se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libitum.
Krysy ze všech pokusů se usmrtí dekapitací, odeberou se vzorky séra o objemu 150 <ul a ty se podrobí zkoušce na obsah prolaktinu. Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí sameček intraperitoneální injekcí 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi (18 hodin . před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserpinu má za účel udržet stejnoměrně zvýšenou hladinu prolaktinu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí v 10% ethanolu na roztok o koncentraci 10 ^ug/ml a aplikuje se intraperitoneální injekcí v dávce 50 <ug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 krys, přičemž kontrolní skupině 10 krysích samečků se podá ekvivalentní množství 10% ethanolu. Za 1 hodinu po této aplikaci se všechny krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obsah prolaktinu, jak je uvedeno výše.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu u ošetřených krys a hladinou prolaktinu u kontrolních' krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních· krys udává pro sloučeninu vzorce II inhibici sekrece prolaktinu v procentech.
Při tomto testu působí D-6-methyl~8-nitromethylergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10 fug/krysa 48% inhibici prolaktinu.
Jako inhibitory prolaktinu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a galactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučeniny použít k léčbě adenokarcinomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících poruch: Ftsrbes-Albrightova syndromu, Chiari-Frommelova syndromu, gynekomastie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání steroidů s estrogenním účinkem při hypertrofii prostaty, fibrocystioké choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlázy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypertrofie prostaty,
Nové látky podle vynálezu je možno podávat pacientům k inhibici sekrece prolaktinu. Příslušnou sloučeninu je možno převést na příslušnou lékovou formu a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 0,01 do cca 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parenterálně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intramuskulárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za použití běžných ředidel, pomooných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, mastek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky, obvykle používané ve farmacii.
’ Reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu jsou popsána v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Roztok 1,07 g D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolinu ve 25 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 1,5 g dusitanu sodného se 46 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 100 ml vody, produkt nerozpustný ve vodě se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pěnovítý zbytek. Pěnovítý produkt se nanese na chromatografický sloupec 50 g křemeliny (florisil) a sloupec ee vymývá chloroformem. Frakce eluátu, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuji žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 75 mg D-6-methyl-8-nitromethylergolinu tajícího za rozkladu při 263 až 265 °C.
Pro C,6H19N3O2 . - ' vypočteno: 67,35 % C, 6,71 % H, 14,73 % Nj nalezeno: 67,09 % C, 6,81 % H, 14,93 % N.
Příklad 2
Do roztoku 2 g D-6-methyl-8-nltrometh,ylergolinu, připraveného postupem podle přikladu 1, v 50 ml diethyletheru se za míchání uvádí nadbytek plynného chlorovodíku. Filtrací reakční směsi se získá D-6-methyl-8-nitromethylergolln-hydrochlorid ve formě bílé krystalické pevné látky.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu vzorce II (II) a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, vyznačující se tím,, že se sloučenina obecného vzorce III H CH2QM-CH3 (III) ve kterém Q znamená esterový zbytek, jako methansulfoňyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nechá' reagovat s dusitanem sodným, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1 , k výrobě D-6-methyl-8-nitromethylergolinu, vyznačující, se tím, že se D-6-methyl-8-(p-toluensulfonyloxymethyl)ergolin nechá reagovat s dusitanem sodným.Sevrropnfi*. **· p-« «ávod 7. Moet
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793204A CS200484B2 (cs) | 1974-12-06 | 1979-05-10 | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,318 US3985752A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| CS757859A CS200483B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline |
| CS793204A CS200484B2 (cs) | 1974-12-06 | 1979-05-10 | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200484B2 true CS200484B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25746537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793204A CS200484B2 (cs) | 1974-12-06 | 1979-05-10 | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200484B2 (cs) |
-
1979
- 1979-05-10 CS CS793204A patent/CS200484B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202146402A (zh) | 幷環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用 | |
| US4005089A (en) | Compounds with ergoline skeleton | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| JPS5813542B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| JPS6228794B2 (cs) | ||
| US4440772A (en) | Acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids, a process for the preparation thereof as well as their use as medicines | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| GB2030139A (en) | 2-Bromoergosinine | |
| CA1302405C (en) | Ergoline derivatives | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| EP0411495A2 (en) | Ergoline derivatives of proline and related compounds having dopaminergic activity |