JPH0240044B2 - Paakinsonshokogunchiryozai - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、エルゴリン系に属する新規化合物を
有効成分とするパーキンソン症候群の治療用組成
物に関する。 一般に、エルゴリン環： を基本骨格とする化合物は、驚くほど種々の薬理
作用を有する。例えば、多くのリセルグ酸（8β
―カルボキシ―６―メチル―９―エルゴレン）ア
ミド類は価値のある独特な薬理特性を有する。
［上記構造式の俗名は“エルゴリン”であつて、
リセルグ酸に関連する９，10−二重結合化合物は
９，10―ジデヒドロエルゴリンよりもむしろ９―
エルゴレンと呼ばれている。本明細書では、Ｄ―
エルゴリン、Ｄ―８―エルゴレンもしくはＤ―９
―エルゴレンという命名法を特定化合物の命名に
用いる。文字“Ｄ”は、５位の炭素原子の配位が
Ｒで示される立体化学配位であつて、水素がβ配
位、即ち、エルゴリン環の上部側にあることを示
している。しかしながら、最近ではこの“Ｄ”を
省略しており、その理由は、新しく合成されたエ
ルゴリン類もしくはエルゴレン類が、一般にリセ
ルグ酸もしくはエリモクラビンのような天然物の
誘導体であつて、すべてがＲ立体化学（“Ｄ”系）
配位であり、５位の炭素における立体化学的配位
が維持されるからである。本明細書に開示した全
てのエルゴリン類もしくはエルゴレン類の化合物
もしくは化合物群は、その特定あるいは一般名に
“Ｄ”と記載されていなくてもＲ立体化学配位を
有することは言うまでもない。］リセルグ酸の薬
理的に活性なアミド類には、天然の分娩促進アル
カロイド類（例えば、エルコルニン、エルゴクリ
プチン、エルゴノビン、エルゴクリレスチン、エ
ルゴシン、エルゴタミン）および合成分娩促進剤
（例えば、メテルギン）ならびに合成幻覚剤（例
えば、リセルグ酸ジエチルアミドまたはLSD）
が含まれる。一般にジヒドロ麦角アルカロイド類
として知られる６―メチル―８―カルボキシエル
ゴリンのアミド類は、麦角アルカロイドそのもの
よりも低毒性で効力の弱い分娩促進剤である。最
近、クレメンズ、セモンスキー、メイテス
（Clemens、Semonsky、Meites）およびその協
同実験者達によつて、多くの麦角関連医薬にプロ
ラクチン抑制作用のあることが見出された。この
ような医薬の具体例としては、エルゴコルニン、
ジヒドロエルゴコルニン、２―ブロモ―α―エル
ゴクリプチンおよびＤ―６―メチル―８―シアノ
メチルエルゴリンが挙げられる。エルゴリン化学
分野の新しい発見に関する引用文献を以下に列記
する。 Nagasawa and Meites，Proc.Soc.Exp't'l.
Biol.Med.，135，469（1970）；Lutterbeck et
al.，Brit.Med.J.，228（July24，1971）；Heuson
et al.，Europ.J.Cancer，353（1970）；Coll.
Czech.Chem.Commun.，33，577（1968）；
Nature，221，666（1969）；Seda et al.，J.
Reprod.Fert.，24，263（1971）；Mantle and
Finn，id．，441；Semonsky and co−workers，
Coll.Czech.Chem.Comm.，36，2200（1971）；
Schaar and Clemens，Endocr.，90，285〜288
（1972）；Clemens and Schaar，Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.，139，659〜662（1972）；Bach and
Kornfeld，Tetrahedron Letters，3225（1974）；
Sweeney，Clemens，Kornfeld and Poore，
64th Annual Meeting，American Association
for Cancer Research，April1973。 また、エルゴリン類あるいはリセルグ酸誘導体
に関する最近の特許には下記のものが含まれる： 米国特許第3923812号、同第3929796号、同第
3944582号、同第3934772号、同第3954988号、同
第3957785号、同第3959288号、同第3966739号、
同第3968111号、同第4001242号。 振顫麻痺として知られるパーキンソン病は、18
世紀後半に初めて発表された。パーキンソン病は
振顫、筋硬剛および姿勢反射喪失で特徴づけら
れ、症候は10〜20年間にわたつて徐々に進行して
廃人に至る。パーキンソン症候群という用語に
は、パーキンソン病だけではなく、医薬によつて
誘発されたパーキンソン病および後脳炎パーキン
ソン病も含まれる。パーキンソン症候群の治療に
は、対症、保存および軽減療法が含まれる。パー
キンソン病は、振顫よりもむしろ硬縮および無動
症に有効な種々のコリン作動抑制剤で治療され
る。最近、患者の脳中に、パーキンソン症候群に
よる別なカテコラミン成分が見出されたことから
ｌ―ドパ（ｌ―ジヒドロキシフエニルアラニン）
が用いられているが、ｌ―ドバは速やかに代謝さ
れるので、脳カテコールアミンの減成を妨げるた
めにモノアミンオキシダーゼ抑制剤の使用が勧め
られている。ｌ―ドパをデカルボキシラーゼ抑制
剤と共に用いると脳のｌ―ドバ濃度が上昇し、パ
ーキンソン症候群の症状の軽減が望まれる。コロ
デイ等（Corrodi and co−workers）によれば、
ある種の麦角誘導体（例えば、天然アルカロイド
のエルゴコルニン）は長期間のドパミン受容体興
奮剤であつて、パーキンソン病の治療に有用であ
る［J.Pharm.Pharmac.，25，409（1973）］。ま
た、ジヨンソン等は、エルゴコルニンと２―ブロ
ム―α―エルゴクリプチンがドパミン受容体を刺
激する、というコロデイ等の説を議論し、他の麦
角アルカロイドに着目した［Johnson et al.，
Experientia，29，763（1973）］。さらに、ストー
ンは上記実験を確認すると共に、さらに麦角アル
カロイド類がドパミン受容体刺激作用を有するこ
とを立証した［Trever W.Stone，Brain
Reseach，72，1977（1974）］。 麦角アルカロイド分野で実施されている主な化
学的修飾法には、天然アルカロイドの特性を、す
べてではないが１つ以上含有する合成リセルグ酸
アミドの製造法が含まれる。最近の研究の着眼点
がCNS効果を有しないプロラクチン抑制剤の発
見に向けられているにもかかわらず、その化学的
な興味の中心はエルゴリン環系の８位に置換にあ
る。しかしながら、エルゴリンの６位のメチル基
を他の基、特に高級アルキル基で置換する反応に
関しては、いくつかの刊行物がある。Fehr，
StadlerとHoffmanは、リセルグ酸およびジヒド
ロリセルグ酸メチルエステルを臭化シアンと反応
させた［Helv.Chim.Acta，53，2197（1970］。得
られた６―シアノ誘導体を亜鉛粉末および酢酸で
処理して対応する６―ノル誘導体とし、これを例
えば、ヨウ化エチルでアルキル化すると、６―ノ
ル―６―エチルリセルグ酸メチルエステルと対応
するイソリセルグ酸エステルとの混合物が得られ
た。リセルグ酸メチルの６―エチル―９，10―ジ
ヒドロ誘導体である６―エチル―8β―メトキシ
カルボニルエルゴリンも製造した。これらの新し
い誘導体の有用性に関する記載はなかつた。ベル
ナルデイ等は、α―遮断剤ニセルゴリンの様々な
類似体を製造した［Bernardi et al.，Il
Farmaco−Ed.Sci.，30，789（1975）］。出発物質
には１―メチル―６―エチル（アリル、シクロプ
ロピルメチル）―8β―ヒドロキシメチル―10α―
メトキシエルゴリンのような化合物が含まれる。
これらの出発物質は、次々に対応する10α―メト
キシ―8β―（５―ブロムニコチニルメチル）誘
導体に変換される。最近の報文には、8β―シア
ノメチルエルゴリンおよび8β―メチルエルゴリ
ン（６―ノルフエストウクラビン）の６―アルキ
ル類似体の製造法が開示され、６―エチル、６―
ｎ―プロピル、６―イソプロピル、６―ｎ―ブチ
ル、６―イソブチルおよび６―ｎ―ヘプチル誘導
体が含まれている［Krepelka，Army，Kotva
and Semonsky，Coll.Czech.Chem.Commun.，
42，1209（1977）］。これらの化合物は、対応する
６―メチル誘導体と比較して、ラツトにおける抗
乳汁分泌および抗卵着床作用を桁違いに増加させ
る。このような生物学的試験の詳細は報告者等に
よれば、速く発表の予定とされている。エリモク
ラビン（６―メチル―８―ヒドロキシメチル―８
―エルゴレン）の６―アルキル誘導体の製造も報
告されている［Cassady and Floss，Lloydia，
40，90（1977）］。この報文によれば、プロラクチ
ン抑制効果は、Ｎ−６位のアルキル基の大きさを
メチルからプロピルにするに従つて増加するが、
ブチルになると低下する。ニワグチ等は、６―ノ
ルリセルグ酸ジエチルアミドを製造し、この中間
体を再びアルキル化してLSDの対応する６―ア
リル、６―エチルおよび６―ｎ―プロピル誘導体
を製造している［Niwaguchi et al.，J.Pharm.
Soc.（Japan Yakugaku Zasshi，96，673
（1976）］。これらの薬理学については別に議論さ
れている［Hashimoto et al.，Europ.J.Pharm.，
45，341（1977）］。 米国特許第3920664号にはＤ―２―ハロ―６―
アルキル（メチル、エチル、ｎ―プロピル）―
8β―シアノメチルエルゴリン類が開示されてお
り、対応する６―メチル化合物を脱メチル化し、
Fehr等の方法（同上）に従つて再アルキル化し
て製造されている。また、米国特許第3901894号
には、２位の炭素が塩素または臭素で任意に置換
された６―メチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンが開示されている。さらに、米国特
許第3959288号には８―メトキシメチル化合物の
類似体が開示されている。 前記エルゴリン類もしくはエルゴレン類の大部
分は活性なプロラクチン抑制剤である。これらの
化合物のあるものはパーキンソン症候群の治療に
有用である。例えば、α―ブロムエルゴクリプチ
ン（ブロムクリプチン）についてはBrit.J.Clin.
Pharm.，３，571（1976）およびBrit.Med.J.，
４，442（1974）を、また、レルゴトリルについて
はNeurology，25，459（1975）を参照。 本発明は、エルゴリン系に属するパーキンソン
症候群の治療に用い得る化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。本発明に係る新規化合物
は、式（）： ［式中、R1はエチル、ｎ―プロピルまたはアリ
ル、ＹはＯ、Ｓ、SOまたはSO2、Ｘは水素、塩
素、または臭素、破線は二重結合の任意の存在を
それぞれ表わす］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る
酸付加塩である。 上記式（）においてＹがＯ、ＳまたはSO2で
あり、他の置換基が前記と同意義を有する化合物
は、式（）： ［式中、Ｑは脱離基、Ｘは水素、塩素または臭
素、R2は水素、エチル、ｎ―プロピルまたはア
リルをそれぞれ表わす。］ で表わされる化合物を順不同に下記(A)〜(D)の任意
の試薬と反応させて製造する。 (A) R2が水素の場合はアルキル化剤、 (B) 一般式（）で表わされる置換試薬（８位） R3−Ｙ−CH3 （） ［式中、ＹはＯ、ＳまたはSO2、R3はアルカリ
金属または第四級アンモニウム残基をそれぞれ
表わす］； (C) Ｘが水素の場合はハロゲン化剤； (D) R2がアリルの場合および／またはΔ8もしく
はΔ9結合が存在する場合は水素化剤。 ＹがSOを表わす場合の化合物（）は、Ｙが
Ｓを表わす対応する化合物の酸化によつて得られ
る。酸化剤としてはｍ―クロル過安息香酸のよう
な過酸または過ヨウ素酸塩が適する。 式（）の製薬的に許容され得る酸付加塩に
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、亜硝酸および亜リン酸のような無機
酸ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フエ
ニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およ
びアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸のような非毒性有機酸から誘
導された塩が含まれる。このような製薬的に許容
され得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素
塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、、ギ酸塩、、イソ酪酸塩、カプリン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シユウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチルン―１，４―ジオエート、ヘキシ
ン―１，６―ジオエート、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニ
ル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β―ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン―１―スルホン酸塩およびナフタレン―２
―スルホン酸塩がある。 式（）において、Ｑは脱離基である。この脱
離基は、式（）で表わされる試薬と反応するカ
チオンを８位にもたらす。この脱離基としては、
例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または
メチル、エチル、プロピル、フエニル、ベンジル
もしくはトリスルホン酸エステルが適する。 前記式（）において、R3はナトリウムまた
はカリウムのようなアルカリ金属を表わし、好ま
しくはナトリウムである。R3はまた、立体的に
嵩高い第四級アンモニウム残基、具体的にはＮ，
Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―ベンジルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウムまたはＮ，Ｎ，Ｎ
―トリエチル―Ｎ―オクタデシルアンモニウムで
あり、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―
ベンジルアンモニウムメチレートである。R3は、
すべての場合にカチオンを形成し得る。 前記工程(A)で用いられるアルキル化剤は、例え
ば、ハロゲン化エチル、ｎ−プロピルもしくはア
リルである。不活性溶媒としてDMA、DMF、
アセトニトリルまたはニトロメタンのような極性
有機溶媒が適する。反応は20〜50℃で実施する。
酸捕集剤として混液中に存在していてもよい適切
な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムのよう
な不溶の無機塩基ならびに第三級アミン、特にピ
リジンのような芳香族第三級アミンなどの可溶塩
基が含まれる。 化合物（）を製造する前記工程(B)において用
いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）またはアルカノー
ル（例えば、メタノール）のような有機極性溶媒
が適する。反応は室温から還流温度の間で実施す
る。 前記工程(C)で用いられる適切なハロゲン化剤に
は、Ｎ―クロルスクシンイミド、Ｎ―クロルアセ
トアニリド、Ｎ―クロルフタルイミド、Ｎ―クロ
ルテトラクロルフタルイミド、１―クロルベンゾ
トリアゾール、Ｎ―クロル―２，６―ジクロル―
４―ニトロアセトアニリド、Ｎ―クロル―２，
４，６―トリクロルアセトアニリドおよびスルフ
リルクロリドが含まれており、後者の試薬は単独
で、あるいは三フツ化ホウ素エーテレートと共に
用いられる。Ｎ―ブロムスクシンイミドによるハ
ロゲン化に適する溶媒はジオキサンである。Ｎ―
クロルスクシンイミドおよび他の殆んどの陽性ハ
ロゲン化合物の場合にはDMFを用いるが、スル
ホニルクロリドの場合にはCH2Cl2、CH3NO2ま
たはCH3CNを用いる。反応は通常室温で実施さ
れる。 ６―アリル基は、触媒（例えば、パラジウム−
炭素）による水素化など、標準の水素化法によつ
て６―ｎ―プロピル基に水素化し得る。これは、
前記工程(D)に示されている。 同様に工程(D)に記載されているように、Δ8も
しくはΔ9における任意の二重結合は、最終工程
を含むいずれの反応段階においても、水素化によ
つて対応する飽和化合物に還元し得る。ハロゲン
化剤としては、例えば白金もしくはパラジウム触
媒が適する。この還元によつて形成される化合物
は8β―化合物である。 工程Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは、いずれの順序で実
施してもよい。従つて、どの工程も最終工程とな
り得る。 式（）で表わされる化合物の具体例には以下
のものが含まれる。 Ｄ―６―エチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリン・マレイン酸塩、 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
トキシメチルエルゴリン・コハク酸塩、 Ｄ―６―アリル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリン・塩酸塩、 Ｄ―２―ブロム―６―アリル―8β―メトキシ
メチルエルゴリン・酒石酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチル―９―エルゴレン・臭化水素酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―８―メトキシメチル―
８―エルゴレン・マレイン酸塩、 Ｄ―２―クロル―６―アリル―8β―メトキシ
メチル―９―エルゴレン・安息香酸塩、 Ｄ―２―ブロム―６―エチル―８―メチルメル
カプトメチル―８―エルゴレン・リン酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニ
ルメチル―９―エルゴレン・マレイン酸塩。 好ましい化合物は、式（）においてR1がｎ
―プロピル、ＹがＳ、そしてＸおよび破線が前記
と同意義を有する場合である。特に好ましい化合
物群は、R1がｎ―プロピル、ＹがＳ、Ｘが水素、
そして破線が前記と同意義を有する場合である。
他の好ましい化合物群は、８位に硫黄原子を含む
基、即ち、ＹがＳまたはSO2であつて、R1がｎ―
プロピル、そして、破線が飽和二重結合を表わす
場合である。 化合物（）は、化合物（）を経て、数多く
の異なつた出発物質より、様々な方法で製造され
る。容易に入手し得る出発物質の一つにはリセル
グ酸（Ｄ―６―メチル―8β―カルボキシ―９―
エルゴレン）があり、選択したクラビセプス種
（Claviceps species）の発酵によつて産生され
る。８位のカルボキシをエステル化し、形成され
たエステル基をさらに還元すると、８―ヒドロキ
シメチルが得られる。同一化合物を、米国特許第
3709891号の製法に従つて発酵させて得られる他
の出発物質、即ち、エリモクラビンからも製造し
得る。 いずれの出発物質から製造したＤ―６―メチル
―8β―ヒドロキシメチル―９―エルゴレンの６
―メチル基は、米国特許第3920664号の実施例８
に従つてエチル、アリルまたはｎ―プロピルで置
換され得る。この方法によれば、臭化シアンを単
独で、あるいは、好ましくは不活性溶媒中で、例
えばＤ―６―メチル―8β―ヒドロキシメチル―
９―エルゴレンと反応させると対応する６―シア
ノ誘導体が得られる。この反応に適する不活性溶
媒には、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素および塩化エチレンのようにクロル化された炭
化水素、ベンゼン、トルエンおよびキシレンを含
む芳香族炭化水素、ならびにDMA、DMFおよ
びDMSOなどの極性溶媒が含まれる。反応温度
は重要要件ではなく、室温から、反応に用いる溶
媒の沸点までの温度を用いてもよい。シアノ基は
亜鉛粉末と酢酸による還元反応で容易に除去する
ことができ、得られたＮ―６位の第二級アミン
を、例えば塩基の存在下にヨウ化エチルでアルキ
ル化するとＤ―６―エチル―8β―ヒドロキシメ
チル―９―エルゴレンが得られる。亜鉛と酢酸に
よる開裂反応は、一般に溶媒の沸点近く（100〜
120℃）で実施される。シアノ基の脱離は、酸性
もしくは塩基性加水分解によつても実施される。
さらに、亜鉛と酢酸の代わりにラネー・ニツケル
と水素のように、他の還元剤を用いてもよい。ま
た別に、９―エルゴレンのＮ―メチル基はメチル
クロロホルメート、フエニルクロロホルメート、
ベンジルクロロホルメートおよびトリクロルエチ
ルクロロホルメートのようなクロロホルメートと
反応させて除去し得る。得られた中間体カルバメ
ートは所望の６―ノル第二級アミンに開裂し得
る。第二級アミンを、例えばエチル、ｎ―プロピ
ルもしくはアリルハライド、またはトシレートで
アルキル化する反応は、不活性溶媒中、好ましく
はDMA、DMF、アセトニトリルまたはニトロ
メタンのような極性有機溶媒中、20〜50℃で実施
される。酸捕集剤として混液中に含まれる塩基と
しては、不溶の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水
酸化ナトリウム）と共に可溶の塩基（例えば、第
三級アミン類、特にピリジンのような芳香族第三
級アミン）が適する。次に、炭素８位のヒドロキ
シメチルを容易に置換し得る基、例えばｐ―トル
エンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ
キシ（ｐ―トシルまたはメシル誘導体）でエステ
ル化する。エステル化反応には酸ハライドもしく
は無水物、即ち、メシルクロリドまたはｐ―トシ
ルブロミドを用いる。この反応は、コリジン、ピ
リジンもしくはピコリンのような芳香族第三三級
アミン溶媒で実施するのが好ましい。反応温度は
20〜50℃である。このエステル基は、米国特許第
3901894号の実施例３に従つて、メチルメルカプ
ト基で置換し得る。同様に、メシルオキシまたは
ｐ―トシルオキシは、塩基中でメタノールと反応
させてメトキシで、あるいはメタンスルフイン酸
ナトリウムと反応させてメチルスルホニルで置換
し得る。この置換反応は、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムエトキシドのような塩基を用いて、メチ
ルメルカプチドナトリウムなどのナトリウム塩を
形成することによつて実施される。反応には、
DMA、DMFまたはDMSOのような相互不活性
極性溶媒が用いられる。混液は、一般に50〜100
℃に加熱する。メシルオキシまたはｐ―トシルオ
キシをメトキシで置換する反応は、第四級アンモ
ニウム塩基の存在下にメタノールで実施される。 前記反応操作によれば、６位のアルキル化が行
われてから８位の最終置換反応が実施される。こ
の２つの工程を入れ替えること、つまり、６位の
アルキル化が実施される前に８位の置換反応を行
うことも、本発明の範囲内に含まれる。これらの
工程順序の入替は、当業者には公知のことであ
る。 ８―メチルスルホニルメチル化合物（）の製
造における中間体である８―メチルスルフイニル
メチル―９―エルゴレンは、対応する８―メチル
メルカプトメチル化合物を室温において過ヨウ素
酸塩もしくは同様な酸化剤（例えば、過安息香酸
もしくは過酢酸のような過酸）と反応させて製造
する。常法では、水に可溶な９―エルゴレンの塩
を用い、中性もしくは酸性条件下においては水が
反応溶媒である。 このようにして製造された６―ｎ―プロピル
（エチルもしくはアリル）８―メトキシ、メチル
スルホニルまたはメチルカプトメチル―９―エル
ゴレン類は、式（）で表わされる化合物の範囲
内に含まれる。これらの化合物をさらに米国特許
第3920664号に記載の方法によつて２位をクロル
化またはブロム化すると、式（）においてR1
が塩素または臭素で、Δ9二重結合が存在する化
合物が得られる。この製法に用い得るハロゲン化
剤には、Ｎ―クロルスクシンイミド、Ｎ―クロル
アセトアニリド、Ｎ―クロルフタルイミド、Ｎ―
クロルテトラクロルフタルイミド、１―クロルベ
ンゾトリアゾール、Ｎ―クロル―２，６―ジクロ
ル―４―ニトロアセトアニリド、Ｎ―クロル―
２，４，６―トリクロルアセトアニリドおよびス
ルフリルクロリドが含まれ、特にスルフリルクロ
リドは単独で、あるいは三フツ化ホウ素エーテレ
ートと共に用いられる。Ｎ―ブロムスクシンイミ
ドによるハロゲン化の溶媒としてはジオキサンが
有用である。Ｎ―クロルスクシンイミドと他の殆
んどの陽性ハロゲン化合物の場合にはDMFを用
いるが、スルフリルクロリドの場合には、
CH2Cl2、CH3NO2またはCH3CNを溶媒として用
いる。反応は、通常室温で実施される。 上記ハロゲン化は、工程ＡおよびＢの後に行わ
れるものとして説明されているが、工程Ａおよび
Ｂの前に実施してもよい。所望であれば、ハロゲ
ン化は水素化の後に行つてもよい。 上記出発物質の一つであるリセルグ酸は、不活
性溶媒中、好ましくは低級アルカノール中、酸化
白金または他の適当な触媒を用いて水素化するな
どの方法により、対応するジヒドロ化合物、即ち
ジヒドロリセルグ酸に還元し得る。例えば、標準
法によつてエステル化するとジヒドロリセルグ酸
メチルが得られる。次に概略をすでに述べたよう
にＮ―６位のメチル基を臭化シアンと反応させる
と第二級アミンが得られる。この第二級アミンを
エチルヨウジド、ｎ―プロピルヨウジドまたはア
リルブロミドでアルキル化すると、６位にエチ
ル、ｎ―プロピルまたはアリル、そして８位にメ
トキシカルボニルを有する化合物が得られる。ま
た、第二級アミンは、第三級アミン塩基の存在下
に室温において、アセチルクロリドもしくはプロ
ピオニルクロリドで対応するアミドにアシル化し
得る。６位のアミド基と８位のエステル基を
THF中、室温において水素化アルミニウムリチ
ウムのような金属水素化物で同時に還元すると、
対応するＤ―６―エチル（またはｎ―プロピル）
―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得られる。
さらに、６位のアルキル基を触媒による水素化の
ように、標準の水素化によつて還元すると６―ｎ
―プロピル化合物が得られる。同様に、Ｄ―６―
エチル（もしくはｎ―プロピルあるいはアリル）
―8β―メトキシカルボニル化合物は、室温にお
いてエーテル性溶媒中（ジエチルエーテルまたは
THF）、LiAlH4もしくはNaBH（OCH3）3で、ま
たはエタノール中、還流温度においてNaBH4の
ような金属水素化物で還元すると、対応する8β
―ヒドロキシメチル誘導体が得られる。8β―ヒ
ドロキシメチル基のヒドロキシを前記のようにメ
タンスルホニルクロリドでエステル化し、得られ
たメシルオキシ誘導体をメタノール、メタンチオ
ールもしくはメタンスルフイン酸の塩と反応させ
ると、式（）において任意の二重結合が飽和状
態にあり、Ｘが水素、R1とＹが前記と同意義を
有する化合物が得られる。これらの誘導体はいず
れも、米国特許第3920664号の製法に従つて２位
をクロル化もしくはブロム化して、式（）にお
いてＸが塩素または臭素、任意の二重結合が飽和
状態で、R1とＹが前記と同意義を有する化合物
に変換し得る。対応するΔ9−エルゴレンを製造
する際の反応条件と同じ条件を用いた。 前記エルゴリン化合物は、他の容易に入手し得
る出発物質であるエリモクラビンから、Δ8二重
結合を還元することによつて製造され、Ｄ―６―
メチル―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得
られる。同一の一連反応、即ち、エチル、ｎ―プ
ロピルもしくはアリルによる６位のメチルの置換
反応、および中間体のメシレートエステルを経る
メトキシメチル、メチルスルホニルメチルもしく
はメチルメルカプトメチルによるヒドロキシメチ
ルの置換反応は、前記のように実施される。 最後に、エリモクラビンそのものもリセルグ酸
メチルに基づいた前記反応操作、即ち、臭化シア
ンとの反応および６―シアノ基の除去を含む６―
メチル基の脱離、得られた第二級アミンとアルキ
ルもしくはアリルハライドとの反応によるＤ―６
―エチル、ｎ―プロピルもしくはアリル―８―ヒ
ドロキシメチル―８―エルゴレンの製造、に付す
ことができる。この場合、ヒドロキシメチルのヒ
ドロキシがアリル性ヒドロキシであるので塩素に
よる置換が実施され、得られたアリル性塩素をメ
トキシ、メチルスルホニルもしくはメチルメルカ
プトで容易に置換すると、式（）において二重
結合が８位に存在し、ＹとR1が前記と同意義を
有する化合物が得られる。アリル性ヒドロキシの
クロル化剤としてはトリフエニルホスフインと四
塩化炭素との混合物が好ましいが、他のクロル化
剤、例えば塩酸、臭化水素酸、ジエチルエーテル
塩酸塩、亜リン酸トリハライドもしくは塩化ホス
ホリルを用いてもよい。このような強力な試薬を
用いる場合には、望ましくない副産物を避けるよ
うな反応条件を用いることに注意する必要があ
る。前記のように、Ｘが塩素または臭素である化
合物（）は、Ｘが水素を表わす対応する化合物
から前記のようにして製造し得る。この２位にお
けるクロル化またはブロム化は、例えば８位にエ
ステル基を有する他の前記中間体で置き換えるこ
とができる。このエステル基は、後にメトキシメ
チルもしくはメチルメルカプトメチルで置換され
得る。 ８位もしくは９位の任意二重結合は、最終工程
を含めて反応のいずれの段階においても、対応す
る飽和化合物に還元し得る。使用される還元剤は
標準試薬であつて、具体的には例えば白金もしく
はパラジウムによる触媒的水素化剤である。この
還元によつて得られる化合物は8β化合物である。 前記説明から明らかなように、６位のアルキル
化、８位の置換、２位のハロゲン化、Δ8もしく
はΔ9二重結合または６―アリルの任意の水素化
は、いずれも、化合物（）の製造工程の最後に
行われてもよい。これらの各工程の反応順序を変
えることは、当業者の能力内のものである。 化合物（）およびその酸付加塩は白色の結晶
性固体であつて、有機溶媒から容易に再結晶し得
る。該化合物の製法を以下の実施例で詳述する。 実施例 １ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 ジヒドロリセルグ酸メチル100ｇおよび塩化メ
チレン2.5から成る溶液を調製し、臭化シアン
100ｇを加え、室温において約24〜25時間放置し
た。溶液のアリコートを薄層クロマトグラフイー
（TLC）に付すと、いくつかの小さなスポツトと
共に主要スポツトを１つ示した。上記反応で形成
されたメチル ６―シアノ―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンを含む有機層を酒石酸水溶液、
水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥して溶媒
を減圧下に留去した。残渣をTLCに付すと出発
物質よりも極性の小さい主要スポツトを示し、該
スポツトはＤ―６―シアノ―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンに対応するものであつた。 m.p. 約202〜205℃。 得量 98.5ｇ。 Ｄ―６―シアノ―8β―メトキシカルボニルエ
ルゴリン59.6ｇ、亜鉛粉末300ｇ、酢酸2.5およ
び水500mlから成る混液を窒素雰囲気中で約７時
間加熱還流し、室温においてさらに16時間放置し
た。混液を濾過し、濾液を氷上に注加し、14N水
酸化アンモニウム水溶液を加えて塩基性にした。
アルカリ層をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
クロロホルムを留去すると、上記反応で形成され
たＤ―8β―メトキシカルボニルエルゴリンから
なる残渣を得た。 m.p. 154〜156℃。 得量 46.9ｇ。 TLCは主要スポツト１つと、出発物質に対応
する小さなスポツトを示した。 また別に、Ｄ―６―シアノ―8β―メトキシカ
ルボニルエルゴリン98.5ｇをジメチルホルムアミ
ド（DMF）中、ラネー・ニツケルで水素化した。
初期の水素圧は3.44×106dynes／cm2であつた。反
応後、混液を濾過し、濾液を減圧下に容積200ml
に濃縮した。この混液を酒石酸水溶液に注加して
酸性層を酢酸エチルで抽出し、水層に14Nアンモ
ニア水を加えて塩基性にした。アルカリ層を酢酸
エチルで抽出して分離し、水および飽和食塩水で
洗浄して乾燥し、減圧下に溶媒を留去してＤ―
8β―メトキシカルボニルエルゴリンを得た。 m.p. 150〜153℃。 得量 68.8ｇ（76％）。 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン10.8
ｇ、ｎ―プロピルヨウジド10ml、炭酸カリウム
8.2ｇおよびDMF200mlから成る混液を窒素気流
中、室温において約16時間攪拌した。TLCは主
要スポツト１つと２つの小さなスポツトを示し
た。混液を水で希釈して水層を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を分離して水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を減圧下に留去し、前記と同じ
TLCパターンを示す残渣を得た。この残渣を２
％メタノール含有クロロホルムに溶解し、フロリ
シル200ｇを通して濾過し、減圧下に溶媒を留去
して8.55ｇのＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキ
シカルボニルエルゴリンを得た。 m.p. 203〜206℃。 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリン約720mgをジオキサン25mlおよび
メタノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム１ｇを加えて窒素の気流中で約２時間還流し
た。１時間後に水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加
えた。TLCは主要極性スポツトと小さなスポツ
トを示した。混液を冷却して水で希釈し、クロロ
ホルム−イソプロパノール混合溶媒で抽出した。
有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た。有機溶媒を留去してＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―ヒドロキシメチルエルゴリンから成る残渣
をエーテル−ヘキサンから結晶化させた。 m.p. 約167〜169℃。 得量 620mg。 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチ
ルエルゴリン31.2ｇおよびピリジン400mlから成
る溶液にメタンスルホニルクロリド20mlを徐々に
加えた。添加終了後、混液を約１時間攪拌して氷
−14N水酸化アンモニウムに注加し、アルカリ性
水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分
離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
有機溶媒を留去し、TLCによれば１つの主要ス
ポツトといくつかの小さなスポツトから成る残渣
をクロロホルムに溶解し、フロリシル300ｇにク
ロマトグラフし、メタノール含有率を０〜４％に
増加しながらクロロホルムで溶出した。このクロ
マトグラフイーによつて精製されたＤ―６―ｎ―
プロピル―8β―メシルオキシメチルエルゴリン
を得た。 m.p. 約178〜180℃（分解）。 得量 25.6ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，62.96；Ｈ，7.23；Ｎ，7.77； Ｓ，8.85 実験値：Ｃ，62.66；Ｈ，6.94；Ｎ，7.46； Ｓ，9.04 メチルメルカプタン24ｇをジメチルアセトアミ
ド（DMA）200mlに溶解し、氷水浴で約０℃に
冷却した。次に水素化ナトリウム14.4ｇを50％鉱
油懸濁液として徐々に加え、メチルメルカプタン
のナトリウム塩を形成した。このナトリウム塩懸
濁液を室温に暖め、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β
―メシルオキシメチルエルゴリン10.9ｇの
DMA60ml溶液を徐々に加えた。混液を素気流中
で１時間攪拌して水で希釈し、水層を酢酸エチル
で抽出して酢酸エチル層を分離し、水および飽和
食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、上記
反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチルエルゴリンから成る残渣
を得た。残渣をTLCに付すと単一主要スポツト
を示した。 m.p. 206〜209℃（分解）。 得量 6.9ｇ。 残渣を沸騰メタノール100mlに懸濁してさらに
精製した。メタンスルホン酸1.6mlにメタノール
10ml溶液を還流溶液に加え、冷却してＤ―６―ｎ
―プロピル―8β―メチルメルカプトメチルエル
ゴリンメタンスルホネートの結晶を析出させた。
溶液を冷却して濾過した。 m.p. 約255℃（分解）。 得量 ６ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，58.50；Ｈ，7.36；Ｎ，6.82； Ｓ，15.62 実験値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.39；Ｎ，6.92； Ｓ，15.62 実施例 ２ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシメチル
エルゴリンの製造 実施例１で製造したＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン8.4ｇ、Ｎ，
Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―ベンジルアンモニウム
エチラートの40％メタノール溶液50mlおよび溶媒
としてのDMA200mlから成る混液を窒素気流中
で約1.25時間還流した。TLCは、出発物質に対応
するスポツトと１つの主要スポツトを示した。混
液を冷却して酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
て溶媒を留去し、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―
メトキシメチルエルゴリンを含む残渣5.00ｇを得
た。 m.p. 223〜226℃（分解）。 実施例１に従つてメタンスルホン酸塩を製造
し、エーテル―エタノール混合溶媒から結晶化さ
せてＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシメチ
ルエルゴリンメタンスルホン酸塩を得た。 m.p. 202〜204℃。 得量 4.09ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，60.89；Ｈ，7.66；Ｎ，7.10； Ｓ，8.13 実験値：Ｃ，60.60；Ｈ，7.79；Ｎ，7.18； Ｓ，8.08 実施例 ３ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン9.25ｇ
をピリジン100mlに溶解し、無水プロピオン酸25
mlを加えて室温において１時間攪拌した。混液を
５％アンモニア水に注加し、水２を加えた。混
液を冷却して濾過し、Ｄ―６―プロピオニル―
8β―メトキシカルボニルエルゴリンを含む濾取
物を得た。 m.p. 260〜263℃（分解）。 得量 9.30ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，69.92；Ｈ，6.79；Ｎ，8.58 実験値：Ｃ，70.14；Ｈ，6.99；Ｎ，8.73 Ｄ―６―プロピオニル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリン9.8ｇをテトラヒドロフラン
（THF）1000mlに懸濁して水素化アルミニウムリ
チウム５ｇを加え、この間、混液を氷水浴で冷却
した。水素化アルミニウムリチウムの添加が終了
したならば、混液を室温に暖め、窒素気流中で約
16時間還流した。混液を約０℃に冷却し、酢酸エ
チル、エタノールおよび水を順次加えて過剰の水
素化アルミニウムリチウムおよび他の有機金属類
を分解した。混液を水で希釈し、水層をクロロホ
ルム―イソプロパノール混合溶媒で数回抽出し
た。有機抽出液を分離して合併し、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を乾燥して溶媒を留去し、上記
反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
ヒドロキシメチルエルゴリンを含む残渣をメタノ
ールから再結晶した。 m.p. 174〜176℃。 得量 4.75ｇ。 メタノールから２度目の再結晶を行つてＤ―６
―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチルエルゴ
リンを得た。 m.p. 176〜178℃。 元素分析 計算値：Ｃ，76.02；Ｈ，8.51；Ｎ，9.85 実験値：Ｃ，75.73；Ｈ，8.33；Ｎ，9.63 該化合物はメシレートエステルを経て、実施例
１の対応する8β―メチルメルカプトメチル誘導
体または実施例２の対応する8β―メトキシメチ
ル誘導体に変換し得る。 実施例 ４ Ｄ―６―アリル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン２ｇ
をDMF75mlに溶解し、炭酸カリウム1.7ｇおよび
アリルブロミド0.71mlを加えて混液を窒素気流
中、室温で約3.5時間攪拌した。混液のTLCは、
展開速度の速い単一スポツトを示した。混液を水
で希釈し、得られた水層を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を分離して水および飽和食塩水
で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をメタノールから再結晶して570mgのＤ―６―
アリル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンを
得た。 m.p. 146〜148℃。 元素分析 計算値：Ｃ，73.52；Ｈ，7.14；Ｎ，9.03 実験値：Ｃ，73.27；Ｈ，7.24；Ｎ，8.97 Ｄ―６―アリル―8β―メトキシカルボニルエ
ルゴリン4.8ｇをジオキサン50mlとメタノール100
mlとの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５
ｇを加えて約２時間加熱還流した。１時間後に再
び水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加え、混液を水
および14Nアンモニア水で希釈した。アルカリ性
の水層をクロロホルム−イソプロパノールで数回
抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾
燥して溶媒を留去し、Ｄ―６―アリル―8β―ヒ
ドロキシメチルエルゴリンを含む残渣をメタノー
ル−エーテルから再結晶した。 m.p. 204〜206℃。 元素分析 計算値：Ｃ，76.56；Ｈ，7.85；Ｎ，9.92 実験値：Ｃ，76.35；Ｈ，7.72；Ｎ，9.65 Ｄ―６―アリル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン3.77ｇおよびピリジン100mlから成る溶液
にメタンスルホニルクロリド2.5mlを加え、室温
において約３時間攪拌した。混液を14Nアンモニ
ア水および水で希釈し、水層を酢酸エチルで数回
抽出した。抽出液を合して水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥して溶媒を留去し、クロロホルム−
メタノールから再結晶してＤ―６―アリル―8β
―メシルオキシメチルエルゴリンを得た。 m.p. 195〜196℃（分解）。 得量 3.5ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，63.31；Ｈ，6.71；Ｎ，7.77； Ｓ，8.89 実験値：Ｃ，63.03；Ｈ，6.49；Ｎ，7.51； Ｓ，8.68 実施例１の製法に従つて、メチルメルカプタン
12ｇ、過剰の水素化ナトリウムおよびDMF150ml
からナトリウム塩を製造した。Ｄ―６―アリル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン4.3ｇと
DMF50mlから成る溶液をメチルメルカプチドナ
トリウムに速やかに加え、混液を窒素気流中で１
時間攪拌し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を分離して水および飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。酢酸エチルを留去し、
上記還元で形成されたＤ―６―アリル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンから成る残渣を
クロロホルムに溶解してフロリシル200ｇ上にク
ロマトグラフし、メタノール含有率を増加（０〜
２％）させたクロロホルムで溶出した。171〜173
℃で溶融するＤ―６―アリル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン３ｇを得た。メタンスル
ホン酸塩は実施例１の製法に従つて製造した。 m.p. 272〜274℃（分解）。 得量 3.05ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，58.79；Ｈ，6.91；Ｎ，6.86； Ｓ，15.70 実験値：Ｃ，58.63；Ｈ，6.76；Ｎ，6.61； Ｓ，15.71 実施例 ５ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリンの別製法 前記実施例に従つて製造したＤ―６―アリル―
8β―メトキシカルボニルエルゴリン1.7ｇを
THF40mlに溶解し、５％パラジウム−炭素0.5ｇ
を用いて室温、初期水素圧4.13×106dynes／cm2に
おいて水素化した。23時間後に水素化が終了し、
混液を濾過して減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残渣はTLCで２つのスポツト、即ち、新しい
スポツトと６―ノル化合物に対応するスポツトを
示した。この残渣をクロロホルムに溶解してフロ
リシル30ｇ上にクロマトグラフし、メタノール含
有率を増加（０〜４％）させながらクロロホルム
で溶出した。TLCによつてＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンを含む
と検定された分画を合して結晶性の物質を得た。 m.p. 204〜206℃。 得量 740mg。 これをメタノール−クロロホルムから再結晶し
てＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリンを得た。 m.p. 209〜211℃。 得量 465mg。 元素分析 計算値：Ｃ，73.05；Ｈ，7.74；Ｎ，8.97 実験値：Ｃ，72.84；Ｈ，7.49；Ｎ，8.67 この方法は、実施例１の中間体を製造する別製
法である。 実施例 ６ Ｄ―６―エチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―６―メチル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン（ジヒドロリセルゴール）6.5ｇおよび
DMF250mlから成る溶液に臭化シアン８ｇを加え
て混液を窒素気流中、室温で約16時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣を水で希釈して濾取
し、エタノールおよびエーテルで十分洗浄してＤ
―６―シアノ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリ
ンを得た。 m.p. 260℃以上。 Ｄ―６―シアノ―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン4.3ｇを6N塩酸100mlに加え、得られた混
液を窒素気流中で約２時間還流した。この酸性混
液のTLCは移動性スポツトを示さなかつた。混
液を氷上に注加し、14Nアンモニア水を加えて塩
基性にした。上記反応で形成された第二級アミン
Ｄ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンから成
る濾取物3.65ｇは、さらに精製することなく用い
た。 Ｄ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリン3.65ｇお
よびDMF100mlから成る溶液に炭酸カリウム4.1
ｇを加え、さらにヨウ化エチル1.4ｇを加えて混
液を窒素気流中、室温で約23時間攪拌し、水を加
えた。混液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を
合して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
溶媒を留去し、上記反応で得られた残渣、即ち、
Ｄ―６―エチル―8β―ヒドロキシメチルエルゴ
リンをクロロホルム―メタノールから再結晶し、
TLCで単一スポツトを示すＤ―６―ｎ―エチル
―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンを得た。 得量 1.06ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，75.52；Ｈ，8.20；Ｎ，10.36 実験値：Ｃ，75.60；Ｈ，7.93；Ｎ，10.06 Ｄ―６―エチル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン2.7ｇおよびピリジン100mlから成る溶液に
メシルクロリド1.5mlを加えて１時間攪拌した。
混液を水で希釈し、14Nアンモニア水を加えて塩
基性にした。アルカリ性層を酢酸エチルで数回抽
出し、抽出液を合して水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去し、上記反応で形成され
たＤ―６―エチル―8β―メシルオキシメチルエ
ルゴリンから成る残渣を得た。残渣はTLCで１
つの主要スポツトを示した。残渣をフロリシル
200ｇ上にクロマトグラフし、メタノールの含有
率を増加（０〜５％）させながらクロロホルムで
溶出した。このクロマトグラフに続いてTLCを
実施し、Ｄ―６―ｎ―エチル―8β―メシルオキ
シメチルエルゴリンを含むと同定された分画を合
して再結晶し、結晶性の物質を得た。 m.p. 184〜185℃（分解）。 得量 1.50ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，62.04；Ｈ，6.94；Ｎ，8.04； Ｓ，9.20 実験値：Ｃ，62.16；Ｈ，6.73；Ｎ，8.01； Ｓ，9.24 メチルメルカプタン2.9ｇおよびDMF75mlから
成る溶液を氷水で冷却し、水素化ナトリウム2.4
ｇを50％鉱油懸濁液として徐々に加えてメチルメ
ルカプタンのナトリウム塩を形成した。混液を室
温に暖め、Ｄ―６―エチル―8β―メシルオキシ
メチルエルゴリン1.8ｇのDMF25ml溶液を滴下し
た。混液を室温において窒素気流中で1.25時間攪
拌し、水で希釈した。これを酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄して乾燥
し、溶媒を留去して上記反応で形成されたＤ―６
―エチル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴ
リンから成る残渣を得た。TLCによれば、この
残渣は実質的にワン・スポツト物質であつた。残
渣をエーテルとヘキンとの混液から再結晶して結
晶性のＤ―６―エチル―8β―メチルメルカプト
メチルエルゴリンを得た。 m.p. 201〜202℃（分解）。 上記反応で得られたＤ―６―エチル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンをメタノール30
mlに懸濁して蒸気浴で加熱し、メタンスルホン酸
0.33mlを加えてメタンスルホン酸塩を製造した。
混液を室温に冷却して約50mlのエーテルで希釈
し、冷却下に沈澱したＤ―６―メチル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホ
ン酸塩を濾取した。 m.p. 254〜256℃（分解）。 得量 1.80ｇ 実施例 ７ Ｄ―６―ｎ―プロピル―８―メチルメルカプト
メチル―８―エルゴレンの製造 エリモクラビン11ｇをDMF200mlに懸濁して臭
化シアン約11ｇを加え、窒素気流中、室温で約16
時間攪拌して水で希釈し、この反応で形成された
Ｄ―６―シアノ―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンを濾取した。 m.p. 215〜222℃（分解）。 得量 8.2ｇ。 濾取物はさらに精製することなく、酢酸300ml、
水60mlおよび亜鉛粉末41ｇと混合し、得られた混
液を窒素の存在下に約20時間還流した。混液を濾
過し、濾液を氷上に注加して14Nアンモニア水を
加え、強塩基性にした。アルカリ層をクロロホル
ムとイソプロパノールとの混液で数回抽出し、抽
出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶
媒を留去し、Ｄ―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンおよびその酢酸エステルから成る残渣を
得た。この残渣は、さらに精製することなく
DMF200mlに溶解し、炭酸カリウム6.2ｇおよび
ｎ―プロピルヨウジド８mlを加えた。この混液を
窒素気流中で約６時間攪拌して水で希釈し、水層
を酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
した。TLCで２つの主要スポツトを示す残渣を
メタノール100mlおよびジオキサン100mlに溶解
し、2N水酸化ナトリウム水溶液24mlを加えて窒
素の存在下に室温で1.25時間攪拌した。混液を水
で希釈し、水層をクロロホルム―イソプロパノー
ルで数回抽出し、有機層を合して飽和食塩水で洗
浄し、乾燥して溶媒を留去した。TLCで１つの
主要スポツトを示す残渣をクロロホルムに溶解し
てフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、メタ
ノールの含有率を増加（２〜５％）させながらク
ロロホルムで溶出した。TLCによつてＤ―６―
ｎ―プロピル―８―ヒドロキシメチル―８―エル
ゴレンを含むと同定された分画を合して溶媒を蒸
発乾固し、残渣をエーテルから結晶化してＤ―６
―ｎ―プロピル―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンを得た。 m.p. 189〜191（分解）。 得量 2.9ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，76.56；Ｈ，7.85；Ｎ，9.92 実験値：Ｃ，76.30；Ｈ，7.85；Ｎ，9.96 トリフエニルホスフイン39.3ｇおよび四塩化炭
素［この試薬についてはTetrahedron，23，2789
（1967）を参照］14.4mlを含むアセトニトリル
1000mlにＤ―６―ｎ―プロピル―８―ヒドロキシ
メチル―８―エルゴレン8.1ｇを懸濁し、窒素気
流中室温で19時間攪拌した。揮発性成分を減圧下
に留去し、残渣を酒石酸水溶液で希釈した。酸性
の水層をトルエンで数回抽出し、トルエン抽出液
を除去した。水層に炭酸水素ナトリウムを加えて
塩基性にし、アルカリ層をクロロホルムとイソプ
ロパノールとの混液で数回抽出した。抽出液を分
離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
した。TLCで１つの主要スポツトを示した残渣
をクロロホルムとメタノール（２％）との混液に
溶解してフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、
TLCによつてＤ―６―ｎ―プロピル―８―クロ
ルエチル―８―エルゴレンを含むと同定された分
画を合して溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロ
ホルムとメタノールとの混液から再結晶してＤ―
６―ｎ―プロピル―８―クロルメチル―８―エル
ゴレンを得た。 m.p. 約185℃（分解）。 得量 4.65ｇ 第二分画 2.30ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，71.87；Ｈ，7.04；Ｎ，9.31 実験値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.89；Ｎ，9.57 メチルメルカプタン25ｇおよびDMA100mlか
ら成る溶液50mlをDMA200mlで希釈して氷水で
冷却し、水素化ナトリウム10.6ｇを50％鉱油懸濁
液として徐々に加えた。混液を75℃に暖め、Ｄ―
６―ｎ―プロピル―８―クロルメチル―８―エル
ゴレン6.7ｇのDMA75ml溶液を速やかに滴下し
た。混液を窒素気流中室温で２時間攪拌し、冷却
して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸混
液を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥
して溶媒を留去した。TLCによれば実質的にワ
ン・スポツト物質であつた残渣をクロロホルムに
溶解してフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、
メタノールの含有率を増加（０〜３％）させなが
らクロロホルムで溶出した。TLCによつてＤ―
６―ｎ―プロピル―８―メチルメルカプトメチル
―８―エルゴレンを含むと同定された分画を合し
て有機溶媒を留去し、最初はエーテルから、次い
でエタノールから再結晶してＤ―６―ｎ―プロピ
ル―８―メチルメルカプトメチル―８―エルゴレ
ン2.70ｇを得た。 m.p. 180〜183℃（分解）。 残渣をマレイン酸で処理するとＤ―６―ｎ―プ
ロピル―８―メチルメルカプトメチル―８―エル
ゴレンのマレイン酸塩を無定形固体として得た。 元素分析 計算値：Ｃ，64.46；Ｈ，6.59；Ｎ，6.54； Ｓ，7.48 実験値：Ｃ，64.31；Ｈ，6.51；Ｎ，6.81； Ｓ，7.61 実施例 ８ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチル―９―エルゴレンの製造 リセルグ酸メチル25ｇを塩化メチレン750mlに
溶解し、臭化シアン35ｇを加えて窒素気流中室温
で22時間攪拌した。有機層を酒石酸水溶液、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥して有機溶媒を留
去した。この反応で形成されたＤ―６―シアノ―
8β―メトキシカルボニル―９―エルゴレンを含
む残渣はTLCで単一スポツトを示した。残渣を
酢酸600mlおよび水120mlに溶解し、亜鉛粉末80ｇ
を加えて窒素気流中で18.5時間加熱還流した。混
液を冷却して濾過し、濾液を氷上に注加して14N
アンモニア水で塩基性にした。このアルカリ性の
混液をクロロホルムで数回抽出し、抽出液を合し
て飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。この反応生成
物であるＤ―６―デスメチルリセルグ酸メチル
は、対応するイソリセルグ酸塩を幾分含んでい
た。残渣はさらに精製することなくDMFに溶解
し、実施例７の製法に従つてｎ―プロピルヨウジ
ドと炭酸カリウムでアルキル化し、少量のα―メ
トキシカルボニル異性体を含むＤ―６―ｎ―プロ
ピル―8β―メトキシカルボニル―９―エルゴリ
ンを得た。残渣をエーテルに懸濁してフロリシル
150ｇ上にクロマトグラフし、エーテルで溶出し
た。NMRによつて、主としてβ―異性体を含む
と同定された分画を合してエーテルを留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解して有機層を酒石酸水溶液
で抽出した。水性抽出液を分離して14Nアンモニ
ア水で塩基性とし、このアルカリ層をクロロホル
ムで数回抽出した。抽出液を合して飽和食塩水で
洗浄し、乾燥してクロロホルムを留去し、TLC
で１つの主要スポツトを示す残渣を得た。この残
渣をフロリシル30ｇ上に再クロマトグラフし、エ
ーテル−ヘキサン（１：１）混合溶媒を用いて溶
出した。TLCおよびNMRによつてＤ―６―ｎ―
プロピル―8β―メトキシカルボニル―９―エル
ゴレンを含むと同定された分画を合し、以下のよ
うに水素化アルミニウムリチウムで還元した。残
渣0.67ｇをTHF75mlに溶解して水素化アルミニ
ウムリチウム0.5ｇを加え、室温で70分間攪拌し
て氷水浴で冷却した。混液に酢酸エチルと10％水
酸化ナトリウム水溶液を順次加えて有機金属およ
び過剰の水素化物を分解した。混液を濾過し、濾
液を水で希釈してクロロホルム―イソプロパノー
ルで数回抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
は、TLCで３つの主要スポツトを示した。残渣
のクロロホルム溶液をフロリシル30ｇ上にクロマ
トグラフし、メタノールの含有率を増加（２〜10
％）させながらクロロホルムで溶出した。４つの
分画を採集し、それぞれ別々に、メタンスルホニ
ルクロリド0.5mlを含むピリジン10mlで処理した。
各混液を水で希釈し、濃水酸化アンモニウムを加
えて塩基性にした。各溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して乾燥した。こ
のように処理したクロマトグラフイーの４番目の
分画は、NMRによればＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチル―９―エルゴレンから
成る。化合物をフロリシルを通して再濾過し、約
150℃で溶融（分解）する物質250mgを得た。次
に、メチルメルカプタン25ｇおよびDMA100ml
から成る溶液1.40mlをDMA40mlに加えて氷水浴
で冷却し、水素化ナトリウム240mgを50％鉱油懸
濁液として徐々に加えた。混液を約15℃に暖め、
Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメチ
ル―９―エルゴレン250mgのDMA10ml溶液を速
やかに滴下した。得られた混液を窒素気流中室温
で1.25時間攪拌し、冷却して水で希釈した。この
混液を酢酸エチルで数回抽出し、酢酸エチル層を
分離して合併し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥し、有機溶媒を留去して得られ
た残渣は、TLCによれば実質的にワン・スポツ
ト物質であつた。残渣のエーテル溶液をフロリシ
ルを通して濾過し、エーテルで洗浄した。このエ
ーテル溶液をヘキサンで希釈して、上記反応で形
成された結晶性のＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチル―９―エルゴレンを得
た。m.p. 約197℃（分解）。 得量 100mg。 元素分析 計算値：Ｃ，73.03；Ｈ，7.74；Ｎ，8.97； Ｓ，10.26 実験値：Ｃ，73.05；Ｈ，7.94；Ｎ，9.26； Ｓ，10.31 実施例 ９ Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンの製造 Ｎ―ブロムスクシンイミド1.62ｇのジオキサン
50ml溶液を、約63℃においてＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリン2.60ｇの
ジオキサン100ml溶液に速やかに滴下した。この
混液を窒素気流中で60〜65℃において２時間加熱
し、氷および14Nアンモニア水に注加した。アル
カリ性混液を酢酸エチルで抽出して分離し、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を乾燥し
て溶媒を留去した。残渣のTLCは１つの主要ス
ポツトを示した。上記反応で形成されたＤ―２―
ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンを含む残渣のクロロホルム溶液
をフロリシル35ｇ上にクロマトグラフし、１％メ
タノール含有クロロホルムで溶出した。TLCに
よつて主要スポツトに対応する物質を含むと同定
された分画を合してＤ―２―ブロム―６―ｎ―プ
ロピル―8β―メトキシカルボニルエルゴリン1.64
ｇを得た。 m.p. 167〜168℃ 該化合物をメタノールから再結晶して、168〜
169℃で溶融する物質を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，58.32；Ｈ，5.92；Ｎ，7.16 実験値：Ｃ，58.46；Ｈ，5.76；Ｎ，7.20 Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
トキシカルボニルエルゴリン1.4ｇのTHF100ml
溶液を氷水で冷却し、水素化アルミニウムリチウ
ム1.5ｇを徐々に加えて混液を室温で約１時間攪
拌し、冷却した。酢酸エチルと10％水酸化ナトリ
ウム水溶液を順次加えて過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムと有機金属物質を分解した。混液をさ
らに水で希釈してクロロホルム−イソプロパノー
ルで抽出し、抽出液を分離して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥した。クロロホルムを留去して得られた
残渣は、TLCで１つの主要スポツトを示した。
この残渣をメタノールから再結晶すると、上記反
応で形成されたＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピ
ル―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得られ
た。 m.p. 208〜210℃。 得量 1.19ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，59.51；Ｈ，6.38；Ｎ，7.71； Br，21.99 実験値：Ｃ，59.55；Ｈ，6.14；Ｎ，7.50； Br，21.72 Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―ヒ
ドロキシメチルエルゴリン1.3ｇのピリジン50ml
溶液にメタンスルホニルクロリド1.5mlを加えて
1.5時間攪拌し、氷および14Nアンモニア水に注
加した。アルカリ性の水層を酢酸エチルで抽出し
て分離し、水および飽和食塩水で洗浄して乾燥
し、酢酸エチルを留去した。TLCによれば、残
渣は単一物質から成つており、メタノールから再
結晶してＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリンを得た。 得量 1.43ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，50.74；Ｈ，6.17；Ｎ，5.92 実験値：Ｃ，50.90；Ｈ，6.03；Ｎ，6.00 メチルメルカプタンのDMA溶液（メチルメル
カプタン40ミリモル）８mlとDMA100mlを氷水
浴で冷却し、水素化ナトリウム1.6ｇを50％鉱油
懸濁液として徐々に加えた。混液を約15℃に暖
め、Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―
メシルオキシメチルエルゴリン1.5ｇのDMA40ml
溶液を速やかに滴下した。混液を窒素気流中室温
で1.5時間攪拌し、冷却して水で希釈した。水層
を酢酸エチルで数回抽出して分離し、合併して水
および飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、１つの主要スポツトを示す残渣を
メタノールから再結晶して、上記反応で形成され
たＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンを得た。 m.p. 159〜161℃。 総得量 1.08ｇ。 メタンスルホン酸塩の製造は以下のようにして
実施した。Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―
8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン950mgを
約25mlの熱メタノールに溶解し、酸を2.5ミリモ
ル含むメタンスルホン酸溶液1.6mlを加えて冷却
した。混液をエーテルで希釈し、256℃で溶融
（分解）するメタンスルホン酸塩940mgを得た。 上記反応の出発物質であるＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンは、実
施例８においてリセルグ酸メチルの対応する６―
ｎ―プロピル誘導体を製造する反応操作により、
ジヒドロリセルグ酸メチルから製造し得る。 実施例 10 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルフイ
ニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリン・メタンスルホン酸塩1.2ｇ
を水100mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム685mg
を含む水25mlを加えて室温で17時間攪拌した。混
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、アルカ
リ層をクロロホルムとイソプロパノールとの混液
で抽出した。抽出液を分離して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去した。残渣を沸騰メタノ
ールに溶解してメタンスルホン酸0.2mlを加え、
室温に冷却して等容積のエーテルで希釈した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣を沸騰アセトン100ml
に溶解して濾過し、冷却して結晶性のＤ―６―ｎ
―プロピル―8β―メチルスルフイニルメチルエ
ルゴリン・メタンスルホン酸塩を得た。 m.p. 200〜209℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，56.31；Ｈ，7.09；Ｎ，6.57； Ｓ，15.03 実験値：Ｃ，56.09；Ｈ，6.85；Ｎ，6.41； Ｓ，14.86 対応する遊離塩基は標準法に従つて製造した。 m.p. 173〜175℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，69.05；Ｈ，7.93；Ｎ，8.48； Ｓ，9.70 実験値：Ｃ，68.99；Ｈ，7.68；Ｎ，8.71； Ｓ，9.76 該化合物はｍ―クロル過安息香酸のような過酸
と反応させて実施例11の化合物に酸化し得る。 実施例 11 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニ
ルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメ
チルエルゴリン3.6ｇ、メタンスルフイン酸ナト
リウム10ｇおよびDMF200mlから成る混液を窒素
気流中110℃で3.75時間加熱した。混液を水で希
釈して酢酸で数回抽出し、酢酸層を合して水およ
び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して酢酸エチルを留
去し、上記反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メチルスルホニルメチルエルゴリンか
ら成る残渣をクロロホルムに溶解した。このクロ
ロホルム溶液をフロリシル200ｇ上にクロマトグ
ラフし、メタノールの含有率を増加（２〜４％）
させながらクロロホルムで溶出した。得られた２
つの主要分画の一方は、TLCの出発物質よりも
少し先を移動し、他方は少し後を移動した。展開
速度の遅い成分を含む分画を合して溶媒を留去
し、残渣をメタノールから再結晶して結晶性のＤ
―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニルメ
チルエルゴリンを得た。 m.p. 184〜186℃。 総得量 690mg。 元素分析 計算値：Ｃ，65.86；Ｈ，7.56；Ｎ，8.09； Ｓ，9.25 実験値：Ｃ，66.08；Ｈ，7.49；Ｎ，7.88； Ｓ，9.05 メタンスルホン酸塩は、標準法に従つてメタノ
ール中で製造した。 実施例 12 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメ
チルエルゴリン7.2ｇを塩化メチレン100mlおよび
アセトニトリル380mlに溶解して三フツ化ホウ素
エーテラート6.3mlを加え、０〜５℃に冷却した。
次に、スルフリルクロリド1.80mlおよび塩化メチ
レン30mlから成る溶液を10分間にわたつて滴下
し、混液を約30分間冷却攪拌して５％アンモニア
水で希釈した。アルカリ層をクロロホルムとイソ
プロパノールとの混液で数回抽出し、抽出液を合
して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解してフロ
ロシル200ｇ上にクロマトグラフし、メタノール
含有率を増加（２〜３％）させながら塩化メチレ
ンで溶出した。クロマトグラムはTLCで追跡し
た。出発物質よりもわずかに速く展開する物質を
含む分画を採集して溶媒を減圧下に留去し、上記
反応で形成されたＤ―２―クロル―６―ｎ―プロ
ピル―８―メシルオキシメチルエルゴリンを含む
この分画をメタノールから再結晶して結晶性物質
を得た。 m.p. 130〜131℃。 収率 82％。 さらにメタノールから再結晶させて、133〜135
℃で溶融する化合物を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，57.49；Ｈ，6.35；Ｎ，7.06； Cl，8.93；Ｓ，8.08 実験値：Ｃ，57.29；Ｈ，6.20；Ｎ，7.12； Cl，9.13；Ｓ，8.21 メチルメルカプタン７ｇのDMF200ml溶液を氷
水浴で約０℃に冷却し、水素化ナトリウム9.6ｇ
を50％鉱油懸濁液として徐々に加えてメチルメル
カプチドを製造した。冷却浴を取り除いて約10分
間攪拌し、Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン6.2ｇの
DMF75ml溶液を速やかに滴下した。混液を窒素
気流中でさらに１時間攪拌して水で希釈した。水
溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を合して
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して酢酸エチ
ルを留去した。残渣をエーテルで洗浄し、ヘキサ
ンで希釈すると、上記反応で形成されたＤ―２―
クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカ
プトメチルエルゴリンから成る結晶性物質が得ら
れた。 m.p. 183〜186℃。 得量 4.4ｇ。 該化合物をメタンスルホン酸塩に変換し、メタ
ノール−エーテルから再結晶した。 m.p. 267〜269℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，53.98；Ｈ，6.57；Ｎ，6.29； Cl，7.97；Ｓ，14.41 実験値：Ｃ，54.22；Ｈ，6.64；Ｎ，6.45； Cl，8.13；Ｓ，14.20 実施例 13 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン
315mg、ｎ―プロピルヨウジド0.12ml、炭酸カリ
ウム275mgおよびDMF10mlを窒素気流中室温で約
22.5時間反応させ、実施例１と同様に処理してア
ルキル化を行つてＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチルエルゴリンを得た。この
生成物を実施例１に従つてメタンスルホン酸塩に
変換し、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメ
ルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホン酸塩
250mgを得た。 m.p. 約259〜262℃（分解）。 実施例 14 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 実施例４で製造したＤ―６―アリル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホ
ン酸塩51mgを、５％パラジウム―炭素10mgおよび
80％エタノール／20％水５mlを用いて水素圧1.01
×106dynes／cm2で水素化し、約20時間攪拌した。
触媒を濾去し、濾液を45℃において減圧濃縮し
た。残渣をメタノール10mlに溶解してフロロシル
0.5ｇに加え、メタノールを45℃において減圧留
去した。このフロロシルをクロマトグラフし、メ
タノールの含有率を増加（１〜10％）させながら
クロロホルムで溶出した。さらにTLCに付し、
出発物質よりも幾分速く展開する物質を含む分画
を採集して溶媒を減圧留去した。この残渣をエー
テルから再結晶して減圧乾燥し、Ｄ―６―ｎ―プ
ロピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリ
ン31mgを得た。 m.p. 約253〜256℃（分解）。 実施例 15 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルフイニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン1.05ｇ（3.0ミ
リモル）、メチルスルホン酸0.20ml（3.1ミリモ
ル）およびメタノール50mlから成る溶液をｍ―ク
ロル過安息香酸（85％）665mg（3.3ミリモル）の
クロロホルム25ml溶液に徐々に加え、窒素気流中
で0.5時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に留去し、
TLCにより実質的にワン・スポツトを示した残
渣のクロロホルム溶液を酸化アルミニウム50ｇを
通して濾過し、さらにフロリシルを通して濾過し
た。フロリシルを２〜４％メタノールで洗浄し、
合併した溶液をジエチルエーテルで希釈してＤ―
２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メチルス
ルフイニルメチルエルゴリンを結晶化させた。 m.p. 142〜150℃。 得量 250mg。 元素分析 計算値：Ｃ，62.53；Ｈ，6.91；Ｎ，7.68； Cl，9.71； 実験値：Ｃ，62.66；Ｈ，6.73；Ｎ，7.50； Cl，9.88；Ｓ，9.01 実施例 16 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルホニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルフイニルメチルエルゴリン0.49ｇ（1.3
ミリモル）およびメチルスルホン酸0.10ml（1.5
ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、これをｍ
―クロル過安息香酸295mg（1.5ミリモル）のクロ
ロホルム25ml溶液に徐々に加えた。混液を窒素気
流中で0.5時間攪拌し、有機溶媒を留去した。
TLCにより、実質的にワン・スポツトを示した
残渣のクロロホルム溶液を酸化アルミニウム50
ｇ、次いでフロリシルを通して濾過した。溶液を
ジエチルエーテルで希釈してＤ―２―クロル―６
―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニルメチル
エルゴリンを結晶化させた。 m.p. 212〜215℃（分解）。 得量 275mg。 元素分析 計算値：Ｃ，59.91；Ｈ，6.62；Ｎ，7.35； Ｓ，8.42；Cl，9.31； 実験値：Ｃ，59.63；Ｈ，6.34；Ｎ，7.14； Ｓ，8.32；Cl，9.38； パーキンソン症候群の治療における化合物
（）の有用性の証拠として、６―ヒドロキシド
パミンによる障害を持つラツトを使用した試験法
において、化合物（）は回転行動（turning
behavior）に影響を及ぼすことが見出された。
この試験法においては、黒色―新線状体（nigro
―neostriatal）による障害を有するラツトを用
いた（Ungersted and Arbuthnott，Brain Res，
24，485（1970）］。ドパミンアゴニスト作用
（dopamine agonist activity）を有する化合物
は、病巣と反対側にラツトを回転させる。潜伏期
間（これは化合物によつて異なる）後、回転数を
15分間にわたつて数えた。Ｄ―６―ｎ―プロピル
―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン・メ
シレートは、６〜７分という非常に短い潜伏期間
を有するだけでなく、１ラツトあたり平均105回
の回転数を惹き起こす。 この化合物および他の関連化合物をラツトの回
転行動試験に付した結果を下記表１にまとめた。
各化合物は水に溶解してラツトに腹腔内投与し
た。表１において、第１欄は化合物名、第２欄は
腹腔内投与量（mg／Kg）、第３欄は回転行動を示
すテスト動物の百分率、第４欄は潜伏期間、第５
欄は活性期、そして第６欄は潜伏期間後、最初の
15分間に観察された平均回転数をそれぞれ表わ
す。 【表】 化合物（）はパーキンソン症候群の治療剤と
して有用である。 投与―応答曲線によれば、Ｄ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン・
メシレートは対応するＤ―６―メチル化合物より
も、６―ヒドロキシドパミンによる障害を有する
ラツトの回転行動テストにおいて約30倍強力であ
る。 さらに、化合物（）、特にＤ―６―ｎ―プロ
ピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン
およびそのΔ8とΔ9化合物は、ドパミン
（tritiated）と、牛の脳の線条体膜（striatal
synaptosomes of bovine brain）に存在するド
パミン受容体との親和力の高い結合の抑制剤とし
て極めて強力である［Bymaster and Wong，
Fed.Proc.，36，1006（1977）］と共に、パーキン
ソン症候群の治療剤としても有用である。表２
は、本発明および先行技術の様々なエルゴリン、
８―エルゴレンおよび９―エルゴレンの抑制能を
示したものである。表において、第１欄は化合物
名、そして第２欄は、初期反応速度を1/2の速度
に減速するために要する抑制剤の濃度Ki（ナノモ
ル単位）を表わす。 【表】 化合物（）、特にＤ―６―ｎ―プロピル―8β
―メチルメルカプトメチルエルゴリンは、殆んど
のエルゴレン類もしくはエルゴリン類がセロトニ
ン拮抗剤であるのに対して、むしろセロトニンア
ゴニストである。 以下に、６―ｎ―プロピル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン・メシレートに係る毒性
データを示す。 【表】 化合物（）をパーキンソン症候群の治療剤ま
たは他の薬理作用に用いる場合には、エルゴリ
ン、８―エルゴレンもしくは９―エルゴレンまた
はそれらの塩を製薬的に許容され得る酸と共に、
哺乳動物の体重１Kgあたり0.01〜15mgの割合で、
パーキンソン病の患者に投与する。Ｄ―６―ｎ―
プロピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴ
リンの場合には、0.01〜0.5mgの投与量を用いる。
経口投与が好ましい。非経口投与の場合には、当
業者に公知の薬理的な剤型によつて皮下注射する
のが好ましい。他の非経口投与法、例えば腹腔
内、筋肉内もしくは静脈内注射も同様に有効であ
る。特に静脈内および筋肉内投与の場合には、水
に可溶の製薬的に許容し得る塩を用いる。経口投
与の場合には、化合物（）を遊離塩基あるいは
その塩の形で標準の製薬的な賦形剤と混合しては
め込み式のゼラチンカプセルに封入、あるいは錠
剤に製剤してもよい。 以下に、６―ｎ―プロピル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン・メシレートを錠剤に製
造した場合の製剤例を示す。ただし、これらの製
剤は本発明に係る製剤の限定を意図するものでは
ない。 製剤例 １ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.0685 （ペルゴリド0.0525と等価） 乳糖NF 288.0515 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.13 300.00 製剤例 ２ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.0685 （ペルゴリド0.0525と等価） 乳糖NF 287.0515 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.13 Ｌ―またはDL―メチオニン 1.0 300.00 製剤例 ３ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 1.37 （ペルゴリド1.05と等価） 乳糖NF 287.88 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース−５ 2.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 赤色酸化鉄純品 0.5 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00 製剤例 ４ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 1.37 （ペルゴリド1.05と等価） 乳糖NF 285.88 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 モルト−デキストリン（５または15） 5.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 赤色酸化鉄純品 0.5 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00 製剤例 ５ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.343 （ペルゴリド0.2625と等価） 乳糖NF 287.057 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.65 FD＆ＣブルーNo.２アルミニウムレーキ 0.2 300.00 製剤例 ６ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.343 （ペルゴリド0.2625と等価） 乳糖NF 286.557 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.65 FD＆ＣブルーNo.２アルミニウムレーキ 0.2 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00
有効成分とするパーキンソン症候群の治療用組成
物に関する。 一般に、エルゴリン環： を基本骨格とする化合物は、驚くほど種々の薬理
作用を有する。例えば、多くのリセルグ酸（8β
―カルボキシ―６―メチル―９―エルゴレン）ア
ミド類は価値のある独特な薬理特性を有する。
［上記構造式の俗名は“エルゴリン”であつて、
リセルグ酸に関連する９，10−二重結合化合物は
９，10―ジデヒドロエルゴリンよりもむしろ９―
エルゴレンと呼ばれている。本明細書では、Ｄ―
エルゴリン、Ｄ―８―エルゴレンもしくはＤ―９
―エルゴレンという命名法を特定化合物の命名に
用いる。文字“Ｄ”は、５位の炭素原子の配位が
Ｒで示される立体化学配位であつて、水素がβ配
位、即ち、エルゴリン環の上部側にあることを示
している。しかしながら、最近ではこの“Ｄ”を
省略しており、その理由は、新しく合成されたエ
ルゴリン類もしくはエルゴレン類が、一般にリセ
ルグ酸もしくはエリモクラビンのような天然物の
誘導体であつて、すべてがＲ立体化学（“Ｄ”系）
配位であり、５位の炭素における立体化学的配位
が維持されるからである。本明細書に開示した全
てのエルゴリン類もしくはエルゴレン類の化合物
もしくは化合物群は、その特定あるいは一般名に
“Ｄ”と記載されていなくてもＲ立体化学配位を
有することは言うまでもない。］リセルグ酸の薬
理的に活性なアミド類には、天然の分娩促進アル
カロイド類（例えば、エルコルニン、エルゴクリ
プチン、エルゴノビン、エルゴクリレスチン、エ
ルゴシン、エルゴタミン）および合成分娩促進剤
（例えば、メテルギン）ならびに合成幻覚剤（例
えば、リセルグ酸ジエチルアミドまたはLSD）
が含まれる。一般にジヒドロ麦角アルカロイド類
として知られる６―メチル―８―カルボキシエル
ゴリンのアミド類は、麦角アルカロイドそのもの
よりも低毒性で効力の弱い分娩促進剤である。最
近、クレメンズ、セモンスキー、メイテス
（Clemens、Semonsky、Meites）およびその協
同実験者達によつて、多くの麦角関連医薬にプロ
ラクチン抑制作用のあることが見出された。この
ような医薬の具体例としては、エルゴコルニン、
ジヒドロエルゴコルニン、２―ブロモ―α―エル
ゴクリプチンおよびＤ―６―メチル―８―シアノ
メチルエルゴリンが挙げられる。エルゴリン化学
分野の新しい発見に関する引用文献を以下に列記
する。 Nagasawa and Meites，Proc.Soc.Exp't'l.
Biol.Med.，135，469（1970）；Lutterbeck et
al.，Brit.Med.J.，228（July24，1971）；Heuson
et al.，Europ.J.Cancer，353（1970）；Coll.
Czech.Chem.Commun.，33，577（1968）；
Nature，221，666（1969）；Seda et al.，J.
Reprod.Fert.，24，263（1971）；Mantle and
Finn，id．，441；Semonsky and co−workers，
Coll.Czech.Chem.Comm.，36，2200（1971）；
Schaar and Clemens，Endocr.，90，285〜288
（1972）；Clemens and Schaar，Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.，139，659〜662（1972）；Bach and
Kornfeld，Tetrahedron Letters，3225（1974）；
Sweeney，Clemens，Kornfeld and Poore，
64th Annual Meeting，American Association
for Cancer Research，April1973。 また、エルゴリン類あるいはリセルグ酸誘導体
に関する最近の特許には下記のものが含まれる： 米国特許第3923812号、同第3929796号、同第
3944582号、同第3934772号、同第3954988号、同
第3957785号、同第3959288号、同第3966739号、
同第3968111号、同第4001242号。 振顫麻痺として知られるパーキンソン病は、18
世紀後半に初めて発表された。パーキンソン病は
振顫、筋硬剛および姿勢反射喪失で特徴づけら
れ、症候は10〜20年間にわたつて徐々に進行して
廃人に至る。パーキンソン症候群という用語に
は、パーキンソン病だけではなく、医薬によつて
誘発されたパーキンソン病および後脳炎パーキン
ソン病も含まれる。パーキンソン症候群の治療に
は、対症、保存および軽減療法が含まれる。パー
キンソン病は、振顫よりもむしろ硬縮および無動
症に有効な種々のコリン作動抑制剤で治療され
る。最近、患者の脳中に、パーキンソン症候群に
よる別なカテコラミン成分が見出されたことから
ｌ―ドパ（ｌ―ジヒドロキシフエニルアラニン）
が用いられているが、ｌ―ドバは速やかに代謝さ
れるので、脳カテコールアミンの減成を妨げるた
めにモノアミンオキシダーゼ抑制剤の使用が勧め
られている。ｌ―ドパをデカルボキシラーゼ抑制
剤と共に用いると脳のｌ―ドバ濃度が上昇し、パ
ーキンソン症候群の症状の軽減が望まれる。コロ
デイ等（Corrodi and co−workers）によれば、
ある種の麦角誘導体（例えば、天然アルカロイド
のエルゴコルニン）は長期間のドパミン受容体興
奮剤であつて、パーキンソン病の治療に有用であ
る［J.Pharm.Pharmac.，25，409（1973）］。ま
た、ジヨンソン等は、エルゴコルニンと２―ブロ
ム―α―エルゴクリプチンがドパミン受容体を刺
激する、というコロデイ等の説を議論し、他の麦
角アルカロイドに着目した［Johnson et al.，
Experientia，29，763（1973）］。さらに、ストー
ンは上記実験を確認すると共に、さらに麦角アル
カロイド類がドパミン受容体刺激作用を有するこ
とを立証した［Trever W.Stone，Brain
Reseach，72，1977（1974）］。 麦角アルカロイド分野で実施されている主な化
学的修飾法には、天然アルカロイドの特性を、す
べてではないが１つ以上含有する合成リセルグ酸
アミドの製造法が含まれる。最近の研究の着眼点
がCNS効果を有しないプロラクチン抑制剤の発
見に向けられているにもかかわらず、その化学的
な興味の中心はエルゴリン環系の８位に置換にあ
る。しかしながら、エルゴリンの６位のメチル基
を他の基、特に高級アルキル基で置換する反応に
関しては、いくつかの刊行物がある。Fehr，
StadlerとHoffmanは、リセルグ酸およびジヒド
ロリセルグ酸メチルエステルを臭化シアンと反応
させた［Helv.Chim.Acta，53，2197（1970］。得
られた６―シアノ誘導体を亜鉛粉末および酢酸で
処理して対応する６―ノル誘導体とし、これを例
えば、ヨウ化エチルでアルキル化すると、６―ノ
ル―６―エチルリセルグ酸メチルエステルと対応
するイソリセルグ酸エステルとの混合物が得られ
た。リセルグ酸メチルの６―エチル―９，10―ジ
ヒドロ誘導体である６―エチル―8β―メトキシ
カルボニルエルゴリンも製造した。これらの新し
い誘導体の有用性に関する記載はなかつた。ベル
ナルデイ等は、α―遮断剤ニセルゴリンの様々な
類似体を製造した［Bernardi et al.，Il
Farmaco−Ed.Sci.，30，789（1975）］。出発物質
には１―メチル―６―エチル（アリル、シクロプ
ロピルメチル）―8β―ヒドロキシメチル―10α―
メトキシエルゴリンのような化合物が含まれる。
これらの出発物質は、次々に対応する10α―メト
キシ―8β―（５―ブロムニコチニルメチル）誘
導体に変換される。最近の報文には、8β―シア
ノメチルエルゴリンおよび8β―メチルエルゴリ
ン（６―ノルフエストウクラビン）の６―アルキ
ル類似体の製造法が開示され、６―エチル、６―
ｎ―プロピル、６―イソプロピル、６―ｎ―ブチ
ル、６―イソブチルおよび６―ｎ―ヘプチル誘導
体が含まれている［Krepelka，Army，Kotva
and Semonsky，Coll.Czech.Chem.Commun.，
42，1209（1977）］。これらの化合物は、対応する
６―メチル誘導体と比較して、ラツトにおける抗
乳汁分泌および抗卵着床作用を桁違いに増加させ
る。このような生物学的試験の詳細は報告者等に
よれば、速く発表の予定とされている。エリモク
ラビン（６―メチル―８―ヒドロキシメチル―８
―エルゴレン）の６―アルキル誘導体の製造も報
告されている［Cassady and Floss，Lloydia，
40，90（1977）］。この報文によれば、プロラクチ
ン抑制効果は、Ｎ−６位のアルキル基の大きさを
メチルからプロピルにするに従つて増加するが、
ブチルになると低下する。ニワグチ等は、６―ノ
ルリセルグ酸ジエチルアミドを製造し、この中間
体を再びアルキル化してLSDの対応する６―ア
リル、６―エチルおよび６―ｎ―プロピル誘導体
を製造している［Niwaguchi et al.，J.Pharm.
Soc.（Japan Yakugaku Zasshi，96，673
（1976）］。これらの薬理学については別に議論さ
れている［Hashimoto et al.，Europ.J.Pharm.，
45，341（1977）］。 米国特許第3920664号にはＤ―２―ハロ―６―
アルキル（メチル、エチル、ｎ―プロピル）―
8β―シアノメチルエルゴリン類が開示されてお
り、対応する６―メチル化合物を脱メチル化し、
Fehr等の方法（同上）に従つて再アルキル化し
て製造されている。また、米国特許第3901894号
には、２位の炭素が塩素または臭素で任意に置換
された６―メチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンが開示されている。さらに、米国特
許第3959288号には８―メトキシメチル化合物の
類似体が開示されている。 前記エルゴリン類もしくはエルゴレン類の大部
分は活性なプロラクチン抑制剤である。これらの
化合物のあるものはパーキンソン症候群の治療に
有用である。例えば、α―ブロムエルゴクリプチ
ン（ブロムクリプチン）についてはBrit.J.Clin.
Pharm.，３，571（1976）およびBrit.Med.J.，
４，442（1974）を、また、レルゴトリルについて
はNeurology，25，459（1975）を参照。 本発明は、エルゴリン系に属するパーキンソン
症候群の治療に用い得る化合物を有効成分とする
医薬組成物に関する。本発明に係る新規化合物
は、式（）： ［式中、R1はエチル、ｎ―プロピルまたはアリ
ル、ＹはＯ、Ｓ、SOまたはSO2、Ｘは水素、塩
素、または臭素、破線は二重結合の任意の存在を
それぞれ表わす］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る
酸付加塩である。 上記式（）においてＹがＯ、ＳまたはSO2で
あり、他の置換基が前記と同意義を有する化合物
は、式（）： ［式中、Ｑは脱離基、Ｘは水素、塩素または臭
素、R2は水素、エチル、ｎ―プロピルまたはア
リルをそれぞれ表わす。］ で表わされる化合物を順不同に下記(A)〜(D)の任意
の試薬と反応させて製造する。 (A) R2が水素の場合はアルキル化剤、 (B) 一般式（）で表わされる置換試薬（８位） R3−Ｙ−CH3 （） ［式中、ＹはＯ、ＳまたはSO2、R3はアルカリ
金属または第四級アンモニウム残基をそれぞれ
表わす］； (C) Ｘが水素の場合はハロゲン化剤； (D) R2がアリルの場合および／またはΔ8もしく
はΔ9結合が存在する場合は水素化剤。 ＹがSOを表わす場合の化合物（）は、Ｙが
Ｓを表わす対応する化合物の酸化によつて得られ
る。酸化剤としてはｍ―クロル過安息香酸のよう
な過酸または過ヨウ素酸塩が適する。 式（）の製薬的に許容され得る酸付加塩に
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、亜硝酸および亜リン酸のような無機
酸ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フエ
ニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およ
びアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸のような非毒性有機酸から誘
導された塩が含まれる。このような製薬的に許容
され得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素
塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、、ギ酸塩、、イソ酪酸塩、カプリン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シユウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチルン―１，４―ジオエート、ヘキシ
ン―１，６―ジオエート、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニ
ル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β―ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン―１―スルホン酸塩およびナフタレン―２
―スルホン酸塩がある。 式（）において、Ｑは脱離基である。この脱
離基は、式（）で表わされる試薬と反応するカ
チオンを８位にもたらす。この脱離基としては、
例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、または
メチル、エチル、プロピル、フエニル、ベンジル
もしくはトリスルホン酸エステルが適する。 前記式（）において、R3はナトリウムまた
はカリウムのようなアルカリ金属を表わし、好ま
しくはナトリウムである。R3はまた、立体的に
嵩高い第四級アンモニウム残基、具体的にはＮ，
Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―ベンジルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウムまたはＮ，Ｎ，Ｎ
―トリエチル―Ｎ―オクタデシルアンモニウムで
あり、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―
ベンジルアンモニウムメチレートである。R3は、
すべての場合にカチオンを形成し得る。 前記工程(A)で用いられるアルキル化剤は、例え
ば、ハロゲン化エチル、ｎ−プロピルもしくはア
リルである。不活性溶媒としてDMA、DMF、
アセトニトリルまたはニトロメタンのような極性
有機溶媒が適する。反応は20〜50℃で実施する。
酸捕集剤として混液中に存在していてもよい適切
な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムのよう
な不溶の無機塩基ならびに第三級アミン、特にピ
リジンのような芳香族第三級アミンなどの可溶塩
基が含まれる。 化合物（）を製造する前記工程(B)において用
いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）またはアルカノー
ル（例えば、メタノール）のような有機極性溶媒
が適する。反応は室温から還流温度の間で実施す
る。 前記工程(C)で用いられる適切なハロゲン化剤に
は、Ｎ―クロルスクシンイミド、Ｎ―クロルアセ
トアニリド、Ｎ―クロルフタルイミド、Ｎ―クロ
ルテトラクロルフタルイミド、１―クロルベンゾ
トリアゾール、Ｎ―クロル―２，６―ジクロル―
４―ニトロアセトアニリド、Ｎ―クロル―２，
４，６―トリクロルアセトアニリドおよびスルフ
リルクロリドが含まれており、後者の試薬は単独
で、あるいは三フツ化ホウ素エーテレートと共に
用いられる。Ｎ―ブロムスクシンイミドによるハ
ロゲン化に適する溶媒はジオキサンである。Ｎ―
クロルスクシンイミドおよび他の殆んどの陽性ハ
ロゲン化合物の場合にはDMFを用いるが、スル
ホニルクロリドの場合にはCH2Cl2、CH3NO2ま
たはCH3CNを用いる。反応は通常室温で実施さ
れる。 ６―アリル基は、触媒（例えば、パラジウム−
炭素）による水素化など、標準の水素化法によつ
て６―ｎ―プロピル基に水素化し得る。これは、
前記工程(D)に示されている。 同様に工程(D)に記載されているように、Δ8も
しくはΔ9における任意の二重結合は、最終工程
を含むいずれの反応段階においても、水素化によ
つて対応する飽和化合物に還元し得る。ハロゲン
化剤としては、例えば白金もしくはパラジウム触
媒が適する。この還元によつて形成される化合物
は8β―化合物である。 工程Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは、いずれの順序で実
施してもよい。従つて、どの工程も最終工程とな
り得る。 式（）で表わされる化合物の具体例には以下
のものが含まれる。 Ｄ―６―エチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリン・マレイン酸塩、 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
トキシメチルエルゴリン・コハク酸塩、 Ｄ―６―アリル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリン・塩酸塩、 Ｄ―２―ブロム―６―アリル―8β―メトキシ
メチルエルゴリン・酒石酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチル―９―エルゴレン・臭化水素酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―８―メトキシメチル―
８―エルゴレン・マレイン酸塩、 Ｄ―２―クロル―６―アリル―8β―メトキシ
メチル―９―エルゴレン・安息香酸塩、 Ｄ―２―ブロム―６―エチル―８―メチルメル
カプトメチル―８―エルゴレン・リン酸塩、 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニ
ルメチル―９―エルゴレン・マレイン酸塩。 好ましい化合物は、式（）においてR1がｎ
―プロピル、ＹがＳ、そしてＸおよび破線が前記
と同意義を有する場合である。特に好ましい化合
物群は、R1がｎ―プロピル、ＹがＳ、Ｘが水素、
そして破線が前記と同意義を有する場合である。
他の好ましい化合物群は、８位に硫黄原子を含む
基、即ち、ＹがＳまたはSO2であつて、R1がｎ―
プロピル、そして、破線が飽和二重結合を表わす
場合である。 化合物（）は、化合物（）を経て、数多く
の異なつた出発物質より、様々な方法で製造され
る。容易に入手し得る出発物質の一つにはリセル
グ酸（Ｄ―６―メチル―8β―カルボキシ―９―
エルゴレン）があり、選択したクラビセプス種
（Claviceps species）の発酵によつて産生され
る。８位のカルボキシをエステル化し、形成され
たエステル基をさらに還元すると、８―ヒドロキ
シメチルが得られる。同一化合物を、米国特許第
3709891号の製法に従つて発酵させて得られる他
の出発物質、即ち、エリモクラビンからも製造し
得る。 いずれの出発物質から製造したＤ―６―メチル
―8β―ヒドロキシメチル―９―エルゴレンの６
―メチル基は、米国特許第3920664号の実施例８
に従つてエチル、アリルまたはｎ―プロピルで置
換され得る。この方法によれば、臭化シアンを単
独で、あるいは、好ましくは不活性溶媒中で、例
えばＤ―６―メチル―8β―ヒドロキシメチル―
９―エルゴレンと反応させると対応する６―シア
ノ誘導体が得られる。この反応に適する不活性溶
媒には、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素および塩化エチレンのようにクロル化された炭
化水素、ベンゼン、トルエンおよびキシレンを含
む芳香族炭化水素、ならびにDMA、DMFおよ
びDMSOなどの極性溶媒が含まれる。反応温度
は重要要件ではなく、室温から、反応に用いる溶
媒の沸点までの温度を用いてもよい。シアノ基は
亜鉛粉末と酢酸による還元反応で容易に除去する
ことができ、得られたＮ―６位の第二級アミン
を、例えば塩基の存在下にヨウ化エチルでアルキ
ル化するとＤ―６―エチル―8β―ヒドロキシメ
チル―９―エルゴレンが得られる。亜鉛と酢酸に
よる開裂反応は、一般に溶媒の沸点近く（100〜
120℃）で実施される。シアノ基の脱離は、酸性
もしくは塩基性加水分解によつても実施される。
さらに、亜鉛と酢酸の代わりにラネー・ニツケル
と水素のように、他の還元剤を用いてもよい。ま
た別に、９―エルゴレンのＮ―メチル基はメチル
クロロホルメート、フエニルクロロホルメート、
ベンジルクロロホルメートおよびトリクロルエチ
ルクロロホルメートのようなクロロホルメートと
反応させて除去し得る。得られた中間体カルバメ
ートは所望の６―ノル第二級アミンに開裂し得
る。第二級アミンを、例えばエチル、ｎ―プロピ
ルもしくはアリルハライド、またはトシレートで
アルキル化する反応は、不活性溶媒中、好ましく
はDMA、DMF、アセトニトリルまたはニトロ
メタンのような極性有機溶媒中、20〜50℃で実施
される。酸捕集剤として混液中に含まれる塩基と
しては、不溶の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水
酸化ナトリウム）と共に可溶の塩基（例えば、第
三級アミン類、特にピリジンのような芳香族第三
級アミン）が適する。次に、炭素８位のヒドロキ
シメチルを容易に置換し得る基、例えばｐ―トル
エンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ
キシ（ｐ―トシルまたはメシル誘導体）でエステ
ル化する。エステル化反応には酸ハライドもしく
は無水物、即ち、メシルクロリドまたはｐ―トシ
ルブロミドを用いる。この反応は、コリジン、ピ
リジンもしくはピコリンのような芳香族第三三級
アミン溶媒で実施するのが好ましい。反応温度は
20〜50℃である。このエステル基は、米国特許第
3901894号の実施例３に従つて、メチルメルカプ
ト基で置換し得る。同様に、メシルオキシまたは
ｐ―トシルオキシは、塩基中でメタノールと反応
させてメトキシで、あるいはメタンスルフイン酸
ナトリウムと反応させてメチルスルホニルで置換
し得る。この置換反応は、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムエトキシドのような塩基を用いて、メチ
ルメルカプチドナトリウムなどのナトリウム塩を
形成することによつて実施される。反応には、
DMA、DMFまたはDMSOのような相互不活性
極性溶媒が用いられる。混液は、一般に50〜100
℃に加熱する。メシルオキシまたはｐ―トシルオ
キシをメトキシで置換する反応は、第四級アンモ
ニウム塩基の存在下にメタノールで実施される。 前記反応操作によれば、６位のアルキル化が行
われてから８位の最終置換反応が実施される。こ
の２つの工程を入れ替えること、つまり、６位の
アルキル化が実施される前に８位の置換反応を行
うことも、本発明の範囲内に含まれる。これらの
工程順序の入替は、当業者には公知のことであ
る。 ８―メチルスルホニルメチル化合物（）の製
造における中間体である８―メチルスルフイニル
メチル―９―エルゴレンは、対応する８―メチル
メルカプトメチル化合物を室温において過ヨウ素
酸塩もしくは同様な酸化剤（例えば、過安息香酸
もしくは過酢酸のような過酸）と反応させて製造
する。常法では、水に可溶な９―エルゴレンの塩
を用い、中性もしくは酸性条件下においては水が
反応溶媒である。 このようにして製造された６―ｎ―プロピル
（エチルもしくはアリル）８―メトキシ、メチル
スルホニルまたはメチルカプトメチル―９―エル
ゴレン類は、式（）で表わされる化合物の範囲
内に含まれる。これらの化合物をさらに米国特許
第3920664号に記載の方法によつて２位をクロル
化またはブロム化すると、式（）においてR1
が塩素または臭素で、Δ9二重結合が存在する化
合物が得られる。この製法に用い得るハロゲン化
剤には、Ｎ―クロルスクシンイミド、Ｎ―クロル
アセトアニリド、Ｎ―クロルフタルイミド、Ｎ―
クロルテトラクロルフタルイミド、１―クロルベ
ンゾトリアゾール、Ｎ―クロル―２，６―ジクロ
ル―４―ニトロアセトアニリド、Ｎ―クロル―
２，４，６―トリクロルアセトアニリドおよびス
ルフリルクロリドが含まれ、特にスルフリルクロ
リドは単独で、あるいは三フツ化ホウ素エーテレ
ートと共に用いられる。Ｎ―ブロムスクシンイミ
ドによるハロゲン化の溶媒としてはジオキサンが
有用である。Ｎ―クロルスクシンイミドと他の殆
んどの陽性ハロゲン化合物の場合にはDMFを用
いるが、スルフリルクロリドの場合には、
CH2Cl2、CH3NO2またはCH3CNを溶媒として用
いる。反応は、通常室温で実施される。 上記ハロゲン化は、工程ＡおよびＢの後に行わ
れるものとして説明されているが、工程Ａおよび
Ｂの前に実施してもよい。所望であれば、ハロゲ
ン化は水素化の後に行つてもよい。 上記出発物質の一つであるリセルグ酸は、不活
性溶媒中、好ましくは低級アルカノール中、酸化
白金または他の適当な触媒を用いて水素化するな
どの方法により、対応するジヒドロ化合物、即ち
ジヒドロリセルグ酸に還元し得る。例えば、標準
法によつてエステル化するとジヒドロリセルグ酸
メチルが得られる。次に概略をすでに述べたよう
にＮ―６位のメチル基を臭化シアンと反応させる
と第二級アミンが得られる。この第二級アミンを
エチルヨウジド、ｎ―プロピルヨウジドまたはア
リルブロミドでアルキル化すると、６位にエチ
ル、ｎ―プロピルまたはアリル、そして８位にメ
トキシカルボニルを有する化合物が得られる。ま
た、第二級アミンは、第三級アミン塩基の存在下
に室温において、アセチルクロリドもしくはプロ
ピオニルクロリドで対応するアミドにアシル化し
得る。６位のアミド基と８位のエステル基を
THF中、室温において水素化アルミニウムリチ
ウムのような金属水素化物で同時に還元すると、
対応するＤ―６―エチル（またはｎ―プロピル）
―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得られる。
さらに、６位のアルキル基を触媒による水素化の
ように、標準の水素化によつて還元すると６―ｎ
―プロピル化合物が得られる。同様に、Ｄ―６―
エチル（もしくはｎ―プロピルあるいはアリル）
―8β―メトキシカルボニル化合物は、室温にお
いてエーテル性溶媒中（ジエチルエーテルまたは
THF）、LiAlH4もしくはNaBH（OCH3）3で、ま
たはエタノール中、還流温度においてNaBH4の
ような金属水素化物で還元すると、対応する8β
―ヒドロキシメチル誘導体が得られる。8β―ヒ
ドロキシメチル基のヒドロキシを前記のようにメ
タンスルホニルクロリドでエステル化し、得られ
たメシルオキシ誘導体をメタノール、メタンチオ
ールもしくはメタンスルフイン酸の塩と反応させ
ると、式（）において任意の二重結合が飽和状
態にあり、Ｘが水素、R1とＹが前記と同意義を
有する化合物が得られる。これらの誘導体はいず
れも、米国特許第3920664号の製法に従つて２位
をクロル化もしくはブロム化して、式（）にお
いてＸが塩素または臭素、任意の二重結合が飽和
状態で、R1とＹが前記と同意義を有する化合物
に変換し得る。対応するΔ9−エルゴレンを製造
する際の反応条件と同じ条件を用いた。 前記エルゴリン化合物は、他の容易に入手し得
る出発物質であるエリモクラビンから、Δ8二重
結合を還元することによつて製造され、Ｄ―６―
メチル―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得
られる。同一の一連反応、即ち、エチル、ｎ―プ
ロピルもしくはアリルによる６位のメチルの置換
反応、および中間体のメシレートエステルを経る
メトキシメチル、メチルスルホニルメチルもしく
はメチルメルカプトメチルによるヒドロキシメチ
ルの置換反応は、前記のように実施される。 最後に、エリモクラビンそのものもリセルグ酸
メチルに基づいた前記反応操作、即ち、臭化シア
ンとの反応および６―シアノ基の除去を含む６―
メチル基の脱離、得られた第二級アミンとアルキ
ルもしくはアリルハライドとの反応によるＤ―６
―エチル、ｎ―プロピルもしくはアリル―８―ヒ
ドロキシメチル―８―エルゴレンの製造、に付す
ことができる。この場合、ヒドロキシメチルのヒ
ドロキシがアリル性ヒドロキシであるので塩素に
よる置換が実施され、得られたアリル性塩素をメ
トキシ、メチルスルホニルもしくはメチルメルカ
プトで容易に置換すると、式（）において二重
結合が８位に存在し、ＹとR1が前記と同意義を
有する化合物が得られる。アリル性ヒドロキシの
クロル化剤としてはトリフエニルホスフインと四
塩化炭素との混合物が好ましいが、他のクロル化
剤、例えば塩酸、臭化水素酸、ジエチルエーテル
塩酸塩、亜リン酸トリハライドもしくは塩化ホス
ホリルを用いてもよい。このような強力な試薬を
用いる場合には、望ましくない副産物を避けるよ
うな反応条件を用いることに注意する必要があ
る。前記のように、Ｘが塩素または臭素である化
合物（）は、Ｘが水素を表わす対応する化合物
から前記のようにして製造し得る。この２位にお
けるクロル化またはブロム化は、例えば８位にエ
ステル基を有する他の前記中間体で置き換えるこ
とができる。このエステル基は、後にメトキシメ
チルもしくはメチルメルカプトメチルで置換され
得る。 ８位もしくは９位の任意二重結合は、最終工程
を含めて反応のいずれの段階においても、対応す
る飽和化合物に還元し得る。使用される還元剤は
標準試薬であつて、具体的には例えば白金もしく
はパラジウムによる触媒的水素化剤である。この
還元によつて得られる化合物は8β化合物である。 前記説明から明らかなように、６位のアルキル
化、８位の置換、２位のハロゲン化、Δ8もしく
はΔ9二重結合または６―アリルの任意の水素化
は、いずれも、化合物（）の製造工程の最後に
行われてもよい。これらの各工程の反応順序を変
えることは、当業者の能力内のものである。 化合物（）およびその酸付加塩は白色の結晶
性固体であつて、有機溶媒から容易に再結晶し得
る。該化合物の製法を以下の実施例で詳述する。 実施例 １ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 ジヒドロリセルグ酸メチル100ｇおよび塩化メ
チレン2.5から成る溶液を調製し、臭化シアン
100ｇを加え、室温において約24〜25時間放置し
た。溶液のアリコートを薄層クロマトグラフイー
（TLC）に付すと、いくつかの小さなスポツトと
共に主要スポツトを１つ示した。上記反応で形成
されたメチル ６―シアノ―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンを含む有機層を酒石酸水溶液、
水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥して溶媒
を減圧下に留去した。残渣をTLCに付すと出発
物質よりも極性の小さい主要スポツトを示し、該
スポツトはＤ―６―シアノ―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンに対応するものであつた。 m.p. 約202〜205℃。 得量 98.5ｇ。 Ｄ―６―シアノ―8β―メトキシカルボニルエ
ルゴリン59.6ｇ、亜鉛粉末300ｇ、酢酸2.5およ
び水500mlから成る混液を窒素雰囲気中で約７時
間加熱還流し、室温においてさらに16時間放置し
た。混液を濾過し、濾液を氷上に注加し、14N水
酸化アンモニウム水溶液を加えて塩基性にした。
アルカリ層をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
クロロホルムを留去すると、上記反応で形成され
たＤ―8β―メトキシカルボニルエルゴリンから
なる残渣を得た。 m.p. 154〜156℃。 得量 46.9ｇ。 TLCは主要スポツト１つと、出発物質に対応
する小さなスポツトを示した。 また別に、Ｄ―６―シアノ―8β―メトキシカ
ルボニルエルゴリン98.5ｇをジメチルホルムアミ
ド（DMF）中、ラネー・ニツケルで水素化した。
初期の水素圧は3.44×106dynes／cm2であつた。反
応後、混液を濾過し、濾液を減圧下に容積200ml
に濃縮した。この混液を酒石酸水溶液に注加して
酸性層を酢酸エチルで抽出し、水層に14Nアンモ
ニア水を加えて塩基性にした。アルカリ層を酢酸
エチルで抽出して分離し、水および飽和食塩水で
洗浄して乾燥し、減圧下に溶媒を留去してＤ―
8β―メトキシカルボニルエルゴリンを得た。 m.p. 150〜153℃。 得量 68.8ｇ（76％）。 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン10.8
ｇ、ｎ―プロピルヨウジド10ml、炭酸カリウム
8.2ｇおよびDMF200mlから成る混液を窒素気流
中、室温において約16時間攪拌した。TLCは主
要スポツト１つと２つの小さなスポツトを示し
た。混液を水で希釈して水層を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を分離して水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を減圧下に留去し、前記と同じ
TLCパターンを示す残渣を得た。この残渣を２
％メタノール含有クロロホルムに溶解し、フロリ
シル200ｇを通して濾過し、減圧下に溶媒を留去
して8.55ｇのＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキ
シカルボニルエルゴリンを得た。 m.p. 203〜206℃。 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリン約720mgをジオキサン25mlおよび
メタノール50mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム１ｇを加えて窒素の気流中で約２時間還流し
た。１時間後に水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加
えた。TLCは主要極性スポツトと小さなスポツ
トを示した。混液を冷却して水で希釈し、クロロ
ホルム−イソプロパノール混合溶媒で抽出した。
有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た。有機溶媒を留去してＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―ヒドロキシメチルエルゴリンから成る残渣
をエーテル−ヘキサンから結晶化させた。 m.p. 約167〜169℃。 得量 620mg。 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチ
ルエルゴリン31.2ｇおよびピリジン400mlから成
る溶液にメタンスルホニルクロリド20mlを徐々に
加えた。添加終了後、混液を約１時間攪拌して氷
−14N水酸化アンモニウムに注加し、アルカリ性
水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分
離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
有機溶媒を留去し、TLCによれば１つの主要ス
ポツトといくつかの小さなスポツトから成る残渣
をクロロホルムに溶解し、フロリシル300ｇにク
ロマトグラフし、メタノール含有率を０〜４％に
増加しながらクロロホルムで溶出した。このクロ
マトグラフイーによつて精製されたＤ―６―ｎ―
プロピル―8β―メシルオキシメチルエルゴリン
を得た。 m.p. 約178〜180℃（分解）。 得量 25.6ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，62.96；Ｈ，7.23；Ｎ，7.77； Ｓ，8.85 実験値：Ｃ，62.66；Ｈ，6.94；Ｎ，7.46； Ｓ，9.04 メチルメルカプタン24ｇをジメチルアセトアミ
ド（DMA）200mlに溶解し、氷水浴で約０℃に
冷却した。次に水素化ナトリウム14.4ｇを50％鉱
油懸濁液として徐々に加え、メチルメルカプタン
のナトリウム塩を形成した。このナトリウム塩懸
濁液を室温に暖め、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β
―メシルオキシメチルエルゴリン10.9ｇの
DMA60ml溶液を徐々に加えた。混液を素気流中
で１時間攪拌して水で希釈し、水層を酢酸エチル
で抽出して酢酸エチル層を分離し、水および飽和
食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、上記
反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチルエルゴリンから成る残渣
を得た。残渣をTLCに付すと単一主要スポツト
を示した。 m.p. 206〜209℃（分解）。 得量 6.9ｇ。 残渣を沸騰メタノール100mlに懸濁してさらに
精製した。メタンスルホン酸1.6mlにメタノール
10ml溶液を還流溶液に加え、冷却してＤ―６―ｎ
―プロピル―8β―メチルメルカプトメチルエル
ゴリンメタンスルホネートの結晶を析出させた。
溶液を冷却して濾過した。 m.p. 約255℃（分解）。 得量 ６ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，58.50；Ｈ，7.36；Ｎ，6.82； Ｓ，15.62 実験値：Ｃ，58.45；Ｈ，7.39；Ｎ，6.92； Ｓ，15.62 実施例 ２ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシメチル
エルゴリンの製造 実施例１で製造したＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン8.4ｇ、Ｎ，
Ｎ，Ｎ―トリメチル―Ｎ―ベンジルアンモニウム
エチラートの40％メタノール溶液50mlおよび溶媒
としてのDMA200mlから成る混液を窒素気流中
で約1.25時間還流した。TLCは、出発物質に対応
するスポツトと１つの主要スポツトを示した。混
液を冷却して酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
て溶媒を留去し、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―
メトキシメチルエルゴリンを含む残渣5.00ｇを得
た。 m.p. 223〜226℃（分解）。 実施例１に従つてメタンスルホン酸塩を製造
し、エーテル―エタノール混合溶媒から結晶化さ
せてＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシメチ
ルエルゴリンメタンスルホン酸塩を得た。 m.p. 202〜204℃。 得量 4.09ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，60.89；Ｈ，7.66；Ｎ，7.10； Ｓ，8.13 実験値：Ｃ，60.60；Ｈ，7.79；Ｎ，7.18； Ｓ，8.08 実施例 ３ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン9.25ｇ
をピリジン100mlに溶解し、無水プロピオン酸25
mlを加えて室温において１時間攪拌した。混液を
５％アンモニア水に注加し、水２を加えた。混
液を冷却して濾過し、Ｄ―６―プロピオニル―
8β―メトキシカルボニルエルゴリンを含む濾取
物を得た。 m.p. 260〜263℃（分解）。 得量 9.30ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，69.92；Ｈ，6.79；Ｎ，8.58 実験値：Ｃ，70.14；Ｈ，6.99；Ｎ，8.73 Ｄ―６―プロピオニル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリン9.8ｇをテトラヒドロフラン
（THF）1000mlに懸濁して水素化アルミニウムリ
チウム５ｇを加え、この間、混液を氷水浴で冷却
した。水素化アルミニウムリチウムの添加が終了
したならば、混液を室温に暖め、窒素気流中で約
16時間還流した。混液を約０℃に冷却し、酢酸エ
チル、エタノールおよび水を順次加えて過剰の水
素化アルミニウムリチウムおよび他の有機金属類
を分解した。混液を水で希釈し、水層をクロロホ
ルム―イソプロパノール混合溶媒で数回抽出し
た。有機抽出液を分離して合併し、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を乾燥して溶媒を留去し、上記
反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
ヒドロキシメチルエルゴリンを含む残渣をメタノ
ールから再結晶した。 m.p. 174〜176℃。 得量 4.75ｇ。 メタノールから２度目の再結晶を行つてＤ―６
―ｎ―プロピル―8β―ヒドロキシメチルエルゴ
リンを得た。 m.p. 176〜178℃。 元素分析 計算値：Ｃ，76.02；Ｈ，8.51；Ｎ，9.85 実験値：Ｃ，75.73；Ｈ，8.33；Ｎ，9.63 該化合物はメシレートエステルを経て、実施例
１の対応する8β―メチルメルカプトメチル誘導
体または実施例２の対応する8β―メトキシメチ
ル誘導体に変換し得る。 実施例 ４ Ｄ―６―アリル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メトキシカルボニルエルゴリン２ｇ
をDMF75mlに溶解し、炭酸カリウム1.7ｇおよび
アリルブロミド0.71mlを加えて混液を窒素気流
中、室温で約3.5時間攪拌した。混液のTLCは、
展開速度の速い単一スポツトを示した。混液を水
で希釈し、得られた水層を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を分離して水および飽和食塩水
で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をメタノールから再結晶して570mgのＤ―６―
アリル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンを
得た。 m.p. 146〜148℃。 元素分析 計算値：Ｃ，73.52；Ｈ，7.14；Ｎ，9.03 実験値：Ｃ，73.27；Ｈ，7.24；Ｎ，8.97 Ｄ―６―アリル―8β―メトキシカルボニルエ
ルゴリン4.8ｇをジオキサン50mlとメタノール100
mlとの混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５
ｇを加えて約２時間加熱還流した。１時間後に再
び水素化ホウ素ナトリウム２ｇを加え、混液を水
および14Nアンモニア水で希釈した。アルカリ性
の水層をクロロホルム−イソプロパノールで数回
抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾
燥して溶媒を留去し、Ｄ―６―アリル―8β―ヒ
ドロキシメチルエルゴリンを含む残渣をメタノー
ル−エーテルから再結晶した。 m.p. 204〜206℃。 元素分析 計算値：Ｃ，76.56；Ｈ，7.85；Ｎ，9.92 実験値：Ｃ，76.35；Ｈ，7.72；Ｎ，9.65 Ｄ―６―アリル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン3.77ｇおよびピリジン100mlから成る溶液
にメタンスルホニルクロリド2.5mlを加え、室温
において約３時間攪拌した。混液を14Nアンモニ
ア水および水で希釈し、水層を酢酸エチルで数回
抽出した。抽出液を合して水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥して溶媒を留去し、クロロホルム−
メタノールから再結晶してＤ―６―アリル―8β
―メシルオキシメチルエルゴリンを得た。 m.p. 195〜196℃（分解）。 得量 3.5ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，63.31；Ｈ，6.71；Ｎ，7.77； Ｓ，8.89 実験値：Ｃ，63.03；Ｈ，6.49；Ｎ，7.51； Ｓ，8.68 実施例１の製法に従つて、メチルメルカプタン
12ｇ、過剰の水素化ナトリウムおよびDMF150ml
からナトリウム塩を製造した。Ｄ―６―アリル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン4.3ｇと
DMF50mlから成る溶液をメチルメルカプチドナ
トリウムに速やかに加え、混液を窒素気流中で１
時間攪拌し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を分離して水および飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。酢酸エチルを留去し、
上記還元で形成されたＤ―６―アリル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンから成る残渣を
クロロホルムに溶解してフロリシル200ｇ上にク
ロマトグラフし、メタノール含有率を増加（０〜
２％）させたクロロホルムで溶出した。171〜173
℃で溶融するＤ―６―アリル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン３ｇを得た。メタンスル
ホン酸塩は実施例１の製法に従つて製造した。 m.p. 272〜274℃（分解）。 得量 3.05ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，58.79；Ｈ，6.91；Ｎ，6.86； Ｓ，15.70 実験値：Ｃ，58.63；Ｈ，6.76；Ｎ，6.61； Ｓ，15.71 実施例 ５ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリンの別製法 前記実施例に従つて製造したＤ―６―アリル―
8β―メトキシカルボニルエルゴリン1.7ｇを
THF40mlに溶解し、５％パラジウム−炭素0.5ｇ
を用いて室温、初期水素圧4.13×106dynes／cm2に
おいて水素化した。23時間後に水素化が終了し、
混液を濾過して減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残渣はTLCで２つのスポツト、即ち、新しい
スポツトと６―ノル化合物に対応するスポツトを
示した。この残渣をクロロホルムに溶解してフロ
リシル30ｇ上にクロマトグラフし、メタノール含
有率を増加（０〜４％）させながらクロロホルム
で溶出した。TLCによつてＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンを含む
と検定された分画を合して結晶性の物質を得た。 m.p. 204〜206℃。 得量 740mg。 これをメタノール−クロロホルムから再結晶し
てＤ―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカルボ
ニルエルゴリンを得た。 m.p. 209〜211℃。 得量 465mg。 元素分析 計算値：Ｃ，73.05；Ｈ，7.74；Ｎ，8.97 実験値：Ｃ，72.84；Ｈ，7.49；Ｎ，8.67 この方法は、実施例１の中間体を製造する別製
法である。 実施例 ６ Ｄ―６―エチル―8β―メチルメルカプトメチ
ルエルゴリンの製造 Ｄ―６―メチル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン（ジヒドロリセルゴール）6.5ｇおよび
DMF250mlから成る溶液に臭化シアン８ｇを加え
て混液を窒素気流中、室温で約16時間攪拌した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣を水で希釈して濾取
し、エタノールおよびエーテルで十分洗浄してＤ
―６―シアノ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリ
ンを得た。 m.p. 260℃以上。 Ｄ―６―シアノ―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン4.3ｇを6N塩酸100mlに加え、得られた混
液を窒素気流中で約２時間還流した。この酸性混
液のTLCは移動性スポツトを示さなかつた。混
液を氷上に注加し、14Nアンモニア水を加えて塩
基性にした。上記反応で形成された第二級アミン
Ｄ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンから成
る濾取物3.65ｇは、さらに精製することなく用い
た。 Ｄ―8β―ヒドロキシメチルエルゴリン3.65ｇお
よびDMF100mlから成る溶液に炭酸カリウム4.1
ｇを加え、さらにヨウ化エチル1.4ｇを加えて混
液を窒素気流中、室温で約23時間攪拌し、水を加
えた。混液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を
合して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。
溶媒を留去し、上記反応で得られた残渣、即ち、
Ｄ―６―エチル―8β―ヒドロキシメチルエルゴ
リンをクロロホルム―メタノールから再結晶し、
TLCで単一スポツトを示すＤ―６―ｎ―エチル
―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンを得た。 得量 1.06ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，75.52；Ｈ，8.20；Ｎ，10.36 実験値：Ｃ，75.60；Ｈ，7.93；Ｎ，10.06 Ｄ―６―エチル―8β―ヒドロキシメチルエル
ゴリン2.7ｇおよびピリジン100mlから成る溶液に
メシルクロリド1.5mlを加えて１時間攪拌した。
混液を水で希釈し、14Nアンモニア水を加えて塩
基性にした。アルカリ性層を酢酸エチルで数回抽
出し、抽出液を合して水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去し、上記反応で形成され
たＤ―６―エチル―8β―メシルオキシメチルエ
ルゴリンから成る残渣を得た。残渣はTLCで１
つの主要スポツトを示した。残渣をフロリシル
200ｇ上にクロマトグラフし、メタノールの含有
率を増加（０〜５％）させながらクロロホルムで
溶出した。このクロマトグラフに続いてTLCを
実施し、Ｄ―６―ｎ―エチル―8β―メシルオキ
シメチルエルゴリンを含むと同定された分画を合
して再結晶し、結晶性の物質を得た。 m.p. 184〜185℃（分解）。 得量 1.50ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，62.04；Ｈ，6.94；Ｎ，8.04； Ｓ，9.20 実験値：Ｃ，62.16；Ｈ，6.73；Ｎ，8.01； Ｓ，9.24 メチルメルカプタン2.9ｇおよびDMF75mlから
成る溶液を氷水で冷却し、水素化ナトリウム2.4
ｇを50％鉱油懸濁液として徐々に加えてメチルメ
ルカプタンのナトリウム塩を形成した。混液を室
温に暖め、Ｄ―６―エチル―8β―メシルオキシ
メチルエルゴリン1.8ｇのDMF25ml溶液を滴下し
た。混液を室温において窒素気流中で1.25時間攪
拌し、水で希釈した。これを酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄して乾燥
し、溶媒を留去して上記反応で形成されたＤ―６
―エチル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴ
リンから成る残渣を得た。TLCによれば、この
残渣は実質的にワン・スポツト物質であつた。残
渣をエーテルとヘキンとの混液から再結晶して結
晶性のＤ―６―エチル―8β―メチルメルカプト
メチルエルゴリンを得た。 m.p. 201〜202℃（分解）。 上記反応で得られたＤ―６―エチル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンをメタノール30
mlに懸濁して蒸気浴で加熱し、メタンスルホン酸
0.33mlを加えてメタンスルホン酸塩を製造した。
混液を室温に冷却して約50mlのエーテルで希釈
し、冷却下に沈澱したＤ―６―メチル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホ
ン酸塩を濾取した。 m.p. 254〜256℃（分解）。 得量 1.80ｇ 実施例 ７ Ｄ―６―ｎ―プロピル―８―メチルメルカプト
メチル―８―エルゴレンの製造 エリモクラビン11ｇをDMF200mlに懸濁して臭
化シアン約11ｇを加え、窒素気流中、室温で約16
時間攪拌して水で希釈し、この反応で形成された
Ｄ―６―シアノ―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンを濾取した。 m.p. 215〜222℃（分解）。 得量 8.2ｇ。 濾取物はさらに精製することなく、酢酸300ml、
水60mlおよび亜鉛粉末41ｇと混合し、得られた混
液を窒素の存在下に約20時間還流した。混液を濾
過し、濾液を氷上に注加して14Nアンモニア水を
加え、強塩基性にした。アルカリ層をクロロホル
ムとイソプロパノールとの混液で数回抽出し、抽
出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶
媒を留去し、Ｄ―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンおよびその酢酸エステルから成る残渣を
得た。この残渣は、さらに精製することなく
DMF200mlに溶解し、炭酸カリウム6.2ｇおよび
ｎ―プロピルヨウジド８mlを加えた。この混液を
窒素気流中で約６時間攪拌して水で希釈し、水層
を酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
した。TLCで２つの主要スポツトを示す残渣を
メタノール100mlおよびジオキサン100mlに溶解
し、2N水酸化ナトリウム水溶液24mlを加えて窒
素の存在下に室温で1.25時間攪拌した。混液を水
で希釈し、水層をクロロホルム―イソプロパノー
ルで数回抽出し、有機層を合して飽和食塩水で洗
浄し、乾燥して溶媒を留去した。TLCで１つの
主要スポツトを示す残渣をクロロホルムに溶解し
てフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、メタ
ノールの含有率を増加（２〜５％）させながらク
ロロホルムで溶出した。TLCによつてＤ―６―
ｎ―プロピル―８―ヒドロキシメチル―８―エル
ゴレンを含むと同定された分画を合して溶媒を蒸
発乾固し、残渣をエーテルから結晶化してＤ―６
―ｎ―プロピル―８―ヒドロキシメチル―８―エ
ルゴレンを得た。 m.p. 189〜191（分解）。 得量 2.9ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，76.56；Ｈ，7.85；Ｎ，9.92 実験値：Ｃ，76.30；Ｈ，7.85；Ｎ，9.96 トリフエニルホスフイン39.3ｇおよび四塩化炭
素［この試薬についてはTetrahedron，23，2789
（1967）を参照］14.4mlを含むアセトニトリル
1000mlにＤ―６―ｎ―プロピル―８―ヒドロキシ
メチル―８―エルゴレン8.1ｇを懸濁し、窒素気
流中室温で19時間攪拌した。揮発性成分を減圧下
に留去し、残渣を酒石酸水溶液で希釈した。酸性
の水層をトルエンで数回抽出し、トルエン抽出液
を除去した。水層に炭酸水素ナトリウムを加えて
塩基性にし、アルカリ層をクロロホルムとイソプ
ロパノールとの混液で数回抽出した。抽出液を分
離して飽和食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
した。TLCで１つの主要スポツトを示した残渣
をクロロホルムとメタノール（２％）との混液に
溶解してフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、
TLCによつてＤ―６―ｎ―プロピル―８―クロ
ルエチル―８―エルゴレンを含むと同定された分
画を合して溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロ
ホルムとメタノールとの混液から再結晶してＤ―
６―ｎ―プロピル―８―クロルメチル―８―エル
ゴレンを得た。 m.p. 約185℃（分解）。 得量 4.65ｇ 第二分画 2.30ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，71.87；Ｈ，7.04；Ｎ，9.31 実験値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.89；Ｎ，9.57 メチルメルカプタン25ｇおよびDMA100mlか
ら成る溶液50mlをDMA200mlで希釈して氷水で
冷却し、水素化ナトリウム10.6ｇを50％鉱油懸濁
液として徐々に加えた。混液を75℃に暖め、Ｄ―
６―ｎ―プロピル―８―クロルメチル―８―エル
ゴレン6.7ｇのDMA75ml溶液を速やかに滴下し
た。混液を窒素気流中室温で２時間攪拌し、冷却
して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸混
液を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥
して溶媒を留去した。TLCによれば実質的にワ
ン・スポツト物質であつた残渣をクロロホルムに
溶解してフロリシル200ｇ上にクロマトグラフし、
メタノールの含有率を増加（０〜３％）させなが
らクロロホルムで溶出した。TLCによつてＤ―
６―ｎ―プロピル―８―メチルメルカプトメチル
―８―エルゴレンを含むと同定された分画を合し
て有機溶媒を留去し、最初はエーテルから、次い
でエタノールから再結晶してＤ―６―ｎ―プロピ
ル―８―メチルメルカプトメチル―８―エルゴレ
ン2.70ｇを得た。 m.p. 180〜183℃（分解）。 残渣をマレイン酸で処理するとＤ―６―ｎ―プ
ロピル―８―メチルメルカプトメチル―８―エル
ゴレンのマレイン酸塩を無定形固体として得た。 元素分析 計算値：Ｃ，64.46；Ｈ，6.59；Ｎ，6.54； Ｓ，7.48 実験値：Ｃ，64.31；Ｈ，6.51；Ｎ，6.81； Ｓ，7.61 実施例 ８ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチル―９―エルゴレンの製造 リセルグ酸メチル25ｇを塩化メチレン750mlに
溶解し、臭化シアン35ｇを加えて窒素気流中室温
で22時間攪拌した。有機層を酒石酸水溶液、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥して有機溶媒を留
去した。この反応で形成されたＤ―６―シアノ―
8β―メトキシカルボニル―９―エルゴレンを含
む残渣はTLCで単一スポツトを示した。残渣を
酢酸600mlおよび水120mlに溶解し、亜鉛粉末80ｇ
を加えて窒素気流中で18.5時間加熱還流した。混
液を冷却して濾過し、濾液を氷上に注加して14N
アンモニア水で塩基性にした。このアルカリ性の
混液をクロロホルムで数回抽出し、抽出液を合し
て飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。この反応生成
物であるＤ―６―デスメチルリセルグ酸メチル
は、対応するイソリセルグ酸塩を幾分含んでい
た。残渣はさらに精製することなくDMFに溶解
し、実施例７の製法に従つてｎ―プロピルヨウジ
ドと炭酸カリウムでアルキル化し、少量のα―メ
トキシカルボニル異性体を含むＤ―６―ｎ―プロ
ピル―8β―メトキシカルボニル―９―エルゴリ
ンを得た。残渣をエーテルに懸濁してフロリシル
150ｇ上にクロマトグラフし、エーテルで溶出し
た。NMRによつて、主としてβ―異性体を含む
と同定された分画を合してエーテルを留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解して有機層を酒石酸水溶液
で抽出した。水性抽出液を分離して14Nアンモニ
ア水で塩基性とし、このアルカリ層をクロロホル
ムで数回抽出した。抽出液を合して飽和食塩水で
洗浄し、乾燥してクロロホルムを留去し、TLC
で１つの主要スポツトを示す残渣を得た。この残
渣をフロリシル30ｇ上に再クロマトグラフし、エ
ーテル−ヘキサン（１：１）混合溶媒を用いて溶
出した。TLCおよびNMRによつてＤ―６―ｎ―
プロピル―8β―メトキシカルボニル―９―エル
ゴレンを含むと同定された分画を合し、以下のよ
うに水素化アルミニウムリチウムで還元した。残
渣0.67ｇをTHF75mlに溶解して水素化アルミニ
ウムリチウム0.5ｇを加え、室温で70分間攪拌し
て氷水浴で冷却した。混液に酢酸エチルと10％水
酸化ナトリウム水溶液を順次加えて有機金属およ
び過剰の水素化物を分解した。混液を濾過し、濾
液を水で希釈してクロロホルム―イソプロパノー
ルで数回抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
は、TLCで３つの主要スポツトを示した。残渣
のクロロホルム溶液をフロリシル30ｇ上にクロマ
トグラフし、メタノールの含有率を増加（２〜10
％）させながらクロロホルムで溶出した。４つの
分画を採集し、それぞれ別々に、メタンスルホニ
ルクロリド0.5mlを含むピリジン10mlで処理した。
各混液を水で希釈し、濃水酸化アンモニウムを加
えて塩基性にした。各溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して乾燥した。こ
のように処理したクロマトグラフイーの４番目の
分画は、NMRによればＤ―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチル―９―エルゴレンから
成る。化合物をフロリシルを通して再濾過し、約
150℃で溶融（分解）する物質250mgを得た。次
に、メチルメルカプタン25ｇおよびDMA100ml
から成る溶液1.40mlをDMA40mlに加えて氷水浴
で冷却し、水素化ナトリウム240mgを50％鉱油懸
濁液として徐々に加えた。混液を約15℃に暖め、
Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメチ
ル―９―エルゴレン250mgのDMA10ml溶液を速
やかに滴下した。得られた混液を窒素気流中室温
で1.25時間攪拌し、冷却して水で希釈した。この
混液を酢酸エチルで数回抽出し、酢酸エチル層を
分離して合併し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥し、有機溶媒を留去して得られ
た残渣は、TLCによれば実質的にワン・スポツ
ト物質であつた。残渣のエーテル溶液をフロリシ
ルを通して濾過し、エーテルで洗浄した。このエ
ーテル溶液をヘキサンで希釈して、上記反応で形
成された結晶性のＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチル―９―エルゴレンを得
た。m.p. 約197℃（分解）。 得量 100mg。 元素分析 計算値：Ｃ，73.03；Ｈ，7.74；Ｎ，8.97； Ｓ，10.26 実験値：Ｃ，73.05；Ｈ，7.94；Ｎ，9.26； Ｓ，10.31 実施例 ９ Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンの製造 Ｎ―ブロムスクシンイミド1.62ｇのジオキサン
50ml溶液を、約63℃においてＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリン2.60ｇの
ジオキサン100ml溶液に速やかに滴下した。この
混液を窒素気流中で60〜65℃において２時間加熱
し、氷および14Nアンモニア水に注加した。アル
カリ性混液を酢酸エチルで抽出して分離し、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を乾燥し
て溶媒を留去した。残渣のTLCは１つの主要ス
ポツトを示した。上記反応で形成されたＤ―２―
ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メトキシカル
ボニルエルゴリンを含む残渣のクロロホルム溶液
をフロリシル35ｇ上にクロマトグラフし、１％メ
タノール含有クロロホルムで溶出した。TLCに
よつて主要スポツトに対応する物質を含むと同定
された分画を合してＤ―２―ブロム―６―ｎ―プ
ロピル―8β―メトキシカルボニルエルゴリン1.64
ｇを得た。 m.p. 167〜168℃ 該化合物をメタノールから再結晶して、168〜
169℃で溶融する物質を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，58.32；Ｈ，5.92；Ｎ，7.16 実験値：Ｃ，58.46；Ｈ，5.76；Ｎ，7.20 Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
トキシカルボニルエルゴリン1.4ｇのTHF100ml
溶液を氷水で冷却し、水素化アルミニウムリチウ
ム1.5ｇを徐々に加えて混液を室温で約１時間攪
拌し、冷却した。酢酸エチルと10％水酸化ナトリ
ウム水溶液を順次加えて過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムと有機金属物質を分解した。混液をさ
らに水で希釈してクロロホルム−イソプロパノー
ルで抽出し、抽出液を分離して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥した。クロロホルムを留去して得られた
残渣は、TLCで１つの主要スポツトを示した。
この残渣をメタノールから再結晶すると、上記反
応で形成されたＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピ
ル―8β―ヒドロキシメチルエルゴリンが得られ
た。 m.p. 208〜210℃。 得量 1.19ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，59.51；Ｈ，6.38；Ｎ，7.71； Br，21.99 実験値：Ｃ，59.55；Ｈ，6.14；Ｎ，7.50； Br，21.72 Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―ヒ
ドロキシメチルエルゴリン1.3ｇのピリジン50ml
溶液にメタンスルホニルクロリド1.5mlを加えて
1.5時間攪拌し、氷および14Nアンモニア水に注
加した。アルカリ性の水層を酢酸エチルで抽出し
て分離し、水および飽和食塩水で洗浄して乾燥
し、酢酸エチルを留去した。TLCによれば、残
渣は単一物質から成つており、メタノールから再
結晶してＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリンを得た。 得量 1.43ｇ。 元素分析 計算値：Ｃ，50.74；Ｈ，6.17；Ｎ，5.92 実験値：Ｃ，50.90；Ｈ，6.03；Ｎ，6.00 メチルメルカプタンのDMA溶液（メチルメル
カプタン40ミリモル）８mlとDMA100mlを氷水
浴で冷却し、水素化ナトリウム1.6ｇを50％鉱油
懸濁液として徐々に加えた。混液を約15℃に暖
め、Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―
メシルオキシメチルエルゴリン1.5ｇのDMA40ml
溶液を速やかに滴下した。混液を窒素気流中室温
で1.5時間攪拌し、冷却して水で希釈した。水層
を酢酸エチルで数回抽出して分離し、合併して水
および飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、１つの主要スポツトを示す残渣を
メタノールから再結晶して、上記反応で形成され
たＤ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンを得た。 m.p. 159〜161℃。 総得量 1.08ｇ。 メタンスルホン酸塩の製造は以下のようにして
実施した。Ｄ―２―ブロム―６―ｎ―プロピル―
8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン950mgを
約25mlの熱メタノールに溶解し、酸を2.5ミリモ
ル含むメタンスルホン酸溶液1.6mlを加えて冷却
した。混液をエーテルで希釈し、256℃で溶融
（分解）するメタンスルホン酸塩940mgを得た。 上記反応の出発物質であるＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メトキシカルボニルエルゴリンは、実
施例８においてリセルグ酸メチルの対応する６―
ｎ―プロピル誘導体を製造する反応操作により、
ジヒドロリセルグ酸メチルから製造し得る。 実施例 10 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルフイ
ニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリン・メタンスルホン酸塩1.2ｇ
を水100mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム685mg
を含む水25mlを加えて室温で17時間攪拌した。混
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、アルカ
リ層をクロロホルムとイソプロパノールとの混液
で抽出した。抽出液を分離して飽和食塩水で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去した。残渣を沸騰メタノ
ールに溶解してメタンスルホン酸0.2mlを加え、
室温に冷却して等容積のエーテルで希釈した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣を沸騰アセトン100ml
に溶解して濾過し、冷却して結晶性のＤ―６―ｎ
―プロピル―8β―メチルスルフイニルメチルエ
ルゴリン・メタンスルホン酸塩を得た。 m.p. 200〜209℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，56.31；Ｈ，7.09；Ｎ，6.57； Ｓ，15.03 実験値：Ｃ，56.09；Ｈ，6.85；Ｎ，6.41； Ｓ，14.86 対応する遊離塩基は標準法に従つて製造した。 m.p. 173〜175℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，69.05；Ｈ，7.93；Ｎ，8.48； Ｓ，9.70 実験値：Ｃ，68.99；Ｈ，7.68；Ｎ，8.71； Ｓ，9.76 該化合物はｍ―クロル過安息香酸のような過酸
と反応させて実施例11の化合物に酸化し得る。 実施例 11 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニ
ルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメ
チルエルゴリン3.6ｇ、メタンスルフイン酸ナト
リウム10ｇおよびDMF200mlから成る混液を窒素
気流中110℃で3.75時間加熱した。混液を水で希
釈して酢酸で数回抽出し、酢酸層を合して水およ
び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して酢酸エチルを留
去し、上記反応で形成されたＤ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メチルスルホニルメチルエルゴリンか
ら成る残渣をクロロホルムに溶解した。このクロ
ロホルム溶液をフロリシル200ｇ上にクロマトグ
ラフし、メタノールの含有率を増加（２〜４％）
させながらクロロホルムで溶出した。得られた２
つの主要分画の一方は、TLCの出発物質よりも
少し先を移動し、他方は少し後を移動した。展開
速度の遅い成分を含む分画を合して溶媒を留去
し、残渣をメタノールから再結晶して結晶性のＤ
―６―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニルメ
チルエルゴリンを得た。 m.p. 184〜186℃。 総得量 690mg。 元素分析 計算値：Ｃ，65.86；Ｈ，7.56；Ｎ，8.09； Ｓ，9.25 実験値：Ｃ，66.08；Ｈ，7.49；Ｎ，7.88； Ｓ，9.05 メタンスルホン酸塩は、標準法に従つてメタノ
ール中で製造した。 実施例 12 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリンの製造 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メシルオキシメ
チルエルゴリン7.2ｇを塩化メチレン100mlおよび
アセトニトリル380mlに溶解して三フツ化ホウ素
エーテラート6.3mlを加え、０〜５℃に冷却した。
次に、スルフリルクロリド1.80mlおよび塩化メチ
レン30mlから成る溶液を10分間にわたつて滴下
し、混液を約30分間冷却攪拌して５％アンモニア
水で希釈した。アルカリ層をクロロホルムとイソ
プロパノールとの混液で数回抽出し、抽出液を合
して飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解してフロ
ロシル200ｇ上にクロマトグラフし、メタノール
含有率を増加（２〜３％）させながら塩化メチレ
ンで溶出した。クロマトグラムはTLCで追跡し
た。出発物質よりもわずかに速く展開する物質を
含む分画を採集して溶媒を減圧下に留去し、上記
反応で形成されたＤ―２―クロル―６―ｎ―プロ
ピル―８―メシルオキシメチルエルゴリンを含む
この分画をメタノールから再結晶して結晶性物質
を得た。 m.p. 130〜131℃。 収率 82％。 さらにメタノールから再結晶させて、133〜135
℃で溶融する化合物を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，57.49；Ｈ，6.35；Ｎ，7.06； Cl，8.93；Ｓ，8.08 実験値：Ｃ，57.29；Ｈ，6.20；Ｎ，7.12； Cl，9.13；Ｓ，8.21 メチルメルカプタン７ｇのDMF200ml溶液を氷
水浴で約０℃に冷却し、水素化ナトリウム9.6ｇ
を50％鉱油懸濁液として徐々に加えてメチルメル
カプチドを製造した。冷却浴を取り除いて約10分
間攪拌し、Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―
8β―メシルオキシメチルエルゴリン6.2ｇの
DMF75ml溶液を速やかに滴下した。混液を窒素
気流中でさらに１時間攪拌して水で希釈した。水
溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を合して
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して酢酸エチ
ルを留去した。残渣をエーテルで洗浄し、ヘキサ
ンで希釈すると、上記反応で形成されたＤ―２―
クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカ
プトメチルエルゴリンから成る結晶性物質が得ら
れた。 m.p. 183〜186℃。 得量 4.4ｇ。 該化合物をメタンスルホン酸塩に変換し、メタ
ノール−エーテルから再結晶した。 m.p. 267〜269℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，53.98；Ｈ，6.57；Ｎ，6.29； Cl，7.97；Ｓ，14.41 実験値：Ｃ，54.22；Ｈ，6.64；Ｎ，6.45； Cl，8.13；Ｓ，14.20 実施例 13 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 Ｄ―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン
315mg、ｎ―プロピルヨウジド0.12ml、炭酸カリ
ウム275mgおよびDMF10mlを窒素気流中室温で約
22.5時間反応させ、実施例１と同様に処理してア
ルキル化を行つてＤ―６―ｎ―プロピル―8β―
メチルメルカプトメチルエルゴリンを得た。この
生成物を実施例１に従つてメタンスルホン酸塩に
変換し、Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメ
ルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホン酸塩
250mgを得た。 m.p. 約259〜262℃（分解）。 実施例 14 Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカプ
トメチルエルゴリンの製造 実施例４で製造したＤ―６―アリル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン・メタンスルホ
ン酸塩51mgを、５％パラジウム―炭素10mgおよび
80％エタノール／20％水５mlを用いて水素圧1.01
×106dynes／cm2で水素化し、約20時間攪拌した。
触媒を濾去し、濾液を45℃において減圧濃縮し
た。残渣をメタノール10mlに溶解してフロロシル
0.5ｇに加え、メタノールを45℃において減圧留
去した。このフロロシルをクロマトグラフし、メ
タノールの含有率を増加（１〜10％）させながら
クロロホルムで溶出した。さらにTLCに付し、
出発物質よりも幾分速く展開する物質を含む分画
を採集して溶媒を減圧留去した。この残渣をエー
テルから再結晶して減圧乾燥し、Ｄ―６―ｎ―プ
ロピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリ
ン31mgを得た。 m.p. 約253〜256℃（分解）。 実施例 15 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルフイニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルメルカプトメチルエルゴリン1.05ｇ（3.0ミ
リモル）、メチルスルホン酸0.20ml（3.1ミリモ
ル）およびメタノール50mlから成る溶液をｍ―ク
ロル過安息香酸（85％）665mg（3.3ミリモル）の
クロロホルム25ml溶液に徐々に加え、窒素気流中
で0.5時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に留去し、
TLCにより実質的にワン・スポツトを示した残
渣のクロロホルム溶液を酸化アルミニウム50ｇを
通して濾過し、さらにフロリシルを通して濾過し
た。フロリシルを２〜４％メタノールで洗浄し、
合併した溶液をジエチルエーテルで希釈してＤ―
２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メチルス
ルフイニルメチルエルゴリンを結晶化させた。 m.p. 142〜150℃。 得量 250mg。 元素分析 計算値：Ｃ，62.53；Ｈ，6.91；Ｎ，7.68； Cl，9.71； 実験値：Ｃ，62.66；Ｈ，6.73；Ｎ，7.50； Cl，9.88；Ｓ，9.01 実施例 16 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルホニルメチルエルゴリンの製造 Ｄ―２―クロル―６―ｎ―プロピル―8β―メ
チルスルフイニルメチルエルゴリン0.49ｇ（1.3
ミリモル）およびメチルスルホン酸0.10ml（1.5
ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、これをｍ
―クロル過安息香酸295mg（1.5ミリモル）のクロ
ロホルム25ml溶液に徐々に加えた。混液を窒素気
流中で0.5時間攪拌し、有機溶媒を留去した。
TLCにより、実質的にワン・スポツトを示した
残渣のクロロホルム溶液を酸化アルミニウム50
ｇ、次いでフロリシルを通して濾過した。溶液を
ジエチルエーテルで希釈してＤ―２―クロル―６
―ｎ―プロピル―8β―メチルスルホニルメチル
エルゴリンを結晶化させた。 m.p. 212〜215℃（分解）。 得量 275mg。 元素分析 計算値：Ｃ，59.91；Ｈ，6.62；Ｎ，7.35； Ｓ，8.42；Cl，9.31； 実験値：Ｃ，59.63；Ｈ，6.34；Ｎ，7.14； Ｓ，8.32；Cl，9.38； パーキンソン症候群の治療における化合物
（）の有用性の証拠として、６―ヒドロキシド
パミンによる障害を持つラツトを使用した試験法
において、化合物（）は回転行動（turning
behavior）に影響を及ぼすことが見出された。
この試験法においては、黒色―新線状体（nigro
―neostriatal）による障害を有するラツトを用
いた（Ungersted and Arbuthnott，Brain Res，
24，485（1970）］。ドパミンアゴニスト作用
（dopamine agonist activity）を有する化合物
は、病巣と反対側にラツトを回転させる。潜伏期
間（これは化合物によつて異なる）後、回転数を
15分間にわたつて数えた。Ｄ―６―ｎ―プロピル
―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン・メ
シレートは、６〜７分という非常に短い潜伏期間
を有するだけでなく、１ラツトあたり平均105回
の回転数を惹き起こす。 この化合物および他の関連化合物をラツトの回
転行動試験に付した結果を下記表１にまとめた。
各化合物は水に溶解してラツトに腹腔内投与し
た。表１において、第１欄は化合物名、第２欄は
腹腔内投与量（mg／Kg）、第３欄は回転行動を示
すテスト動物の百分率、第４欄は潜伏期間、第５
欄は活性期、そして第６欄は潜伏期間後、最初の
15分間に観察された平均回転数をそれぞれ表わ
す。 【表】 化合物（）はパーキンソン症候群の治療剤と
して有用である。 投与―応答曲線によれば、Ｄ―６―ｎ―プロピ
ル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン・
メシレートは対応するＤ―６―メチル化合物より
も、６―ヒドロキシドパミンによる障害を有する
ラツトの回転行動テストにおいて約30倍強力であ
る。 さらに、化合物（）、特にＤ―６―ｎ―プロ
ピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴリン
およびそのΔ8とΔ9化合物は、ドパミン
（tritiated）と、牛の脳の線条体膜（striatal
synaptosomes of bovine brain）に存在するド
パミン受容体との親和力の高い結合の抑制剤とし
て極めて強力である［Bymaster and Wong，
Fed.Proc.，36，1006（1977）］と共に、パーキン
ソン症候群の治療剤としても有用である。表２
は、本発明および先行技術の様々なエルゴリン、
８―エルゴレンおよび９―エルゴレンの抑制能を
示したものである。表において、第１欄は化合物
名、そして第２欄は、初期反応速度を1/2の速度
に減速するために要する抑制剤の濃度Ki（ナノモ
ル単位）を表わす。 【表】 化合物（）、特にＤ―６―ｎ―プロピル―8β
―メチルメルカプトメチルエルゴリンは、殆んど
のエルゴレン類もしくはエルゴリン類がセロトニ
ン拮抗剤であるのに対して、むしろセロトニンア
ゴニストである。 以下に、６―ｎ―プロピル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン・メシレートに係る毒性
データを示す。 【表】 化合物（）をパーキンソン症候群の治療剤ま
たは他の薬理作用に用いる場合には、エルゴリ
ン、８―エルゴレンもしくは９―エルゴレンまた
はそれらの塩を製薬的に許容され得る酸と共に、
哺乳動物の体重１Kgあたり0.01〜15mgの割合で、
パーキンソン病の患者に投与する。Ｄ―６―ｎ―
プロピル―8β―メチルメルカプトメチルエルゴ
リンの場合には、0.01〜0.5mgの投与量を用いる。
経口投与が好ましい。非経口投与の場合には、当
業者に公知の薬理的な剤型によつて皮下注射する
のが好ましい。他の非経口投与法、例えば腹腔
内、筋肉内もしくは静脈内注射も同様に有効であ
る。特に静脈内および筋肉内投与の場合には、水
に可溶の製薬的に許容し得る塩を用いる。経口投
与の場合には、化合物（）を遊離塩基あるいは
その塩の形で標準の製薬的な賦形剤と混合しては
め込み式のゼラチンカプセルに封入、あるいは錠
剤に製剤してもよい。 以下に、６―ｎ―プロピル―8β―メチルメル
カプトメチルエルゴリン・メシレートを錠剤に製
造した場合の製剤例を示す。ただし、これらの製
剤は本発明に係る製剤の限定を意図するものでは
ない。 製剤例 １ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.0685 （ペルゴリド0.0525と等価） 乳糖NF 288.0515 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.13 300.00 製剤例 ２ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.0685 （ペルゴリド0.0525と等価） 乳糖NF 287.0515 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.13 Ｌ―またはDL―メチオニン 1.0 300.00 製剤例 ３ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 1.37 （ペルゴリド1.05と等価） 乳糖NF 287.88 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース−５ 2.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 赤色酸化鉄純品 0.5 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00 製剤例 ４ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 1.37 （ペルゴリド1.05と等価） 乳糖NF 285.88 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 モルト−デキストリン（５または15） 5.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 赤色酸化鉄純品 0.5 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00 製剤例 ５ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.343 （ペルゴリド0.2625と等価） 乳糖NF 287.057 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.65 FD＆ＣブルーNo.２アルミニウムレーキ 0.2 300.00 製剤例 ６ 成 分 含有量（mg／錠） ６―ｎ―プロピル―8β―メチル―メルカプト
メチルエルゴリン・メシレート（76.6％塩基と
して５％過剰量） 0.343 （ペルゴリド0.2625と等価） 乳糖NF 286.557 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
6.0 ポビドンUSP 4.0 ステアリン酸マグネシウムNF 1.75 黄色酸化鉄 0.65 FD＆ＣブルーNo.２アルミニウムレーキ 0.2 Ｌ―システイン（塩酸塩または遊離塩基）
0.5 300.00
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカ
プトメチルエルゴリンまたはその製薬的に許容さ
れ得る酸付加塩を、不活性担体と共に含有してな
るパーキンソン症候群治療剤。 ２ Ｄ―６―ｎ―プロピル―8β―メチルメルカ
プトメチルエルゴリン・メシレートを、不活性担
体と共に含有してなる特許請求の範囲第１項に記
載のパーキンソン症候群治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12041088A JPH0240044B2 (ja) | 1978-02-08 | 1988-05-17 | Paakinsonshokogunchiryozai |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/875,978 US4166182A (en) | 1978-02-08 | 1978-02-08 | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| JP1180879A JPS54115400A (en) | 1978-02-08 | 1979-02-02 | 66nnpropyll88methoxymethyl or methylmercapto methylergolenes and their relative compounds |
| JP12041088A JPH0240044B2 (ja) | 1978-02-08 | 1988-05-17 | Paakinsonshokogunchiryozai |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6463519A JPS6463519A (en) | 1989-03-09 |
| JPH0240044B2 true JPH0240044B2 (ja) | 1990-09-10 |
Family
ID=27279591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12041088A Expired - Lifetime JPH0240044B2 (ja) | 1978-02-08 | 1988-05-17 | Paakinsonshokogunchiryozai |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0240044B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6572879B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-06-03 | Alza Corporation | Formulations for transdermal delivery of pergolide |
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
-
1988
- 1988-05-17 JP JP12041088A patent/JPH0240044B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6463519A (en) | 1989-03-09 |
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