Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej 6Hmetylo-8-metyloergoiiny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R oznacza grupe o wzo¬ rze CHaSOCH, oraz jej nietoksycznych farmaceu- tyozmie dopuszczalnych.soli addycyjnych z kwasami.Nowe .pochodne sa inhibitorami prolaiktyny.Zwiazki farmakologicznie czynne pochodzace z zatrutego sporyszem ziarna, nazywane ogólnie alkaloidami sporyszu sa od dawna znane. Alka¬ loidy sporyszu posiadaja szeroki zakres cennych wlasciwosci fizjologicznych. Niemal wszystkie al¬ kaloidy sporyszu i ich pochodne posiadaja ten sam ogólny uklad tetracykliczny o wzorze 1.Alkaloidy sporyszu zawierajace powyzszy uklad pierscieni zalicza sie zwyikle do jednej z dwu grup, jak amidy D-6-metylo^84carfoolksy-A9^ergoliny /kwas lizergowy/ oraz pochodne D^6Hmetylo-8-me- tyllo-A8-ergoliny albo D^6Hmetylo-8nA9-ergoliny /kflawinyi/.Typowe dla zwiazków z grupy klaiwiny jest to, ze posiadaja one pewien stopien aktywnosci jako inhibitory prolaktyny. Ze wzgledu na te wyjat¬ kowa aktywnosc, zwiazki te sa uzyteczne w ler czeniu stanów, w których wydzielanie prolaiktyny daje niepozadany steutek.Wytworzono ostatnio liczne pólsyntetyczne po¬ chodne alkaloidów sporyszu z grupy klawiny, któ¬ re posiadaja uzyteczne wlasciwosci. Na przylklad Comerino i wspólpracownicy otrzymali i przebada¬ li liczne 8-acyloaminometyloergoliny, co opisano w 2 opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3(238211. Erich i wspólpracownicy wytworzyli rózne 8-acyloksymetyloergoliny o silnym dzialaniu wywolujacym skurcze macicy. Arcamone i wspól¬ pracownicy uzyskali szereg pochodnych ergoliny, jak pochodne 8-acyloaminometyloergoiliny, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3324133.Z polskiego opisu patentowego nr 95634 znane sa pewne e^metylo^-cyjanometyloergoliny posia¬ dajace aktywnosc jako inhibitory prolaktyny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe alkaloidy sporyszu z grupy klawiny, takie jak 6-metylo-8V2Hmetyilosulfinyloetylo/ergolina oraz jej nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Nowe pochodne sa inhibito¬ rami prolaktyny, przy czym ich wlasciwosci sa ko¬ rzystniejsze od wlasciwosci zwiazków znanych o zblizonej strukturze.Sposób wedlug wynalazku polega na^tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszczepienia i zastapienia grupe, korzystnie atom chloru poddaje sie reakcji z dwumetylosulfo- tlenkiem w obecnosci mocnej zasady, niewódnego rozpuszczalnika i w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C.Poniewaz nowa pochodna ergoliny o wzorze 2 posiada podstawnik w pozycji 80, co uwidoczniono za pomoca linii ciaglej pomiedzy atomem wegla w polozeniu 8 ukladu pierscieni ergoliny, a grupa 102198102198 S 4 —CHiR, oznaczenie 0 bedzie pomijane w stosowa¬ nych dalej nazwach nowych zwiazków. Znaczy to, ze kazdy zwiazek o wzorze 2 posiada w pozycja 80 podstawiona grupe metylowa.Zwiazek o wzorze 2 mozna na ogól otrzymywac w znanych procesach*. Zwiazki wyjsciowe do wy¬ twarzania nowych ergolin sa zwiazkami znanymi, które mozna latwo otrzymac znanymi sposobami.Pochodna 6nmetylo-<8-metyloergoliny o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wytwa¬ rza sie na drodze reakcji ergoliiny o wzorze 3 po¬ siadajacej w pozycji 8 podstawiona grupe metylo¬ wa, w której podstawnik jest latwa do odszczepie- nia i zastapienia grupa z nukleofilowym karbo- anionem pochodzacym od dwumetylosuLfotlenku.Latwa do odszczepienia i zastapienia grupa jest grupa, która latwo daje sie zastapic w reakcji z odczynnikiem nukleofilowym. Takie latwo daja¬ ce sie podstawic grupy sa dobrze znane. Sa nimi na przyklad atomy chlorowca takie jak jod, brom albo chlor, jak równiez pewne grupy estrowe, zwlaszcza metanosulfonyloksylowe albo p-todueno- sufljfonyloksylowe.Typowymi ergolinami wyjsciowymi posiadajacy¬ mi latwa do zastapienia grupe przylaczona do pod- stawnilka metylowego w pozycji 8 sa D-6-metylo- -8^biomometyloergolina, D^-metylo-Snchloromety- loergolina, D-6Hmetyio-8-jodometyloerigolina, D-6- Hmetylo-8-metylosu/lftnyloksymetyloergolina i D-6- -metylo-8-/p - tolucfnosiilfonyJoIksyi/ -i metyioergolina.Takie odpowiednio podstawione pochodne ergoliiny sa dobrze znane i latwe do wytworzenia. D-6- Hmetylo-8-chlorometyloerigoline mozna na przyklad wytworzyc sposobem *przedstawionym przez Se- momsky^ego i wspólpracowników, w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3732231.Na odpowiednia pochodna ergoliny dziala sie karboanionem wytworzonym w reafccji dwumety- losulfotlenku z mocna zasada, w wyniku czego na¬ stepuje odszczepienie latwo dajacej sie zastapic grupy i wprowadzenie podstawnika takiego jak grupa o wzorze -^CH*SOCHt. Kanboanion dwume- tylosulifotlenteu jest dobrze znana reaktywna po¬ chodna i mozna go otrzymac w reakcji dwumety- losulfotlenku z którakolwiek z mocnych zasad, ta¬ kich jak wodorek sodu, n-foutylolit, metanolan litu albo dwuiizopcropyloamidek litu.Reakcje odpowiednio podstawionej ergoliny, na przyklad 6^metylo^Hbromometyloer®oiliny z kaT- boanionem dwumetylosulfotlenku prowadzi sie na ogól w rozpuszczalniku niewodnym. Typowymi rozpuszczalnikami stosowanymi zazwyczaj wtakich reakcjach wymiany sa eter etylowy, czterowodoro- furan, dioksan i rozpuszczalnilki podobne. Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze od —'70° do 100°C, przy czym przebiega ona calkowicie w cza¬ sie 1—30 godzin. Produkt reakcji mozna wyodreb¬ nic w postaci wolnej zasady albo soli addycyjnej z kwasem przez doprowadzenie pH do odpowied¬ niej wartosci.Na przyklad alkaliczna mieszanine reakcyjna mozna rozcienczyc woda i nierozpuszczalny w wo¬ dzie produkt wyekstrahowac dowolnym z niemie- szajacych sie z woda rozpuszczalników organicz¬ nych, jak eter etylowy, octan etylu albo chloro¬ form. Po odparowaniu rozpuszczalnika organiczne¬ go otrzymuje sie nowy zwiazek o wzorze 2 w po¬ staci wolnej zasady, która nastepnie, w razie po¬ trzeby mozna oczyscic ogólnie znanymi metodami jak rekrystalizacja, chromatografia lub tworzenie soli.Zwiazek o wzorze 2 wystepuje zwykle w postaci bialego krystalicznego ciala stalego. Tworzy on latwo nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi. Stosowanymi zazwyczaj kwasami nie- onganicznymi sa kwasy mineralne, takie jak chlo¬ rowodorowy, siairkowy, fosforowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy i kwasy pokrewne. Sole mozna tez otrzymac w reakcji pochodnej alkaloidu sporyszu z kwasem organicznym tajkim jak meta- nosulfonowy, p-toluenosulfonowy, nnmaslowy, izo- maslowy, malonowy, benzoesowy, maleinowy, bur¬ sztynowy, fenylooctowy i p-hydroksyfenylooctowy.Ogólnie, sole addycyjne, ergoliny o wzorze 2 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, wy¬ twarza sie znanymi sposobami jak reakcja ergoli- nowej zasady z równowazna iloscia kwasu, ewen¬ tualnie z jego nadmiarem. Reafkcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku, takim jak eter etylo¬ wy, octan etylu, czterowodorofuran itp. Sól addy¬ cyjna z kwasem mozna takze otrzymac w inny sposób przez odpowiednie uregulowanie wartosci pH mieszaniny reakcyjnej dodatkiem odpowiednie¬ go kwasu i wyizolowania z niej odpowiedniej soli.Nowe zwiazki znajduja zastosowanie jako inhi¬ bitory prolaktyny. Hamowanie wydzielania prolak- tyny przez zwiazek o wzorze 2 stwierdzono na podstawie nastepujacego doswiadczenia. Do prób uzyto dorosle meskie osobniki szczura rasy Spra- gue-Dawiley o wadze okolo 200 gramów. Wszystkie szczury przebywaly w klimatyzowanym pomiesz¬ czeniu z kontrolowanym oswietleniem /swiatlo pa¬ lilo sie w godzinach 6—20/ i otrzymywaly pozywie¬ nie i wode do syta.W kazdym doswiadczeniu szczury zabijano przez odciecie glowy i pobierano próbki 160 \d surowicy dla oznaczenia prolaktyny. Kazdemu szczurowi samcowi wstrzykiwano dootrzewnowo 2,0 mg re- zerpiny w postaci wodnej zawiesiny na 18 godzin przed podaniem pochodnej ergoliny. Rezerpine po¬ dawano celem utrzymania jednolicie podwyzszo¬ nych poziomów prolaktyny. Badany zwiazek roz¬ puszczono w 10*/f etanolu w stezeniu 10 jan/ml i wstrzykiwano dootrzewnowo* w stalych dawkach po 60 Mg/kg.Kazdy zwiazek podawano grupie 10 szczurów, a grupa kontrolna zawierajaca 10 swiezych sam- cóV otrzymywala równowazne ilosci MM etanolu.W godzine po podaniu wszystkie szczury usmier¬ cono przez odciecie glowy, po czym zbierano suro¬ wice i oznaczano prolaktyne wyzej opisanym spo¬ sobem.Róznica miedzy poziomem prolaktyny u szczu¬ rów, którym podano pochodna ergoliny a pozio¬ mem prolaktyny u szczurów grupy kontrolnej, po¬ dzielona przez poziom prolalktyny u szczurów gru¬ py kontrolnej daje procent zahamowania wydzie¬ lania prolaktyny, przez zwiazek o wzorze 2. W za¬ mieszczonej nizej tablicy podano procent zahamo- 85 40 45 50 55 605 102198 6 wania wydzielania prolaktyny dla wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku e^metylo-S-i/B-metylo- sulfinyloetylo/ergoliny stosowanej w dawce 10 fig/ /szczura.Dla porównania, w tablicy tej przedstawiono równiz aktywnosc zwiazków wyjsciowych /zwiazki B i C/, zwiazków o zblizonej budowie znanych z opisu patentowego nr 96634 /zwiazki D i £/ a takze pochodnej 2-bromo-LSB /zwiazek F/, która jest zwiazkiem o analogicznej budowie z A9-po- chodnymi przedstawionymi w opisach patentowych nr 82562 i 86656.Tablica Zwiazek /Ai/ Dn6Hmetylo-8-V.2- -metylosulfinylo- etylo/ergolina /B/ D-6Hmetylo-8-chlo- rometyloergolina /O/ Dn6-(mietylOH84lp-to- luenosulronyloksy- metylo/ergolina )ID/ 2-(bromo-6Hmetylo- -8-cyjanbmetyloer- golina /E/ 2-chloro-6-mety- low8^cyjanometylo- ergolina i/iF/ 2-lbromo-LSD •/• zahamowania prolaktyny 65 45 45 63 54 *) | *) Badane zwiazki stosowano w dawkach wyno¬ szacych 10(4g/6zczura, z wyjatkiem zwiazku F, który stosowano w dawce wynoszacej 50 jug/szczura.Z porównania danych przedstawdonyich w tab¬ licy widac, ze nowa pochodna wytwarzana sposo¬ bem wedlug wynalazku ma korzystniejsze wlasci¬ wosci niz zwiazki znane o analogicznej budowie.Zwiazki o wzorze 2 hamuja wydzielanie prolak¬ tyny w ilosci 10 (jgbtszczura, ale w ilosciach wiek¬ szych /l 00 ng—1 mg/ wykazuja silniejsze dziala¬ nie.Jako inhibitory prolaktyny nowe zwiazki stosuje sie przy niewlasciwej laktacji jak niepozadana lak¬ tacja poporodowa i mlekotok. Ponadto moga one byc stosowane w leczeniu zaleznych od prolakty¬ ny gruczolakoraków i zwiazanych z wydzielaniem prolaktyny guzów przysadkowych, jak równiez za¬ burzen jak zespól Forben-AOibrighta, zespól Chia- li-iFrommela przerost sutków u mezczyzn oraz przerost sutków u mezczyzn powstaly w wyniku steroidu estrogennego przy przeroscie prostaty, choroba tkanki wlóknistej piersi, w zapobie¬ gawczym leczeniu raka piersi i leczeniu rozrostu piersi spowodowanego podawaniem leków psycho¬ tropowych, na przyklad tuorazyny, a takze przy samoczynnym przeroscie prostaty.Nowy zwiazek o wzorze 2 oraz jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole mozna podawac pacjen¬ tom celem zahamowania wydzielania prolaktyny.Aktywny zwiazek mozna przygotowac w postaci odpowiednich preparatów i podawac choremu po- zajelitowo albo doustnie w ilosciach okolo 0,01— * —10 mg/kg wagi ciala jeden do czterech razy dziennie.Nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do poda- wania doustnego korzystnie w postaci tabletek, zawiesin lub kapsulek. Przy .podawaniu pozajelito¬ wym nowe zwiazki przygotowuje sie w .postaci od¬ powiedniej do wstrzykiwania podskórnego, dozyl¬ nego i domiesniowego. Preparaty zawierajace zwia- zek o wzorze 2 otrzymuje sie w standardowych procesach stosujac zwykle rozcienczalniki, rozczyn- miiki i nosniki takie jak skrobie, laktoza, talk, stea¬ rynian magnezu albo inne dodatki powszechnie stosowane w farmacji. 19 Przyklad I. Roztwór 2,4 g wodorku sodu w 60 ml dwumetylosulfotlenku miesza sie w atmo¬ sferze azotu i ogrzewa w temperaturze 80°C przez minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do okolo 25°C i dodaje wkraplajac przez ponad 60 minut zawiesine 1,44 g D-e^metylo^fi-chlorometylo- engoliny w 100 ml dwumetylosulflotlenku.Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia przez trzy i pól godziny, po czym chlodzi sie ja do temperatury * 5°C na lazni zawierajacej wode z lodem i dodaje 100 ml wody. Wodny roztwór mieszaniny reakcyj¬ nej ekstrahuje sie dwuchlorometanem, polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac piane. Piane te rekrystalizuje sie w etanolu otrzymujac 1,30 g D-6-metylo-8-/2-metylo- sulfiinyloetylo/ergoliny o temperaturze topnienia 203-H2Ó5°C. iWyndki analizy dla C^HaNjOiS, w obliczono: C—68„3fi; H—7y64; N—8,85; S—10,13; znaleziono C—65,08; H-^740; N—6,G2; S—15,25.Przyklad II. Roztwór 410 mg I6-metylo-6- -/2nmetylosiulfinyloetylo/ergoliny, otrzymany spo¬ sobem opisanym w przykladzie I, w 75 ml czterO- 40 wodorofuranu miesza sie dodajac jednoczesnie 0,10 ml kwasu metanosulfonowego w 10 ml czte- rowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna filtruje sie rekrystalizuje z mieszaniny metanolu i czterowo- dorofuranu i suszy otrzymujac 340 mg metanosul- 49 foniami D^-metylo-8-v12-metylosulfinyloetylo/ergoli- ny w postaci krystalicznego ciala stalego, o tem¬ peraturze topnienia 224*-225°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla CifHtjNjOjSt obliczono: C—55,31; H—6,84; N—6,79; S^15,54; 50 znaleziono: C—55,08; H—7,10; N—6,62; S—15,25. i PL PL