PL106884B1 - Sposob wytwarzania nowej pochodnej 6-metylo-8-metyloergoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej 6-metylo-8^metyloergoliny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R oznacza grupe N02 oraz jej nietoksycznych farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami. Nowe po¬ chodne sa inhibitorami prolaktyny.Zwiazki farmakologicznie czynne pochodzace z zatrutego sporyszem ziarna, nazywane ogólnie alka¬ loidami sporyszu sa od dawna znane. Alkaloidy sporyszu posiadaja szeroki zakres cennych wlasci¬ wosci fizjologicznych. Niemal wszystkie alkaloidy sporyszu i ich pochodne posiadaja ten sam ogólny ' uklad tetracykliczny o wzorze 1.Alkaloidy sporyszu zawierajace powyzszy uklad pierscieni zalicza sie zwykle do jednej z dwu grup, jak amidy D-6Hmetylo-8-karboksy-A9-ergoliny (ikwas lizetrgowy) oraz pochodne D-6-metylo-8-me- tylo-A8-ergoliny albo D-6Hmetylo-8-metylo-A9-er- goliny (klawiny).Typowe dla zwiazków z grupy klawiny jest to, ze posiadaja one pewien stopien aktywnosci jako inhibitory prolaktyny. Ze wzgledu na te wyjatko¬ wa aktywnosc, zrwiiazki te sa uzyteczne w leczeniu stanów, w których wydzielanie prolaktyny daje niepozadany skutek., Wytworzono ostatnio liczne pólsyntetyczne po¬ chodne alkaloidów sporyszu z grupy klawiny, któ¬ re posiadaja uzyteczne wlasciwosci. Na przyklad Camerino i wspólpracownicy otrzymali i przebadali liczne 8-acyloaminomeityloergoliiny co opisano w 10 15 20 25 30 2 opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3238211. Erich i wspólpracownicy wytworzyli rózne 8-acyloksymetyloergoliny o silnym dzialaniu wywolujacym skurcze macicy. Arcamone i wspól¬ pracownicy uzyskali szereg pochodnych ergoliny, jak pochodne 8-acyloaminometylcergoliny, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3324133.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe alkaloidy sporyszu z grupy klawiny, takie jak 6- Hmetylo-8^nitrometyloergolina o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza. grupe N02 oraz jej nietoksy¬ czne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Spoisób wedlug wynala'zku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszczepienia i zastapienia grupe, korzystnie grupe p-toluenosulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z azotynem sodu, w organicznym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze okolo 0—ilO0°C.Poniewaz nowe ergoliny o wzorze 2 posiadaja podstawnik w pozycji 80, co uwidoczniono za po¬ moca linii ciaglej pomiedzy atomem wegla w po¬ lozeniu 8 ukladu pierscieni ergoliny, a grupa CHgR, oznaczenie |3 bedzie pomijane w stosowa¬ nych dalej nazwach nowych zwiazków. Znaczy to, ze wszystkie zwiazki o wzorze 2 posiadaja w po¬ zycji 80 podstawiona grupe metylowa.Zwiazki o wzorze 2 mozna na ogól otrzymac w manych procesach. Zwiajzki wyjsciowe do wytwa- 1068843 106884 4 rzania nowych ergolin sa zwiazkami znanymi, któ¬ re mozna latwo otrzymac znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie np. na drodze reakcji ergoliny posiadajacej w pozycji 8 grupe metylowa, podstawiona latwo dajaca sie zastapic grupa z azotynem sodu w rozpuszczalniku organicz¬ nym, taikim jak dwumetyloformamid albo dwiu- metyLosulfotlenek. Typowymi ergolinami stosowa¬ nymi zwykle jako zwiazki wyjsciowe sa D-6-me- ty]o-8^p-toluenosulfonyloksy)^metyloergolina, D-6- -metyXo-6-bromometyloergolina i zwiazki pokrew¬ ne. Reakcje wymiany z azotynem przeprowadza sie na ogól w temperaturze okolo 0—*100°C i zwykle przebiega ona calkowicie w czasie 30—90 godzin.Produkt, którym jest pochodna 8-nitrometyloer- goliny, mozna wyodrebnic w postaci wolnej za¬ sady albo soli addycyjnej z kwasem ewentualnie oczyszczac na drodze krystalizacji lub chromato¬ graficznie.Zwiazki o wzorze 2 wystepuja zwykle w postaci bialych krystalicznych cial stalych. Tworza one latwo nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi. Stosowane zazwyczaj kwasami nieorga¬ nicznymi sa kwasy mineralne, takie jak chloro- wodorowy, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy i kwasy pokrewne. Sole mozna tez otrzymac w reakcji pochodnej alkaloidu sporyszu z kwasem organicznym takim jak mety- losulfonowy, p^tohienosulfonowy, n-maslowy, izo- maslowy, malonowy, benzoesowy, maleinowy, bur¬ sztynowy, fenylooctowy i p-hydroksyfenylooctowy.Ogólnie sole addycyjne ergolin o wizorze 2 z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi kwasami, wytwarza sie znanymi sposobami jak reakcja ergolinowej za¬ sady z równowazna iloscia kwasu, ewentualnie z jego nadmiarem. Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, octan etylu, czterowodorofuiran itp. Sól addycyjna z kwa¬ sem mozna takze otrzymac w inny sposób przez odpowiednie uregulowanie wartosci pH mieszaniny reakcyjnej dodatkiem odpowiedniego kwasu i wyi¬ zolowanie z niej odpowiedniej soli.Zwiazki o wzorze 2 znajduja zastosowanie jako inhibitory prolaktyny. Hamowanie wydzielania pro¬ laktyny przez zwiazki o wzorze 2 stwierdzono na podstawie nastepujacego doswiadczenia. Do prób uzyto dorosle meskie osobniki szczura rasy Spra- aue-Oawley o wadze okolo 200 gramów. WszystMe szczury przebywaly w klimatyzowanym pomiesz¬ czeniu z kontrolowanym oswietleniem (swiatlo pa¬ lilo sie w godzinach 6—20) i otrzymywaly pozy¬ wienie i wode do syta.W kazdym doswiadczeniu szczury zabijano przez odciecie glowy i pobierano próbki 150 jil surowicy dla oznaczenia prolaktyny. Kazdemu szczurowi samcowi wstrzykiwano dootrzewnowo 2,0 mg re- zeofpiny w postaci wodnej zawiesiny na 18 godzin przed podaniem pochodnej ergoliny. Rezerpine po¬ dawano celem utrzymania jednolicie podwyzszo¬ nych poziomów prolaktyny. Badane pochodne er¬ goliny rozpuszczono w KP/o etanolu w stezeniu 10 Him/ml i wstrzykiwano dootrzewnowo w stalych dawkach po 30 yug/kg. Kazdy zwiazek podawano grupie 10 szczurów, a grupa kontrolna zawierajaca 10 swiezych samców otrzymywala równowazne ilo¬ sci lfltyo etanolu. W godzine po podaniu wszystkie szczury usmiercono przez odciecie glowy, po czym zbierano surowice i oznaczano prolaktyne wyzej 5 opisanym sposobem.Róznica miedzy poziomem prolaktyny u szczu¬ rów, którym podano pochodne ergoliny a pozio¬ mem prolaktyny u szczurów grupy kontrolnej, po¬ dzielona przez poziom prolaktyny u szczurów gru¬ py kontrolnej daje procent zahamowania wydzie¬ lania prolaktyny przez zwiazki o wzorze 2. W za¬ mieszczonej nizej tablicy przedstawiono procent za¬ hamowania wydzielania prolaktyny dla 6Hmetylo- -8-nitrometyloergoliny stosowanej w dawce wyno¬ szacej 10 [lg/kg szczura. W koliumnie pierwszej ta¬ blicy podano nazwe zwiazku, a w kolumnie dru¬ giej procent zahamowania wydzielania prolaktyny.Dla porównania, w tablicy tej przedstawiono takze aktywnosc zwiazków wyjsciowych (zwiazki B i C) oraz pochodnej 2-bromo-LSD (zwiazek D), która jest zwiazkiem o analogicznej budowie z A9- ^pochodnymi przedstawionymi w opisach patento¬ wych nr 82562 i 86655.Tablica Zwiazek (A) DHmetylo-8-nitro- metyloergolina (B) D-6-me(tylo-8-chloro- metyloergolina (C) D-6-metylo-8-(p- ^toluenosulfonylo- ksymetylo)ergoiina | (D) 2-bromo-LSD •/• zahamowania prolaktyny 48 45 45 i5* | *) Badane zwiazki stosowano w dawkach wynosza¬ cych 10 jig/szczura, z wyjatkiem zwiazku D, który stosowano w dawce wynoszacej 50 jjg/szczura.Z porównania danych przedstawionych w tablicy widac, ze nowa pochodna wytworzona sposobem wedlug wynalazku ma korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane o analogicznej budowie.Inne zwiazki o wzorze 2 hamuja wydzielanie* prolaktyny w ilosci 10 yg/szczura, ale w ilosciach wiekszych (100 jjug—1 mg) wykazuja silniejsze dzia¬ lanie.Jako inhibitory prolaktyny nowe zwiazki stosuje sie przy niewlasciwej laktacji jak niepozadane lak¬ tacje poporodowa i mletootok. Ponadto moga one byc stosowane w leczeniu zaleznych od prolaktyny gruczolakoraków i zwiazanych z wydzielaniem pro¬ laktyny guzów przysadkowych, jak równiez za¬ burzen jak zespól Forben-Albrighta, zespól Chdari- -Frommela, przyrost sutków u mezczyzn oraz prze¬ rost sutków u mezczyzn powstaly w wyniku poda¬ wania steroidu estrogennego przy przeroscie pro¬ staty, choroba tkanki wlóknistej piersi, w zapobie¬ gawczym leczeniu raka piersi i leczeniu rozrostu piersi spowodowanego podawaniem leków psycho¬ tropowych, na przyklad thorazyny, a takze przy samoczynnym przeroscie prostaty.Nowa pochodna ergoliny o wzorze 2 oraz jej far- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60106884 maceutyczmie dopuszczalne sole mozna podawac pa¬ cjentom w celu zahamowania wydzielania prolakty- ny. Aktywny zwiazek mozna przygotowywac w po¬ staci od(powiednich preparatów i podawac choremu pozajelitowo albo doustnie w dawce okolo 0,01— 5 10 mg/kg wagi ciala jeden do czterech razy dzien¬ nie. Nowe zwiazki o wzorze 2 nadaja sie szczegól¬ nie do podawania doustnego korzystnie w postaci tabletek, zawiesin lub kapsulek. Przy podawaniu pozajelitowym nowe zwiazki przygotowuje sie w 10 postaci odpowiedniej do wstrzykiwania podskór¬ nego, dozylnego i domiesniowego. Preparaty zawie¬ rajace zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie w stan¬ dardowych procesach stosujac zwykle rozcienczal¬ niki, rozczynniki i nosniki takie jak skrobia, lak- 15 toza, talk, stearynian magnezu albo inne dodatki powszechnie stosowane w farmacji.Przyklad I. Roztwór 1,07 g D-6-metyio-8-/|p- -toluenosulfonytoksymetylo/-ergoliiny w 26 ml dwu- - metylosulfotlenku zawierajacym 1,5 g azotynu so- 20 du miesza sie w atmosferze azotu w 2i50C przez 46 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 100 nil wody i produkt nierozpuszczalny w wodzie ekstrahuje sie octanem etyl/u.Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa wod- ^ nym nasyconym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac produkt w postaci piany. Pia¬ ne te umieszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej 50 g florisilu i eluuje chlorofbrmeni. 30 Laczy sie fraikcje eluatu, w których za pomoca chromatografii cienkowarstwowej wykazano za¬ wartosc zadanego produktu i usuwa rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie 75 mg D-6Hmetylo-8-nitrometyloergoliny o temperaturze topnienia 263—065°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla CMH19N302 obliczono: C—67,35 H-^6,71 N—14,73 C—67,09 H^6,81 N—14,93.Przyklad II. Roztwór 2 g D-6^metylo-8Hni- trometyloergoliny, otrzymanej sposobem opisanym w przykladzie I, miesza sie w 50 ml eteru etylo¬ wego przy jednoczesnym podawaniu do miesza¬ niny reakcyjnej przez belkotke nadmiaru gazowego chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, u- zyskujac chlorowodorek D-6^metylo-8-nitrometylo- ergoliny w postaci bialego krystalicznego ciala sta¬ lego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 6-me- tyilo-8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R oznacza grupe NO, oraz jej nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszcze- pienia i zastapienia grupe, taka jak grupa p^tolu- enosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azoty¬ nem sodu w organicznym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze 0—100°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-C-metylo-S-ZIp^oluenosulfonyloksymeitylo/ergoline poddaje sie reakcji z azotynem sodu i otrzymuje sie D-6Hmetylo-8-nitrometyloergolikie.106884 ^N-H l H H-N Hzór I CHoR N-CH, CHaQ Wzór.ISKH Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 1092/79 Cena 45 zl PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 6-me- tyilo-8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R oznacza grupe NO, oraz jej nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszcze- pienia i zastapienia grupe, taka jak grupa p^tolu- enosulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azoty¬ nem sodu w organicznym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze 0—100°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-C-metylo-S-ZIp^oluenosulfonyloksymeitylo/ergoline poddaje sie reakcji z azotynem sodu i otrzymuje sie D-6Hmetylo-8-nitrometyloergolikie.106884 ^N-H l H H-N Hzór I CHoR N-CH, CHaQ Wzór. ISKH Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 1092/79 Cena 45 zl PL PL PL